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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOAFACULTAD DE MEDICINAFARMACOLOGIA CLINICADr. Jorge Adalberto Velzquez RomnEquipo:2 Culiacn Sinaloa, 15/Abril/2013

InflamacinBeltrn Lpez Agustn Hernndez Rodriguez J. JessLpez Lpez Igor JesualdoRodriguez Aguirre EstephanyRodriguez Cecea Juan CarlosZazueta Obeso Diego ArmandoACIDO ARAQUIDNICOEs un cido graso poliinsaturado de 20 carbonos, quese obtiene de la dieta o a partir de la conversin del cido graso esencial cido linoleico.No se encuentra en forma libre en la clula, sino que se suele esterificar con los fosfolpidos de la membrana.Los estmulos mecnicos, fisicos y quimicos u otros mediadores, liberan el AA de los fosfolpidos de membrana mediante fosfolipasas celulares, sobre todo la fosfolipasa A2.

A partir de esta etapa:

Originan un amplio espectro de compuestos biolgicamente activos.

La preponderancia de las distintas vas depende del tejido en cuestin, ya que cadasistemacelular le ofrece al cido araquidnico distintos tipos de enzimas para su transformacinSe describen 5 vas de oxidacin del cido araquidnico. Aunque solo se describen las vas que conducen a formar sustancias en los procesos inflamatorios.Son las rutas cclicas del metabolismo del araquidonato que origina: ProstaglandinasTromboxanos Ruta lineal que origina leucotrienoscascada del cido araquidnicoCIDO ARAQUIDNICOActuar como molcula sealizadora, por si sola o por medio de su conversin a otras molculas llamadas eicosanoides.

La familia de eicosanaides incluye las prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos, que son molculas Pro-inflamatorias.Su nico defecto es que el cido Araquidnico se ha considerado potencialmente daino por promover el estado de inflamacin. *La inflamacin es un proceso necesario, ya que es una de las defensas del sistema inmune contra sustancias invasoras, incluyendo bacterias, virus y qumicos dainos.

El problema es que es una respuesta muy poderosa y "no especfica", es decir que no se da directamente hacia un invasor, sino que consiste en cambios que pueden afectar todo el organismo.

FUNCION PRINCIPALUn exceso de cido araquidnico, puede ser negativo para la salud. Promueve la inflamacin, inmunosupresin y agregacin plaquetaria (coagulacin).

Va de la ciclooxigenasaCiclooxigenasaCOX-1COX-2COX-3Mismos sitios de unin para el ac. araquidnico y lo metabolizan mediante mecanismos similarescapacidad de actuar sobre el cido araquidnico libreLocalizada en cerebro y es inhibida selectivamente por el paracetamol.Sntetiza prostaglandinas implicadas en la homeostasis generalIsoforma indetectable de forma basal en la mayora de los tejidos y slo se encarga de producir prostanoides en los lugares inflamados. Medie un estmulo adecuado del tipo de mitgenos, citocinas y factores tumorales. Bloqueada por los corticoides Se expresa en todos los tejidos siempre y cuando COX-1COX-3COX-2Fosfolpidos de la membrana celularfosfolipasasLos esteroides inhibenACIDO ARAQUIDNICOCiclooxigenasaProstaglandina G2Prostaglandina H2Prostaglandina (PGI2)Tromboxano A2(TXA2)Produce vasoconstriccin, induce la agregacin plaquetariaProduce vasodilatacin, inhibe la agregacin plaquetariaPGD2PGE2Vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular8VIA DE LA LIPOXIGENASALas lipoxigenasas constituyen a una familia de enzimas citoslicas encargadas de oxidar (sin ciclar) los cidos grasos polinicos. A la altura del carbono 5 (5 lipoxigenasa), 12 (12 lipoxigenasa) o 15 (15 lipoxiegenasa) Formando los correspondientes hidroperxidos lipdicos: HPETE.La 5-lipoxigenasa es la ms importante y se localiza sobre todo en clulas que participan en la respuesta inflamatoria, como los neutrfilos, los eosinfilos, los monocitos macrfagos y los mastocitos.

