Uso de Antihistamnicos, posterior a una reaccin alrgica a Metimazol, en Enfermedad de Graves Peditrica

Resumen/Abstract

Generalmente, los frmacos antitiroideos, son considerados como tratamiento de primera lnea, para el manejo de la Enfermedad de Graves Peditrica, debido a que evitan el hipotiroidismo permanente; permiten una posibilidad de remisin, y son menos invasivos que las alternativas de tiroidectoma o de yodo radiactivo. El Metimazol (MMI) es el nico frmaco antitiroideo recomendado en los pacientes peditricos, debido al riesgo de hepatotoxicidad inducida por propiltiouracilo. Las reacciones alrgicas con MMI ocurren en ms del 10% de los pacientes, y cuando son leves, pueden manejarse de manera simultnea, con tratamiento antihistamnico. Las guas recomiendan suspender el MMI ante reacciones alrgicas graves. Presentamos el caso de una adolescente con Enfermedad de Graves, y una seria reaccin alrgica, que ocurri despus de iniciar el MMI; cuya familia rehus el tratamiento con Yodo radiactivo, y era reacia la realizacin de ciruga. El tratamiento antihistamnico, se utiliz con xito para permitir la continuacin del tratamiento con MMI.Este caso, demuestra la extensin de las guas de manejo, de reacciones cutneas menores causadas por MMI; a travs del uso de antihistamnicos, para tratar una reaccin alrgica grave, permitindonos continuar el uso de MMI, y el proporcionar un tratamiento consistente con las preferencias y los valores de los familiares. INTRODUCCIN

La Enfermedad de Graves, es la causa ms comn de hipertiroidismo en nios.1 Las opciones de tratamiento incluyen: frmacos antitiroideos (ATDs), yodo radiactivo (I-131), o ciruga; junto a los ATDs, que son recomendados, como tratamiento inicial, en la poblacin peditrica.2 Histricamente, las opciones de ATDs incluan al metimazol (MMI) o al propitiouracilo (PTU). Sin embargo, en 2008, un panel de expertos del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, evalu la seguridad farmacolgica del PTU en nios, y recomend que el PTU nunca deba utilizarse como tratamiento de primera lnea para la Enfermedad de Graves peditrica, por el riesgo de falla heptica inducida por PTU.2 El perfil de seguridad del MMI es mejor que el del PTU, aunque ms del 19% de los nios, experimentan efectos adversos, muchos de los cuales son reacciones alrgicas menores.3 Cuando los pacientes peditricos, tienen reacciones alrgicas significativas a MMI, incluyendo alergias graves, se recomienda tratamiento con I-131, o la tiroidectoma. 2Presentamos en caso de una adolescente, con Enfermedad de Graves y una seria reaccin alrgica a MMI; cuya familia rehusaba el I-131, y era reacia al procedimiento quirrgico. Describimos cmo el tratamiento con antihistamnicos, fue utilizado exitosamente, para permitir la continuacin del tratamiento con MMI; siendo consistentes con las preferencias y valores de los familiares. PRESENTACIN DEL CASOPaciente femenina de 15 aos de edad, de origen chino, referida a nuestra clnica de endocrinologa por hipertiroidismo (tirotropina 0,01 mUI/L [normal: 0,5-5,5]; tiroxina libre [T4L] 63,5 pmol / L [4,93 ng /dl] [normal: 8.7- 13,6 pmol/L], triyodotironina libre [T3L] 41,7 pmol/L [2708 pg/dl] [normal: 3,1 a 6,0 pmol/L]). Los sntomas incluan: fatiga, aumento del apetito, inflamacin del cuello, y episodios intermitentes, auto-resolutivos, de opresin torcica, de 30 segundos de duracin. La frecuencia cardaca fue de 120 latidos por minuto; la presin arterial fue de: 119/76 mmHg. Ella tena: temblor visible, proptosis izquierda, quemosis bilateral, visin doble, y asinergia culo-palpebral (lid-lag, en ingls). La glndula tiroides estaba agrandada difusamente, y cauchosa a la palpacin, sin ndulos o soplos. Los anticuerpos microsomales tiroideos fueron negativos. Se estableci el diagnstico de enfermedad de Graves con oftalmopata de Graves (GO) concomitante.Debido a la posibilidad de remisin del hipertiroidismo, con el uso de ATDs, y el deseo de la familia de evitar el uso de I-131, Se inici MMI a 15 mg, dos veces al da (0,6 mg/kg /d). Tres semanas despus, la paciente volvi con una historia de 2 das de la erupcin cutnea y prurito, que describe una erupcin urticariforme en los brazos, las piernas y el tronco; que se produjeron despus de la ingestin del MMI, y desaparecan a las pocas horas de tomar el medicamento. Se suspendi el MMI y la paciente no experiment ms episodios de urticaria. Se reinici MMI, una semana despus, a una dosis reducida de 10 mg, dos veces al da. Diez das despus de reiniciar el MMI, la paciente regres a la clnica, con un empeoramiento de la urticaria, y report inflamacin de lengua y garganta, en consonancia con una reaccin de hipersensibilidad de tipo I, de la clasificacin de Gell y Coombs (mediada por IgE), con potencial de anafilaxis.4 La historia mdica previa, era negativa para: Asma, Rinitis alrgica, y Eczema. La funcin tiroidea mostr mejora, pero el hipertiroidismo persista (tirotropina, 0,05 mUI /L; T4L 43 pmol/L [3,34 ng/dL]; T3L 33 pmol/L [2143 pg/dl]). El diagnstico de una reaccin adversa a MMI, se bas en los hallazgos fsicos, la relacin temporal entre la sintomatologa y administracin de MMI, y el evento adverso documentado, ligado a la exposicin previa a MMI.

