Tratamiento farmacológico de la

obesidad: Nuevas perspectivas

Claudio D Gonzalez Departamentos de Farmacología

UBA, IUC, USAL, Universidades Austral y Favaloro

Buenos Aires, Argentina

Cambio Peso

Ingreso Energético total

menos Gasto calórico Total

Ingesta

Blanco Para Fármacos

Actividad

Efecto Térmico De la comida

G energético Basal

Blanco Para Cirugía

Blancos para Terapia Conductual

Blanco Para Fármacos

Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad

Cambio Peso

Ingreso Energético total

menos Gasto calórico Total

Ingesta

Blanco Para Fármacos

Actividad

Efecto Térmico De la comida

G energético Basal

Blanco Para Cirugía

Blancos para Terapia Conductual

Blanco Para Fármacos

Modelo de balance energético y sitios de acción de los Fármacos en obesidad

Farmacología de la obesidad Modificado de Clapham et al 2001

• Fármacos que actúan sobre el ingreso energético – Modificadores de la biología de las aminas biógenas

• Incremento de sistema simpático • Incremento del sistema serotoninérgico • Drogas de efecto combinado (simpático + serotoninérgico) • Bupropión y topiramato • Modificadores Histaminérgicos • Modificadores del sistema dopaminérgico

– Agonistas canabinoides inversos – Neuropéptidos – Limitantes de la absorción de grasas

• Fármacos que actúan sobre el gasto calórico – “Exercise Mimetics” (ej efedrina / xantinas) – Agonistas beta 3 – Aumentadores de UCP 2 y 3 – Otros

Otros agentes no estrictamente indicados para obesidad

Bray G. 2010

• Antidiabéticos

– Metformina

– Terapias Basadas en Incretinas

• Análogos de GLP-1

• Inhibidores de DPP-4

– Inhibidores del transportador SGLT-2

• Antidepresivos

– Inhibidores de la recaptación de serotonina

FDA, 2011

• Tratamiento a “largo plazo”: orlistat

• Tratamiento de “corto plazo”:

– Fentermina

– Dietilpropión

– Benzfetamina

– Fendimetrazina

FDA, 2012

Lorcaserina y Topiramato-fentermina XR

2014

• Naltrexona / bupropión XR

• Liraglutida (3 mg)

Hipotálamo y regulación del balance energético Modificado de Weigle et al. J Clin Endocrinol Metab 2003

Catoira NP, Viale L, Di Girolamo G, Gonzalez CD. Curr Med Res Opin 2014, 30(6):961-969.

Neurona

POMC

Neurona

NPY/AgRP

Núcleo Arcuato

Núcleo Para-

ventricular y otros Comparación de

“inputs” POMC & NPY Dominio Dominio

POMC NPY Anorexia Apetito

MC4 YR

Leptina

Insulina

+ + - -

Ghrelina

+

Señales periféricas

GABA

NPY

-

Agrp

NPY

YR -

-MSH

GLP-1, PYY, PP

+

Dos estructuras del SNC fuertemente asociadas con la actividad del sistema nervioso simpático

• Núcleo del tracto solitario

• Hipotálamo (en especial, hipotálamo posterior y lateral)

Hipotálamo, péptidos y actividad simpática

Ingesta calórica Actividad simpática

Lesión del Hipotálamo VM Aumento Disminución

Hormona luteotrópica Disminución Aumento

bombesina Disminución Aumento

Beta endorfina Aumento Disminución

CART Disminución Incremento

CCK Disminución Aumento

CRH Disminución Aumento

Enterostatina Disminución Aumento

Glucagon Disminución Aumento

NPY Aumento Disminución

Modificado de Bray G. International Journal of Obesity, 2000

Efectos de GLP-1 sobre el apetito Halford et al. Nature Reviews Endocrinology 2010

Reducción de la ingesta calórica entre 10 y 30%

(Hay al menos un estudio negativo)

Efectos de agonistas GLP1 sobre

el peso corporal

Liraglutide en obesidad

Proyectos y perspectivas

Empatic (zonizamida + bupropión) Qnexa (topiramato + fentermina) Lorcaserina Bupropión + naltrexona ( Contrave) Pramlintida + metreleptina Cetilistat Liraglutida

