“Mi paciente tiene …una prueba de tuberculina (+)….

¿y ahora qué hago?”

HU Fundación Alcorcón

Mayo 2017

ANTES AHORA

¿Qué es la Tuberculina?

Tuberculina • Solución acuosa para inyección intradérmica

preparada a partir de cultivos de cepashumanas de M.tuberculosis, inactivadas porcalentamiento a 100ºC, filtradas y trasobtención de la fracción proteica porprecipitación.

TINE TEST

VOLLMERPATCH TEST

HEAF TEST

Mantoux TEST

Intradermorreacción tuberculínica (IDT)

Preparados de Tuberculina Standard

• Derivado proteico purificado (PPD): tienemúltiples determinantes antigénicos que le otorgan una alta sensibilidad a costa de compartir antígenos con micobacteriasambientales y BCG:

• Dos preparados: – USA: CT-68 � TUBERSOL®; 0.1 ml

(equivalentes a 5TU de PPD-S) – Europa: RT-23 � dosis de 0.1 ml contiene 2 UT

(equivalentes a 5TU de PPD-S)

TuberculinaEuropa

• PPD RT23 "SSI" 2 T.U./0.1 mL

• Tuberculin PPD • Statens SerumInstitut. 5, Artillerivej. DK-2300

Copenhagen S. Denmark.

La mitad de las estudiantes e enfermería llegaban al Hospital ya con infección latente tuberculosa: en los tres años siguentes se infectaba la práctica totalidad de los restantes: - El riesgo de desarrollar TB activa era claramente mayor en los NO previamente infectados

• 185 pacientes: - 108 pacientes PPD- Esputo -- 45 pacientes PPD+ Esputo +- 29 pacientes PPD – Esputo +

3/29 reaccionan a un segundo PPDNo reactores: alcohólicos/comorbilidad

Frequency of Negative Intermediate-Strength TuberculinSensitivity in Patients with Active Tuberculosis

N Engl J Med 1971; 285:1506-1509

• 115 pacientes consecutivos con TB activa: PPD-PD PPD-S PPD Tween80*

0-4mm 49% 34% 17%5-9mm 10% 3% 2%

*Tween 80 es un detergente que previene la adsorción del antígeno tuberculínico al cristal del recipiente

• Caquexia y malnutrición• Sarampión y enfermedades virales agudas• Inmunodeficiencia primaria y adquirida (HIV, tratamiento

esteroideo e inmunosupresor)• Linfomas, Sarcoidosis, ERC, enfermedades graves…etc…

Am J Respir Crit Care Med Vol 149. pp 1699-1709, 1994

Skin test reactions to Mycobacterium tuberculosis purifiedprotein derivative and Mycobacterium avium sensitin among

health care workers and medical students in the United States

“Infections with NTM are responsible for the majority of 5–14 mm PPD reactions among US-born health care workers and

medical students subject to annual tuberculin testing”

INT J TUBERC LUNG DIS 5(12):1122–11

Reactividad a la tuberculina en 643,694 reclutas navales de EEUU y 865 nativos Inuit de

Alaska

A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guérin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002;57:804–809

What Does Tuberculin Reactivity after BacilleCalmette-Guerin Vaccination Tell Us?

Clinical Infectious Diseases 2000;31(Suppl 3):S71–4

VACUNACION BCG ESPAÑA

• Vacuna BCG® (Pfizer): proviene de la cepa original del bacilo de Calmette-Guérin (Cepa Danesa 1331).

Es de uso intradérmico, liofilizada a una concentración de 1 mg/ml (equivalente a 2-8 millones de bacilos viables).

• Uso sistemático en España hasta 1980 (hasta el 2013 en el País Vasco)

A: The country currently has universal BCG vaccination

program. B: The country used to recommend BCG

vaccination for everyone, but currently does not. C: The

country never had universal BCG vaccination programs.