No se realizaron investigaciones de laboratorio, o pruebas cutneas de hipersensibilidad inmediata, ya que los valores predictivos positivos y negativos para las pruebas especficas para alergias a medicamentos, no han sido determinados, para la mayora de los agentes, incluyendo al MMI.4 Debido a la naturaleza cada vez ms grave, de reacciones alrgicas de la paciente y la posibilidad de que ocurriera anafilaxis, el MMI fue suspendido. La urticaria y el angioedema, resolvieron 4 das despus. Al consultar con colegas, considerados expertos en enfermedad tiroidea peditrica, se recomend el uso temporal de la PTU, seguido de I-131. Se present a los familiares, las opciones de I-131 y tiroidectoma. Se negaron a la utilizacin de I-131, expresando preocupacin sobre su seguridad a largo plazo. El personal mdico, mostr preocupacin acerca del uso de I-131, dado la oftalmopata grave de la paciente (que ms tarde requiri de descompresin orbitaria bilateral y cantoplastas laterales). Adems, la paciente haba reservado un viaje a China, que realizara dentro de 3 semanas, y all planeaba pasar 6 semanas, visitando a su familia; lo que creaba desafos logsticos, respecto a la organizacin del tratamiento con I-131 o con tiroidectoma, antes de irse, y el monitoreo de la funcin tiroidea mientras estuviese de viaje. La paciente fue referida a un alerglogo pediatra, quien sugiri que el MMI podra reiniciarse de forma segura, con la administracin simultnea de difenhidramina, un antagonista de los receptores de histamina H1, a 20 mg una vez al da, 1 hora antes de tomar el MMI, a dosis nica de 15 mg, antes de acostarse; con el objetivo de bloquear la vasodilatacin iniciada por un mecanismo H1, en las reacciones alrgicas agudas.5 Despus de 10 das, durante los cuales no se produjeron sntomas de alergia, se le recomend a la paciente, aumentar el MMI a 15 mg, dos veces al da. La difenhidramina, se redujo a 10 mg al da, despus de 2 meses; y una semana ms tarde, se detuvo su uso, por completo. Duracin total del tratamiento con difenhidramina, fue de 10 semanas. Dos semanas despus de dejar la difenhidramina, la paciente no tena sntomas tiroideos, o alrgicos y estaba bioqumicamente eutiroidea (T4L: 11.5 pmol/L [0.89 ng/dL]; T3L: 3,8 pmol/L [247 pg/dl]) con una tirotropina suprimida en modo persistente (0.05 mUI/L). Continu el tratamiento con MMI, por los 2 aos siguientes, sin ms sntomas alrgicos, permaneciendo bioqumicamente eutiroidea, con una normalizacin gradual de su nivel de tirotropina.

