Bloque 3. Integración Metabólica

Integración Metabólica

• Metabolismo tejido específico

• Diabetes y Trastornos metabólicosasociados

• Metabolismo del ayunoAutor: Maestro en Ciencias

Bioquímicas Genaro Matus Ortega

Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesor del grupo GUTE: www.gute.com.mxvisíta

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El resumen que necesitabas

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Enfermedades del metabolismo del glucógeno

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Vía Enzima decontrol

Sustratos Productos Fisiopatología Ocurre en:

Glucogénesis Glucógenosintasa

Glu-1-PUDP-Glu

Glucógeno(-1,4, -1,6)

Citosol,Hígado,Músculo

Glucogenólisis Glucógenofosforilasa

Glucógeno Gluc-1-P Diabetes I Citosol,

Glicólisis PFK-1, PK, HK* PFK-2 (F2,6BP)

Hexosas,NAD+, Pi, ADP

Piruvato, NADH,H2O

Citosol,Todos los tejidos

Glucólisis Glut +PFK, PK, HK

Glucosa,NAD+, Pi, ADP

Piruvato, NADH,H2O

Citosol,Todos los tejidos

Gluconeogénesis Pir carboxilasaPEP carboxi

Piruvato, 2 ATP,GTP

Glucosa Ausencia en músculo.(glu-6-desh), diabetes II

CitosolHígado

Pentosas de fosfato Glu-6-P desh. Glucosa-6-P NADPH, CO2,intermediariosglucolíticos,

Ribosa

Anemia hemolítica Hígado

Complejo de Pir.Desh.

Disponibilidad desustrato (retroinhib)

Piruvato, NAD+ Ac. CoA, NADH,CO2

Beri-beri (tiamina) Matrizmitocondrial

Ciclo de Krebs Isocit Desh.Cit. Sint-ceto glutdesh

Ac. CoA, NAD+,FAD, GDP

NADH, FADH2,GTP,CO2

Ca2+, Matrizmitocondrial

FosforilaciónOxidativa

Todas NADH, FADH2,ADP, Pi

ATP, NAD+,FAD.

ROS Membranamitocondrialinterna, matrizmitocondrial

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Lipólisis LCAT A1, A2, Cy D.Triacilglicerollipasa.

TAG, ATP DAG, MAG, MPG,DPG.Acilos (ac. grasos)

Esteatorrea(grasa en las heces)

Citosol,Estómago,Músculo cardiácoy esquelético.

-oxidación Carnitina Aciltransferasa II.

Ácidos grasos,ATP, carnitina,NAD+, FAD,H2O.

Ac CoA, NADH,FADH2

Mitocondria,Hígado,Adiposito,

Lipogénesis Disponibilidad desustrato

Ácidos grasos,Glicerol-3-P

TAG Citosol.Adiposito,Enterocito

-reducción PTA (ACP) ycontrol hormonal(epinefrina,glucagon y palmitoilCoA.)

ATP, 2 NADPH,2Ac CoA,

Palimitato(precursoruniversal)

Mitocondria,citosol, Adiposito.

Cetogénesis Ninguna 2 Acetil CoA,NADH

B-hidroxibutirato,Acetoacetato,Acetona

Diabetes mellitus I. Hígado

Degradación decolesterol

Solubilización porsales biliares

Colesterol,Taurocolato,

Excreción enheces.

Aterosclerosis Hígado y vesículabiliar

Colesterogénesis HMG-CoAreductasa (estatinas)Farnesil-P-sintasa yFarnesil-P-sintasa(bifosfonatos)

Ac Co A. FarnesilPP,Lanosterol,Colesterol.

Citosol,Adiposito.

Araquidonato Ciclooxogenasa(inhibido poraspirina)

Ac Co A. Ac. Araquídico,Leucotrienos,Tromboxanos

Citosol, Hígado

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Biogénesis deaminoácidos

Retro inhibición 3PG, Pir, -cetoglut, OAA

Aminoácidos (6familias)

Kwashiorkor Hígado(*), todoslos tejidos.

Degradación deaminoácidos

Zimógenos,Glutamatotransaminasa(ADP y GDP)

Aminoácidoslibres, PLP

NH4+, -

cetoácidos.Ac CoA,Acetoacetato

Hiperamonemia,Asociado a Tyr:Fenilcetonuria,alcaptonuria, albinismo.Degradación de VILJarabe de Maple.

