TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA … · Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la...

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna

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CAPÍTULO 19

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

CRÓNICA

Conceptos básicos. Guías

Se transcriben a continuación las Guías 2005 sobre Insuficiencia Cardiaca Crónica

publicadas por la AHA y el ACC, con las Recomendaciones pertinentes[1] y a las Guías 2006 de

la Heart Failure Society of America (HFSA)[2], a las cuales se agregan las "2009 Focused

update: ACCF/AHA guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults; A

Report of the American College of Cardiology Founda tion/AmericanHeart Association

Task Force on Practice Guidelines. Developed in col laboration with the International

Society of Heart and Lung Transplantation" [3]. En el cuadro Cuadro 1 se especifican

Clases, Evidencias y Recomendaciones

RECOMENDACIONES PARA LA EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL DE PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA (IC) [1-3] Clase I: 1. Debe obtenerse cabal y acabada historia clínica y examen físico en pacientes que se presentan con IC para identificar alteraciones card iacas y no cardiacas o comportamientos que puedan causar o acelerar el des arrollo o progresión de la insuficiencia cardiaca (IC). (Evidencia C) . 2. Debe obtenerse una cuidadosa historia de uso cor riente y pasado de alcohol, drogas ilícitas, tratamientos estándares o alternativos ac tuales o pasados, y quimioterapia con drogas (Evidencia C) 3. En pacientes con IC, la evaluación inicial debe ser hecha considerando la capacidad del paciente de realizar actividades rutinarias y d eseadas de la vida diaria (Evidencia C) 4. El examen inicial del paciente con IC debe inclu ir evaluación del volumen circulante, cambios ortostáticos de la Presión Arterial (PA), m edición de la altura y del peso, y cálculo del Indice de Masa Corporal (IMC). (Evidenc ia C) 5. La evaluación por laboratorio bioquímico debe in cluir recuento globular completo, análisis de orina, ionograma, urea, creatinina séri ca, glucemia en ayunas (glucohemoglobina), perfil lipídico, pruebas de fun ción hepática y TSH. (Evidencia C) 6. Debe obtenerse electrocardiograma de 12 derivaci ones y radiografía de tórax (frontal y perfil izquierdo) (Evidencia C) 7. Debe obtenerse Ecocardiograma con Doppler para e valuar Fracción de Eyección (Fr.Ey) de Ventrículo izquierdo (VI), Tamaño de VI, espesor de pared de VI, y funcionalidad de válvulas. Puede realizarse ventric ulograma radioisotópico para evaluar Fr.Ey y volúmenes (Evidencia C) 8. Debe realizarse arteriografía coronaria en pacie ntes con IC que tiene angina o isquemia miocárdica significativa salvo que el paci ente no sea elegible para revascularización alguna. (Evidencia B) Clase IIA 1. Arteriografía coronaria es razonable en paciente s con IC que tienen dolor de pecho que puede ser o no de origen cardiaco que no han te nido evaluación de su anatomía coronaria y que no tienen contraindicaciones para r evascularización. (Evidencia C) 2. Arteriografía coronaria para los que tienen o s e les sospecha enfermedad coronaria pero no tienen angina. (salvo los no elegibles para revascularización). (Evidencia C)


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Cuadro 1. Esquema de aplicación de Clases, Evidencias y Recomendaciones[3]

3. Imágenes no invasivas para detectar isquemia mio cárdica en pacientes con IC que tienen enfermedad coronaria reconocida pero no angi na (salvo los no elegibles para revascularización). (Evidencia B). 4. Prueba de ejercicio máximo con/sin medición de i ntercambio gaseoso y saturación sanguínea de oxígeno para averiguar si la IC es la causa de limitación del ejercicio (Evidencia C)

Clase I Beneficio >>>riesgo Procedim/Tratam Debe hacerse

Clase IIa Beneficio >>riesgo Estudios adicionales con focaliz.objetivos Es razonabla hacer Procedim/Tratam

Clase IIb Beneficio ≤ riesgo

Clase III

Nivel A Múltiples poblaciones evaluadas Datos derivados de trials múltiples randomizados (TMR) o meta-análisis

* Recomendac. que el Proced./Tratam. es útil/efectivo (U/E). Suficientes evidencias de TMR o meta-análisis