Zwerling et al. (2011) The BCG World Atlas: A Database of Global BCG Vaccination Policies

and Practices. PLoS Med 8(3): e1001012. doi:10.1371/journal.pmed.1001012

Intradermorreacción tuberculínica

�Base del diagnóstico inmunológico de la tuberculosis

�Interferencia con BCG e infecciones por micobacterias no tuberculosas

�Efecto anamnésico: efecto “Booster”

� Inoculación y lectura sujetas a errores técnicos y de interpretación

�Lectura CUANTITATIVA (mm induración)�Producto biológico y por tanto degradable

Tuberculina • Detecta INFECCION TUBERCULOSA:

- Latente- Activa

• SENSIBILIDAD: - Dependiente de la inmunidad del huésped: disminuida en inmunodeprimidos y pacientes con enfermedades crónicas- 70-80% en TB activa- > 90% en contactos recientes inmunocompetentes

• Falso positivo: - BCG (especialmente si vacunado > 1 año)-- Sensibilización a micobacterias ambientales

¡No las

distingue!

Interpretación

• Una reacción positiva indica la existencia de una reacción inmune a:

- Infección por Mycobacterium tuberculosis complex, incluyendo M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microtii, or M. tuberculosis subsp. caprae.- Infección por micobacteria no tuberculosa - Vacunación previa con BCG (la vacunación BCG induce positividad de la tuberculina a partir de la semana +4-8)

• Es improbable que reacciones mayores de 15 mm se deban a vacunación BCG o a exposición a micobacteriasambientales.

2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm

¿BCG?

¿Enfermedad?¿Infección Latente?

- Contacto- Salud Laboral- Inmigrante sano- Inmunodeprimido- Comorbilidad

2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm

¿BCG?

Si sospechas ENFERMEDAD TUBERCULOSA: - No distingue enfermedad de infección latente- La tuberculina no es buena herramienta

diagnóstica para Enfermedad TB- Podría ser útil en:

* Formas de TB extrapulmonar (pleuritis linfocítica, pericarditis, uveítis, paniculitis…)* Niños contacto de caso bacilífero

2-5 mm5-10 mm10-15 mm> 20 mm

¿BCG?

Si quieres descartar INFECCION LATENTE TUBERCULOSA:- El test es más exacto si la medida de la reacción es

mayor de 15 mm de induración. - Si el paciente está vacunado de BCG las lecturas de

5-15 mm pueden deberse a BCG- La sensibilización a micobacterias ambientales

pueden causar reacciones tuberculínicas de 5-15 mm- En pacientes con alto riesgo de exposición a TB, y/o

con alto riesgo de enfermar interpreta como positiva cualquier medida de induración

¿Cuándo, cómo y por qué diagnosticar la infección latente tuberculosa?

Kaufmann, Immunity 33, October 29, 2010

ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health & Human Services

1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016

ATS recomienda

el tratamiento

de ITBL a

conversores

recientes,

pacientes con TB

previa no

tratada, y a

niños pequeños

Se expande la

indicación a

todos los

pacientes con

> 10 mm

ATS recomienda

tratar a

reactores de

< 35 años

ATS recomienda

como opción en

VIH+ pauta corta

con RIF-PZA

Concepto de

TUBERCULINA

DIRIGIDA e

INFECCION

TUBERCULOSA

LATENTE

Opciones

-2m RIF-PZA

- 4m RIF

Se desaconseja

2m RIF-PZA por

hepatotoxicidad

Rifapentina-INH

12 dosis

(3 meses)

ATS recomienda

el cribado de

ITBL en

población

seleccionada

TUBERCULINA DIRIGIDAINFECCION LATENTE TUBERCULOSA

Objetivos:

1. Identificar personas con ITBL que se beneficiarían de tratamiento

2.Identificar personas con TB activa que se beneficiarían de tratamiento

“Decision to test is a decision to treat.”los grupos que no tienen riesgo elevado de

TB no deberían realizarse la prueba de rutina

Indicaciones de estudio de ITBLATS/IDSA/CDC 2000

• ALTO RIESGO EXPOSICION - Contacto estrecho- Personal sanitario- Personas de países de alta endemia (¿?)- Colectivos (presos, albergues, etc)

• ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD- HIV- Silicosis-Trasplante, tratamiento inmunosupresor y biológicos- Leucemia linfoma, Cancer de CyC- Gastrectomía, by-pass yeyunoileal, malnutrición- ERC-Diálisis- Toxicomanía- Lesiones fibronodularessugestivas de TB- Diabetes mellitus

“Decision to test is a decision to treat.”