Citosol,Mitocontria

Ciclo de la Urea Carbamil-3-Psintetasa 1

NH4+, HCO3

-,3 ATP, aspartato

Urea, fumarato Deficiencia enCarbamil-3-P sint1Hiperamonemia

Citosol,Mitocondria

Síntesis de Purinas Glutamin PRPPsint.Adenilosuccinato liasa

Ribosa, glicina, 2glutamina,aspartato.(Azaser yacivicina -Gln)

IMP(hipoxantina)A y G(alopurinol –Hx)

Hígado

Catabolismo dePurinas

Ninguna A y G Salvamento, Ac.úrico, urea, NH4

Hiperamonemia,Gota

Síntesis dePirimidinas

Aspartatotranscarbamilasa

HCO3-, NADH,

Asp, ribosa.OMP(orotato)U, T y C.

Hígado

Catabolismo dePirimidinas

Ninguna T, U y C. Salvamento,Malonil CoA yMetil malonilCoA

Hiperamonemia.

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¿Qué pasa en cada tejido?

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METABOLISMO INTEGRADO

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Metabolismo aerobio normal

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Ayuno temprano

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Ayuno tardío

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Renutrición

A diferencia delmetabolismo normal elmúsculo y el adiposito noreciben -cetoácidos delHígado

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Obesidad

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Diabetes tipo IAusencia de insulina

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Diabetes tipo IIAusencia de receptores

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Ejercicio aerobio

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Embarazo

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Lactancia

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Estrés

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Daño hepático

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Daño renal

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Intoxicación alcohólica

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Defectos en glutamato sintasa y carbamil fosfato sint.

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D I A B E T E SD I A B E T E SD I A B E T E S

Mellitus Insípida

Elevado nivel de glucosaen orina.Mellitus (derivado dellatín) significa endulzadocon miel

Imposibilidad deconcentrar orinapor el riñón. Insuficienciarenal en la reabsorciónde agua

( del griego diabetes = sifón)

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Diabetes Mellitus

Super producción de glucosa por el hígado e infrautilizaciónpor otros órganos.

Los síntomas generales son:

• Hiperglucemia (glucosuria y poliuria)• Hambre y sed• Pérdida de peso• En casos graves cetocemia, cetonuria y acidosis,

disminución del pH sanguíneo y capacidad tamponadora de lasangre.

• En diabetes crónica, degradación de la paredes de vasossanguíneos, especialmente los capilares finos

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Se distinguen dos tipos principales de diabetes mellitus:

Juvenil Adulta

Se desarrolla en edad muytemprana, manifiestasíntomas más severos ytiene un pronóstico casiseguro de afectar más tardea las envolturas vasculares

Se presenta en edadavanzada, y es más benignay más gradual en su iniciación

La diabetes o la tendencia diabética tiene un gran componente genético yesta predisposición puede determinarse mediante la prueba de toleranciaa la glucosa .

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Curvas típicas de tolerancia a la glucosa de un individuonormal, diabético leve y diabético grave.

1 2 3 4Horas

sangre

400Diabético grave

Diabético leve

Normal

(glucosuriaconstante)

Período deglucosuria

Umbral renal( 160-180 mg por 100 ml)

Concentración a la cual laglucosa empieza a aparecer

en la orina.

Se administra alpaciente la dosisoral de prueba de 1gpor kg de peso yse analiza su nivelde azúcar sanguíneodurante pocas horasdespués.

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Origen del combustible Consumo del combustible

MúsculoProteínas

TejidoadiposoTriglicéridos

Aminoácidos

Glicerina

AcidoGraso

Hígado

Glucógeno

Gluconeogénesis

GLUCOSA

Cerebro

Eritrocitos

Corazónriñonmúsculoagl

cetonas

Fuente de combustibles endógenos, su distribución yconsumo en la diabetes grave no tratada

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Principales causas de la Diabetes Mellitus:Principales causas de la Diabetes Mellitus:

• Deficiencia insulínica- reducción de la cantidad de tejido de los islotes pancreáticos.- biosíntesis defectuosa de proinsulina- defectuosa conversión de proinsulina a insulina- deficiente liberación de insulina como respuesta al incremento de glucosasanguínea

- producción de una insulina genéticamente defectuosa- ritmo anormal de destrucción insulínica

• Sobreproducción de hormonas que equilibran la acciónde la insulina

- Hormona del crecimiento

- Glucagón

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INSULINAINSULINAHormona de naturaleza proteica de 5.8 Kd ( 51 aminoácidos)que es secretada por las células del páncreas.En 1953 Frederick Sanger demostró que la insulina bovinaconsta de dos cadenas unidas mediante dos puentes disulfuro

-S- S-

S-Cadena A Cadena B

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Ácidos• Jugo digestivo a

duodeno

Islotes de Langerhans• Insulina, glucagón

• Tipos células:– Alfa

• 25% del totaly secretanglucagón

– Beta

• 60% del totaly secretaninsulina yamilina

– Delta

• 10% del totaly secretansomatostatina

CélulasPancreáticas

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¿ Cómo se sintetizan estas dos cadenas proteicas?