Fosfolpidos de la membrana celularfosfolipasasLos esteroides inhibenACIDO ARAQUIDNICO5-Lipooxigenasa5- HPETE5-HETE12-LipooxigenasaLeucotrieno A4 (LTA4)Leucotrieno C4 (LTC4)Leucotrieno D4 (LTD4)Leucotrieno E4 (LTE4)Vasodilatacin, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascularLeucotrieno B4(LTB4)QuimiotaxisLipoxina A4(LXA4)Lipoxina B4(LXB4)Inhibe la adherencia y la quimiotaxis de los neutrfilos10Las sustancias de reaccin lenta liberadas en el curso de las reacciones alrgicas e inmunes, son una mezcla de LTC4, LTD4 y LTE4 siendo el LTD4 el compuesto biolgico ms reactivo.

VA DE LA LIPOXIGENASA Las diferentes poblaciones celulares son capaces de producir leucotrienos distintos Los eosinfilos humanos producen mayoritariamente LTC4,mientras que el LTB4 predomina en los neutrfilos.La accin de la 12-lipoxigenasa sobre el cido araquidnico, produce el 12-HPETE, mientras que la 15-lipoxigenasa sintetiza el 15-HPETE

PROSTAGLANDINAS , LOS TROMBOXANOS Y LAS PROSTACICLINAS. Estn formados por un anillo ciclopentano y dos cadenas laterales. La estructura del anillo es designada por las letras maysculas A, B, C, etc. La posicin del OH en el carbono 9 da origen a dos formas: a y b.

CITOCINAS Son un grupo de protenas oglucoprotenas secretadas, debajo peso molecular (por logeneral menos de 30 kDa) .

Dentro del sistema inmunenatural: Los macrfagos son lasclulas ms comprometidas enla sntesis de citoquinas.

En el sistema inmune especfico:son las clulas Tcolaboradoras .CITOCINAS PIROGENASCITOCINAS PIROGENASIL-1(a,b):Clulasmononucleares,macrofagos.

Funcion:Es un Pirgeno, que produce activacin de clulas T-helper. Es el principal pirgeno endgeno.FNTa :Est relacionado con losglbulos blancos,de lasangre, elendotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo lasinfecciones.

CITOCINAS PIROGENAS FNTb : Matan lasclulas infectadas por virus perforando susmembranas. Es una Linfotoxina.

Interfern a:Es producido por varios tipos celulares: lasclulas T y las clulas B,macrfagos,fibroblastos,clulas endoteliales yosteoblastos entre otras, y son importantes componentes de la respuesta antiviral.

Interleucina ( IL-6):pirgeno, sntesis deinmunoglobulinas. Activacin de la sntesis de protenas de fase aguda. Producen:Monocitos,macrfagos, clula endotelial y fibroblastos.

Msculo liso bronquialRelajacinPGE1, PGE2, PGI2TXA2, PGF2, LTB4, LTC4, LTD4 ContraccinMsculo liso vascularVasodilatacinProstaglandinasTromboxanoLeucotrienosPGE2, PGI2VasoconstriccinTXA2, LTB4, LTC4, LTD4

ProstaglandinasTromboxanoLeucotrienosTracto gastrointestinalContraccinPGE2, PGF2, PGI2, TXA2, LTB4, LTC4, LTD4RelajacinPGE2teroPGE2, PGF2, LTB4, LTC4, LTD4ContraccinRelajacion PTGI2

Sistema cardiovascularVasodilatacinPGE2, PGI2, ProstaglandinasTromboxanoLeucotrienosPGF2, TXA2, LTC4, LTD4VasoconstriccinSangre Agregacin plaquetariaTXA2 Agregacin plaquetariaPGI2 Funcin leucocitariaLTB4

ProstaglandinasTromboxanoLeucotrienosRiones Flujo sanguneoPGE2, PGI2, Flujo sanguneoTXA2, PTGF2DiuresisPGE2, PGF2, PGI2NatriuresisPGE2, PGI2,Sistema nervioso Umbral del dolorPGE2, PGI2, LTB4