ATS/CDC/IDSA/US Dept of Health & Human Services

1965 1967 1974 1998 2000 2003 2011 2016

ATS recomienda

el tratamiento

de ITBL a

conversores

recientes,

pacientes con TB

previa no

tratada, y a

niños pequeños

Se expande la

indicación a

todos los

pacientes con

> 10 mm

ATS recomienda

tratar a

reactores de

< 35 años

ATS recomienda

como opción en

VIH+ pauta corta

con RIF-PZA

Concepto de

TUBERCULINA

DIRIGIDA e

INFECCION

TUBERCULOSA

LATENTE

Opciones

-2m RIF-PZA

- 4m RIF

Se desaconseja

2m RIF-PZA por

hepatotoxicidad

Rifapentina-INH

12 dosis

(3 meses)

ATS recomienda

el cribado de

ITBL en

población

seleccionada

2003QUANTIFERON

Guidelines

Intradermorreacción tuberculínica:

• Cervical

• Pliegue caudal

Obtener sangre heparinizada

Distribuir alícuotas de sangre completa

en la microplaca

Añadir los antígenos (tuberculina

humana, aviar, mitógeno, tampón

salino)

Mezclar Incubar durante toda la noche

Recuperar el plasma sobrenadante y

medir IFN

IGRA «Interferon- release assay»

Andersen P et al, Lancet 2000

INMUNODIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS

alternativas

ELISpotCuantificación de las células liberadoras de IFN-g

ELISACuantificación del IFN-g liberado en el sobrenadante

- Interferon-gamma release assays -

Andersen P et al, Lancet 2000

ESAT-6, CFP-10 Presentes en M.tuberculosis (no en BCG)

M.kansasii, M.marinum, M.szulgai

Mori y col.

Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 59–64, 2004

n= 118 n= 213

BCG+

35% PPD > 10mm

n= 33

PPD vs IGRA

PPD

- Requiere al menos dos visitas

- Booster

- Lectura subjetiva

- No identifica anérgicos

- Interferencia BCG y micobacterias atípicas

IGRA

- Una sola extracción

- No efecto Booster

- Lectura analítica

- Tubo control (Identifica anergia)

- Posibilidad de utilizar antígenos específicosde M.tuberculosis

PRECIO

PPD 1-2 € / IGRA 25-30 €

Evaluación de los tests para el diagnóstico de la TB activa

Evidence based comparison of commercial interferon-gamma release assays fordetecting active tuberculosis ─ a meta-analysis. Diel et al, Chest, 2009

SENSIBILIDAD

IC 95%

ESPECIFICIDAD

IC 95%

INDETERMINADOS

PPD 70% [0.67 to 0.72] ND -

QFN 81% [0.78 to 0.83]* 99% [0.98 to 1.00] 2.14%

ELISPOT 88% [0.86 to 0.90]* 88% [0.84 to 0.91]. 3,8%

* S: 84% y 90% respectivamente en los estudios de países desarrollados

IGRA no diferencia ITBL de Enfermedad Activa

Evaluación de los tests para el diagnóstico de la ITBL

% Concordancia/kappa Población expuesta

Relación entre positividad y riesgo/nivel de exposición

Estudios longitudinales

Variable de medida:

Desarrollo de Enfermedad tuberculosa en el seguimiento

- Población general

- No ético en población de alto riesgo de enfermar

Ausencia de “gold standard” para el diagnóstico de la ITBL

Igra vs TST

• La mayoría de los estudios muestran unaconcordancia modesta entre IGRA y TST:

Concordancia: 60–80%Kappa inconsistente: –0·03 to 0·87

• La vacunación BCG explica solo parcialmente las discordancias (TST+/IGRA-)

Tras 15 años de estudios comparativos, metanálisisy revisiones sistemáticas persiste la

INCERTIDUMBRE

Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis

(SEPAR/SEIMC, 2010)

• En España la prueba se considera positiva cuando la induración es > 5mm en las personas que no han sido vacunadas con BCG.

