UV Mono Amplia versión español

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UUURRROOO---VVVAAAXXXOOOMMM®®®

MONOGRAFÍA



Uro-Vaxom®

Departamento Médico - 2 -

Tabla de contenido

INTRODUCCIÓN.................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

¿POR QUÉ URO-VAXOM®?..........................................................................................7

2.1 Respuesta inmune ............................................................................................................... 8

2.2 Inmunidad innata................................................................................................................ 10

2.3 Inmunidad adaptativa ........................................................................................................ 12

2.4 Inmunidad de Mucosas...................................................................................................... 13

2.5 Inmunidad curativa y preventiva (Uro-Vaxom ® ) ............................................................. 14

URO-VAXOM® INMUNOESTIMULADOR ...................................................................16

3.1 Mecanismo de acción in vitro ........................................................................................... 16

3.2 Resumen ............................................................................................................................. 21

3.3 Mecanismo de acción in vivo ............................................................................................ 21

3.4 Resumen ............................................................................................................................. 25

3.5 Cinética de absorción en animales ........................................ Error! Bookmark not defined.

3.6 Resumen ............................................................................................................................. 27

3.7 Mecanismo de acción después de administración oral en humanosError! Bookmark notdefined.

3.8 Resumen ............................................................................................................................. 28

EXPERIENCIA CLÍNICA CON URO-VAXOM®..ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

4.1 Estudios clínicos en adultos................................................... Error! Bookmark not defined.

4.2 Resumen ............................................................................................................................. 39



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4.3 Estudios clínicos en niños...................................................... Error! Bookmark not defined.

4.4 Resumen ............................................................................................................................. 41

URO-VAXOM® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ...ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

5.1 Perfil de pacientes.................................................................... Error! Bookmark not defined.

5.2 Dosis y administración............................................................ Error! Bookmark not defined.

5.3 Presentación....................................................................................................................... 43

5.4 Tolerancia y perfil de seguridad ....................................................................................... 43

5.5 Limitaciones de uso........................................................................................................... 43

5.6 Sobredosis.......................................................................................................................... 43

BIBLIOGRAFÍA...................................................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

iNFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR.................ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.



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Introducción

Las infecciones del tracto urinario (ITUs) son la enfermedad renal/urológica más común y estánentre las infecciones bacterianas más frecuentes en humanos. Datos recientes han estimado quecada año se diagnostican tantas como 8 millones de ITUs en Norteamericanos (Stamm, 1998), quedan lugar a una considerable morbilidad y gastos médicos.

Existen dos tipos principales de ITUs: no complicadas y complicadas. Estas últimas puedenpresentarse en:

pacientes con tractos urinarios que contienen un cuerpo extraño (por ejemplo un catéter oun cálculo renal).

pacientes con tractos urinarios que no funcionan normalmente (debido a defectosanatómicos o de otra clase)

pacientes que son particularmente susceptibles a infecciones, como pacientesinmunodeprimidos.

Entre los adultos con ITUs no complicadas de otra manera sanos, las mujeres representanaproximadamente entre el 80–90% de todos los casos. Esto se debe principalmente a la cortalongitud de la uretra femenina que es 80% más corta que en el hombre. Se ha estimado t tanto

como un 10-20% del total de las mujeres recibirá tratamiento médico para una ITU a lo largo de suvida) (Johnson y Stamm, 1989; Schultz et al, 1984), que da como resultado de 3 a 5 millones deconsultas anuales (Johnson y Stamm, 1989; Carlson y Mulley, 1985). Por consiguiente, lospacientes con ITUs incurren en costos sustanciales de atención para la salud, a la vez que sufrenincomodidades y pérdida de tiempo de trabajo (Ferry et al, 1988).

Las mujeres representan entre 80% y 90% de todos los casos de ITUs, y del 10 al 20% de las

mujeres experimentarán una ITU durante su vida adulta (Johnson y Stamm, 1989; Schultz et al,

1984).

Se presentan ITUs nosocomiales aproximadamente en el 2% de las admisiones hospitalariasagudas (Gastmeier et al, 1998; Meares, 1991), principalmente como una consecuencia decateterización de la vejiga (Malcangi et al, 1996).

Esto prolonga la estancia promedio en el hospital aproximadamente 4.7 días (Medina et al, 1997).En los EUA, las ITUs nosocomiales producen más de mil millones de dólares en gastos



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anualmente para antibióticos y costos hospitalarios asociados con una hospitalización prolongada(Givens y Wenzel, 1980; Penin y Ehrenkranz, 1988; Scheckler, 1980; Cox, 1988; Miller et al, 1989).

Los pacientes con cistitis o pielonefritis no complicada generalmente responden bien a la terapia

con antibióticos, dando lugar a una resolución completa de los síntomas. Sin embargo, despuésdel primer episodio de una ITU, aproximadamente el 30% de los pacientes experimentará unarecurrencia en el transcurso de los siguientes 6 a 12 meses. 6–12 meses. El riesgo dereocurrencia es más alto dentro de los 2 meses posteriores al episodio inicial y disminuyeposteriormente (Mabeck, 1972; NIH, 1990). Además, la administración de antibióticos para cadarecurrencia puede dar lugar al surgimiento de cepas resistentes.

“Hemos entrado a una era en donde tanto médicos como pacientes deben tomar la

responsabilidad de utilizar antimicrobianos en forma inteligente y juiciosa” (Tenover y Hughes,

1996).

Los patógenos más comunes en las ITUs son diferentes serotipos de Escherichia coli, que sonresponsables del 80% al 90% de las infecciones adquiridas en la comunidad (Schneider, 1990).Otros organismos que causan ITUs incluyen Proteus mirabilis, Morganella, Providencia,

Enterobacter, Klebsiella y Pseudomonas species , así como estafilococos y enterococos, aunque lamayoría de estas bacterias se encuentran con mayor frecuencia en ITUs complicadas y eninfecciones adquiridas en hospitales.

E. coli es el patógeno que es responsable de la vasta mayoría (80–90%) de las ITUs adquiridas en

la comunidad (Schneider, 1990).

En algunos pacientes, se ha sugerido la administración a largo plazo de antibióticos en dosis bajapara prevenir infecciones recurrentes. Los pacientes de este grupo incluyen mujeres que hantenido más de dos infecciones cada 6 meses, hombres con prostatitis crónica y mujeresembarazadas con bacteriuria asintomática (Ferry et al, 1988). Sin embargo, el extendido uso deantibióticos se asocia con el desarrollo de cepas resistentes, por consiguiente, se requierenestrategia de tratamiento alternativas. Una opción potencial es el uso de fármacosinmunoestimulantes.

En un estudio reciente de mujeres con ITUs no complicadas, la resistencia a ampicilina entre E.

coli fue del 27% y a cotrimoxazol fue del 14% (Christiaens et al, 1998).

La inmunoestimulación con extractos bacterianos se puede utilizar para proporcionar unaprotección de larga duración contra ITUs. OM PHARMA en Ginebra (Suiza) extrajo fraccionesinmunoestimulantes de 18 diferentes serotipos de E. coli, el agente etiológico más frecuenteasociado con ITUs adquiridas en la comunidad. Cada uno de los serotipos se cultiva por separado,



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se mata y después es fraccionado. Posteriormente se purifica y liofiliza el extracto para proveer elproducto final, que se comercializa como Uro-Vaxom®.

La inmunoestimulación oral con extractos bacterianos como Uro-Vaxom ® se puede usar para

proveer protección de larga duración contra ITUs inferiores recurrentes.

Uro-Vaxom se administra por vía oral y es capaz de estimular el sistema inmunológico del cuerpo,con lo cual provee protección contra un amplio espectro de bacterias patógenas, incluyendo E.coli. Uro-Vaxom®

se recomienda para la prevención de ITUs inferiores recurrentes y comocomedicación en el tratamiento de ITUs inferiores agudas.



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¿Por qué Uro-Vaxom ® ?

Las ITUs son un problema muy común, particularmente entre mujeres en edad reproductiva

(Schneider, 1990). Además, casi una tercera parte del total de las mujeres que contraen una ITUtendrá una recurrencia de infección dentro de 1 año de episodio inicial (Mabeck, 1972; NIH, 1990).

Las ITUs se asocian con una serie de consecuencias adversas (Figura 1), incluyendo síntomasdesagradables, como ardor y picazón al orinar, micción frecuente, una creciente urgencia de orinar y dolor en el área púbica. Además, las ITUs recurrentes causan un incremento en los gastosmédicos y el consumo de antibióticos.

Figura 1. Consecuencias de ITUs recurrentes

El tratamiento tradicional se ha enfocado en terapia curativa con antibióticos o en el uso dequimioterapéuticos que proveen alivio sintomático. Sin embargo, ninguno de estos tratamientosofrece protección contra infecciones recurrentes, aunque la profilaxis a largo plazo con antibióticosen baja dosis se puede utilizar para prevenir la reinfección. Además, las preocupaciones actualescon respecto a la resistencia bacteriana respaldan el desarrollo de un agente no antibiótico que sepudiera usar para tratar y prevenir la infección recurrente.

La terapia tradicional con antibióticos puede curar un ataque agudo de ITU, pero no ofrece

protección a largo plazo contra infecciones recurrentes.



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Para que quede establecida una infección, deben presentarse los siguientes eventos (König,1993):

entrada del patógeno al huésped

invasión y colonización de los tejidos del huésped

evasión de la inmunidad del huésped

lesión de tejidos o deterioro funcional.

Cual reducción en la eficiencia de la respuesta inmune del huésped (factores ambientales, excesode uso de antibióticos, factores genéticos, edad, etc.) puede dar lugar a la recurrencia y aldesarrollo de infección crónica. Por consiguiente, el estado inmune subyacente del paciente es

importante en el desarrollo de la infección. La intervención en este punto representa una excelenteoportunidad para proveer medicina tanto curativa como preventiva.