La insulina se sintetiza a partir de un precursor llamadoProinsulinaProinsulina.

La proinsulina consta de una sola cadena polipeptídicaque contiene una secuencia de 30 aminoácidos, queestá ausente en la insulina.

Esta secuencia es denominada péptido conectante C oPÉPTIDO C.

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Péptido C

Cadena A

Cadena B

Esquema bEsquema báásico de la PROINSULINAsico de la PROINSULINA

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La proinsulina no es la estructura básicade la hormona.

La cadena polipeptídica naciente, es laPreproinsulina,que tiene 19 residuos aminoácidosadicionales en su extremo amino terminal.

Esta región de naturaleza hidrofóbica,sirve como secuencia señal para dirigir lacadena naciente hacia el retículoendoplásmico.

Preproinsulina,

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Secuenciaseñal

Preproinsulina Proinsulina

El paso de prepoinsulina a proinsulina ocurre en el espacio interno del RE,tan pronto como la cadena atraviesa la membrana

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Proinsulina Insulina

La Proinsulina se transporta al Aparato de Golgi, y despuésa los gránulos de secreción, donde empieza la proteólisisdel péptido C y se empaquetan en vesículas cristalizándosecon Zn2+ en una disposición ordenada

Enzimaproteolítico

Arg-Arg

Lys-Arg

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La insulina tiene unaestructura tridimensionalcompacta.

Existe un núcleo apolar internoy numerosos puentes dehidrógeno así como enlacessalinos entre residuosaminoacídicos entre ambascadenas A y B.

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Glucosa Sanguínea( mayor de 80-90 mg por 100ml)

Gránulos maduroscon insulina yPéptido C Célula

pancreáticaMembranaplasmática

10 mg de insulina

Exocitosisdel contenidogranulardependiente

de calcio Insulina en sangre(promedio de vida 3 a 4 minutos)

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El receptor de insulina es una glicoproteína intrínseca demembrana que contiene dos cadenas (134 kd) y dos (95 kd), unidas por tres puentes disulfuro.

Cadenas

Cadenas Parteextracelular

Membranaplasmática

Citosol

COO- COO-

NH3+ NH3

Dominiorico encisteína

DominioTirosinaquinasa

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The insulin receptor and its structural relationship to othertransmembrane receptors with protein tyrosine kinaseactivity (video226701)

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La insulina promueve la actividad tirosina cinasaLa insulina promueve la actividad tirosina cinasade su receptor en las cde su receptor en las céélulas dianalulas diana

ATP ADP

Insulina

Membranaplasmática

Citosol

ParteextracelularR

Dominiotirosinaquinasa

Actividadcatalíticainiciada porla insulina

Actividadcatalíticaaumentadaindependientede insulina

Autofosforilación

Kd =0.1nM

FOSFORILACIÓN DE RESIDUOSDE TIROSINA EN PROTEÍNAS DIANA

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AcciAccióón de la insulinan de la insulina

• La insulina ejerce una acción generalizada sobre lamembrana plasmática de sus células blanco,provocando cambios, que conducen a favorecer laentrada de la glucosa, de aminoácidos, lípidos ypotasio, seguidos de una acrecentada biosíntesis debiomoléculas.

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La insulina media el transporte de glucosa enalgunos tejidos

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El GMPc, al igual que el AMPc, es un segundo mensajeroen la acción de muchas hormonas y sus efectos en elmetabolismo de la glucosa son inversos

Guanine

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Insulina

∞ ∞

ß ßMembrana celular

Tirosina cinasa

Fosforilación de enzimas

Transporte deglucosa

Síntesis deproteínas

Síntesis de grasasSíntesis de

glucógeno

Crecimiento yexpresión génica

Glucosa

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AcciAccióón de la insulinan de la insulina

• Pronta reducción de los niveles de glucosa en sangre

- Intensificación del transporte de glucosa desde la sangrehasta el espacio intracelular

- Inducir la conversión de la forma inactiva de la glucógenosintasa a la forma activa

- Inhibe la lipolisis

En los tejidos periféricosSíntesis de glucógeno, lípidosIncremento en la oxidación de la glucosa a CO2

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GlucagGlucagóónn

Conocido como Hormona glucogenolítica-hiperglucemiante,es una proteína de 3.5 kd ( 29 residuos aminoácidos). Essegregada por las células del páncreas como respuestaa un bajo nivel de azúcar sanguíneo.