RESPUESTA MEDIADORESVASODILATACIONPGI2, PGE1, PGE2, PGD2, ONAUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULARHistaminaC3a, C5a (componentes del componente)BradicininaLeucotrienos (LT), especialmente LTC4, LTD4, LTE4Factor activador de plaquetasSustancia PPeptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)QUIMIOTAXIA Y ACTIVACION DE LEUCOCITOSC5aLTB4, lipoxinas (LX), LXA4, LTXB4Productos bacterianosDAO TISULARProductos lisosomicos de neutrofilos y macrofagosRadicales de oxigenoNOFIEBREIL-1, IL-6, TNF, LTB4, PGE2, PGI2, LXA4, LXB4DOLORPGE2, PGI2, LTB4MEDIADORES QUIMICOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIAPROSTAGLANDINAENZIMA SINTETIZADORATEJIDOS QUE EXPRESAN LA ENZIMA SINTETICATIPO DE RECEPTOR Y MECANISMO DE SEALIZACONFUNCIONESPGD2PGD2 isomerasaMastocitosNeuronasDP GsBroncoconstriccion (asma)Funciones del control de sueoEnfermedad de AlzheimerPGE2PGE2 isomerasaMuchos tejidos, incluidos macrofagos y mastocitosEP1 GqEP2 GSEP3 GiEP4 GsOtros

Potenciacion de respuestas a estimulos dolorososVaodilatacionBroncoconstriccionCitoproteccion: modula la secrecion acida de la mucosa gastrica, el moco y el flujo sanguineoActivacion de celulas inflamatoriasFiebreProduccion de mocoPosible funcion erectilPGF2aPGF2a reductasaMusculo liso vascularMusculo liso uterinoFP GqTono vascularFisiologia reproductora (abortiva)BroncoconstriccionPRODUCTOS, SINTESIS, RECEPTORES Y FUNCIONES DE PGSLIPOXIGENASAEXPRESION TISULARPRODUCTOSVIASNOTAS5-LOXNeutrofilosMacrofagosMastocitosEosinofilos5-HPETE/5-HETELTA4EpoxitetraenoLeucotrienos/lipoxinasLipoxinasLipoxinas/lipoxinas activadas por el acido acetilsalicilicoNecesita FLAP (proteina activadora de la lipoxigenasa) para actuar12-LOX Tipo plaquetario

Tipo epidermico Tipo leucocitarioPlaquetas, Megacariocitos (tumores)PielMacrofagosAparato digestivoCerebro12-HPETE/12-HETEEpoxitetraenoLipoxinas15-LOXMacrofagosMonocitosEpitelio de vias respiratorias15-HPETE/15-HETEEpoxitetraenoLipoxinasLipoxinas EXPRESION TISULAR DE LIPOXIGENASAS Y PRODUCTOS DE LA ACCION DE LAS LIPOXIGENASASMediadorPermeabilidad microvascularTono microvascular Dolor QuimiotaxisTXA2 aumentoPGF2aLigera reduccin aumentoPGE2 Aumento ReduccinDuradero,hiperalgesia

Quimiocinesis

PGI2Aumento

Reduccin

Intenso, corto .Quimiocinesis

PGD2AumentoReduccinQuimiocinesis LTB4 Aumento en presencia de neutrofilos.Reduccin Hiperalgesia, en presenciade neutrfilos Muy intensa quimiotaxisde neutrfilos yEosinfilos.FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES EN LA INFLAMACIN AGUDAMediadorPermeabilidad microvascularTono microvascular Dolor QuimiotaxisTXA2 aumentoPGF2aLigera reduccin aumentoPGE2 Aumento ReduccinDuradero,hiperalgesia

Quimiocinesis

PGI2Aumento

Reduccin

Intenso, corto .Quimiocinesis

PGD2AumentoReduccinQuimiocinesis LTB4 Aumento en presencia de neutrofilos.Reduccin Hiperalgesia, en presenciade neutrfilos Muy intensa quimiotaxisde neutrfilos yEosinfilos.INFLAMACINSignos de Celso:Se deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulacin sangunea en el foco.Calor y rubor : CalorRuborTumorDolor Se produce por el edema y cmulo de clulas inmunes.Tumor Es producido por la actuacin de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.Dolor

Mediadores que intervienen en las fases de Celso:3)TUMOR: LTB4. Aumenta la quimiotaxis de neutrofilos y eosinofilos, aumenta permeabilidad vascular provocando edema.

