Trisomía 13 y sus alteraciones placentarias. Reporte de caso
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Univ. Méd. ISSN 0041-9095. Bogotá (Colombia), 53 (4): 443-451, octubre-diciembre, 2012
Trisomía 13 y sus alteraciones placentarias.
Reporte de caso
Mercedes Olaya cOntreras,1 ana Zarante2
1 Profesoraasistente.Médicapatóloga-patologíapediátricaperinatal,PontificiaUniversidadJaveriana-HospitalUniversitariodeSanIgnacio,Bogotá,Colombia.
2 MédicaresidentedeGenéticaMédica,FacultaddeMedicina,PontificiaUniversidadJaveriana-InstitutodeGenéticaHumana,Bogotá,Colombia.
Recibido:20/09/2011. Revisado:12/11/2011. Aceptado:16/05/2012
REPORTEDECASO
Resumen
Lasalteracionescromosómicassonunaimportantecausademuerteenhumanos.Sudiagnósticocuentaconnuevasherramientasqueestáncadavezmásalalcanceypermitencorrelacionarloshallazgosdelosestudiosfetalesyplacentarios;sinembargo,noentodaslasinstitucionesdesaludcolombianassecuentacontalesrecursos.Sereportauncasodetrisomía13,corroboradaporhibridaciónfluorescenteinsitu(FISH)yseanalizanlasmanifestacioneshistológicasencontradasenlaplacenta,lacualsípuedeser estudiada de manera rutinaria.
Palabras clave: trisomía,FISH,placenta.
Title: Trisomy 13 and its Placental Alterations. Case Report
Abstract
Chromosomealterationsareamajorcauseofdeathinhumans;diagnosisisnowaidedbynewtechnologywhichallowsforcrosscheckingonfetalandplacentalstudies.AlthoughmanyColombianmedicalinstitutionshaveinadequateaccesstothistechnology,weareabletoreportonacaseofTrisomy13inwhichdiagnosiswascarriedoutwithFluorescenceinsituhybridization(FISH)andthehistologicmanifestationsoftheplacentawereanalyzedfollowingroutineprocedures.
Key words: Trisomy,FISH,placenta.
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Introducción
La trisomía 13 es una de las más comunes
en los recién nacidos, pues es la terce-
ra cromosomopatía en frecuencia des-
pués de la trisomía 21 y la trisomía 18.
Esta cromosomopatía afecta múltiples
sistemas, incluidoselsistemanerviosocentralyelsistemacardiovascular,porloquesupronósticoesdesfavorable,conunapobresobrevida:10%enelprimeraño [1].
Esposiblediagnosticarlasalteracio-
nes cromosómicas mediante un análisis
citogenéticoconcariotipo,queeselpa-tróndereferencia(gold standard)tantopara el diagnóstico prenatal como pos-
natal;sinembargo,paraestatécnicaesnecesariouncultivocelularparaaislarcromosomasenmetafase,loquerequie-remástiempo.Actualmente,secuentacon técnicas rápidascomolahibridaciónfluorescenteinsitu(FISH),útilensitua-ciones clínicas especiales como el diag-
nósticoprenatal,cuandoeltejidosolosehapreservadoenparafinaocuandosenecesita un diagnóstico inmediato para
pronósticoeintervencionesmédicas.Laventajadeestemétodoesquenorequiereelcultivodelascélulasyserealizatantoen células en metafase o interfase. En
el presente caso el diagnóstico se logró
mediantelatécnicadeFISH[2].
Sinembargo,enalgunospaíseslase-miología genética aplicada a los recién
nacidos o en la patología fetal durante
lasautopsias,aligualqueelexamenpla-centario, siguen siendo necesarios y, en
algunas ocasiones, la única opción.
Presentamos el reporte de caso de
unabebécontrisomía13,diagnosticadaclínicamenteycorroboradaporFISH,enquienseevidenciaroncambioshis-tológicos característicos en la placenta
consecuentes con el diagnóstico, los cua-
lesqueremosdifundir,afindequeseaunaherramientamás,disponibledesdela patología.
Reporte de caso
ElcasocorrespondeaunabebéreciénnacidaenelServiciodeNeonatologíadelHospitalUniversitariodeSanIgnacio,frutodeltercerembarazodeunamujerde 28 años de edad con antecedente de
abortotempranoprevio,quienserealizócontroles prenatales. Durante ecografía
obstétricaseevidenciólabioypaladarhendido, cardiopatía, polidactilia y age-
nesia del cuerpo calloso, compatiblecon cromosomopatía. El parto fue por
cesáreaprogramadaalas37semanas.Seobtuvounareciénnacidaconunpesode2415gramosyunatallade45centíme-tros. En el momento del nacimiento se
observóuncordónumbilicalbivascular.
