Tratamiento farmacológico de la DM2 y obesidad: alternativas actuales, optimización, nuevos datos y perspectivas.

Buenas noches desde Múnich

La actividad del Congreso ha sido hoy muy intensa tanto en las mesas como en las comunicaciones orales.

La mesa más concurrida de primera hora ha sido “nuevos caminos para el control estricto de la glucemia”. El Profesor Seufert ha repasado el manejo actual de la diabetes así como la importancia de conseguir de forma precoz un buen control glucémico. Ha propuesto un checklist a tener en cuenta para elegir un antidiabético. Deben valorarse HbA1c, hipoglucemia, peso, tolerabilidad, datos cardiovasculares y su posible uso en combinación.

Ha repasado datos de tratamiento combinado publicados en los últimos años.

Ha concluido que la terapia combinada con al menos dos fármacos complementarios ya desde el inicio proporciona beneficios clínicos sin aumentar el riesgo de efectos adversos. El Profesor Del Prato ha defendido la terapia combinada desde el inicio. Los puntos clave de la terapia combinada son la base fisiopatológica, los mecanismos de acción complementarios, eficacia y seguridad así como efectos más allá del control glucémico. Ha revisado numerosos estudios sobre beneficios clínicos del tratamiento combinado. Por ello propone iniciar de forma precoz tratamiento combinado para actuar en diferentes niveles de los puntos críticos de la fisiopatología de la DM, proporcionar un balance entre eficacia y efectos secundarios y así como ofrecer un tratamiento individualizado. Y en definitiva, mejorar el control glucémico y obtener potenciales beneficios extraglucémicos, que prevengan el desarrollo de complicaciones de la enfermedad.

Finalmente, el Profesor Wilding ha hecho énfasis en la selección de un tratamiento basado en las características del paciente para mejorar los resultados. Ha repasado todas las Guías Clínicas actuales para el tratamiento de la DM, las cuales proporcionan información útil pero éstas no tienen siempre en cuenta los últimos ensayos clínicos, la variabilidad de respuesta, los posibles efectos secundarios particulares del paciente o la disponibilidad según el sistema sanitario. Para este tipo de tratamiento propone el término “profiling”, que consiste en elegir el tratamiento más adecuado basado en datos objetivos para el paciente, según sus características, la presencia de comorbilidades y el sistema sanitario.

Entra las futuras estrategias para completar el profiling del tratamiento se encuentran el uso de biomarcadores, farmacogenética, el aumento de datos disponibles sobre datos de tratamientos en vida real y el objetivo de buscar una “medicina de precisión” para el tratamiento de la DM2.

La obesidad y su tratamiento, médico o quirúrgico, también ha suscitado mucha atención de los asistentes.

Un grupo danés, ha presentado datos sobre PYY y GLP1 tras la realización de bypass gástrico en DM2 y obesidad. En 4 días separados, los pacientes recibieron placebo, infusión de exendina-9 para bloquear receptor de GLP1, sitagliptina para reducir la formación de PYY o bien ambos. La combinación sita/exendina-9 incrementó la ingesta de comida versus el placebo en torno a un 20%. Exendina-9 incrementó de forma ES las concentraciones de PYY en comparación con placebo mientras que con la combinación sita/exendina 9 la disminuyó. Estos resultados apoyan que el efecto combinado de PYY y GLP1 juegan un papel fundamental en el descenso del apetito y el peso después de un bypass gástrico y podría implicar a las células L en un posible tratamiento no quirúrgico efectivo en diabesidad.

Se han presentado por parte de un grupo alemán datos sobre EndoBarrier ® desde enero 2014 a marzo 2016, en el que 255 pacientes con DMT2 y obesidad fueron sometidos a este procedimiento. El descenso medio de peso fue de 15 kg, con una bajada de IMC de 5 mg/kg2 y 10 cm menos de cintura. En cuanto al perfil metabólico, experimentaron un descenso ES de HbA1c de 1,3%, con bajada de colesterol total de 28 mg/dL a expensas del colesterol LDL y disminuyeron los niveles de GOT y GPT. Asimismo, redujeron dosis de insulina de forma ES y número de tratamientos antidiabéticos. Entre los efectos secundarios reportados los más frecuentes fueron el dolor abdominal, las náuseas y vómitos. Son necesarios estudios a más largo plazo para confirmar la conveniencia de este método.

En cuanto al tratamiento farmacológico, se han presentado datos sobre la combinación canagliflozina/fentermina y liraglutide 3 mg.