1)CALOR Y RUBOR: Bradicinina, histamina y kininas. Aumentan la permeabilidad vascular y provocan vasodilatacin 2)DOLOR: La PGI2( provoca dolor de manera inmediata pero de corta duracin) y PGE2( induce dolor de larga duracin)CITOCINAS Son un grupo de protenas oglucoprotenas secretadas, debajo peso molecular

Dentro del sistema inmunenatural: Los macrfagos son lasclulas ms comprometidas enla sntesis de citoquinas.

En el sistema inmune especfico:son las clulas Tcolaboradoras .CITOCINAS PIROGENASCITOCINAS PIROGENASIL-1(a,b):Clulasmononucleares,macrofagos.

Funcion:Es un Pirgeno, que produce activacin de clulas T-helper. Es el principal pirgeno endgeno.FNTa :Est relacionado con losglbulos blancos,de lasangre, elendotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo lasinfecciones.

CITOCINAS PIROGENAS FNTb : Matan lasclulas infectadas por virus perforando susmembranas. Es una Linfotoxina.

Interfern a:Es producido por varios tipos celulares: lasclulas T y las clulasB,macrfagos,fibroblastos,clulas endoteliales yosteoblastos entre otras, y son importantes componentes de la respuesta antiviral.

Interleucina ( IL-6):pirgeno, sntesis deinmunoglobulinas. Activacin de la sntesis de protenas de fase aguda. Producen:Monocitos,macrfagos, clula endotelial y fibroblastos.

PORQUE NO SE PUEDE DAR AINEs CON DIURTICOS? Porque cuando se da algn diurtico para tratar a un px con alguna alteracin de la funcin renal Insuficiencia renal crnicaEl rin va incrementar de forma compensadora la produccin de prostaglandinas y estas reducirn el flujo sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular. En este caso los AINEs podran provocar una insuficiencia renal aguda. -Los AINEs tambin promueven la retencin de agua, sodio y potasio, esta retencin puede causar insuficiencia cardiaca congestiva, edemas e HTA en ancianos y pacientes predispuestos.

-Reduce la actividad diurtica de la furosemida

-Inhiben la cox-1 reduciendo la produccin intra-renal de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 y PGI2)ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS EN EL MUSCULO LISO UTERINO:La PGF2a y PGI2 intervienen en los procesos de ovulacin, menstruacin, luteolisis e inicio del trabajo de parto

La PGF2a por su accin constrictora provoca ruptura folicular (ovulacin). No ejerce accion en embarazo/ 24hrs antes del inicio del parto se produce aumento de oxitocina iniciando asi el trabajo de parto.MUSCULO LISOPGE2

PGF2aPGI2TXA2LTB4LTC4-LTD4BronquialRelajaContrae

RelajaContrae Contrae Contrae UterinoRelaja (no grvido)Contrae (no grvido)ContraeRelajaContrae Contrae GastrointestinalContrae (longitudinal). Relaja (circular).Contrae ContraeContrae Contrae Contrae

Vascular

Relaja.Varia segn el vaso.RelajaContrae Nula o contrae Nula o contrae SISTEMACARDIOVASCULARVasodilatadorDisminuye PATaquicardiaAumenta Gasto cardaco.VasoconstrictorBradicardiaAumenta Gasto cardaco.VasodilatadorDismunuye PATaquicardia.Vasoconstrictor.Nulo o vasoconstrictorAumenta la PermeabilidadVascular.Sangre Disminuye Agregacin plaquetariaFuncin leucocitaria.Disminuye AgregacinPlaquetaria.Aumenta AgregacinPlaquetaria.Aumenta Funcin leucocitaria.RenalAumentaFlujo sanguineo Diuresis y natriuresis Secrecin renina.Disminuye Flujo sanguneoDiuresis.Aumenta Flujo sanguneo Diuresis y natriuresisSecrecin deRenina.Disminuye Flujo sanguneo.Digestivo

Disminuye ProduccincidaCito protectorAcelera el trnsitoaumenta Secrecin de lquidos.Acelera el trnsitoAumenta la Secrecin deLquidos.Acelera el trnsitoDismunuye Secrecin de lquidos.Aumenta Lesin mucosaAumenta Lesin mucosaAumenta Lesin mucosaNerviosoAumenta la FiebreDisminuye Umbral delDolor.Disminuye Umbral delDolor. Disminuye Umbral delDolor.Modula la actividadNeuronal. DOLORDolor agudoEs la consecuencia inmediata de la activacin de los sistemas nociceptivos por una noxa. Dolor cronico Persistente que puede autoperpetuarse por un tiempo prolongado despus de una lesin, e incluso, en ausencia de ella. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes sntomas psicolgicos.Es definido como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesin tisular real o potencial.