DISCUSIN

En el caso de una reaccin alrgica grave a MMI en nios, no debe utilizarse PTU, excepto como preparacin para el I-131 o, la ciruga.2 Las Guas de Manejo de la Asociacin Americana de la Tiroides, y la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos, recomiendan que: las reacciones cutneas, a MMI, leves-persistentes, se pueden controlar con la administracin simultnea de antihistamnicos. En nuestro caso, hemos implementado dicha recomendacin con xito y la ampliamos a una reaccin alrgica grave, estando la paciente seguida de cerca por un alerglogo; lo que permiti que el tratamiento fuera consistente, con la preferencia los familiares por los ATDs, evitando la ciruga y el I-131. Despus de iniciar el MMI, nuestra paciente desarroll urticaria y angioedema de lengua y garganta, lo que sugera una anafilaxis potencial.6 La causa de los sntomas alrgicos, aunque estaban directamente ligados al tiempo de iniciacin de MMI, a su cesacin, y a su reintroduccin, no se puede atribuir definitivamente al MMI, sobre todo dada la conocida asociacin entre urticaria idioptica crnica y la enfermedad tiroidea autoinmune.7 El algoritmo de Naranjo, es un cuestionario validado para establecer la relacin de causalidad entre la administracin de un medicamento y la generacin de una reaccin adversa a medicamentos; un puntaje de 10, indica causalidad definida; y una puntuacin de 5-8, sugiere causalidad probable. La aplicacin del algoritmo de Naranjo, en nuestro caso, arroj una puntuacin de 6, lo que sugiere una probable reaccin adversa al MMI.8La anafilaxis, es una grave reaccin alrgica, de aparicin rpida, que puede causar la muerte; por lo que se sigui la recomendacin de las Guas de Manejo de hipertiroidismo, de suspender el MMI. El tratamiento con I-131 fue rechazado por los familiares, debido a la preocupacin sobre la seguridad a largo plazo, de dicho tratamiento. El personal mdico tambin era reacio a utilizar I-131, debido a la GO grave, de la paciente. El I-131 se asocia a un pequeo, pero aumentado riesgo, de desarrollo o empeoramiento de la GO; al ser comparado con los ATDs, por lo tanto, se requiere una profilaxis con esteroides, para los pacientes con una GO preexistente.9 La tiroidectoma, tampoco era compatible, con las preferencias de tratamiento de los familiares, y se asocia a una mayor tasa de complicaciones.10 Adems, existan problemas logsticos, relacionados con los futuros planes de viaje de la paciente, que influyeron fuertemente, en la toma de decisiones: de la paciente, y de los profesionales de la salud. Como resultado, haba un fuerte deseo de los familiares y del personal mdico, de mantener al paciente en tratamiento con ATDs.Los ATDs evitan el hipotiroidismo permanente, que generalmente ocurre despus del uso de I-131 y de la realizacin de la ciruga1. Adems, los ATDs ofrecen la oportunidad de remisin. Los estudios sugieren que entre un 25% a 29% de los nios alcanzan la remisin, al terminar cada ciclo de 2 aos con ATDs; 11,12 adems, un estudio reciente report tasas de remisin a largo plazo de hasta el 49%, despus de 8 a 10 aos de tratamiento con ATDs.13 Como resultado, muchos profesionales mdicos, mantendrn a sus pacientes con ATDs por 2 a 3 aos, y slo si no se logra la remisin, o si hay una reaccin adversa a ATDs, o si hay falta de adherencia al tratamiento; recomendarn I-131 o ciruga. Una mayor edad al momento del diagnstico, unas concentraciones iniciales ms bajas de hormona tiroidea, y una respuesta inicial ms rpida a los ATDs, han demostrado ser predictores de remisin temprana.11 Nuestra paciente encaja dentro de estos criterios, a excepcin de sus altos niveles iniciales de T4L y T3L, por lo que de no haber tenido una reaccin adversa, se le habra alentado a continuar, con el tratamiento con MMI, por 2 a 3 aos.El uso de PTU, el otro ATD disponible, era muy desaconsejable, incluso en el corto plazo, debido al problema de la hepatotoxicidad inducida por PTU, y porque la paciente no tendra acceso a un seguimiento mdico adecuado (es decir, la vigilancia de los niveles de transaminasas hepticas), mientras estuviese en China, de viaje.

Adems, el PTU nunca podra ser una solucin a largo plazo, de acuerdo a las guas actuales, y debido al riesgo de hepatotoxicidad inducida por PTU. A medida que la reaccin alrgica, iba guiando la toma de decisiones clnicas, se busc la opinin de un alerglogo, lo que dio lugar a la recomendacin de que: el MMI podra continuarse utilizando, de manera segura, concomitantemente con tratamiento antihistamnico.Las guas de manejo de la Enfermedad de Graves Peditrica, recomiendan el MMI, I-131, o la ciruga; y fomentan el dilogo entre los profesionales y los pacientes, al momento de elegir el tratamiento que mejor se adapte al paciente y a sus valores. Este caso ilustra la naturaleza altamente individualizada, y a menudo compleja del tratamiento de la Enfermedad de Graves Peditrica. Hasta donde sabemos, ste es el primer reporte de una Enfermedad de Graves Peditrica, en la que un paciente pudo continuar el uso de MMI, despus de sufrir una reaccin alrgica grave. El enfoque aqu presentado, puede proporcionar una opcin, para los profesionales y las familias, que se resisten a utilizar I-131 o tiroidectoma, despus de una reaccin alrgica grave a MMI. Este caso tambin proporciona apoyo a, y enfoca la atencin hacia: la recomendacin de continuar con el tratamiento con MMI, y utilizar simultneamente tratamiento antihistamnico, despus de un evento cutneo adverso menor.

Traducido por: Rolando E. Obando Ortiz. Estudiante de Medicina de XIV Cuatrimestre (Equiv. a IX Semestre), de la Carrera de Doctor en Medicina, de la Universidad Interamericana de Panam. 6 de abril de 2015