2.1 Respuesta inmuneNumerosos agentes microbianos infecciosos están presentes en el ambiente y en el huésped,incluyendo bacterias, hongos, virus y parásitos. Si algunos de estos agentes logran infectar alhuésped y multiplicarse, puede causar daño patológico extensivo que eventualmente puede matar a su huésped. Afortunadamente el sistema inmunológico corporal ha evolucionado para controlar estos agentes. Cualquier sustancia que es capaz de causar una respuesta inmune se denominaantígeno.

Los microorganismos vivos (por ejemplo, bacterias) que son capaces de causar enfermedades sedenomina patógenos.

La palabra “inmunología” se deriva de la palabra Latina immunitas que significa “libre de”.

El origen de los glóbulos blancos (leucocitos) que participan en la respuesta inmunológica seilustra en la Figura 2. Estas células tienen las siguientes funciones:

Las células B (linfocitos B) son activados por el antígeno para convertirse en células

plasmáticas. Estas células plasmáticas (plasmocitos) producen anticuerpos(inmunoglobulinas, IgG, IgA, IgM, IgD y IgE, véase página 9) que se unen a los antígenos.Las células B se derivan de la médula ósea y se desarrollan en la misma, y sonresponsables de la inmunidad mediada por humores (inmunidad extracelular)

Las células T (linfocitos T) se desarrollan en el timo y son responsables de la inmunidadmediada por células (inmunidad intracelular). Existen dos tipos de células T:



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Células T citotóxicas (TC) que lisan las células del huésped infectadas por microorganismos.

Células T auxiliares (TH) ayudan a las células inmunes a responder al antígeno, envez de matar directamente las células infectadas o eliminar los microorganismos

las que presentan antígenos (APCs) procesan y expresan antígenos en su superficie

las células asesinas naturales (NK) reconocen y destruyen algunas células infectadas por virus y células de tumores

los eosinófilos, basófilos y mastocitos liberan histamina, que ocasiona dilatación eincrementa la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Esto ayuda al transporte de otras

células inmunes hacia el sitio de infección

tanto los neutrófilos como los macrófagos son fagocitos. Estas células rodean y matan alos microorganismos invasores, como las bacterias.

Figura 2. El origen de las células implicadas en la respuesta inmune. B = células B; TC = células T citotóxicas; TH =

células T auxiliares; NK = células asesinas naturales.



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Los anticuerpos producidos por las células de plasma tienen las siguientes funciones:

IgG es la principal clase que se encuentra en la sangre. Se une a los antígenos en lasbacterias y a los macrófagos y neutrófilos, con lo cual lleva a las bacterias a un estrecho

contacto con estas células asesinas.

IgA se encuentra principalmente en las secreciones (secreciones urinarias, respiratorias eintestinales, saliva y lágrimas)

IgM, una vez que se une al antígeno, activa el complemento, lo cual da lugar a la muertede las bacterias

Se desconoce la función de IgD

IgE se une a los mastocitos y basófilos, ocasionando que liberen histamina.

El sistema inmune consta de dos mecanismos independientes. Los sistemas inmunes innato y eladaptativo. Estos son controlados por una red compleja de mediadores intercelulares eintracelulares, denominados citocinas. El sistema inmune innato no es específico y representa laprimera línea de defensa contra infección. Es altamente eficaz, y como resultado, solamente unadiminuta proporción de un enorme número de organismos potencialmente patógenos llega a tener acceso al cuerpo y logra permanecer en él. Sin embargo, si este sistema falla, el sistema inmuneadaptativo se involucra. Esta respuesta específica es dirigida a patógenos particulares. Además,tiene la capacidad de desarrollar memoria y de proveer una mayor protección contra infección

subsecuente por el mismo patógeno (Clot, 1994; Male y Roitt, 1990; Roitt, 1984).

El sistema inmune está integrado por las respuestas inmunes innata y adaptativa.

2.2 Inmunidad innataLa mayoría de los agentes infecciosos que un individuo puede encontrar nunca logra penetrar lasuperficie corporal, ya que está protegida por diversos mecanismos de defensa innatos. Estasdefensas no son afectadas por contacto previo con el agente infeccioso. La piel intacta es unabarrera casi impenetrable que es reforzada por factores químicos como el sudor. El cuerpotambién produce diversas defensas bioquímicas, como la lisozima (una enzima que se encuentra

extensamente en secreciones y rompe las paredes celulares de muchas bacterias), ácido gástrico,secreciones sebáceas y espermina. El intestino y la vagina están protegidos por microorganismoscomensales; y las membranas epiteliales están protegidas por los cilios y mucosas (una películaantiséptica que contiene glicoproteínas). Las bacterias algunas veces pueden entrar en contactocon el uroepitelio a través de sus adhesinas (delgados filamentos proteínicos que se proyectandesde las paredes bacterianas). Sin embargo la adhesión bacteriana se puede evitar mediante



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lactoferrina bacteriostática (que impide la proliferación de bacterias de hierro), el complemento(enzimas que reaccionan a los componentes de la superficie bacteriana), fibronectina (unaglicoproteína adhesiva) y lisozima bactericida, que son secretadas por células epiteliales en lamucosa. La inmunoglobulina A (sIgA) secretora es también importante, ya que puede aglutinar

microorganismos y suprimir su adherencia a las membranas mucosas.

El sistema inmune innato es la primera línea de defensa del cuerpo contra patógenos invasores

Sin embargo, estas defensas no son totalmente impenetrables, y si un agente infeccioso lograpenetrar estas barreras naturales, ocurre una reacción inflamatoria (Figura 3). Esta tiene una seriede funciones, la más importante de las cuales es atraer células inmunes (por ejemplo monocitos,macrófagos, células NK y anticuerpos) hacia el sitio de infección. La lesión de tejidos y elcomplemento ocasionan que los mastocitos y basófilos liberen factores de permeabilidad, como lahistamina y la serotonina. Estos factores, junto con la presencia de moléculas de adhesión (que

son expresadas en células endoteliales), permiten que moléculas y células más grandes crucen elendotelio, dando lugar al edema del tejido (Clot, 1994). Los mastocitos también producen factoresquimiotácticos que atraen neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), granulocitos, monocitos,leucocitos, neutrófilos y macrófagos hacia el sitio de lesión del tejido. Los monocitos y losmacrófagos liberan citocinas, tales como la interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, interferón (IFN)-γ y elfactor de necrosis tumoral (TNF)-α. Entonces los productos del complemento y PMNs fagocitan eltejido dañado, los complejos inmunes y los microorganismos; las células asesinas naturales lisanlas células infectadas.



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Figura 3. Producción de una respuesta inflamatoria aguda protectora a través de lesión de tejido o activación de

complemento.

2.3 Inmunidad adaptativaSi el sistema inmune innato no puede controlar a los patógenos invasores, la respuesta inmuneadaptativa empieza a participar.

Sin embargo, a diferencia del sistema inmune innato, la respuesta inmune adaptativa es capaz dedesarrollar una memoria para antígenos específicos una vez que los encuentra. Estos mecanismosprotectores altamente eficaces pueden durar toda la vida, es por es razón por la que raras vecessufrimos dos veces la misma enfermedad como en el caso de el sarampión.

El sistema inmune adaptativo puede recordar antígenos específicos, con lo que provee protección

de por vida después de una infección inicial con un patógeno particular.

Las respuestas inmunes adaptativas ocurren durante la inflamación. Esta respuesta involucra unaserie de tipos de células inmunológicas, que incluyen las células B y T, así como APCs. Lascélulas B y T se encuentran en el bazo, las amígdalas, los nódulos linfáticos y el tejido linfoide noencapsulado, por ejemplo tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT), que está compuesto detejido linfoide asociado con el sistema urogenital (UALT) y tejido linfoide asociado con el intestino(GALT), incluyendo placas de Peyer (véase Sección 2.4).

Los antígenos de patógenos que entran el cuerpo son captados por APCs (Figura 4). Estas célulasdescomponen a los patógenos y presenta los antígenos en su superficie. En presencia deantígenos y citocinas liberadas (IL-1 e IL-12), las células T sufren diferenciación y proliferación. Las

células TC (que tienen receptores CD8+ sobre su superficie) lisan las células infectadas. Hay dostipos de células TH (y ambos tienen receptores CD4+ en su superficie): las células TH1 activanmacrófagos, que eliminan el patógeno mediante fagocitosis; mientras que las células TH2estimulan la maduración de las células B, que da lugar a la formación de células de memoria B ycélulas de plasma. Las células del plasma producen anticuerpos específicos circulantes que seunen a un antígeno particular. Entonces, éstos son eliminados por fagocitosis.

Las células B y T existen en tres etapas de maduración, células virgen, activadas y de memoria.Durante una respuesta inmune primaria, las células vírgenes encuentran el antígeno por primeravez y algunas de ellas se multiplican y quedan activadas, mientras que otras se convierten en

células de memoria. Estas células de memoria no combaten la infección actual; sino que circulan através del torrente sanguíneo y la linfa de manera que puedan reaccionar rápidamente siencuentran su antígeno específico en una fecha posterior. Una vez que encuentran nuevamente elantígeno, son rápidamente inducidas para convertirse en células activadas. Esta respuesta inmunesecundaria es mucho más rápida y fuerte que la respuesta primaria, que ocasiona que el huéspedtenga una respuesta mejorada a infecciones subsecuentes por el mismo patógeno.



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Figura 4. La respuesta inmune específica. Ag = antígeno, APC = célula presentadora de antígeno, TH = célula T auxiliar,

B = célula B, IL = interleucina, IFN = interferón, Ig = inmunoglobulina.