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS

NOCICEPTORESTIPOS DE NOCICEPTORESNOCICEPTORES CUTANEOSNociceptores CLocalizacinNociceptores A- DermisFibrasMielnicas AmielnicasVel. de conduccinAltaLentaResponden ante Estmulos mecnicos.*Estmulos de tipo mecnico, qumico y trmico, y a las sustancias liberadas de dao tisular.*Umbral de estimulacinAltoAlto*Slo se activan ante estmulos intensos y no tienen actividad en ausencia de estmulo nocivo.La mayor parte son fibras amielnicas.NOCICEPTORES VISCERALESAlto umbralInespecficos

Slo responden a estmulos nocivos intensosPueden responder a estmulos inocuos o nocivos.TIPOS DE NOCICEPTORES

MUSCULONociceptores A- Nociceptores C

Responden a contracciones mantenidas del msculoResponden a la presin, calor, e isquemia muscular.TIPOS DE NOCICEPTORESARTICULACIONNociceptores A- Nociceptores C

Se sitan en la cpsula articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartlago

La sustancia gris est diferenciada en diez lminas o capas (capas de Rexed).AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNCAFERENCIAS NOCIOCEPTIVAS AL SNCNociceptores cutaneosNociceptores musculo- articularesNociceptores viscerales Fibras A- cutneas Fibras tipo C Fibras A- y C Fibras Cterminan fundamentalmen-te en las lminas I y Vlas terminan en la lmina II (sustancia gelatinosa)sinapsan en las lminas I, V yVIsinapsan en las lminasI, V, y X.

Estmulos nociceptivos o noxas activanneuronas intrnsecas espinales inhibitoriasfibras descendentesAsta dorsal medularMejor identificadosPerifrico, espinal y supraespinala nivelmecanismos encargados de la modulacin inhibitoriaMODULACION INHIBITORIA DE LA NOCICEPCIONConstituidos por

La transmisin nociceptiva es el resultado del balance entre sistemas excitatorios e inhibitorios, confluyendo especialmente en la medula espinalEstmulos nociceptivos o noxas activan opioidesCapaces de disminuir la liberacin de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal.Mejor conocidosMecanismos encargados de la modulacin inhibitoriaadrenrgicocolinrgicogabrgicoNEUROQUIMICA.Determinan las caractersticas de la seal dolorosa que alcanza el asta dorsal medularEl estmulo doloroso libera sustancias que estimulan las fibras sensoriales perifricas:

estimulan directamente al nociceptormodifican su sensibilidad frente a otros agentesRECEPTOR SUST. ESTIMULADORA EFECTO

TIPO II H+Serotonina GlutamatoGABA-AEXCITACIONGABA-B OpioidesAdenosina2adrenrgicoSomatostatinaINHIBICINPRESINAPTICATIPO II BradicininaHistaminaEicosanoidesPGE2SerotoninaEXCITACIN/ SENSIBILIZACIONTIPO III y IV Factor CrecimientoNervioso (NFG)MODIFICACION EXPRESIN GENETICA

El estmulo doloroso libera sustancias que estimulan las fibras sensoriales perifricas, entre ellas:

Iones: (H+ y K+)aminas: (serotonina, NA e histamina)- citocinaseicosanoides: (PGs, leucotrienos)- cininasPptidos: (sustancia P, CGRP)

estimulan directamente al nociceptormodifican su sensibilidad frente a otros agentesMEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFERICOS:

:MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFERICOS:

MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFERICOS:

Se han identificado sistemas inhibitorios que participan en la modulacin del proceso nociceptivo.

Los receptores opioides estn localizados en las fibras sensoriales y simpticas de diferentes estructuras y en clulas inmunes, que posiblemente expresan genes que codifican endorfinas y encefalinas.