*Recomend. de trat. o proced. U/E *Evidenc. conflictivas de TMR o meta-análisis

*Recomendac. y U/E menos bien establ *Mayores evidencias conflictivas deTMR o meta-análisis

*Recomend. que proced/tratam no es U/E y puede ser peligroso *Suficientes evidencias de TMR o meta-análisis

Nivel B *Limitadas poblaciones evaluadas *datos de trials simples randomizados (TSR) o estudios no-random

*Recom. Proc/trat es U/E *Evidenc de TSR o estudios no-random

*Recom. Proc/trat es U/E *Evid conflictiva de TSR o estudios no-random

*Rec. sobre U/E menos bien establecidas *>evid conflictiva de TSR o estudios no-random

*Rec. que proc/trat no es U/E y puede ser peligroso *Evid de TSR o estudio no-random

Nivel C Evaluación de muy limitadas poblaciones Solo consensos de expertos, casos-est o estándares de cuidado

*Recom. Proc/trat es U/E *Sólo opinión expertos, casos-est o estándares de cuidado

*Rec. a favor proc/trat U/E *sólo opiniones divergentes de expertos, casos-est o estándares de cuidado

*Rec. sbre U/E menos bien establecidas * sólo opiniones divergentes de expertos, casos-est o estándares de cuidado

*Rec Recomend. que proced/tratam no es U/E y puede ser peligroso * sólo opiniones de expertos, casos-est o estándares de cuidado


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5. Prueba de ejercicio máximo con medición de inter cambio gaseoso, en candidatos a trasplante cardiaco (Evidencia B) 6. Búsqueda de hemocromatosis, apnea del sueño o HI V, en pacientes seleccionados con IC (Evidencia C) 7. Pruebas diagnósticas para enfermedades reumátic as, amiloidosis o feocromocitoma, ante sospecha de las mismas (Evidencia C) 8. Biopsia endomiocárdica, cuando se piensa que su resultado puede cambiar el tratamiento (Evidencia C) 9. La medición de los Péptidos Natriuréticos (BNP y proBNP-ta) puede ser útil en la evaluación de pacientes que se presentan en la Sala de emergencias en los cuales el diagnóstico de IC es incierto. La medición de BNP y proBNP-ta puede ser útil en la estratificación de riesgos (Evidencia A) Level of Evidence: A) Clase IIB 1. Considerar imagenología no invasiva para definir la posibilidad de enfermedad coronaria en pacientes con IC (Evidencia C) 2. Monitoreo Holter, pacientes con IC e historia de Infarto de Miocardio (IM), en consideracion para estudio electrofisiológico para documentar inductibilidad de taquicardia ventricular (Evidencia C) Clase III 1. La biopsia endomiocárdica no debe ser realizada en la evaluación de rutina (Evidencia C) 2. No es recomendable ECG señal promediada de rutin a (Evidencia C) 3. No se recomienda medición rutinaria de neurohorm onas (Evidencia C) RECOMENDACIONES PARA LA EVALUACION CLINICA SERIADA DE PACIENTES CON IC[1] Clase I 1. Evaluación en cada visita de la capacidad de des empeñar actividades rutinarias y deseadas de la vida diaria (Evidencia C) 2. Evaluación de la volemia y del peso en paciente con IC (Evidencia C) 3. Historia cuidadosa del uso habitual de alcohol, tabaco, drogas ilícitas, tratamientos alternativos, quimioterapia, consumo de sodio y die ta (Evidencia C) Clase IIA 1. Medición repetida de la Fr.Ey y cuantía de remod elación puede dar información sobre cambios en el estado clínico o en pacientes que han tenido un nuevo evento o se han recuperado del mismo o han recibido medicamentos q ue puedan haber cambiado la función cardiaca (Evidencia C) Clase IIB

1. El valor de mediciones seriadas de BNP para guia r tratamiento no está bien establecido (Evidencia C)

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Peso de Evidencia usado en las Guías de la HFSA [2] Nivel A Ensayos (trials) con asignación por sorteo de procedimiento. Controlados, Clínicos Nivel B Estudio de cohorte y caso-control Post hoc: análisis de subgrupos, met aanálisis Estudios observacionales prospectivo s o registros Nivel C Opinión de expertos Hallazgos en estudios observacionale s-epidemiológicos Reportes de inocuidad por uso en gr an escala en la práctica Sistema de la HFSA para clasificar el poder de las recomendaciones “Se recomienda” : parte del cuidado de rutina. Debe minimizarse excepción de tratamiento “Debe considerarse” La mayoría de los pacientes deb en recibir la intervención. Debe permitirse alguna discreción en determinados pacien tes “Puede considerarse” Está indicada la individualiza ción del tratamiento “No es recomendado” No debe usarse tal intervención terapéutica