2.4 Inmunidad de MucosasLas superficies mucosas como las que se encuentran en el tracto urinario son ambientesexcelentes para el crecimiento de bacterias ya que son cálidas y húmedas. Estas superficiestambién constituyen una de las primeras interfases entre el patógeno y el huésped. Sin embargo,los anticuerpos que controlan a los agentes infecciosos en el torrente sanguíneo y líquidostisulares (principalmente IgG) no son muy efectivos sobre las superficies mucosas.Afortunadamente, las células del plasma también pueden producir IgA, que puede ser transportadaa través de las membranas y extruida hacia su superficie. Conforme la IgA está siendotransportada de este revestimiento, ésta se combina con una secreción celular y forma sIgA, quees resistente a destrucción por las secreciones mucosas. Esta sustancia impide que las bacteriassean absorbidas a través de la barrera epitelial impidiéndoles que se adhieran a su superficie.

“La parte del sistema inmune que produce alrededor del 70% de los anticuerpos del cuerpo ha sido

virtualmente ignorada, ya que se sabe poco sobre la forma en que trabaja. La parte es el sistema

de mucosas” (Service, 1994).

Se cree que los péptidos grandes administrados por vía oral, tales como los constituyentes de Uro-Vaxom®, son absorbidos pobremente y son degradados en el tracto gastrointestinal. Sin embargo,



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hay tejidos linfoides y no linfoides a lo largo del intestino que son más permeables a las moléculasgrandes (Grass y Sweetana, 1988). Estas áreas, denominadas placas de Peyer, están distribuidasalrededor del 25% del intestino y son un sitio preferido para la absorción directa de antígenos.(Owen y Ermak, 1990). Por consiguiente, también son un objetivo de elección para tratamientos

inmunoestimulantes orales.

Las placas de Peyer en GALT fueron identificadas por Besredska (1927) y Tomasi y Bienenstock(1968). Estas placas permiten la producción de respuestas inmunes localizadas y la formación deanticuerpos específicos a los antígenos administrados por vía oral. Las placas de Peyer contienencélulas microfold (M) en sus epitelios (Figura 5). Las células M reconocen sustanciasinmunoactivas y las ponen en contacto con los primeros elementos celulares del sistema inmune,específicamente APCs, células T y células B. Esto da lugar a la producción de anticuerpossecretores, principalmente sIgA, algunos de los cuales regresan al epitelio y son secretados en ellumen intestinal. Sin embargo, sIgA también es secretada por las membranas mucosas de los

sistemas urogenital, gastrointestinal y bronquial, y en las glándulas salivales y lágrimas. Por consiguiente, la inmunización local en la mucosa del intestino puede dar lugar a la expresión deanticuerpos específicos del antígeno en tejidos mucosos a través de todo el cuerpo.

Figura 5. La respuesta inmune local en el sistema de mucosas comunes. Ag = antígeno, APC = célula presentadora de

antígeno, Ig = inmunoglobulina, sIgA = inmunoglobulina A secretora, TH = células T auxiliares, B = célula B, célula M =célula microfold .

2.5 Inmunidad curativa y preventiva (Uro-Vaxom ® )Uro-Vaxom®

es un medicamento inmunoestimulante activo que activa el mecanismo de defensainmune del huésped vía el sistema mucoso común (MALT, GALT y UALT) y mantiene estas



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diferencias a un nivel efectivo. Mejora las respuestas inmunes humorales y celulares; por lo tanto,incrementa las defensas naturales del paciente contra ITUs inferiores causadas por diversosorganismos, incluyendo E. coli . Además, Uro-Vaxom®

estimula la secreción de inmunoglobulinasespecíficas para las cepas de E. coli utilizadas en su fabricación. Uro-Vaxom®

reduce la frecuencia

de ITUs recurrentes, así como en número y severidad de los síntomas asociados. También reduceel consumo de antibióticos. En general, Uro-Vaxom®

provee terapia preventiva para ITUsrecurrentes y, cuando se usa en combinación con terapia antibiótica, provee terapia curativa paraITUs aguda.

“Hasta hace poco se había dirigido poco interés hacia la intensificación de la inmunidad mucosa

natural. Esto ha cambiado ahora” (OMS, 1993).

“Observaciones recientes respaldan la idea de que la inducción de respuestas inmunes de las

mucosas es eficaz tanto para prevenir la infección en las superficies mucosas como para disparar

una respuesta sistémica” (Staats et al, 1994).



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Uro-Vaxom® Inmunoestimulador

Se ha realizado una serie de estudios con el fin de elucidar los mecanismos mediante los cualesUro-Vaxom® estimula el sistema inmune. Éstos incluyen estudios in vitro realizados en líneascelulares y estudios in vivo realizados en animales y voluntarios sanos.

3.1 Mecanismo de acción in vitro Se ha demostrado que Uro-Vaxom® induce una notable proliferación de dependiente de la dosisde linfocitos tomados de bazos de ratón (Pham et al, 1990). También incrementó el metabolismooxidativo en macrófagos derivados de la médula ósea, medido por monitoreo de la actividad dederivación de hexosa monofosfato (HMPS) (Figura 6). Además Uro-Vaxom® incrementó lageneración de los metabolitos de oxígeno, anión superóxido (O2-) y peróxido de hidrógeno (H2O2),

mediante la estimulación con forbol miristato acetato (PMA) (Figura 7).

Esta reacción, conocida como explosión respiratoria, genera radicales libres tóxicos que destruyena los patógenos invasores.

Figura 6. La estimulación de la actividad HMPS por Uro-Vaxom®. La actividad HMPS fue determinada contando la

radioactividad en 14CO2 producido por las células a partir de (1-[14C])-D-glucosa. Reproducido con permiso de Pham et

al (1990).



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Figura 7. Curso del tiempo de liberación de O2 – (izquierda) y H2O2 (derecha) por macrófagos expuestos a Uro-

Vaxom®. Reproducido con permiso de Pham et al (1990).

En un experimento adicional, se estudió la muerte del parásito intracelular Leishmania enriettii por parte de macrófagos aislados de dos diferentes razas de ratón y expuestos a Uro-Vaxom® y/o IFN-γ(Pham et al, 1990). Aunque el tratamiento con Uro-Vaxom® o IFN-γsolo no estimuló la actividadmicrobicida del macrófago, la incubación simultánea con Uro-Vaxom®

e IFN-γcondujo a la

destrucción intracelular de los microorganismos dentro de 24 horas en macrófagos de ambasrazas de ratón (Figura 8).

“Estos experimentos indican que Uro-Vaxom ® puede estimular actividades metabólicas y

funcionales de linfocitos y macrófagos que son importantes para la defensa del huésped” (Pham et

al, 1990).

El efecto de Uro-Vaxom® sobre la citotoxicidad de macrófagos peritoneales de ratón contra elcrecimiento bacteriano (Staphylococcus aureus ) y de levaduras (Candida albicans ) también se haestudiado el efecto (Hockertz, 1990). Se ha demostrado que Uro-Vaxom® activa los macrófagospara matar bacterias en forma dependiente de la dosis (Figura 9). Se obtuvieron resultadossimilares contra C. albicans . También ha sido estudiado el efecto de Uro-Vaxom® sobre lasecreción de diversas citocinas en macrófagos peritoneales de ratón. Se encontró que laproducción de IL-6 y TNF aumentó en forma dependiente de la dosis, aunque la secreción de IL-1no fue estimulada por Uro-Vaxom®.



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Figura 8. Muerte del parásito intracelular Leishmania enriettii por macrófagos expuestos a Uro-Vaxom® y/o IFN-γ.

Adaptado con permiso de Pham et al (1990).

Uro-Vaxom ® activa macrófagos, que incrementan su actividad de muerte contra bacterias y

levaduras (Hockertz, 1990).

Figura 9. Citotoxicidad de macrófagos peritoneales en células de S. aureus después de incubación con Uro -Vaxom®.

Se muestra para comparación lisis espontánea y activación estándar (102 U/ml IFN-γ y 0.1 g/ml lipopolisacárido [LPS]

de E. coli ). Adaptado con permiso de Hockertz (1990).

También se estudió el efecto de Uro-Vaxom® sobre la producción de citocinas en célulasmononucleares sanguíneas periféricas en humanos (PBMC) (Wybran et al, 1989). Los resultados



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revelaron que Uro-Vaxom® mejora significativamente la producción de IL-1, pero solamente aciertas concentraciones y solo en presencia de lipopolisacárido (LPS), un mitógeno de células Bque induce IL-1. También se estudió la producción de IL-2, TNF-αe IFN-γ, también en ausenciacomo en presencia del mitógeno de células T, fitohemaglutinina (PHA). Como se ilustra en la Tabla

1, Uro-Vaxom® incrementó significativamente la producción de TNF-αe IL-2 independientementede PHA, pero IFN-γsolo se produjo en presencia de PHA. Además, Uro-Vaxom® mejoró laactividad asesina natural aproximadamente un 40%.

Tabla 1. Producción de las citocinas, IL-2, TNF-α e IFN-γ, en ausencia o presencia de PHA

(1 mg/ml), y a diversas concentraciones de Uro-Vaxom® (Wybran et al, 1989).

Uro-Vaxom ® mejora la actividad asesina natural y la producción de citocinas (Wybran et al, 1989).

La administración de Uro-Vaxom® también incrementa la incorporación de [3H]timidina en forma

dependiente de la dosis en esplenocitos de ratón y en linfocitos sanguíneos periféricos humanos(Figura 10) (Sedelmeier y Bessler, 1995).

Finalmente, el efecto de Uro-Vaxom® sobre la actividad metabólica fue valorado estudiando la

actividad de la deshidrogenasa mitocondrial en una línea celular de macrófagos J774-1 (Bottex etal, 1988). En este estudio, Uro-Vaxom® inhibió la actividad metabólica de la línea celular. Además,Uro-Vaxom® inhibió fuertemente la incorporación de [3H]timidina por la línea celular. Bajo las

condiciones utilizadas en este estudio, se determinó que Uro-Vaxom®

estimula la secreción de IL-1, con el efecto máximo observándose a 2.4 mg/ml (Figura 11).