MEDIADORES DE LA ACTIVACION-SENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES PERIFERICOS:

Tiene especial relevancia el sistema opioide endgeno, en la periferia.TRANSMICION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA EN EL SNCProduce respuestas:VegetativasMotoras Emocionales,Se hace consciente (aparece el dolor). Recibe modulacin inhibitoria mediante sistemas de control segmentarios vas descendentes bulboespinalesLlega a la mdula espinal INFORMACIN NOCICEPTIVA

liberacin de NT excitatoriosNT postsinpticoNT presinpticos o retrgrados.Las neuronas sensoriales primarias transfieren la informacin dolorosaON y PGsGlutamato, sustancia P y CGRP INTEGRACION DE LOS IMPULSOS NOCICEPTIVOS EN EL ASTA DORSAL

agonistaGLUTAMATOreceptores AMPA (cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico)receptores NMDA (N-metil-D-Aspartatoreceptores postsinpticosla sustancia gelatinosadesencadena un PA postsinptico excitatorio rpidodesencadena un incremento del Ca2+ intracelular y despolarizacin mantenida de la neurona de segundo ordenno activa los canales del receptor NMDA que se mantiene en reposo por un bloqueo Mg dependientehiperexcitabilidad neuronal y facilita el mantenimiento de la transmisin nociceptivaNT excitatorio ms abundante y ms implicado en la transmisin central de la seal nociceptiva.GLUTAMATOLa sustancia P y el CGRP (neuropptidos). Se consideran NT postsinpticos lentos (despolarizacin que persiste durante segundos o minutos), potenciando los efectos excitatorios del glutamato.Los transmisores de la regulacin inhibitoria se pueden dividir en funcin de la intensidad del estmulo:SISTEMAS DE CONTROL INHIBITORIO CENTRAL DE LA NOCICEPCION INHIBICION DE ESTIMULOS DE ALTA INTENSIDADInduce una antinocicepcin difusa y poco localizadaPueden observarse respuestas excitatorias(dependiendo del tipo de estmulo y del res estimulada)SEROTONINANORADRENALINAInduce una antinocicepcin a nivel de medula espinal por receptores -2Induce una antinocicepcin a nivel supraespinal por receptores -2 y -1 INHIBICION DE ESTIMULOS DE ALTA INTENSIDAD Su liberacin activa lasvas descendentes inhibitoriasInduce duce antinocicepcin espinal ysupraespinal.

PEPTIDOS OPIOIDESACETILCOLINAAumenta la latencia de los estmulos dolorososA travs de la activacin de los receptores muscarnicos.

. DOLOR CRONICO Varios mecanismos moleculares y biofsicos contribuyen a este fenmeno de neurosensibilizacin.La percepcin del dolor crnico est asociada a cambios genotpicos y fenotpicos expresados en todos los niveles de la transmisin nociceptiva, neuropatica y que alteran la modulacin del dolor a favor de la hiperalgesia.No posee una funcin protectora, y ms que un sntoma se considera como una enfermedad. Suele ser refractario a los tratamientos y se asocia a importantes sntomas psicolgicos.Estas neuronas juegan un papel importante en el mantenimiento de los estados dolorosos en el dolor neuroptico y en el dolor crnico.HIPEREXPRESION GENICA Hiperexpresin de genes Ante una estimulacin nociceptiva mantenida Un incremento de la sntesis de receptores Incremento canales en las neuronas nociceptivas Na+ dependientes que disminuyen el umbral de neuroexcitacinpercepcin de la sensacin dolorosa Activan a las fibras gruesas A Favorecen la liberacin de neuropptidos ( sustancia P y CGPR) En el asta dorsal medular Producen una hiperexcitabilidad ante estmulos nociceptivos. .CAMBIO EN EL FENOTIPO DE LAS FIBRAS AFERENTES PRIMARIASEstmulos de baja intensidad excitadores

Las catacolaminas liberadas localmente o en la circulacin, pueden estimularestas fibras. un aumento en la duracin de la respuesta frente a una estimulacin breveFENOTIPO DE SPROUTING O ABORIZACION DE FIBRAS AEl dolor Proceso activo Generado : En la periferia En el SNClesinperifricaaltera la transmisin del estmulo nociceptivo Desencadena:- alodinia-hiperalgesia- dolor persistentedolor referidoLas fibras A se activarn con mayor facilidad por estmulos de bajo umbral. El aumento de estas fibras favorece a la hiperexcitabilidad dolorosa central.Alodinia (sensacin dolorosa en ausencia de estmulo)una respuesta exaltada al estmulo nocivoHiperalgesiaDolor Persistenteuna extensin del dolor y de la hiperalgesia a tejidos no lesionadosDolor ReferidoFIEBRE:Es el aumento en latemperatura corporalpor encima de lo que se considera normal.