Tesofensina Velneprit Obinepitida

TPN435 ZGN433 PP1420 GSK 598809 ADZ7687

NR Qsymia

Proyectos y perspectivas

Empatic (zonisamida + bupropión) antiepiléptico + inhibidor rec NA Qsymia (topiramato + fentermina) antiepiléptico + simpaticomimético Lorcaserina agonista HT2c Pramlintida + metreleptina análogos de leptina y amilina Cetilistat inhibidor de lipasa pancreática Liraglutida agonista GLP-1

Tesofensina inhibidor triple de recaptación Velneprit antagonista Y5 Obinepitida análogo de PYY 3-36 y del PP

TPN435 inhibidor de AgRP ZGN433 Inhibidor de metionina aminopeptidasa 2 PP1420 análogo de PP GSK 598809 antagonista D3 ADZ7687 inhibidor de diglicérido aciltransferasa (DGAT1)

Lorcaserina y Qsymia N Engl J Med 2012

Topiramato

• Antiepiléptico

• Débil actividad inhibitoria sobre la Anhidrasa Carbónica (isoformas II y IV)

• Modula receptor GABA A

• Modula receptores a glutamato (AMPA/K)

• Bloquea canales de Na+ y Calcio

• Incrementa corrientes de K+

Topiramato: Efectos adversos

• Confusión • Parestesias • Ataxia • DIsgeusia • Xerostomía • Constipación • Fatiga • Somnolencia • Cálculos renales • Depresión (rara) • Toxicidad fetal???

Drugs 2012

Topiramato y fentermina

El tratamiento con fentermina y topiramato a dosis de 7.5 mg/ 46 mg y 15 mg/ 92 mg se asoció con incrementos de la frecuencia cardíaca de 0.6 y 1.6 latidos por minuto.

N Engl J Med 2012

Expresión de Receptores 5HT2c Lorcaserina

FDA Briefing Document – NDA 22529

Selectividad de Lorcaserina

FDA Briefing Document – NDA 22529

Lorcaserina

Lorcaserina

Bupropión

• Inhibidor de recaptación de NE y DA.

• Tratamiento de la depresión y del tabaquismo.

• Respuesta en no depresivos mayor que en depresivos? (Bray, 2007)

Efectos adversos

• Insomnio

• Cefalea

• Xerostomía

• Náuseas

• Mareos / vértigo

• Inhibe el CYP2D6

• No coadministrar con drogas que reducen el umbral convulsivo

Naltrexona + bupropión (Contrave)

• La naltrexona no induce per se reducción de peso

• Pero al inhibir la actividad (opioide) a nivel de las neuronas POMC aumenta la liberación de sustancias por este grupo neuronal

Lorcaserina Fentermina / Topiramato XR

Naltrexona / bupropión XR

Mujeres en edad reproductiva

Sin reportes de teratogenia (animales)

Incidencia aumentada de labio leporino; hipospadias

Sin reportes de teratogenia

Ritmo cardíaco / Hipertensión

Leve reducción FC No datos específicos

Leve incremento FC Incremento de la PA

Incremento pequeño FC (1-3 lpm) Incremento transitorio PA

Cambios psiquiátricos

Leve incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos

Episodios psicóticos; incremento incidencia de alucinaciones, euforia o trastornos disociativos

Sin reportes definitivos

Edad>65 años Déficit cognitivo Disminución de la atención, alteraciones del habla

Dificultades cognitivas

Depresión Monitorear cuidadosamente

Monitorear. Cuidado co-administración IMAO

Síndrome símil neuroléptico maligno; síndrome serotoninérgico?

Halpern 2010

Oxintomodulina

Peptidos intestinales y apetito

Conclusiones

• La farmacología de la obesidad se reduce, en la

actualidad, a un número limitado de agentes

• La eficacia de estos agentes es en general

bastante restringida

• Los efectos adversos pueden limitar su uso o,

eventualmente, promover cambios en sus

condiciones prescriptivas

• El futuro ofrece varias alternativas de interés,

cuyo potencial deberá dirimirse en los años por

venir