En el estudio realizado por Bottex et al (1988), se determinó que Uro-Vaxom ® inhibe la actividad

metabólica, pero estimula la secreción de IL-1.



Uro-Vaxom®


Figura 10. Curvas de dosis-respuesta para la incorporación de [3H]timidina en: esplenocitos de ratón Balb/c cultivados

durante 48 horas en presencia de Uro-Vaxom® [izquierda] o en linfocitos de sangre periférica humana cultivados durante

96 horas en presencia de Uro-Vaxom® [derecha]. Reimpreso de Immuno-pharmacology , Volumen 29 , Sedelmeier EA y

Bessler WG. Actividad biológica de componentes de la pared celular bacteriana: inmunogenicidad del extracto bacteriano

OM-89, pp 29–36, Copyright (1995), con permiso de Elsevier Science.

Figura 11. Liberación de IL-1 por la línea celular J774-1 24 horas después de un pretratamiento de 2 horas con LPS oUro-Vaxom®, comparado con el control. Adaptado con permiso de Bottex et al (1988).



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3.2 ResumenLos resultados de estudios in vitro demuestran que Uro-Vaxom® exhibe una serie de efectospositivos sobre el sistema inmune, aunque aún no se entienden por completo los mecanismos deacciones:

Uro-Vaxom® estimula la proliferación de linfocitos (Pham et al, 1990)

Uro-Vaxom® tiene efectos tanto estimuladores (Pham et al, 1990) como inhibidores (Bottexet al, 1988) sobre la actividad metabólica, dependiendo de la línea celular

Uro-Vaxom® estimula la producción de las citocinas, TNF-α(Hockertz, 1990; Wybran et al,1989), IL-6 (Hockertz, 1990) e IL-2 (Wybran et al, 1989). Sin embargo, los resultados sobreestimulación de IL-1 son confusos

Uro-Vaxom® incrementa la actividad de muestra hacia al parásito intracelular, la bacteria L.enriettii (Pham et al, 1990), la bacteria S. aureus (Hockertz, 1990) y la levadura C. albicans

(Hockertz, 1990).

3.3 Mecanismo de acción in vivo El efecto in vivo de Uro-Vaxom® sobre la producción de sIgA se estudió en ratones (Bosch et al,1988). A los 20 y 25 días después de la terminación de la administración de Uro-Vaxom®, sedeterminó que el nivel de sIgA en secreciones intestinales era significativamente más alto en losratones de control (P < 0.05). Además, 4 días después de una sola dosis intraperitoneal (i.p.) de

Uro-Vaxom®

, los conteos de células formadoras de placa (PFC) de glóbulos rojos anti-oveja(SRBC) mejoraron significativamente en forma dependiente de la dosis (P < 0.005).

La administración de Uro-Vaxom ® incrementa significativamente los niveles de sIgA en

secreciones intestinales (Bosch et al 1988).

La capacidad de Uro-Vaxom® para proteger ratones contra infección subsecuente con E. coli yPseudomonas aeruginosa también fue estudiada por Bosch et al (1988). En un estudio, los ratonesrecibieron Uro-Vaxom® durante 10 días. Siete días después, los ratones recibieron una dosis letal(LD100) de E. coli (i.p.). No obstante esto, el 31.5% de los ratones sobrevivió.

En los experimentos con P. aeruginosa , ratones inmunosuprimidos con ciclofosfamida fuerontratados con Uro-Vaxom® durante 5 días (Bosch et al, 1988). El último día, fueron expuestosintranasalmente con P. aeruginosa . Los ratones tratados con Uro-Vaxom® que se mantuvierontemperatura normal (22°C) durante 15–18 horas después de la inoculación con P. aeruginosa nomostraron incremento en la sobrevivencia sobre los controles mantenidos a 22°C. Sin embargo,los ratones tratados con Uro-Vaxom® que se mantuvieron en un ambiente frío (8–12°C) durante



Uro-Vaxom®


este tiempo, mostraron una protección significativamente mayor contra infección por P.

aeruginosa , con un índice de sobrevivencia media de 55% en comparación con tan solo 18% en elgrupo de control que se mantuvo a 8–12°C (P < 0.05).

Uro-Vaxom ® protege contra infección por E. coli y P. aeruginosa (Bosch et al, 1988).

Los efectos protectores de Uro-Vaxom® también han sido estudiados en animalesinmunosuprimidos experimentalmente utilizando diversos antibióticos (Bottex et al, 1989) o lamicotoxina, diacetoxiscirpenol (Bottex et al, 1990). En el primer estudio, los antibióticos, doxiciclina,rifampicina y cloranfenicol se utilizaron para suprimir el sistema inmune (Bottex et al, 1989). Estofue seguido por una inyección i.p. de SRBC. Cuatro días después se hizo una determinación deIgM anti- SRBC, medida por el número de PFC por bazo. La Figura 12 muestra que laadministración de antibióticos redujo el conteo de PFC en comparación con controles no tratadospara cada antibiótico. Sin embargo, en ratones que recibieron antibióticos seguidos por Uro-

Vaxom®, se determinó que la respuesta de PFC aumentó en todos los casos, como se ilustra en laFigura 12.

Figura 12. Compensación por Uro-Vaxom® de la inmunosupresión inducida por diversos antibióticos a la mitad de LD50

sobre la respuesta de PFC en ratones. Reproducido con permiso de Bottex et al (1989).

En otro estudio que utilizó la micotoxina, diacetoxiscirpenol, la respuesta de PFC a SRBCdisminuyó significativamente (P < 0.05) en comparación con la de animales de control noinmunosuprimidos (Figura 13) (Bottex et al, 1990). Sin embargo, cuando se administró Uro-Vaxom® previamente al diacetoxiscirpenol, la respuesta de PFC aumentó a un valor que no fuesignificativamente menor al del control (Figura 13).



Uro-Vaxom®


Figura 13. Efecto de Uro-Vaxom® sobre inmunosupresión inducida por diacetoxiscirpenol (Bottex et al, 1990).

Uro-Vaxom ® compensa la inmunosupresión inducida por antibióticos (Bottex et al, 1989) o

micotoxina (Bottex et al, 1990).

La inmunogenicidad de Uro-Vaxom® después de administración oral repetida ha sido estudiada enratones (Sedelmeier y Bessler, 1995). Se encontró que inyecciones múltiple i.p. de Uro-Vaxom® dalugar a la producción de antisueros específicos de Uro-Vaxom®, principalmente anticuerpos IgG eIgM. El contenido máximo de anticuerpo de suero se alcanzó después de seis inmunizaciones

(Figura 14). Esta figura también muestra que el efecto fue dependiente de la dosis, pero queincluso la dosis más baja tuvo un efecto notable. En un experimento adicional, se encontró que losantisueros específicos de Uro-Vaxom®, que se obtuvieron después de nueve inmunizaciones con0.05 mg de Uro-Vaxom®, se unen a cada una de las cepas bacterianas utilizadas para lapreparación de Uro-Vaxom®. Además, los antisueros reconocieron los componentes típicos de lapared celular bacteriana, tales como mureinlipoproteína y proteína I (constituyentes comunes debacterias Gram-negativas) y mureína (un constituyente común de bacterias tanto Gram-positivascomo Gram-negativas).

Las administraciones orales repetidas de Uro-Vaxom® en ratones dieron lugar a una respuesta

específica de Ig de suero al Uro-Vaxom®, que condujo a mayores niveles de IgA e IgG de sueroespecíficas para bacteria e IgA de suero total (Baier et al, 1997). Además, los sueros se unieron alas cepas bacterianas de E. coli utilizadas para la preparación de Uro-Vaxom®. Los sueros tambiénreconocieron los componentes de la pared celular bacteriana, muramil dipéptido, proteína I ylipopéptido. Este estudio confirmó y extendió los resultados de un estudio previo (Sedelmeier yBessler, 1995).



Uro-Vaxom®


Figura 14. Concentración de Ig específica de Uro-Vaxom® después de inmunizaciones i.p. repetidas con Uro-Vaxom®.

Los resultados de la prueba se tomaron 2-3 semanas después de cada una de nueve inmunizaciones. Reimpreso de

Immuno-pharmacology, Volumen 29, Sedelmeier EA y Bessler WG, Actividad biológica de componentes de la pared

celular bacteriana: inmunogenicidad del extracto bacteriano OM-89, pp 29–36, Derechos de Autor (1995), con permiso

de Elsevier Science.

Uro-Vaxom ® estimula la producción de antisueros específicos de Uro-Vaxom ® después de la

administración por vía i.p. (Sedelmeier y Bessler, 1995) o por vía oral (Baier et al, 1997).

Nauck et al (1991) determinaron la capacidad de Uro-Vaxom® para estimular la actividad asesinade leucocitos PMN de conejo contra E. coli o S. aureus . Las PMNs de animales tratados con Uro-Vaxom® fueron notablemente más activas que las células de los animales de control (Figura 15).En experimentos similares realizados en ratones, Uro-Vaxom® estimuló la depuración de E. coli deltorrente sanguíneo a una velocidad mayor que en controles no estimulados (Figura 16). Estosdatos indican que Uro-Vaxom® sobrerregula funcionalmente la actividad de PMNs in vivo , y podríaser responsable de un incremento en los índices de sobrevida general después de infecciónbacteriana.

Uro-Vaxom ® sobrerregula la actividad in vivo de PMNs (Nauck et al, 1991).



