TROMBOLITICOS

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Fibrinolisis y Trombolisis

• El sistema fibrinolitico disuelve coagulos como resultado del efecto de la plasmina.

• La plasmina es una proteasa relativamente inespecifica, que digiere coagulos de fibrina y otras proteinas plasmaticas.

• El tratamiento con tromboliticos tiende a disolver tanto trombos como depositos de fibrina patologicos en sitios de lesion vascular.

• Los farmacos son toxicos y producen hemorragia como efecto secundario importante

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• El activador del plasminogeno se libera a partir de celulas endoteliales, respuesta a diversas señales, incluso estasis producida por oclusion vascular

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Plasminogeno• Es una glucoproteina de cadena unica que contiene

791 residuos de aminoacidos.

• Se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560.

• Las concentraciones de plasminogeno en ellasma humano promedian 2 uM

• Una forma desintegrada de plasminogeno denominadas lis - plasminogeno se une a la fibrina con mucho mayor rapidez que el plasminogeno intacto.

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a2-antiplasmina• Es una glucoproteina compuesta de 452 residuos de aminoacidos.

• Forma un complejo estable con plasmina, con lo que la inactiva.

• Las concentraciones plasmaticas de a2-antiplasmina (1mM) bastan para inhibir alrededor del 50% de las plasmina potencial.

• Cuando ocurre activacion masiva del plasminogeno, el inhibidor se agota y la plasmina libre causa un estado "litico sistemico" en el cual hay alteraciones de la hemostasis

• En dicho estado se destruye el fibrinogeno y los productos de la desintegracion del mismo alteran la formacion de fibrina con lo que incrementa la hemorragia de heridas.

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• La a2-antiplasmina inactiva a la plasmina de manera casi instantanea en tanto los sitios de union a la lisina a la plasmina nomesten ocupados por fibrina u otros antagonistas como ser el acido aminocaproico.

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Estreptocinasa• Es una proteina de 47kDa producida por estreptococos B hemoliticos.

• Produce un cambio de conformacion que expone el sitio activo en el plasminogeno que desdobla la arginina 560 sobre moleculas de plasminogeno libres para formar plasmina libre

• Para superar los anticuerpos plasmaticos dirigidos contra la proteina es necesario administrar una dosis de saturacion de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por via intravenosa.

• La vida media de estreptocinasa es de aldedor de 40 a 80 min.

• La a2-antiplasmina no inhibe el complejo estreptocinasa-plasminogeno.

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• Las reacciones adversas ademas de los problemas de hemorragia que son comunes, incluyen reacciones alergicas,rara vez anafilaxia y fiebre.

• Para trombolisis coronaria se usa tambien un complejo estreptocinasa-plasminogeno, en el cual el lis-plasminogeno esta acilado en su serina de sitio catalitico.

• El grupo serina se cataliza in vivo lo que permit que el complejo se una a la fibrina antes de la activacion

• Esta modificacion confiere cierta especificidad por coagulos sobre el proceso fibrinolitico

• Cuando este farmaco se aplica en inyeccion rapida en la dosis recomendada para trombolisis coronaria (30 U) sobreviene fibrinolisis sistemica notoria.

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Activador del plasminogeno histico (t-PA)

• Esta serina proteasa que contiene 527 residuos de aminoacidos, es mL activador del plasminogeno cuando no existe fibrina.

• En situaciones fisiologicas (concentraciones de t-PA de 5-10ng/ml) las especificidad de t-PA para la fibrina limita la formacion sistemica de plasmina y la induccion de un estado litico sistemico.

• Durante el uso terapeutico de t-PA las concentraciones aumentan entre 300 y 3000 ng/ml

• Dicho compuesto se depura primordialmente por metabolismo hepatico y la vida media de la protein es de 5-10 min

• El t-PA es eficaz para lisar trombos como parte del tratamiento del infarto agudo de miocardio.

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• El regimen que hoy se recomienda (acelerado) para trombolisis coronaria consiste en una inyeccion rapida intravenosa de 15 mg seguida de 0.75mg/kg de peso corporal durante 30 min sin exceder 50 mg.

• Y 0.5 mg/kg hasta una dosis acumulada de 35 mg durante la hora siguiente.

• Uno de los efectos adversos es hemorragia.

• El t-PA es caro cuesta varias veces mas que la estreptocinasa por dosis terapeutica.

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Urocinasa

• Es una serina proteasa de dos cadenas que contiene 411 residuos de aminoacidos

• Se aisla de celulas de riñon en cultivo

• Tiene vida media de 15-20 min y se metaboliza en el higado.