En el examen físico inicial se ob-
servó:lesiónensacabocadoenregiónparieto-occipital del cuero cabelludo,de aproximadamente un centímetro;hipotelorismoocular;pestañaslargas;
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microtiagradoIconaparenteestenosisdeconductoauditivoexternobilateral;fisuralabiopalatinacompletabilateral,y polidactilia postaxial pediculadadeimplantación en la falange proximal,presente en las cuatro extremidades(figuras1y2).
Figura 1. Polidactilia en el pie
Figura 2. Lesiones “en sacabocado” en el
cuero cabelludo
Serealizaronlasmaniobrasbásicasde adaptación neonatal e ingresó a la
unidaddecuidadosintensivosneonata-
lesparaestudioymanejoporevidenciade múltiples malformaciones. La reso-
nanciamagnéticanuclearcerebralevi-denció agenesia del cuerpo calloso. El
ecocardiogramamostródoblesalidadelventrículoderecho,comunicacióninter-ventricularsubaórticagrandede10mmdediámetroconcabalgamientodel100%,comunicación interauricular tipo ostium
secundumde10mm,conductoarteriosopermeablegrandede3mm,venacavasuperior izquierda con dilatación delseno coronario, hipertensión pulmonar
moderada secundaria y adecuada función
biventricular.
Para el diagnóstico de la paciente,
dadosloshallazgosenelexamenfísico,sedecidiórealizarFISHinterfásico en la
sangreperiférica,enviandosondasparalos cromosomas 13, 18, 21 y X, donde
seobservarontresseñalesparalosmar-cadoresdelcromosoma13,compatiblescontrisomíadelcromosoma13.Tambiénsecorroboróelsexofemenino.
La paciente presentó episodios de
bradicardiaasociadosadesaturacionesdeduraciónvariable,conrecuperaciónespontánea. Posteriormente, presentó
bradicardiaprogresivay persistencia de
desaturación,lacualnomejoróconelaumentodeaportedeoxígenoporcánulanasal.Finalmente,tuvoasistoliayparocardiorrespiratorio.Noserealizaronma-niobrasavanzadasdereanimacióndadoeldiagnósticodebase,elpronósticovitaly funcional de la paciente.
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ElDepartamentodePatologíarecibióunaplacentaovaladade331gramos(per-centil15)que,comohallazgosmacros-cópicos, presentóuncordónumbilicalcondosvasosyademáshiperenrollado(índice de enrollamiento de 0,61 concontrolde0,07-0,3).Enelexamenmi-croscópicoseobservaronvellosidadescorialesedematizadas,conbordescirci-nadosypatrónvascularanómalo,aso-
ciadoconvillitiscrónica(figuras3y4).
Figura 3. Hematoxilina-eosina 10x:
vellosidades coriales hidrópicas, de bordes
circinados y depósitos de sales cálcicas
Figura 4. Hematoxilina-eosina 10x: áreas
de villitis crónica
Discusión
Latrisomía13ladecribióporprimeravez,en1657,ThomasBartholin;sinem-
bargo,solohasta1960KlausPataufueelprimeroenreconocerquesedebíaalapresenciadeuncromosomaextraenelpar13,porloquetambiénesconocidocomo síndrome de Patau [3]. Este cro-
mosomaextraalteraelcursonormaldeldesarrolloyeselresponsabledelasmúl-tiples malformaciones craneofaciales,
cardiacas, urogenitales y neurológicas.
El síndrome de Patau o trisomía 13
tieneunaincidenciaquevaríade1:5000a1:9500nacidosvivos(NV).Eslater-cera trisomíamásfrecuenteentrelosNV
ymuestraunalevepredilecciónporelsexofemeninosobreelmasculino1:0,8,respectivamente[1,3].
Lamayoríadeestosembarazostermi-nanenabortosespontáneosyrepresentanaproximadamenteel1%deestos[4].El75%deloscasospresentatrisomía13universalolibre,el5-10%sondebidosatraslocacionesusualmentenobalancea-das, dentro de las cuales la más frecuente
eslatraslocaciónrobertsoniana13;14,ymenosdeun2%sonmosaicos[5,6].