Uro-Vaxom®


3.4 ResumenLos resultados de estudios in vivo demuestran que:

Uro-Vaxom® incrementa la cantidad de sIgA en secreciones intestinales (Bosch et al,

1988)

Figura 15. Efecto de Uro-Vaxom® sobre la actividad asesina bacteriana (E. coli [superior] y S. aureus [inferior]) de

células PMN de conejo in vivo . Adaptado de Nauck et al 1991.

Figura 16. Efecto de Uro-Vaxom® sobre la depuración sanguínea de E. coli en ratones. Adaptado de Nauck et al 1991.



Uro-Vaxom®


Uro-Vaxom® incrementa la supervivencia en ratones infectados con E. coli o P. aeruginosa

(Bosch et al, 1988)

Uro-Vaxom® estimula la formación de PFCs anti-SRBC en ratones sanos (Bosch et al,1988) y en los que fueron inmunosuprimidos por antibióticos (Bottex et al, 1989) omicotoxina (Bottex et al, 1990)

Uro-Vaxom® estimula la producción de antisueros específicos de Uro-Vaxom® después deadministración por vía i.p. (Sedelmeier y Bessler, 1995) o vía oral (Baier et al, 1997) enratones. Estos antisueros se unen a los serotipos de E. coli utilizados para la fabricaciónde Uro-Vaxom®, y reconocen diversos componentes de la pared celular (Sedelmeier yBessler, 1995; Baier et al, 1997)

Uro-Vaxom®

estimula la actividad asesina de las células PMN de conejo (Nauck et al,1991).

3.5 Cinética de absorción en animalesSe realizaron dos estudios utilizando un extracto de E. coli marcado con 14C (una de la cepas quese utiliza para elaborar Uro-Vaxom®) con el fin de determinar su absorción y distribución (Burckhartet al, 1997; van Dijk et al, 1997). En el estudio realizado por Burckhart et al (1997), seadministraron dosis orales únicas del extracto y sus fracciones de alto peso molecular (> 30 kD) enratones. Se observaron sustancias de alto peso molecular en la sangre 1 hora después deadministración del extracto total o bien de las fracciones de alto peso molecular, lo cual sugiereque el extracto fue absorbido rápidamente desde el tracto gastrointestinal hacia la circulaciónsanguínea. Sin embargo, la radioactividad en la sangre fue depurada rápidamente, indicando unarápida eliminación o captación de los tejidos. También se determinó la cantidad de proteínaradiomarcada en las placas de Peyer. Se observó una significativa captación específica del sitiopor estos órganos linfoides, con la fracción de peso molecular alta tan bien absorbida como elextracto completo. A las 24 horas después de la dosificación, los niveles en las placas de Peyer habían disminuido en más del 70%, indicando la rápida transferencia del extracto desde las placasde Peyer hacia los tejidos periféricos.

La cinética de la absorción de un extracto de E. coli marcado con 14C también fue estudiado en

ratas utilizando fracciones de alto peso molecular del extracto (van Dijk et al, 1997). La Figura 17muestra las curvas concentración-tiempo para el extracto en sangre y plasma después de laadministración oral. En plasma, la radioactividad incrementó rápidamente, presentándose Tmax

después de 4 horas. La absorción T1/2 fue de 0.7 horas, y la eliminación T1/2 fue de 33 horas. Laconcentración de radioactividad en la sangre alcanzó un máximo después de 4-8 horas. Lamayoría de la radioactividad fue eliminada del cuerpo dentro de un lapso de 24 horas. Las



Uro-Vaxom®


Principales rutas de eliminación después de 96 hors fueron en las heces (51%), el aire expirado(24%) y la orina (4%). Un 13% adicional permaneció en los animales: 8% en el cadáver, en losórganos/sangre y 1% en el tracto intestinal. De la radioactividad que aún se encontraba en lostejidos a las 96 horas, la mayor cantidad se encontró en el hígado.

Figura 17. Radioactividad en sangre y plasma de ratas macho después de una sola administración oral de la fracción de

alto peso molecular de extracto de E. coli marcado con 14C. Reproducido con permiso de van Dijk et al (1997).

3.6 ResumenLa absorción, distribución y excreción de un extracto de E. coli marcado con 14C (uno de losconstituyentes de Uro-Vaxom®) y sus fracciones de alto peso molecular han sido estudiadas enanimales. Se han obtenido los siguientes resultados:

el extracto de E. coli marcado con 14C es absorbido rápidamente desde el tractogastrointestinal a la circulación sanguínea. También es depurado rápidamente desde lasangre, indicando una eliminación rápida o captación de los tejidos. (Burckhart et al, 1997)

el extracto de E. coli marcado con 14C exhibe una captación significativa específica delsitio por las placas de Peyer, que son un objetivo de elección para los tratamientos deinmunoestimulación oral. Subsecuentemente es transferido rápidamente desde las placasde Peyer hacia los tejidos periféricos (Burckhart et al, 1997)

la concentración en plasma del extracto de E. coli marcado con 14C alcanza un máximo 4horas después de su administración (van Dijk et al, 1997)

el extracto de E. coli marcado con 14C es eliminado principalmente en las heces y el aireexpirado.



Uro-Vaxom®


3.7 Mecanismo de acción después de administración oral en humanosUro-Vaxom®, a la dosis terapéutica de 6 mg/día, fue estudiado para determinar sus propiedadesinmunoestimulantes y tolerancia en 10 voluntarios humanos adultos sanos durante 14 días(Rosenthal, 1986). Aunque Uro-Vaxom® no alteró el número de células T o B, aumentó

significativamente el número de células T activas (P < 0.05). Los linfocitos son estimulados por mitógenos y se estudió el efecto de Uro-Vaxom® sobre esta respuesta. Uro-Vaxom® mejorósignificativamente a estimulación de linfocitos por los mitógenos de células T, concanavalina A yfitohemaglutinina (PHA) (P < 0.05), pero no por el mitógeno de células T y B, mitógeno de fitolaca(Figura 18). Además, se demostró que Uro-Vaxom®

no tiene efectos significativos sobre los nivelesen suero de IgG, IgM o IgA o sobre la producción de autoanticuerpos o complejos inmunescirculantes. Los 10 sujetos reportaron muy buena tolerancia y los datos de laboratorio y clínicospermanecieron prácticamente sin cambios durante todo el estudio.

Figura 18. Pruebas de estimulación de linfocitos por mitógenos después de la administración oral de Uro-Vaxom®.

* = P < 0.05. Reimpreso de Rosenthal 1986, p 321 por cortesía de Marcel Dekker Inc. N.Y.

“En sujetos sanos, aparentemente Uro-Vaxom ® actúa principalmente sobre las respuestas

inmunes mediadas por células” (Rosenthal, 1986).

3.8 ResumenEn sujetos humanos sanos:



Uro-Vaxom®


Uro-Vaxom® incrementa significativamente el número de células T activas, pero no elnúmero absoluto de células T o B (Rosenthal, 1986)

Uro-Vaxom® es bien tolerado (Rosenthal, 1986).



Uro-Vaxom®


Experiencia Clínica con Uro-Vaxom®

Una serie de estudios clínicos controlados tanto en adultos como en niños ha confirmado la

relevancia clínica de los resultados inmunológicos descritos en el Capítulo 3 y ha demostrado lautilidad clínica y la excelente tolerancia de Uro-Vaxom®. A la fecha, 1259 pacientes han sidotratados con Uro-Vaxom® en cinco estudios doble ciego y siete estudios abiertos. Los parámetrosutilizados con mayor frecuencia para valorar la eficacia fueron:

reducción en el número de ITUs

reducción en el consumo de antibióticos

reducción en la incidencia de bacteriuria (presencia de ≥105 bacterias/ml orina),

leucocituria (leucocitos en orina) y disuria (dificultad o dolor al orinar).

4.1 Estudios clínicos en adultosSe han realizado un total de 10 estudios en adultos y en nueve de ellos, los pacientes fueronreclutados durante un episodio agudo de ITU. Este y los episodios subsecuentes fueron tratadoscon antibióticos concomitantes o quimioterapéuticos según fue necesario.

Una serie de estudios doble ciego controlados por placebo ha demostrado los efectos protectoresde Uro-Vaxom® (Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994). Todos estos estudios

tuvieron el siguiente diseño: pacientes con ITUs inferiores recurrentes que recibieron Uro-Vaxom®

(6 mg/día) o placebo durante 3 meses, y después fueron observados durante 3 meses.

En un estudio multicéntrico, 64 pacientes fueron admitidos (Frey et al, 1986). Después deltratamiento, los números de pacientes con una ITU (definida como 104 bacterias/ml en esteestudio) y niveles elevados de leucocitos fueron significativamente menores en los pacientestratados con Uro-Vaxom® (n = 32) que en los que recibieron placebo (n = 32) a los 3 y 6 meses(Tabla 2). La incidencia de disuria en pacientes tratados con Uro-Vaxom® también disminuyósignificativamente en comparación con el placebo (Tabla 2). El tratamiento antibióticoconcomitante durante el tratamiento con Uro-Vaxom® también fue significativamente inferior conrespecto al grupo del placebo (2.7 5.9 días versus 12.1 16.9 días; P < 0.01). Solo un paciente(1.6%) del grupo de Uro-Vaxom® sufrió un evento adverso (exantema [erupción de la piel]).



Uro-Vaxom®


Tabla 2. Porcentajes de pacientes con diversos parámetros urinarios y síntomas (Frey et al, 1986).

El consumo de antibióticos concomitantes se redujo significativamente en pacientes que recibieron

Uro-Vaxom ® en comparación con placebo (Frey et al, 1986).