• En personas con inmunodepresión importante (infectados por el VIH, trasplantados, tratamientos biológicos y con corticoides), se acepta como positiva cualquier induración de la PT.

• Como norma, no debería practicarse la PT ni las pruebas de determinación de interferón gamma si no se va a derivar una actuación posterior.

Documento de consenso sobre diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis

(SEPAR/SEIMC, 2010)

El papel de los nuevos métodos de diagnóstico de la infección de tuberculosa basados en la liberación de interferón gamma por los linfocitos T sensibilizados por antígenos específicos de M. tuberculosis no está bien establecido, y en el momento actual se recomienda su utilización en combinación con la PT en estudios protocolizados con el fin de poder establecer, en el futuro, su utilidad en el diagnóstico de la infección (BII).

- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante

Negative and Positive Predictive Value of a Whole-Blood Interferon-g Release Assay for Developing Active TuberculosisAm J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 88–95, 2011

• 954 contactos evaluables: solo 51 completan tratamiento preventivo (Alemania)

• Ningún contacto QTF (-) desarrolla TB

QTF fue mejor predictor de desarrollo de TB

Casos TB/n Proporción Incidencia

1000 p/año

TST+ 42/732 5.74 2.26 (1.68±3.07)

QFT-GIT+ 56/917 6.11 2.60 (2.00±3.38)

TST- 34/779 4.36 1.99 (1.42±2.79)

QFT-GIT- 19/581 3.27 1.38 (0.88±2.16)

TST-QFT-GIT+ 28/377 7.42 3.70 (2.55±5.36)

TST+ QFT-GIT- 13/187 6.95 2.98 (1.75±5.13)

TST-QFT-GIT- 6/394 1.52 0.64 (0.29±1.42)

TOTAL 76/1511 5.03 2.14 (1.71±2.67)

Comparison of TST and IGRA in Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in a High TB Burden Setting

Sharma et al, PlosOne 2017

“Neither TST nor IGRA predicted subsequent development of active TB among household contacts of pulmonary TB patients during follow-up”

- Contactos (adultos/niños > 5a)El grupo de expertos sugiere iniciar el

estudio de contactos mediante la prueba PT

pero, en los contactos que hayan recibido la

vacuna BCG, los resultados positivos de la

prueba PT se deberán confirmar con un

IGRA efectuado en la fecha de la lectura

- Contactos (niños < 5a) En niños menores de 5 años, el grupo

de expertos sugiere usar ambas

pruebas, PT e IGRA,

independientemente de si el menor ha

recibido la vacuna BCG

- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante

IGRA EN CRIBADO DE PERSONAL SANITARIO

• Mejor que PPD en personas vacunadas de BCG: � menos candidatos a tratamiento con INH.

• Conversiones y reversiones frecuentes en los estudios seriados (difícil interpretación de resultados “borderline” 0.2 - 0.7 IU/mL).

• “Boosting” si utilizamos PPD previo al IGRA

Variabilidad en IGRAsPai et al, Clinical Microbiology Reviews 2014

Within-Subject Variability of Interferon-g Assay Results for Tuberculosis and Boosting Effect of Tuberculin Skin Testing: A Systematic Review

van Zyl-Smit RN et al, PlosOne 2009

Variabilidad 16-80% “within-subject”2-12% de los IGRAS negativosse positivizan con la tuberculina:- El efecto booster no se produce en las primeras 72h

