ESTUDIO DE LA FARMACOCINETICA ESTUDIO DE LA FARMACOCINETICA POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN POBLACIONAL DE BENZNIDAZOL EN
NIÑOS CON ENFERMEDAD DE CHAGASNIÑOS CON ENFERMEDAD DE CHAGAS
Becario: Moscatelli, Guillermo Fernando
Director de Beca: Freilij, HéctorParasitología, Htal de Niños R. Gutiérrez Buenos Aires;
LASEICIC,Dto de Química, Cs. Exactas, Univ. de La Plata. Clinical Pharmacology Htal for Sick Children, Toronto, Canada.
Introducción:
La falta de conocimiento sobre la farmacocinética del benznidazol en niños, genera entre los pediatras el dilema entre
privar a un paciente de la medicación posiblemente adecuada, iniciar
tratamientos con medicación insuficiente, o extrapolar a la población pediátrica la
información que existe en adultos.
•Objetivo: – Estudiar la farmacocinética de
benznidazol en niños con enfermedad de Chagas
•Diseño: – Estudio abierto de Fase 1 en
Poblaciones Especiales – Farmacocinética poblacional
Criterios de inclusión
• Niños de 2-12 años con diagnóstico de enfermedad de Chagas. – Criterio diagnóstico Chagas: 2 técnicas
serológicas reactivas (ELISA, Hemaglutinación y/o aglutinación de particulas).
• Consentimiento informado y asentimiento
Criterios de exclusión
• Hipersensibilidad conocida a benznidazol.• Inmunosupresión.• Función hepatica alterada (TGO/TGP x3).• Función renal alterada (creatinina x3).• Embarazo
Tratamiento
• Benznidazol (RADANIL®, Roche).
• Dosis: 5-8 mg/kg/d VO, cada 12 hs, por 60 días
• Se valorará adhesión al tratamiento por conteo de comprimidos.
Periodo Pretratamiento (-30-0 días)
Periodo de tratamiento (1- 60 días) Periodo Postratamiento(61-63 días)
Historia Clínica-Examen Físico-Hemograma-Serología para Chagas-Hepatograma-Creatinina
(-30 a 0 días; a los 7; 30 y 60 días)
Grupo 1: N:12Pacientes de primera dosis
(día 0 al 1)Toma de muestra
(0 a 2 hs;2 a 6 hs y6 a 12 hs
post primera dosis)
Grupo 2: N=26
Pacientes en estadío estacionario (dia 3 al 59)
Toma de muestra(predosis; 0 a 2 hs y 2 a 6 hs post dosis)
Grupo 3: N=12Pacientes que
reciben la última dosis
(día 61 al 63)Toma de muestra
(12 a 18 hs; 18 a 24 hs y24 a 36 hs
post ultima dosis)
Registro de Eventos Adversos
Día 0 Día 30 Día 60Día 7
Niños de 2-12 años con Chagas en tratamiento con benznidazol,5-8 mg/kg/día en 2 dosis, vía oral
Visitas de rutina de
pacientes en tratamiento
Análisis
• Análisis de los datos: se aplicará un modelo de cinética poblacional.
• Los parámetros farmacocinéticos poblacionales a estimar serán: Volumen de Distribución (VD); Cleareance (CL); Constante de Absorción (Ka/F); Constante de Eliminación (Ke).
• El modelo farmacocinético de distribución de la droga se determinará en función del análisis de los datos obtenidos aplicando el método estadísticos de Akaike incluido en el paquete estadístico de farmacocinética poblacional ADAPT II.
Datos preliminaresSe diagnosticaron
27 niños con Chagas
Potencialmente elegibles: 12
Aceptaron participar: 8
3♀ / 5♂
Edad media: 3a 11m
Grupo A (1º dosis): 3
Grupo B (Fase estacionaria): 5
Se negaron: 2
Más de 100 Km: 2
Datos preliminares• PCR (+) en 7/8• Extracción por catéter venoso en
hospital de día, sin complicaciones ni eventos adversos.
• Eventos adversos leves en 2 casos– 1 cefalea– 1 urticaria
• Todos con buena evolución• 7 completaron el tratamiento• 1 suspendió por decisión materna
Hospital de Día
Procesamiento de las muestras
1 V Muestra liofilizada + 1,5 V acetato de etilo
agitación enérgica
columna de silicagel
elusión con 2 x 2 ml acetato de etilo
Evaporación del extracto bajo corriente de N2
Resuspensión en buffer glicina (pH 2,5)/acetonitrilo (7:3)
HPLC
Se comprobó la pureza cromatográfica del BZ puro, en las condiciones de
corrida, observándose la ausencia de impurezas significativas.
En el siguiente cromatograma se observa el resultado de una muestra (plasma) dosada con BZ en una concentración final de 0,90
g/ml.
Dosaje de Benznidazol
Tiempos de extracción y resultados de dosaje de benznidazol en plasma
Tiempo entre toma de BNZ
y 1º extracción (minutos)
Concentración plasmática de
BNZ (ug/l)
Tiempo entre toma de BNZ
y 2º extracción (minutos)
Concentración plasmática de
BNZ (ug/l)
Tiempo entre toma de BNZ
y 3º extracción (minutos)
Concentración plasmática de
BNZ (ug/l)Identificación del paciente
(grupo)
Iniciales del
paciente
Dosis de BNZ
(mg/kg/día)
B01 CAFL 8,6 818 0,27 61 1,2 168 2,00
B02 JOFL 8,3 829 1,4 62 1,76 169 0,69
B03 NAMA 8,4 745 1,71 77 1,08 191 2,04
B04 BOCH 5 800 No realizada 64 2,09 173 1,02
B05 BRCH 5,5 691 0,54 64 0,52 183 0,29
A01 NOSU 5,2 25 0,8 175 1,93 390 3,98
A02 FECA 5 8 No dosable 211 2,33 462 1,80
A03 CAGA 7,1 70 3,1 174 11,07 375 6,21