En un estudio adicional que evaluó 160 pacientes, 82 recibieron Uro-Vaxom® (45.3 2.0 años;

84% mujeres) y 78 recibieron placebo (45.0 1.8 años; 83% mujeres) (Schulman et al, 1993). Elnúmero total de recurrencias de bacteriuria fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom®: 31 contra 59 durante la fase de tratamiento (P < 0.001); 27 contra 55 durante elseguimiento de 3 meses (P <0.001) y 58 contra 114 global (P < 0.0001). El número medio derecurrencias de ITU para el período total del estudio fue de 0.7 en el grupo de Uro-Vaxom® y de1.5 en el grupo de placebo. Nuevamente, el reducido número de ITUs estuvo acompañado por unadisminución significativa en el consumo de antibióticos, que fue más notable durante elseguimiento de 3 meses (Figura 19). También se observó una disminución comparable en el

consumo de antisépticos y desinfectantes urinarios (P < 0.05), y el análisis de todos los fármacosconcomitantes demostró una reducción altamente significativa en el grupo de Uro-Vaxom®

encomparación con el placebo (P < 0.0001). Los investigadores consideraron la acción consolidantea largo plazo hasta el final del estudio como cierta o posible en un número significativamentemayor de pacientes que recibieron Uro-Vaxom® en comparación con placebo (85% y 60%,respectivamente; P < 0.0001).

Solo dos efectos secundarios fueron reportados en el grupo de Uro-Vaxom®: vértigo conproblemas visuales (posiblemente relacionados) y nódulos subcutáneos (no relacionado) encomparación con 11 en el grupo de placebo.

El número total de episodios de bacteriuria durante los 6 meses del estudio fue significativamente

menor en el grupo de Uro-Vaxom ® (58) comparado con el placebo (114) (P < 0.0001).



Uro-Vaxom®


Figura 19. Consumo de antibióticos en los grupos de Uro-Vaxom® y placebo. Reproducido con permiso de: Schulman

CC, Corbusier A, Michiels H y Taenzer HJ. Inmunoterapia oral de infecciones del tracto urinario recurrentes: estudio

multicéntrico doble ciego controlado por placebo. J Urology 1993; 150: 917–921.

En un estudio reciente, Magasi et al (1994) valoraron 112 pacientes: 58 recibieron Uro-Vaxom®

(83% mujeres) y 54 recibieron placebo (87% mujeres). El número de recurrencias durante elperíodo de estudio de 6 meses fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom® que en elplacebo (13.8% versus 79.6%; P < 0.0005).

Además, un número significativamente mayor de pacientes tratados con Uro-Vaxom® no presentórecurrencias durante los 6 meses del estudio (67.2% versus 22.2%; P < 0.0005). Las incidenciasde bacteriuria, disuria y leucocituria también fueron significativamente menores en el grupo de Uro-Vaxom® en diversos puntos de tiempo (Tabla 3). Uro-Vaxom® fue muy bien tolerado, sin que sereportaran efectos secundarios.

Tabla 3. Incidencias de bacteriuria ( ≥ 105gérmenes/ml), disuria y leucocituria en el punto basal, después de la fase de

tratamiento de 3 meses y al final del estudio (Magasi et al, 1994).



Uro-Vaxom®


La eficacia de Uro-Vaxom® también fue estudiada en 64 pacientes parapléjicos (67% hombres) enun estudio cruzado doble ciego controlado por placebo de 6 meses (Hachen, 1990). La poblaciónde pacientes era principalmente de adultos, pero incluyó algunos niños. Todos estos pacientespresentaban lesión en la médula espinal con catéteres y, por lo tanto, eran más susceptibles a

ITUs, incluyendo infecciones por bacterias distintas a E. coli . Todos los pacientes recibieron Uro-Vaxom® o placebo durante 3 meses, inmediatamente seguido por el tratamiento alternativodurante 3 meses. La Figura 20 muestra que hubo una notable disminución en la bacteriuriadurante el primer mes en el grupo de Uro-Vaxom®/placebo. Este nivel permaneció durante lossiguientes 2 meses completos.

Una vez que se suspendió el tratamiento con Uro-Vaxom®, la bacteriuria bajó aún más,demostrando que el efecto de Uro-Vaxom® continuó después del final del tratamiento.

En el grupo de placebo/Uro-Vaxom®, la bacteriuria disminuyó inicialmente en respuesta a la

terapia antibiótica, pero después se elevó de nuevo a un nivel que fue significativamente superior al de los pacientes tratados con Uro-Vaxom® (Figura 20) (Hachen, 1990). Sin embargo, despuésde la terapia con Uro-Vaxom®, la bacteriuria disminuyó hasta el nivel encontrado en el grupo conUro-Vaxom®/placebo. La mayoría de las infecciones Gram-negativas fueron causadas por E. coli ,Proteus spp. y Klebsiella spp.; las infecciones Gram-positivas fueron causadas por enterococos yestafilococos. El número de cursos de antibióticos prescritos durante el estudio también fuesignificativamente menor en los pacientes que recibieron Uro-Vaxom® con respecto a los querecibieron placebo durante ambas partes del estudio (P < 0.05). En general, el efecto benéficocomplementario de Uro-Vaxom® durante los primeros 3 meses fue considerado como significativo(P < 0.001), así como el efecto consolidado a largo plazo (P < 0.05). La valoración de los efectoscurativos y consolidados para todo el estudio permaneció significativamente a favor de Uro-Vaxom®

(P < 0.01). En general, Uro-Vaxom® fue bien tolerado, con una incidencia similar deeventos adversos (n = 6) que el placebo (n = 5).



Uro-Vaxom®


Figura 20. Evaluación de bacteriuria en dos grupos de pacientes durante los 6 meses de estudio. * = P < 0.05, ** = P <0.01. Reproducido con permiso de: Hachen HJ. Inmunoterapia oral en pacientes parapléjicos con infecciones crónicas

del tracto urinario: estudio doble ciego controlado por placebo. J Urol 1990; 143: 759–763.

En un estudio multicéntrico abierto a gran escala, 521 pacientes (81% mujeres) que padecían ITUsrecurrentes fueron tratados con Uro-Vaxom®

(Tammen y Frey, 1988). Nuevamente, los pacientesrecibieron Uro-Vaxom® durante 3 meses, y se llevó seguimiento por 3 meses adicionales. En los451 pacientes valorables, el número de recurrencias de ITUs durante los 6 meses del estudio fuemucho menor que la registrada durante los 6 meses precedentes al estudio (media 0.85recurrencias/paciente en comparación con 3.6 recurrencias/paciente, P < 0.001). Más de la mitad

de los pacientes (53%) no presentó recurrencia alguna durante el esto. Los conteos bacterianostotales disminuyeron significativamente (P < 0.001) a las 3 semanas, 3 meses y 6 meses, encomparación con los valores iniciales. Además, las incidencias de disuria y polaquiuria (micciónfrecuente) también se redujeron significativamente (P < 0.01) en cada punto de tiempo (Figura 21).



Uro-Vaxom®


Figura 21. Incidencias de disuria y polaquiuria antes, durante y después de la terapia con Uro-Vaxom® (Tammen y Frey,

1988). * = P < 0.01.

Además, el consumo de antibióticos y quimioterapéuticos concomitantes se redujo notablementedurante todo el estudio (Figura 22). Uro-Vaxom®

fue bien tolerado: solamente 4.4% (23/521) de los

pacientes reportó efectos secundarios: problemas gastrointestinales (n = 15), cefalea/vértigo (n =3), prurito (n = 3), nauseas y eritema (reacción alérgica en la piel) (n = 1) e interrupción delcrecimiento de cabello (n = 1). Estos condujeron al retiro del tratamiento solamente en 0.4%(2/521) de los pacientes – un tuvo problemas gastrointestinales, el otro tuvo nauseas y eritema.

Figura 22. Uso de antibióticos y quimioterapéuticos concomitantes en el punto basal, al final de la terapia con Uro-

Vaxom® y al final del estudio (Tammen y Frey, 1988).

Más del 50% de los pacientes tratados con Uro-Vaxom ® sufrió recurrencia de ITU durante los 6

meses del estudio (Tammen y Frey, 1988).



Uro-Vaxom®


Un estudio similar realizado por Ruckdeschel y Altwein (1992) incluyó 62 pacientes femeninas. Losnúmeros de recurrencias antes y durante los 6 meses del estudio se muestran en la Figura 23.Estos resultados muestran claramente que antes del tratamiento con Uro-Vaxom®, la mayoría delas pacientes estaban experimentado 2 a 3 recurrencias en 6 meses, mientras que durante el

estudio, estas disminuyeron a 0-1 episodios. Además, la incidencia y severidad de los síntomasdisminuyó durante el período de estudio. Nuevamente, Uro-Vaxom® fue bien tolerado: solamentecinco pacientes (8%) experimentaron eventos adversos: nauseas (n = 2), temperatura con fiebre (n= 2) y diarrea (n = 1).

Uro-Vaxom ® redujo la incidencia y severidad de los síntomas de ITUs durante y en los 3 meses

siguientes de su administración (Ruckdeschel y Altwein, 1992).

Figura 23. Distribución de recurrencias de ITUs durante los 6 meses previos al estudio y durante los 6 meses del estudio

(3 meses con Uro-Vaxom® y 3 meses de seguimiento). Reproducido con permiso de Ruckdeschel y Altwein (1992).

Los beneficios de Uro-Vaxom® también se observaron en un estudio más prolongado (Tammen etal, 1990). Adicionalmente a los 3 meses de tratamiento de Uro-Vaxom® y a los 3 meses deseguimiento, algunos pacientes fueron observados durante 5 meses más. En total, 61 pacientesfueron tratados con Uro-Vaxom®

(85% mujeres) y 59 recibieron placebo (86% mujeres). El númeropromedio de recurrencias bajó de 3.5 durante los 6 meses precedentes al estudio a 0.82 en el

grupo de Uro-Vaxom®

y a 1.8 en el grupo de placebo durante los 6 meses del estudio. El númerototal de recurrencias de ITUs fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom® que en elgrupo de placebo: durante los 3 meses de tratamiento (38 versus 63; P < 0.05), durante los 3meses de seguimiento (12 versus 41;P < 0.01) y a través de los 6 meses del estudio completo (50 versus 104; P < 0.001). Aunque elconsumo de antibióticos y quimioterapéuticos fue similar en ambos grupos durante las primeras 3



Uro-Vaxom®


semanas del estudio, fue significativamente menor en el grupo de Uro-Vaxom® para el períodocompleto de estudio (P < 0.001).