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Pasos a seguir para el correcto manejo del paciente

1) Elaborar un correcto diagnóstico clínico con evaluación semiológica y no invasiva

del grado de perturbación funcional; apoyado luego por exámenes

complementarios. (Ver Clase I de Guías AHA/ACC, Evaluación clínica inicial)

2) Identificar la causa etiológica; en lo posible

3) Investigar la existencia de factores de riesgo conocidos o potenciales. Las Guías

de la HFSA incluyen a[2]: hipertensión arterial, dislipidemia, aterosclerosis,

diabetes, valvulopatías, obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo.

4) Identificar la exitencia de factores desencadenantes;

5) Tener en cuenta la participación de enfermedades intercurrentes;

6) Tener en cuenta la existencia de alteraciones anátomicas y funcionales

ocasionadas por el proceso o por la causa etiológica;

7) Detectar tempranamente o prevenir complicaciones eventuales;

8) Establecer una estrategia terapéutica

9) Seleccionar medidas higiénico/dietéticas, que deben incluir ejercicios

programados, dieta y abandono de hábitos tóxicos

10) Informar adecuadamente al paciente y al medio familiar sobre las características

de su afección, las pautas del tratamiento, formas de control de la evolución y la

aparición de eventuales manifestaciones clínicas o complicaciones eventuales

Correcto diagnóstico clínico

1) Un correcto diagnóstico clínico, con evaluación semiológica y no invasiva del grado y tipo

de perturbación funcional

En el comienzo de la deducción diagnóstica debe repararse en aspectos de relevancia

como son el sexo y la edad. Se ha señalado que las mujeres con IC por causas no isquémicas

tienen mejor sobrevida que los hombres, sea cual fuere la etiología de la enfermedad en

éstos[4]

. El estudio Framingham indica que la mujer tienen una sobrevida a 5 años del 38%,

mientras que el hombre sólo del 25%[4]

. En el estudio SOLVD[5]

se encuentra, sin embargo,

una peor evolución en la mujer, hecho no confirmado en el SOLVD Registry[6]

.

A los 40 años de edad el riesgo de desarrollar IC es igual en hombre y mujer, mientras que

la de contraer enfermedad coronaria (EC) es 1:2 en el hombre y 1:3 en la mujer[7]. En la mujer

la condición predisponente de IC mas frecuente es la hipertensión arterial (HTA) mientras que

en el hombre es la EC. Según datos de Framingham del año 2002, estudiando la década

1990-1999, la sobrevida luego del diagnóstico de IC fue del 55% en la mujer y del 41% en el

hombre. La incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) es menor en la mujer, pero


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considerando a los infartados en general, se ve que la mujer desarrolla IC con más frecuencia

que el hombre. El ventrículo de la mujer tiene menor complianza diastólica y mayor elastancia

de fin de sístole que el del hombre.

También hay diferencias en las respuestas a la medicación por IC: en el estudio

CONSENSUS (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study)[8] las mujeres tuvieron

un descenso de la mortalidad a los 6 meses del tratamiento con enalapril del 6%, no

significativo, mientras que en hombre el descenso fue del 51%, o sea altamente significativo

(p=<0,001). Otros estudios con IECA, tales como el SMILE (Survival of Myocardial Infarction

Long-Term Evaluation)[9], TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation)[10], SAVE (Survival and

Ventricular Enlargement)[11], han demostrado una menor reducción de la mortalidad en la mujer,

aunque un metanálisis encontró que los beneficios de los IECA fueron similares en ambos

sexos.

La etiología de IC mas frecuente en la mujer es la HTA, mientras que en el hombre es la

EC.. En el caso de IC avanzada las mujeres son de menor edad en general que los varones y

tiene una alta prevalencia de formas no isquémicas del síndrome. En el caso de sobrecarga de

presión, las mujeres tienden a presentar cavidades mas pequeñas y menor tendencia a

dilatarse que los hombres[12]. Para Crabbe[12] la historia de diabetes implica un incremento de la

mortalidad del 70% en mujeres con IC.