+ H3N-His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr- COO-

Al igual que la insulina se sintetiza a partir de un precursor:Proglucagón

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Las hormonas peptídicas insulina y glucagon secretadas porel páncreas tienen efectos opuestos en el hígado

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Control del nivel de glucosa sanguControl del nivel de glucosa sanguíínea por el hnea por el híígadogado

A. Después de la comida B. Después del ayuno nocturno

Glucosa de la sangreGlucosa liberadaa la sangre

Estimulado porInsulina

Estimulado porGlucagón

Síntesisde ácidosgrasos

Combustible

Glucógeno Glucosa Glucosa6 fosfato

VLDL(contieneácidos grasosal tejido adiposo)

Ácidos grasosutilizados por elhígado comocombustible

Ácidos grasosdel tejidoadiposo

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Adrenalina ( principalmente en el músculo e hígado)

AdenilatoCiclasa

ATP AMPc

Proteínaquinasa

Fosforilasaquinasa

Fosforilasab

Fosforilasaa

DegradacióndeGlucógeno

Las formas activasse indican en verdey las inactivas en rojo

Glucagón ( exclusivamente en el hígado)

Aumento deglucosa sanguínea

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Tratamiento de la diabetis mellitusTratamiento de la diabetis mellitus

Diabetes juvenil: La cantidad de insulina en páncreas esinferior al 5 % de la normal, si se aumenta la glucosasanguínea no se libera insulina significativamente por elpáncreas.

Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dietaadecuada.

Diabetes del adulto: La cantidad de insulina en el páncreaspuede ser normal, aunque su liberación en sangre puedeestar retrasada como respuesta a una elevada glucemia.

Tto. Inyecciones de insulina, agentes antidiabéticos y dietaadecuada o algunos fármacos como las sulfonilureascomo Tolbutamida y Acetohexamida .

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Tolbutamida ( 1 butil-3 totil-sulfonil urea)

Droga que provoca la liberación de insulina por elpáncreas

S NH C NH (CH2)3 CH3CH3

Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales de potasio dela membrana de la célula pancreática, reduciendo la conductancia delpotasio y por tanto provocando una despolarización de la membrana.

Esta despolarización estimula la entrada de calcio extracelular a travésde los canales de calcio operados por voltaje aumentando lasconcentraciones intracelulares de Ca++ que a su vez inducen la secreciónde insulina vía exocitosis.

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Diabetes insDiabetes insíípidapida

+ H3N-Cys-Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro-Arg-Gly- CNH2

Los pacientes con diabetes insípida son deficitarios devasopresina

La vasopresina u hormona antidiurética (ADH) es un péptidode 9 aminoácidos secretado por la glándula pituitariaposterior que estimula la reabsorción de agua en el riñón,dando lugar a una orina más concentrada

8- Arginina vasopresinaLos síntomas generales son:• Excresión de grandes volúmenes de orina ( poliuria)• Disminución de la presión sanguínea• Pérdida elevada de electrolitos y minerales.• Hambre y sed• Pérdida de peso

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Esta enfermedad puede ser tratada administrando un análogosintético más estable de la hormona deficitaria:

La 1-desamino-8-D-arginina vasopresina

CH2- CH2 - C - Tyr-Phe-Glu-Asp-Cys-Pro- DArg-Gly- CNH2

Este péptido se degrada en vivo con mayor lentitud que lavasopresina lo que permite un efecto más duradero y lareversión casi total de los síntomas

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Un individuo de 70 kg, bien alimentadoposee:

La energía que necesita en un período de 24 horasoscila entre 1600 kcal en estado basal y 6000 kcalen actividad intensa.

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0 2 4 6 8Días de inanición

Nivelenplasma(mM)

Glucosa

Cuerposcetónicos

Ácidosgrasos

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Intercambio y consumo Total g formado oIntercambio y consumo Total g formado ode combustible consumido en 24 horasde combustible consumido en 24 horas

Uso de combustible por cerebro 3er Día 30 días

Glucosa 100 40

Cuerpos cetónicos 50 100

Todos los otros usos de la glucosa 50 40

Movilización de combustible

Lipolisis en tejido adiposo 180 180

Degradación de proteína muscular 75 20

Salida de combustible del hígado

Glucosa 150 80

Cuerpos cetónicos 150 150Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesor del grupo GUTE: www.gute.com.mx

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Bloque 3. Integración Metabólica

Health & Medicine

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Regulación metabólica

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