La combinación canagliflozina 300 mg/fentermina 15 mg, en dosis única diaria, ha demostrado frente a placebo en pacientes con DMT2 y obesidad (IMC hasta 50 mg/kg2) una reducción mayor o igual al 5% del peso corporal en el 66% de los pacientes versus 17,5% con PBO. 34,9% de los pacientes de la combinación bajaron más de un 10% de peso corporal. Además, en el grupo que recibió la combinación, la PAS disminuyó de forma ES 4,2 mm Hg. Fue bien tolerada, con un perfil de efectos secundarios similar a canagliflozina 300 mg. En un 4,8% de los pacientes que recibieron la combinación se describieron efectos secundarios psicológicos.

En cuanto a liraglutide 3 mg se han presentado datos a 56 semanas sobre pacientes con DM2 y prediabetes del estudio SCALE. Aunque se redujo peso de forma ES, el subgrupo que experimentó mayor descenso fue el que comprendía los IMC entre 30 y 35. Asimismo, la regresión a euglucemia fue ES mayor en los pacientes que recibieron el tratamiento, más marcado en el subgrupo de IMC 35 a 40. En cuanto a los efectos secundarios más comunes fueron los gastrointestinales y las hipoglucemias (hasta 22,7% según subgrupo), mayores que con el tratamiento con liraglutide en dosis habituales para la DM2 (hasta 74,9%). No se han mostrados datos de efectos a nivel pancreático.

Otra de las sesiones de comunicaciones orales de la mañana se ha centrado en hipoglucemias. Entre los datos presentados podemos destacar los estudios SWITCH 1 y 2.

En el estudio SWITCH-1, 501 pacientes con DMT1 fueron aleatorizados a recibir degludec versus glargina-100. El diseño del estudio fue cruzado por lo que a las 32 semanas, se cambió el tratamiento de los pacientes por la otra rama.

Se definió como hipoglucemia valores por debajo de 56 mg/dL, bien sintomática o bien no sintomática. Las hipoglucemias nocturnas se limitaron entre las doce de la noche y las 6 de la mañana. Degludec no fue inferior a glargina en reducir la HbA1c. En un análisis post hoc de los datos, los pacientes que recibieron degludec precisaron un 3% menos de dosis de insulina (ES). En la rama de degludec, se redujeron las hipoglucemias totales un 6% con respecto a glargina (NNT 1), las hipoglucemias nocturnas un 25% (NNT 1) y las hipoglucemias severas un 26% (NNT 4), todo ello ES. También fue ES el descenso de las hipoglucemias totales, severas y nocturnas en el período de mantenimiento. El perfil de seguridad fue similar para degludec y glargina.

Un diseño similar tiene el estudio SWITCH-2, pero en este caso fueron aleatorizados 721 pacientes con DMT2. Se emplearon las mismas definiciones de hipoglucemia que en el estudio con DMT1. Degludec en este caso tampoco fue inferior a glargina en reducir la HbA1c. Los pacientes que recibieron degludec experimentaron una reducción de la dosis de insulina del 4% en comparación con glargina. En la rama de degludec, se redujeron las hipoglucemias totales un 23% con respecto a glargina (NNT 2), las hipoglucemias nocturnas un 25% (NNT 5) y las hipoglucemias severas un 51% (NNT 21), todo ello ES.

Los resultados han suscitado un importante debate en el turno de preguntas en cuanto al diseño de los estudios, la falta de datos de sobre MCG y suponen un punto de inflexión para el diseño de nuevos estudios al respecto.

¿Y qué es lo que nos espera en el futuro en cuánto al tratamiento farmacológico de la diabetes?

• Existe una línea de investigación en agonistas duales de AR-GLP1 y glucagón. Se han presentado datos de SAR425899 en humanos. Esta combinación en dosis única diaria en diferentes dosis ha demostrado mejorar la glucemia en pacientes con obesidad y DM2 así como disminución de peso en comparación con placebo. Los resultados han sido dosis dependiente. Los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, dispepsia, …) han sido los más reportados.

• Otras de las líneas de investigación se centran en agonistas duales AR-GLP1 y FGF21. Como sabemos la expresión de FGF21 aumenta en obesidad, DM2 e hígado graso no alcohólico. Aunque los resultados son preliminares, este combo en ratones produce un efecto potente y sinérgico en la reducción de glucemia. Asimismo, existen evidencias de que mejora el perfil lipídico, la esteatosis hepática así como otros marcadores de hígado graso no alcohólico.

• También se está trabajando en agonistas duales de AR-GLP1 y GIP, activadores directos de AMPK y activadores de glucoquinasa. En fases iniciales, estas moléculas presentan resultados prometedores.

Y hasta aquí mi resumen de hoy. Podéis también seguir el congreso a través de TT y FB de la SED. Buenas noches.