La edad avanzada de los pacientes con IC es indicativa de mayor mortalidad desde el

punto de vista pronóstico. En el estudio Framingham el riesgo de muerte por IC es mayor en la

edad avanzada aunque diferente según el sexo, aumentando el 27% en el hombre y en el 61%

en la mujer por década de edad[13]. Además los ancianos tienen mayor riesgo de

reinternación[14]

, y plantean problemas especiales para el uso de determinadas drogas, y con la

aceptación y cumplimiento de las indicaciones, más aún si existe algún trastorno sicológico o

sicótico.

Los ancianos que están en cuidado por su IC durante largo tiempo poco se parecen a los

pacientes enrolados en los grandes ensayos clínicos, explicándose asi en parte las

divergencias con las guías de tratamiento establecidas[15]. El anciano tiene reducción de su

masa muscular y de agua total, que causan disminución del volumen de distribución de las

drogas hidrofílicas, las cuales aumentan su concentración tal como sucede con las primeras

dosis de digoxina y de IECA. El aumento de tejido adiposo, observable en el envejecimiento,

causa aumento del volumen de distribución para drogas lipofílicas, llevando a concentraciones

inciales más bajas de la mayoría de los bloqueantes beta, hipotensores y agonistas alfa-

adrenérgicos centrales[16].

El diagnóstico debe basarse en la Historia Clínica completa de cada paciente. En el

interrogatorio es ineludible averiguar si hay antecedentes de procesos cardiacos o de paro

cardíaco primario, de síncope y lipotimias, de hipertensión arterial, de episodios de embolias

periféricas o pulmonares, de IAM , de claudicación intermitente, de accidentes

cerebrovasculares (ACV), de revascularización, de tener colocado un marcapasos, un


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cardiodesfibrilador o un resincronizador, de estar recibiendo medicación para afecciones

cardiovasculares. Por supuesto deben indagarse los síntomas típicos del proceso (ver Capítulo

10: Clínica de la IC), y otros que puedan ayudar al diagnóstico etiológico, asi como la presencia

de enfermedades intercurrentes. Los síntomas de IC de larga duración indican mayor severidad

y peor pronóstico[17]

.

Cuadro 2. Estadios de IC: AHA. ACC. HFSA

Estadios Ejemplos

A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada la presencia de condiciones fuertemente asociadas con su desarrollo. Esos pacientes no tienen anormalidades estructurales o funcionales identificables del pericardio, miocardio o valvulares y nunca han tenido signos o síntomas de IC.

Hipertensión arterial; enfermedad coronaria; diabetes mellitas; historia de terapéutica con drogas cardiotóxicas o de abuso de alcohol; antecedentes de fiebre reumática: antecedentes familiares de miocardiopatía

B. Pacientes que han desarrollado enfermedad cardiaca estructural fuertemente asociada con la presencia de IC pero que nunca han mostrado signos o síntomas de IC

HV izquierda o fibrosis; dilatación ventricular izquierda o menor contractilidad; valvulopatía asintomática; infarto de miocardio previo

C. Pacientes que presentan actualmente o han presentado previamente signos o síntomas de IC asociados con enfermedad estructural cardiaca subyacente

Disnea o fatiga por disfunción ventricular izquierda sistólica; pacientes asintomáticos que están bajo tratamiento por síntomas previos de IC

D. Pacientes con enfermedad cardiaca estructural avanzdaa y marcados síntomas de IC en reposo a pesar de tratamiento máximo. Requieren intervenciones especiales

Pacientes que son frecuentemente hospitalizados por IC o que no pueden ser dados de alta de su internación con seguridad; pacientes internados a la espera de trasplante; pacientes en su domicilio recibiendo tratamiento con drogas intravenosas contniuas para alivio sintomático o que están apoyados por implementos mecánicos de asistencia circulatoria; pacientes internados en un centro especializado de IC