Las incidencias de bacteriuria, disuria y nitrituria (nitritos en orina) fueron significativamente

menores en el grupo de Uro-Vaxom® que en el grupo de placebo (P < 0.01, P < 0.05 y P < 0.05,respectivamente). La eficacia de curación de la infección inicial, determinada por los médicos, fuepositiva en 95.1% de los pacientes que recibieron Uro-Vaxom®

más antibióticos, en comparacióncon solo el 72.9% de que quienes recibieron placebo más antibióticos. La acción consolidada alargo plazo valorada a 6 meses se juzgo como positiva en el 95.1% de los pacientes tratados conUro-Vaxom® y en el 60.3% de quienes recibieron placebo. La diferencia entre grupos fuealtamente significativa (P < 0.001) para las valoraciones del efecto tanto curativo comoconsolidado. Ocurrieron posibles efectos adversos en cuatro (5.4%) de los pacientes con Uro-Vaxom®: prurito, diarrea, cefalea con enrojecimiento y reacción alérgica (que dieron lugar al retirodel fármaco). Durante el seguimiento de 5 meses adicionales (n = 57), solo ocurrieron recurrencias

en 10/27 pacientes (37%) en el grupo de Uro-Vaxom®, en comparación con 20/30 (67%) del grupode placebo (P < 0.05), por lo que se demostró que los efectos preventivos de Uro-Vaxom ®

duranmás de 3 meses después de suspender la terapia.

Los efectos preventivos benéficos de Uro-Vaxom ® aún fueron evidentes 8 meses después de la

suspensión de la terapia (Tammen et al, 1990).

Varios estudios han evaluado el efecto de dosis reforzadas de Uro-Vaxom®. En un estudio abierto,Schneider (1990) estudió la administración de Uro-Vaxom®

en 116 pacientes de sexo femenino(con edad promedio de 35.6 años) con cistitis no complicada. Aproximadamente el 25% de estas

pacientes fue reclutado durante un intervalo sin infección.

Después de 3 meses de Uro-Vaxom® y 3 meses de observación, las pacientes recibieron dosis de

refuerzo de Uro-Vaxom® durante 10 días cada mes durante 6 meses. El número promedio de ITUsdisminuyó de 3.4 en el año previo al estudio a 1.2 durante el año de estudio. Nuevamente,solamente unas cuantas pacientes presentaron eventos adversos: ligeros problemas gástricos onauseas.

Un segundo estudio también determinó el efecto de dosis de refuerzo de Uro-Vaxom® en pacientes

seleccionados (Rugendorff, 1992). En este estudio abierto, 89 pacientes de sexo femenino (con

edad promedio de 37.5 años) recibieron Uro-Vaxom®

durante 3 meses y fueron observadasdurante los siguientes 6 meses. Este período de observación se extendió durante 6 o 18 mesesmás en 77 y 14 pacientes, respectivamente. Dieciocho pacientes recibieron dosis de refuerzo deUro-Vaxom®, iniciando 3 meses después de la suspensión del curso inicial de la terapia. Estoscursos duraron 10 días cada mes por 3 meses consecutivos. La Figura 24 muestra que el númerode recurrencias de ITUs superiores (n = 15) disminuyó respecto al basal, pero despuéspermaneció estable hasta el final del estudio. En pacientes con ITUs inferiores (n = 74) que no



Uro-Vaxom®


recibieron refuerzos de Uro-Vaxom® (n = 56), el número de recurrencias fue más bajo durante los

meses 0-12 en comparación con el punto basal y después aumentó gradualmente de 13 a 24meses, pero permaneció inferior al previo al tratamiento.

Figura 24. Número de recurrencias de ITUs superiores e inferiores durante los 6 meses previos al tratamiento con Uro-

Vaxom®, y durante los 24 meses de seguimiento (Rugendorff, 1992).

Sin embargo, en pacientes con ITUs inferiores que recibieron dosis de refuerzo de Uro-Vaxom ® (n

= 18), el número de recurrencias permaneció inferior durante todo el estudio. Las dosis de refuerzoiniciaron al principio del mes 7 y la diferencia en los índices de recurrencia entre los pacientes conITUs inferiores que recibieron y que no recibieron refuerzo con Uro-Vaxom®

fue significativa (P <0.01). Los conteos bacterianos y los días de tratamiento con antibióticos siguieron patronessimilares al número de recurrencias. E. coli fue la bacteria que se identificó con mayor frecuenciaen las ITUs tanto superiores como inferiores (Figura 25). Solamente el 2% (2/89) de los pacientesexperimentaron ligeros efectos secundarios gastrointestinales.

Las dosis de refuerzo de Uro-Vaxom ® (10 días/mes, empezando 3 meses después de suspender la

terapia continua de 3 meses) prolongaron la acción preventiva de Uro-Vaxom ® (Rugendorff, 1992).



Uro-Vaxom®


Figura 25. Espectro bacteriano en ITUs superiores e inferiores (Rugendorff, 1992).

En un estudio reciente (Popa et al, 1996), se evaluó la eficacia de Uro-Vaxom® (3 meses más dosis

de refuerzo) en mujeres postmenopáusicas (edad promedio 66.3 años). Este estudio se realizó conel fin de establecer la eficacia y seguridad de Uro-Vaxom®

en pacientes geriátricos, que son mássusceptibles a ITUs. Todas las pacientes (n = 58) de este estudio abierto recibieron 3 meses detratamiento con Uro-Vaxom®, 3 meses sin Uro-Vaxom®

y después 3 meses en las que recibieronUro-Vaxom® de refuerzo durante 10 días consecutivos cada mes. La incidencia de la recurrenciaen los 55 pacientes evaluables disminuyó de 3.4 1.14 en los 6 meses precedentes al tratamientoa 1.8 1.59 durante los 9 meses del estudio. Esto corresponde a una reducción promedio en lasrecurrencias del 64.7%. Solo una paciente sufrió un evento adverso, específicamente problemasestomacales con nauseas.

Uro-Vaxom ® es altamente eficaz y seguro en mujeres post-menopáusicas (Popa et al, 1996).

4.2 ResumenLos estudios clínicos en adultos han demostrado que:

Uro-Vaxom® reduce el número de recurrencias de ITUs en comparación con el placebo(Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al,1990) o valores pretratamiento (Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996;Tammen y Frey, 1988; Ruckdeschel y Altwein, 1992)

Uro-Vaxom® también reduce la incidencia de bacteriuria (Hachen, 1990; Frey et al, 1986;Tammen y Frey, 1988; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990;Rugendorff, 1992), disuria (Popa et al, 1996; Frey et al, 1986; Tammen y Frey, 1988;Magasi et al, 1994; Tammen et al, 1990) y leucocituria (Frey et al, 1986; Schulman et al,1993; Magasi et al, 1994)



Uro-Vaxom®


La administración de Uro-Vaxom® resulta en una reducción en el consumo de antibióticosen comparación con el placebo (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993;Tammen et al, 1990) o con los valores pre-tratamiento (Rugendorff, 1992; Schneider,1990; Tammen y Frey, 1988)

Los efectos preventivos de Uro-Vaxom® duran cuando menos 3 meses después desuspender la terapia (Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al,1994; Tammen et al, 1990; Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996; Tammeny Frey, 1988; Ruckdeschel y Altwein, 1992). En estudios con un período de seguimientoextendido, los efectos benéficos de Uro-Vaxom® aún son evidentes a 8-12 meses(Tammen et al 1990; Rugendorff 1992) después de suspender el tratamiento.

Uro-Vaxom® es muy bien tolerado, con una baja incidencia de efectos secundarios(Hachen, 1990; Frey et al, 1986; Schulman et al, 1993; Magasi et al, 1994; Tammen et al,

1990; Rugendorff, 1992; Schneider, 1990; Popa et al, 1996; Tammen y Frey, 1988;Ruckdeschel y Altwein, 1992).

4.3 Estudios clínicos en niñosDos estudios han examinado la eficacia de Uro-Vaxom®

en niños. En un estudio pilotoaleatorizado, prospectivo, controlado y abierto, la eficacia y tolerabilidad de inmunoterapia a largoplazo con Uro-Vaxom®

se comparó con terapia a largo plazo con nitrofurantoína (Lettgen, 1996).Un total de 40 niñas (edad promedio 6.5 años; rango 2–10 años) con ITUs recurrentes participaronen el estudio, que estuvo dividido en 3 fases de 6 meses. Durante la fase I, todas las pacientes

recibieron nitrofurantoína (1 mg/kg/día); en la fase II, 22 pacientes fueron cambiados a Uro-Vaxom® (6 mg/día), mientras que las 18 pacientes restantes continuaron con tratamiento connitrofurantoína. En la fase III, todas las pacientes no recibieron profilaxis. Durante los 6 mesesprevios al estudio, cada niña sufrió un número promedio de 2 ITUs (ambos grupos). Durante lafase I (nitrofurantoína) este número se redujo a alrededor de 0.05 en ambos grupos; en la fase II(Uro-Vaxom® o nitrofurantoína), aumentó a aproximadamente 0.2 en ambos grupos; y en la fase III(sin tratamiento) los valores permanecieron significativamente reducidos en comparación con elpunto basal (0.24 en el grupo de nitrofurantoína, P < 0.0003; 0.14 en el grupo de Uro-Vaxom®, P <0.0001). Por consiguiente, Uro-Vaxom® fue tan efectivo como la nitrofurantoína para prevenir ITUsrecurrentes. Los principales patógenos aislados durante el estudio fueron E. coli, P. aeruginosa,

P. vulgaris, P. mirabilis, Enterobacter spp. y Klebsiella spp. Ni las pacientes ni el investigador reportaron eventos adversos relacionados con la terapia.