Dentrodelasposiblescausasdelatrisomíaseasocialaedadmaternaavan-
zadasecundariaaunaalteraciónonodisyunciónmaternadurantelameiosisIenun90%deloscasos.Elriesgoparaembarazosatérminoalos40añosse
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estimaentre1:2000a1:2638;mientrasqueparaembarazosatérminoenmujeresde20añosesde1:42423[7].Un10%deloscasossedebenaalteracionesenla mitosis, de origen paterno [1].
En cuanto al diagnóstico prenatal, es
posiblerealizarlomedianteFISHocario-
tipoenbiopsiadevellosidadescorialesen la semana once o amniocentesis en
lasemanaquincedegestación.Debidoa la alta frecuencia de malformaciones
mayores, estas se pueden detectar por
mediodeecografíaobstétricahastaenun43%deloscasos[4].
La supervivencia promedio de lospacientescontrisomía13esdeaproxi-madamente una semana, y solo un
5-10%sobrevivenalañodevida.Estealtoíndicedemortalidadesderivadodelas malformaciones mayores, en su ma-
yoríadelsistemanerviosocentralydelcardiorrespiratorio [4,8]. Los pacientes
quepresentanunrangodevidamayor,amenudo,tienenuncariotipoquemues-tra trisomía 13 en mosaico, es decir, la
alteraciónseprodujoenlamitosis,ynoestá presente en la totalidad de las células
delindividuo.
El riesgo de recurrencia suele ser me-
norde0,5%,ysehaobservadoquelaocurrencia de la alteración de trisomía 13
aumenta el riesgo de otras aneuploidias
engestantesmayores,paraunapróximagestación [1].
El fenotipo más frecuente se carac-
terizaporretardodelcrecimientointra-uterino, gravesmalformaciones en elsistemanervioso central (holoprosen-
cefalia,arrinencefaliayconvulsiones),consubsecuentealteracióndeldesarro-
llo psicomotor en aquellos pacientesquesobreviven[1].Enlacabezaylacarasepuedenencontra:microftalmiaoanoftalmia(60-70%)oaplasiacutis(scalp defects),quesedefinecomounacondicióncaracterizadaporlaausenciacongénitadeáreasdepielenzonasdelocalización variable, principalmenteenelcuerocabelludo.Tambiénpresen-
tanglabelaprominente,hipertelorismoocular,implantaciónbajadepabellonesauriculares,labiofisuradoconpaladarhendidoosineste(80%),cardiopatíascongénitas(de lascuales lasmásfre-cuentes son comunicación interauricu-
lar o comunicación interventricular),defectos en las extremidades (comoacortamientos), polidactilia postaxial(queafecta frecuentemente lascuatroextremidades)uonfaloceleyhemangio-
mas,quesepuedenencontrarendiversaslocalizaciones[9].
Loanterior tieneexcepciónen loscasos de pacientes con mosaicismo, en
quieneslaafectacióndelfenotipoyelcompromisocognitivoestándadosporelporcentajedecélulassomáticasafec-tadas.
La placenta, formada de las mismas
divisionescelularesquedanorigenal
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feto,muestratambiéncambioshistoló-
gicos, los cuales pueden ser muy promi-
nentesenabortostempranos,menoresdelasextasemana[10].Losgrandescam-
biosmorfológicosenlosniñossugierentrastornoscromosómicosytambiénpue-densugerirloscambiosmorfológicosenlaplacenta,comocontornovellositarioirregular, grandes e irregulares espacios
vascularesestromalesypresenciadein-
vaginacionesdeltrofoblastointermedio.Estoscambiospuedenestarmezcladoscon vellosidades de tamaño normal[10,11].
Otropatrónobservadoeseldeve-llosidadesavascularesconmenorgradodeedemayestromamixomatosoinva-didoporgrandescélulasdeltrofoblasto[10,12].Estoshallazgos,sinembargo,noson patognomónicos de alguna trisomía.
Ambospatronescarecencaracterística-mentedeproliferacióndeltrofoblasto,propiadelasenfermedadestrofoblásti-cas gestacionales, como las molas.
Sehanreconocidootrasalteracionesplacentarias relacionadas con trastornos
cromosómicos,comolamorfologíave-llositaria hidrópica, con inclusiones de
trofoblasto,cisternasybordescircina-dos[13].Estoscambios,tancercanosalosdelasmolas,debendistinguirse,asímismo,deladisplasiamesenquimal,unaentidadpocoreconocida,peroeventual-mente asociada con trisomía 13 [14]. En
esta,eledemavellositarioesseveroyreconocido macroscópicamente, al dar el
aspectodemola.Elbajopesoplacentariotambiénsehaasociadoconlastrisomías13 y 18 en comparación con otras, como
trisomía 21, monosomía X y placentas
normales [13].