La temperatura normal del cuerpo humano oscila entre 35 y 37C.La fiebre acta como respuesta adaptativa que ayuda al cuerpo a combatir los organismos que causan enfermedades y surge en respuesta a unas sustancias llamadaspirgenosque se derivan debacterias virusque invaden el cuerpo, o que son producidas por las propias clulas.

Es una respuesta integrada por factores endocrinos, autonmicos y conductuales coordinados por el hipotlamo, principal estructura antomofuncional en la cascada de complejos mecanismos implicados en el control de la temperatura corporal dentro del rango de valores permisibles para la sobrevivencia.REACCIN FEBRIL

Fisiopatologa de fiebre:La reaccin febril suele presentarse de la siguiente manera:1) Exposicin del cuerpo a microorganismos infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de inflamacin.Esta reaccin se inicia:Por los efectos de agentes inductores externos como:Bacterias PolenVacunas Polvos Protenas ToxinasESTIMULAN laproduccin de:Pirgenos EndgenosCITOQUINASCirculantes con accin pirgenas se encuentran:Lnea monocito-macrofgica, linfocitos o clulas y neoplsicas.IL-1 alfa y beta.IL-6Factor de necrosis tumoral Alfa y Beta (FNT)

INF Alfa y BetaProtena Alfa inflamatoria del macrfago.Los efectos de la interleuquina- 1 y las de otros pirgenos son las siguientes:Aumento de la quimiotaxis.

Aumento de la actividad oxidativa (metablica).

Aumento de la liberacin de lactoferrina en neutrfilos lo cual produce una disminucin del hierro srico, inhibiendo as el incremento de muchos microorganismos.

Estimulacin de la proliferacin de linfocitos y produccin de anticuerpos.

Estimulacin de la activacin de linfocitos T.

Aumento de la proliferacin de linfocitos T auxiliadores.

Aumento de la capacidad citotxica de los linfocitos T.Las citoquinas circulantes no penetran en el cerebro, pero pueden interactuar con elementos sensoriales en el rgano vascular de la lmina terminal y otras regiones cercanas al cerebro.

Las citoquinas circulantes no penetran en el cerebro, pero pueden interactuar con elementos sensoriales en el rgano vascular de la lmina terminal y otras regiones cercanas al cerebro.Promueven la sntesis de prostaglandinas E2 a travs de estimulacin de la ciclooxigenasa.Prostaglandinas E2Funcin hipotalmica en respuesta febrilSe difunde atravesando la barrera hematoenceflica hasta el rea pre-ptica del hipotlamo anterior.Produce la liberacin de citoquinas en sitios terminales y distales de las neuronas responsables de los componentes anatmicos, endcrinos y conductuales de la Respuesta FebrilEl complejo mecanismo de accin de los agentes pirgenos no se conoce completamente an, lo que s es indudable es que la variacin del punto prefijado hipotalmico est mediado por la accin de la prostaglandina E2.Cuando se produce un ascenso del punto prefijado Hipotalmico, estos ocasionan una estimulacin de los mecanismos de conservacin y produccin de calor corporal a travs del tremor involuntario, calambre muscular, aumento del metabolismo celular y la vasoconstriccin.La secuencia de liberacin de citoquinas que lleva a la produccin hipotalmica de prostaglandinas E2 tiene una duracin en general de 60-90 min. RESPUESTA HORMONALFiebre, est integrada con una respuesta hormonal mediada fundamentalmente por varios pptidos que actan como antipirticos conocidos como crigenos endgenos.Se reportan:Arginina-vasopresina (AVP)ACTHHormona estimulante de los melanocitosAvp, es un neurotransmisor y neuromodularReduce la fiebre inducida por pirgenos.La forma recomendada para medir la temperatura corporal es la rectal, ya que mide la temperatura central y no es influenciada por la respiracin como en la temperatura oral.