El tratamiento con Uro-Vaxom ® a largo plazo fue una terapia efectiva a largo plazo con el

antibiótico nitrofurantoína (Lettgen, 1996).



Uro-Vaxom®


Se realizó otro estudio abierto en 38 niños, de edades de 3 a 12 años, con ITUs recurrentes(Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996). Veinticinco niños recibieron Uro-Vaxom® más unantibiótico y 13 recibieron solo un antibiótico durante 3 meses. Antes del tratamiento, los nivelespromedio de sIgA en la orina eran inferiores al normal (0.5 mg/l): 0.20 mg/l en el grupo de Uro-

Vaxom® y 0.263 mg/l en el grupo de control. Tres meses después de suspender la terapia, losniveles de sIgA en el grupo de control no habían cambiado con respecto al valor basal (0.273mg/l), pero en el grupo de Uro-Vaxom®, el nivel de sIgA había aumentado significativamenterespecto al basal (0.330 mg/l; P = 0.02). Además, la incidencia de bacteriuria en los dos grupos fuesimilar durante el tratamiento, pero 3 meses después de la suspensión del tratamiento, Uro-Vaxom®

más un antibiótico fue más efectivo que la terapia con antibiótico solo (Figura 26).

Figura 26. Incidencia de bacteriuria antes, durante y 3 meses después del tratamiento con Uro-Vaxom® más antibiótico

en comparación con tratamiento antibiótico solo (Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996).

4.4 ResumenNo obstante que las ITUs son menos comunes en niños, se demostró que Uro-Vaxom® produceresultados positivos:

Uro-Vaxom® es una terapia tan efectiva y segura como la nitrofurantoína (Lettgen, 1996)

Uro-Vaxom® en combinación con un antibiótico es más efectivo que la terapia antibióticasola (Czerwionka-Szaflarska y Pawlowska, 1996).



Uro-Vaxom®


Uro-Vaxom® en la práctica clínica

Uro-Vaxom® es un fármaco inmunoestimulante que mejora las respuestas inmunes tanto

humorales como celulares, con lo que incrementa las defensas naturales del paciente contra ITUsinferiores. Estas infecciones son de preocupación clínica, ya que pueden causar molestias severaspara el paciente e incurren en sustanciales costos de atención de la salud. Se ha demostrado queel tratamiento con Uro-Vaxom®

reduce tanto la frecuencia como la severidad de ITUs cuando seutiliza en conjunto con terapia antibiótica convencional, con lo que mejora la calidad de vida de lospacientes.

No obstante que se ha demostrado que Uro-Vaxom® es efectivo en niños, adultos y pacientes

geriátricos, su uso en mujeres es de primordial importancia.

Las mujeres representan entre el 80% y el 90% de los pacientes con ITUs, y se ha estimado quedel 10% al 20% de la población femenina adulta tendrá una ITU durante su vida. Después de unepisodio inicial un porcentaje tal alto como del 30% de las mujeres experimentará una recurrenciaen los 6 a 12 meses subsecuentes.

5.1 Perfil de pacientesUro-Vaxom®

se recomienda como una comedicación para utilizarse con terapias antimicrobianasconvencionales para el tratamiento de ITUs agudas. También es apropiado como inmunoterapiapara la prevención de ITUs inferiores recurrentes en pacientes con infecciones repetidas.

5.2 Dosis y administraciónUro-Vaxom®

se administra por vía oral una vez al día antes de los alimentos. Cada cápsulacontiene un extracto bacteriano liofilizado de 18 diferentes cepas de E. coli (6 mg). Adultos y niñosreciben la misma dosis.

Para el tratamiento de episodios agudos

Una cápsula deberá tomarse diariamente antes de los alimentos hasta que desaparezcan lossíntomas, pero durante un mínimo de 10 días consecutivos.Durante episodios agudos, Uro-Vaxom® se debe coadministrar con terapia antimicrobianaconvencional.

Terapia de consolidación y/o preventiva

Se debe administrar una cápsula diariamente antes de los alimentos durante 3 mesesconsecutivos.



Uro-Vaxom®


5.3 PresentaciónUro-Vaxom®

cápsulas está disponible en cajas de 30 a 90 cápsulas.

5.4 Tolerancia y perfil de seguridadGeneralmente Uro-Vaxom® es bien tolerado en adultos y niños. En la Tabla 4 se presenta la

incidencia de eventos adversos en un estudio a gran escala (Tammen y Frey, 1988). Los eventosadversos reportados con mayor frecuencia fueron problemas gastrointestinales como diarrea,nauseas y dolor abdominal. Otros efectos secundarios incluyeron cefaleas/vértigo y prurito. Solodos pacientes se retiraron debido a estos efectos secundarios: uno sufría problemasgastrointestinales y otro nauseas y eritema. Se recomienda interrumpir la terapia en pacientes conreacciones alérgicas.

Tabla 4. Efectos secundarios observados con Uro-Vaxom®

en un estudio clínico a gran escala realizado en adultos (n =521) (Tammen y Frey, 1988).

5.5 Limitaciones de usoA la fecha no se han reportado incompatibilidades con Uro-Vaxom®, sin embargo no serecomienda su administración a pacientes con una hipersensibilidad conocida a susconstituyentes. No se ha establecido la eficacia y seguridad de Uro-Vaxom®

en niños menores a 4años de edad.

5.6 SobredosisNo se han reportado casos de sobredosis con Uro-Vaxom® hasta la fecha. La naturaleza de Uro-Vaxom® y los resultados de los estudios de toxicidad realizados en animales indican que losniveles requeridos para una sobredosis son imposibles de alcanzar.



Uro-Vaxom®


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Uro-Vaxom®


Información para Prescribir

Composición

Principio Activo

Una cápsula contiene: 6 mg de lisados bacterianos liofilizados de E. coli .

Excipientes

Una cápsula contiene: almidón de maíz pregelatinizado, silicato de magnesio, estearato demagnesio, propilgalato (E 310), glutamato de sodio, manitol, gelatina, óxidos férricos, dióxido detitanio.

Propiedades/EfectosAgente inmunoestimulante.

En animales

Se ha reportado un efecto protector contra infecciones experimentales, un estimulación demacrófagos, células B y células inmunocompetentes en las placas de Peyer, así como unincremento en el nivel de sIgA en las secreciones intestinales.

En humanos

Uro-Vaxom® estimula las células T, induce producción de interferón endógeno e incrementa elnivel de sIgA en orina.

Datos de preclínicos de seguridad Los estudios a gran escala para toxicidad no han revelado efecto tóxico alguno.

FarmacocinéticaNo hay un modelo experimental disponible a la fecha.

Indicaciones y usoInmunoterapia.Prevención de ITUs inferiores recurrentes.Comedicación en el tratamiento de ITUs agudas.

Dosis y administraciónTratamiento preventivo y/o terapia de consolidación

Una cápsula diaria antes de los alimentos, durante 3 meses consecutivos.

Tratamiento durante episodios agudos



Uro-Vaxom®


Una cápsula diaria antes de los alimentos como comedicación para terapia antimicrobianaconvencional, hasta la desaparición de los síntomas, pero cuando menos durante 10 díasconsecutivos.

Limitaciones de usoContraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a los constituyentes de Uro-Vaxom®.

Precauciones

La eficacia y seguridad de Uro-Vaxom® no se ha establecido en niños menores a 4 años de edad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria

Se presume que Uro-Vaxom® es seguro y es improbable que produzca un efecto sedativo.

Embarazo/Lactancia Los estudios de reproducción en animales no han demostrado algún riesgo para el feto, pero no setienen disponibles estudios controlados en mujeres embarazadas. Con respecto a la lactancia, nose han realizado estudios específicos y no se han reportado datos a la fecha.

Efectos indeseablesLa incidencia global de efectos indeseables en estudios clínicos es aproximadamente del 4%. Lasquejas reportadas con mayor frecuencia son: problemas gastrointestinales (diarrea, nauseas, dolor abdominal), reacciones dermatológicas (prurito, exantema) y problemas generalizados (fiebreligera). En casos de reacciones cutáneas o fiebre, el tratamiento se debe interrumpir, ya que estas

pueden constituir reacciones alérgicas.

InteraccionesA la fecha no se conocen interacciones medicamentosas.

SobredosisA la fecha no se conocen casos de sobredosis. Debido a la naturaleza de Uro-Vaxom ® y a losresultados de las pruebas de toxicidad realizadas en animales parece imposible alcanzar unasobredosis.

Observaciones particularesIncompatibilidades

No se conocen a la fecha.

Vida de Anaquel

Almacenar en su empaque original, Uro-Vaxom® tiene una vida de anaquel de 5 años.



Uro-Vaxom®


Almacenamiento

El medicamento debe almacenarse protegido del calor (15–25°C). No se debe usar después de lafecha de caducidad impresa en el empaque junto al texto “CAD”.

Instrucciones de uso/Manejo No hay instrucciones especiales.

PresentacionesCaja con 30 capsulas en 3 blisters (aluminio/PVDC, películas PVC/PVDC) de 10 cápsulas.Caja con 15 capsulas en 3 blisters (aluminio/PVDC, películas PVC/PVDC) de 5 cápsulas.

Uro-Vaxom ® reduce la frecuencia y duración de las infecciones

del tracto urinario, la severidad de los síntomas y la necesidad de antibióticos y otros tratamientos.

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