Los síntomas típicos principales son la disnea y la fat iga . La disnea generalmente es

estimada en función del esfuerzo físico causal y de acuerdo a ella se ubica al paciente en

alguna de las clases funcionales de la NYHA (Capítulo 10). Esta clasificación tiene la virtud de

agrupar los casos, separándolos en grados progresivos de severidad, y es de valor para el

pronóstico y para la evaluación del manejo terapéutico. Tiene el inconveniente que hace

participar a la subjetividad del paciente y aún a la del mismo médico; además la falta de límites

precisos de la clasificación es notoria. A esto debe agregarse que no hay una buena

correlación entre alteraciones hemodinámicas y capacidad para ejercicio. En la evaluación por


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clase debe tenerse en cuenta la medicación que recibe el paciente que puede ser óptima,

aceptable o deficiente. Los medicamentos y dosis usadas son elementos a considerar para el

pronóstico. (Var Clase Funcional de la NYHA en Cap. 10)

Un muy importante aporte ha sido el del consenso del American College of Cardiology y la

American Heart Association, constituidos en Comité para revisar las Guías del año 1995 para la

Evaluación y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca[18]

, y desarrollado en colaboración con la

International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure

Society of America, estableciendo una nueva modalidad de clasificación en Estadios (A,B.C.y

D) a la IC, que toma énfasis en la evolución y progresión de la enfermedad[19]. (Cuadro 2).

2) Exámenes complementarios

El examen físico debe acompañarse de los exámenes cardiológicos de rutina o mas

especializados: , ECG, radiografía de

tórax y ecocardiograma El

ecocardiograma es fundamental, dado

que permite conocer las

anormalidades anats y funcionales de

las distintas estructuras que puedan

estar involucradas, determina la

Fracción de Eyección (Fr.Ey.), evalúa

la función de bomba, la motilidad

parietal, el tamaño de cavidades y el

llenado diastólico. La incorporación

del Eco Doppler tisular, el estudio de los movimientos del anillo mitral, la ecocardiografía con

contraste (perfusión miocárdica), y los registros tridimensionales han ampliado

considerablemente la aplicabilidad y utilidad del método, haciéndolo casi indispensable. En

Figura 19-1 un algoritmo propuesto para el diagnóstico ecocardiográfico de IC en Estadio B.

En pacientes con enfermedad coronaria estable la detección por Doppler de presión de

arteria pulmonar elevada predice hospitalización o muerte cardiovascular en ambulatorios[20].

El American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan

ecocardiografía en todos los pacientes con IC congestiva[19]. Para Senni y col., en el estudio del

Olmstead County [21] el bajo uso de la ecocardiografía se asocia con más pobre sobrevida y

menor empleo de IECA. Ver Figura 19-1.

Son importantes para el diagnóstico, en casos complejos, la Resonancia Magnética Nuclear

(RMN), la Tomografía Axial Computada Multi-slices (TAC MS), la Tomografía por Emisión de

Positrones (PET), etc. .

Los estudios con radionúclidos son de gran importancia en los procesos isquémicos y

miocardiopáticos, y permiten a la vez mediciones de la función global y regional.

Figura 19-1. Algoritmo de diagnóstico en Estadio B, asintomático

Paciente en Estadio B, asintomático

Investigar presencia de IC, por medio de H.cl., Rx, ECG, PNA, Prueba de caminata 6 m

ECOCARDIOGRAFIA

ECO ANORMAL: Evaluar etiología, grados, tiposde disfunción cardiaca. Otras pruebas

diagnósticas si necesarias

ELEGIR TRATAMIENTO

Normal: IC poco probable

Normal: IC poco probable


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La electrocardiografía ambulatoria (Holter) contribuye a detectar arritmias ventriculares

complejas y a evaluar la posibilidad de indicación de marcapasos o cardiodesfibriladores.

La cinecoronariografía es obligada en pacientes con cardiopatía isquémica, para su

evaluación y elección de conducta terapéutica, asi como en los casos de IC sin etiología

definida.

Determinación de la etiología En el Capítulo 1 hemos presentado una extensa lista de las causas de IC. El diagnóstico

etiológico permite modificar o corregir la causa productora cuando esto es posible. Conociendo

la etiología se puede anticipar la evolución y el pronóstico. Acá cobra importancia el estudio de

los péptidos natriuréticos, para el diagnóstico diferencial y la evaluación pronóstica.