- Personal sanitario:Para el cribado inicial y periódico de trabajadores sanitarios, el grupo de expertos

sugiere usar la prueba PT, pero los resultados positivos de la PT se deberán confirmar

con un IGRA efectuado en la fecha de la lectura. Si el resultado de la PT es positivo y el

del IGRA continúa siendo negativo, el grupo de expertos sugiere efectuar un cribado

periódico mediante IGRA, siempre y cuando no exista sospecha de enfermedad activa

ni evidencia de inmunosupresión

- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante

Tuberculosis en EspañaPrevalencia de infección TB

0

20

40

60

80

100

1940 1980

57

% t

ub

ercu

lin-p

osi

tivo

s

Encuestas de prevalencia de ITBL• Escolares de 1º Primaria (6 años) no vacunados con

BCG; Comunidad de Madrid

0,3

0,60,67

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

I 1993-94 II 1999-00 III2006-7

Prevalencia de ITBL+

PPD +

Boletín Epidemiológico de la Comunidad de Madrid Nº 9. Volumen 17. Septiembre 2011

- TB activa (adultos/niños > 5a) El grupo de expertos recomienda no

emplear únicamente las pruebas IGRA y PT

para diagnosticar TB activa En caso de que

exista una sospecha bien fundamentada de

enfermedad activa, se efectuará una

prueba IGRA como prueba de la infección

TB para respaldar el diagnóstico

- TB activa (niños < 5a) En niños menores de 5 años en los que

se sospeche una TB activa, el grupo de

expertos sugiere emplear ambas

pruebas, PT e IGRA, para complementar

los estudios microbiológicos y

radiológicos del diagnóstico de la TB

activa

- Contactos (adultos/niños)- Personal Sanitario- TB activa (adultos/niños)- VIH- Tratamiento biológico- Trasplante

Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study

Sester et al, AJRCCM 2014• 1537 adultos de 17 centros europeos con Infección por

VIH, ERC, AR, Trasplante órgano sólido ó TASPE: TST/IGRA + 211 controles inmunocompetentes.

• 11 pacientes desarrollan TB (10 VIH+ 1 TOS)• 6/11 los tres tests negativos/indeterminados• Baja incidencia de TB:

- VIH + PPD+ 3.25 casos/100 personas-año- VIH+ QTF+ 1.31 casos/100 personas-año- VIH + ELISPOT+ 1.78 casos/100 personas-año

• Ningún caso de TB en pacientes bajo profilaxis

Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study

Sester et al, AJRCCM 2014

Risk assessment of tuberculosis in immuno-compromised patients - A TBNET study

Sester et al, AJRCCM 2014

- VIHEl grupo de expertos sugiere usar ambas

pruebas, PT e IGRA, para el cribado de la

infección TB de personas infectadas por el

VIH En personas infectadas por el VIH y con

un recuento de CD4 < 200/ml, el grupo

recomienda emplear únicamente una

prueba IGRA

- Trasplante/BiológicosEl grupo de expertos sugiere usar las

pruebas PT e IGRA para el cribado de la

infección TB en pacientes en pacientes con

una enfermedad inflamatoria crónica

antes del inicio de un tratamiento

biológico y en los que se deban someter a

un trasplante de órgano sólido o un

trasplante alogénico de células madre

hematopoyéticas

Quantiferon TB gold plusTUBO nulo: (control negativo; nivel basal del Ifn-g)

TUBO mitógeno: reacción baja a mitógeno indica resultado

indeterminado < 0,5 UI/ml

TUBO TB1: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4.

TUBO TB2: Antígenos ESAT-6 CFP-10 que estimulan CD4 y CD8.

Ifn-g TB2- Ifn-g TB1 > 0,6 UI/ml indica estímulo específico CD8 e

infección reciente

L Barcellini et al, Eur Respir J 2016

First evaluation of QuantiFERON-TB Gold Plus performance in contact screening. Eur Respir J 2016

Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specificskin test for the diagnosis of tuberculosis

infection. Eur Respir J 2016; 47: 919–928

Pacientes con dx reciente de TBC activa

Safety and efficacy of the C-Tb skin test to diagnose Mycobacterium tuberculosis infection, compared with an interferon γ release assay and the tuberculin skin test: a

phase 3, double-blind, randomised, controlled trial

Lancet Respir Med 2017; 5: 259–68

No BCG BCG +

http://www.tstin3d.com/en/calc.html