Igualmente,lasalteracionesenelcor-dónumbilicalpuedenverseencromoso-
mopatías. El enrollamiento anormal se ha
relacionadoconvarioseventos,aunqueconresultadosdiferentesenlosestudios:algunos relacionan el hiperenrollamiento
conmuertefetal[15];mientrasqueotros,además de la muerte fetal, lo relacionan
significativamenteconpartopretérmi-nomoderadoysevero(menoresde28y de 34 semanas de gestación, respec-
tivamente), iatrogénico,pHumbilicalarterial <7,05, anormalidades fetalescromosómicasoestructurales,trombo-
sisdevasosplacentariosfetales,hipoxia/isquemiafetalcrónicaybajopesoparalaedadgestacional[16].
Los cordones hipoenrollados se han
asociado con tinción de meconio, partos
intervenidos,APGARbajo,alteracionesenelpHfetalyanormalidadescromo-
sómicas[15].Tambiénlapresenciadesolodosvasosenelcordónseharela-cionado con las alteraciones cromosó-
micas. Las malformaciones fetales más
frecuentesquesepresentanjuntoconlaarteriaumbilicalúnicasonlasdelasvíasurinarias, seguidas de los trastornos cro-
mosómicos,yluegosuelenservistasenniños con restricción del crecimiento in-
trauterino.Lapresenciadeunsolovaso
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funicular se relaciona con aumento de la
mortalidad perinatal y mayor número de
“accidentesdelcordón”[17-19].
Secundarioalasalteracionesdelcor-dón,puededarselavasculopatíatrom-
bóticafetal,lacual,porsímisma,esunacausademorbilidadfetal,pococonociday, por ello, poco diagnosticada, relacio-
nada con muerte neonatal y fetal y tam-
biénconpobrepronósticoneurológicoenlosniñosafectados[20].Talentidadestá constituida por todas las patologías
queafectanlaperfusiónfetal,incluidaslastromboembólicas[21],originadasenunacoagulopatíafetaloenobstruccionesdelcordónumbilical.
Elpatróndelastrombosisreflejalalocalizaciónde laobstrucción:cuan-
doseobservanenelplatocorialoenlasvellosidadesmadre,seinfiereunaobstrucciónenelcordón.Losfactorespredisponentes son los conocidos para
todaslastrombosis(tríadadeVirchow),como son la estasis, el daño endotelial y
lahiperviscosidadsanguínea;porellolosfactoresquereducenlavelocidaddel flujo sanguíneo se han asociadocon esta entidad, como el hiperenrolla-
mientodelcordónumbilical,circularesdel cordón en el cuello o en otra áreas
del cuerpo, estrecheces en el diámetro
del cordón [21] e inserciones anorma-
les del cordón en la placenta, como
velamentosaomarginal.
Otros factores, como las condiciones
uterinas, se han implicado, como el oli-
goamnios y anormalidades anatómicas
delútero,yaquepredisponenacom-
presiones del cordón contra el cuerpo
fetalocontraelútero[22].Asímismo,la mionecrosis secundaria a la presencia
de meconio, migración leucocitaria en
corioamnionitis,dañosecundarioainfla-macióncrónicaenvillitis[21]predispo-
nenatrombosisporalteraciónendotelial.Condicionesdehiperviscosidadpuedenverseendiabetesyreaccionesleucemoi-des maternas [13]. En algunos casos se
haobservadovillitiscrónicaconcomi-tante con trastornos cromosómicos [23].
Enestecaso,vimosunaalteracióndelcordónumbilicaltantoenelnúmerodevasoscomoenelaumentodelosen-
rollamientos, además de la morfología
característicadelasvellosidadesenlascromosomopatías.
Estoscambiosmorfológicosdescri-tos de manera aislada pueden sugerir el
diagnóstico de alteración cromosómica,
aun en restos de legrado endometrial
postaborto,yalertaralosmédicostra-tantes para el adecuado abordaje delfuturoobstétricodelapaciente,enes-pecialenquienesnoseaposiblelarea-lizacióndeestudioscitogenéticos.Loshallazgosdescritossonútiles para dar
unaaproximacióndiagnósticay, de esta
manera,brindarunaasesoríagenéticaalos padres y familiares.
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Correspondencia