• Los regimenes de dosificacion rcomendado incluyen una dosis intravenosa de saturacion de 1000 a 4500 U/kg/h durante periodos variables

• Al igual que la estreptocinasa carece de especificidad por la fibrina y por tanto induce con facilidad un estado litico sistemico y al igual que t-PA es muy cara.

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Toxicidad hemorragipara del tratamiento trombolitico.

• El principal efecto adverso de todos los tromboliticos es la hemorragia que depende de dos factores:

• La lisis de fibrina en trombos fisiologicos en sitios de la lesion vascular

• Un estado litico sistemico derivado de lAs formacion sistemica de plasmina que produce fibrinogenolisis y destruccion de otros factores de la coagulacion (en especial V y VIII)

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Contraindicaciones para el tratamiento fibrinolitico

• Intervencion quirurgica en los 10 dias previos, incluso biopsia de organos, puncion de vasos no compresibles, traumatismo grave, reanimacion cardiopulmonar.

• Hemorragia gastrointestinal profusa en los 3 meses previos

• Antecedente de hipertension (presion diastolica >110mm/hg

• Hemorragia activa o trastorno hemorragico

• ECV

• Diseccion aortica

• Pericarditis Aguda

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Aplicaciones terapeuticas de anticoagulantes, tromboliticos

y antiplaquetarios

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Tromboembolia Venosa• Heparina por su pronto inicio de accion

• Se aplica una dosis de 5000 U por via intravenosa rapida seguida de administracion continua de 32000 U durante 24 h.

• O de inyeccion subcutanea de 17 500 U cada 12 h

• El tratamiento con heparina por lo general se continua de 5 a 10 dias y se superpone con la terapeutica de warfarina durante 4 a 5 dias

• La heparina no afecta mayormente el tiempo de protrombina, por tanto es posible vigilar el efecto anticoagulante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina

• Ua vez que el tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapeutico es posible suspender la heparina

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• Ante embolia pulmonar o trombosis ileofemoral muy extensa puede estar indicado un periodo de tratamiento mas largo con heparina.

• Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de peso molecular bajo pueden reemplazar en ultima instancia a la heparin no fraccionada estandar en el tratamiento de trombosis venosa

• Se han usado tromboliticos para tratar la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda, hasta ahora ningun estudio ha mosatrado reduccion de la mortalidad despues del tratamiento

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Infarto de miocardio

• Tratamiento trombolitico por via intravenosa con estreptocinasa, t-PA puesto que son eficaces para preservar la funcion cardiaca como para reducir la mortalidad

• Se ha demostrado que la aspirina ha mejorado la supervivencia cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento con estreptocinasa

• La administracion simultanea de heparina por via intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combinacion de aspirina mAs t-PA

• La tasa de reoculusion despues de tratamiento trombolitico es alta

• El tratamiento cn aspirina se utiliza de manera profilactica para prevenir reoclusion

• En ausencia de tratamiento tombolitico los pacientes con infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mg al dia), y al menos heparaina en dosis bajas (7500U por via subcutanea cada 12 horas) para profilaxis de trombosis venosa profunda

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Angina inestable

• Se ha demostrado que la aspirina 325 mg/dia disminuye en 51% el riesgo de infarto agudo, y en 51% la mortalidad total.

• La heparina en dosis completa parece ser mas eficaz que la aspirina durante la ase aguda de angina inestable

• Un estudio sugiere que el tratamiento optimo puede consistir en aspirina 160 mg/dia combinada con heparina seguida de warfarina.

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Angioplastia coronaria transluminal percutanea

• El tratamiento con heparina con dosis completas que se inicia con 10000 U por via intravenosa rapida y que se continua de 4 a 24 h es una practica estandar en pacientes que se someteran a angioplastia

• La aspirina iniciada un dia antes de la operacion reduce la trombosis perioperatoria y debe continuarse por tiempo indefinido.

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Otras afectaciones• Fibrilacion Auricular

• Valvulas cardiacas proteticas

• Cardiopatia valvular

• Enfermedad Cerebrovacular

• Vasculopatia periferica

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Aplicaciones Diversas• Los antitromboticos se utilizan para prevenir la oclusion de

dispositivos extracorporeos;

• Canulas intravasculares (heparina)

• Cortocircuitos de acceso vascular en pacientes con hemodialisis (aspirina)

• Aparatos de hemodialisis (heparina)

• Maquinas de derivacion cardiopulmonar (heparina)

• Tratamiento de nefropatias (heparina y warfarina)

• Cancer pulmonar de celulas pequeñas (warfarina)

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