Detección de factores desencadenantes En el Capítulo 1 se han discutido factores desencadenantes que siempre deben ser

considerados para el manejo de pacientes con IC

Presencia de enfermedades intercurrentes Diversas enfermedades pueden presentarse al mismo tiempo con la IC, tales como anemia,

ACV, EPOC, hipertensión pulmonar (ver Tratamiento al final de este capítulo), vasculopatías

periféricas, diabetes, insuficiencia renal (tratada en el capítulo 12 de este Libro), hepatopatías,

endocrinopatías, enfermedades infecciosas, alcoholismo, toxicomanías, neuropatías, leucosis,

artritis, tumores, formas de demencia senil, etc.. Cada patología añade o puede añadir

perturbaciones y agravar el cuadro clínico, complicando el manejo del paciente.

Selección de medidas terapéuticas

Los objetivos del tratamiento de la IC deben ser, de acuerdo a las guías de la Sociedad

Europea de Cardiología[22]

:

1.- Prevención Primaria y Secundaria : Prevenir la aparición y progresión de

enfermedades que lleven a disfunción cardíaca y prevenir la transición de disfunción ventricular

asintomática a IC sintomática. Esto debe incluir adecuadas medidas higiénico-dietéticas

2.- Mantener o mejorar la calidad de vida y estado funcional. La práctica clínica se ha

concentrado fundamentalmente en estos aspectos procurando lograr mayor duración de

ejercicio, o cambiar de clase funcional mayor a menor.

3.- Reducir la mortalidad por IC.

Manejo en cada uno de los Estadios de IC (siguiendo los lineamientos de las Guidelines del ACC/AHA [1,3].


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Estadio A: Son pacientes que tienen alto riesgo de desarrollar IC: RECOMENDACIONES: CLASE I 1. Control y tratamiento de hipertensión arterial ( Evidencia A) 2. Tratamiento de dislipidemias (Evidencia A) 3. En diabéticos control de glucemia (Evidencia C) 4. Aconsejar la supresión de hábitos tóxicos: cigar rillo, drogas ilícitas, y excesivo

consumo de alcohol, (Evidencia C) 5. Control de frecuencia ventricular o restitución de ritmo sinusal en pacientes con

taquiarritmias supraventriculares (Evidencia B) 6. Tratamiento de enfermedades tiroideas (Evidencia C) 7. Evaluación periódica de semiología de IC (Eviden cia C) 8. Prevención secundaria de aterosclerosis 9. Evaluación de función ventricular (Fracción de E yección) en pacientes con

historia familiar de miocardiopatías o que reciben intervenciones cardiotóxicas (Evidencia C)

CLASE IIA 1. Los IECA útiles en prevención en pacientes con a lto riesgo de desarrollar IC con

historia de enfermedad aterosclerótica, diabetes o HTA con factores de riesgo asociados (Evidencia A)

2. Los BRA útiles en prevención en pacientes con al to riesgo de desarrollar IC con historia de enfermedad aterosclerótica, diabetes o HTA con factores de riesgo asociados (Evidencia C)

CLASE III 1. No debe recomendarse el uso rutinario de supleme ntos nutricionales para

prevenir el desarrollo de enfermedades estructurale s cardiacas en pacientes con alto riesgo de desarrollar IC.(Evidencia C)

---------------------

Estadio B. Pacientes con anormalidades estructurale s o remodelación que no han desarrollado síntomas de IC. *Ver acotaciones al fi n de este cuadro RECOMENDACIONES CLASE I 1. Todas las recomendaciones de Clase I para el Est adio A deben aplicarse aquí con sus respectivos Niveles de Evidencia 2. Deben usarse bloqueantes beta-adrenérgicos (BB) e Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina (IECA)en todos los pa cientes con historia reciente o remota de infarto de miocardio (IM) sin importar Fr acción de Eyección (F.Ey) o presencia de IC (Evidencia A) 3. Los BB están indicados en todos los pacientes si n historia de IM pero con F.Ey reducida y sin síntomas de IC. (Evidencia A) 4. Los IECA debería usarse en pacientes con F.Ey re ducida y sin síntomas de IC, aunque no hayan sufrido un IM (Evidencia A) 5. Bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) d eben indicarse en pacientes que han sufrido un IM y están sin IC, que no toleran a los IECA y tienen una baja F.Ey. (Evidencia B) 6. Pacientes que no han desarrollado síntomas de IC debe ser tratados de acuerdo a guías contemporáneas de tratamiento después de IM ( Evidencia C) 7. Recomendación de revascularización coronaria en pacientes apropiados de acuerdo a Guías contemporáneas (Evidencia A) 8. Reemplazo o reparación de válvulas con trastorno s hemodinámicos significativos y sin síntomas de IC, de acuerdo con Guías contemporá neas. (Evidencia B) CLASE IIA 1. Los IECA o los BRA pueden ser beneficiosos en hi pertensos con hipertrofia ventricular izquierda y sin síntomas de IC (Evidenc ia B)


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2. Los BRA pueden ser beneficiosos en pacientes con baja F.Ey y sin sintomas de IC que no toleran los IECA (Evidencia C) 3. Colocación de un CDI (Cardiodesfibrilador Implan table) es razonable en un paciente con miocardiopatía isquémica que ha sufrido un IM h ace por lo menos 40 días, que tiene una F.Ey de 30% o menor, está en clase funcio nal I de la NYHA con tratamiento médico crónico óptimo, y tiene una razonable expect ativa de sobrevida con un buen estado funcional para más de un año. ( Evidencia B) . CLASE IIB 1. Colocación de un CDI en pacientes sin IC que tie nen una miocardiopatía no-isquémica y una F.Ey igual o menor del 30% que está en clase funcional I de la NYHA con tratamiento médico crónico óptimo y tiene una r azonable expectativa de sobrevida con un buen estado funcional para más de un año. (E videncia C). CLASE III 1. No debe usarse digoxina en pacientes con baja F. Ey, ritmo sinusal e historia negativa de síntomas de IC. El riesgo de daño no es balancea do por algún beneficio conocido. (Evidencia C) 2. No se recomienda el uso de suplementos nutricion ales para tratar modificaciones estructurales o para prevenir la aparición de sínto mas (Evidencia C) 3. Antagonistas cálcicos son riesgosos en asintomát icos con baja F.Ey y sin síntomas de IC después de IM (Evidencia C) Acotaciones acerca de Estadio B [42]: Se estima que el número de pacientes en Estadio B e s 4 veces mayor que la suma de Estadios C y D. Los pacientes con HV izquierda que no hayan experimentado IC deben ser ubicados en Estadio B. La mayoría de los pacientes en Estadio B reconoce e tiología isquémica. Muchos pacientes con alteraciones estructurales car diacas son negadores de síntomas. De ahí la importancia del ejercicio para diferencia r estos casos. Aproximadamente el 70% de los pacientes con alterac iones estructurales y Fr.Ey. <2 DS (Desviación Estándar) menor de lo normal son asinto máticos .

Estadio C. Pacientes con síntomas anteriores o actu ales de IC RECOMENDACIONES CLASE I 1. Las medidas para Estadios A y B señaladas como C lase I son también apropiadas para este Estadio (Evidencias A, B y C) 2. Están indicados los diuréticos y la restricción de sodio en pacientes con síntomas actuales o anteriores de IC y F.Ey reducida con evi dencias de retención de líquidos. (Evidencia C) 3. Están recomendados los IECA para todos los pacie ntes con síntomas actuales o anteriores de IC y F.Ey reducida, salvo contraindic aciones (Evidencia A) 4. BB (usando carvedilol, bisoprolol o metoprolol) se recomienda para todos los pacientes estables con síntomas anteriores o actual es de IC y F.Ey reducida, salvo contraindicaciones. (Evidencia A) 5. BRA (candesartan, eprosartan, irbesartan, losart an, olmesartan, telmisartan, valsartan) en pacientes con síntomas actuales o ant eriores de IC y F.Ey reducida que tienen intolerancia a los IECA (Evidencia A). 6. Deben ser retiradas o evitadas las drogas que se conoce afectan adversamente el estado clínico de los pacientes con síntomas actual es o anteriores de IC y F.Ey reducida, toda vez que sea posible (drogas AINE, la mayoría de los antiarrítmicos, y la mayoría de loa (Evidencia B) 7. El entrenamiento físico es beneficioso como trat amiento adjunto para mejorar el estado clínico en pacientes ambulatorios con síntom as actuales o anteriores de IC y F.Ey reducida (Evidencia B). 8. Se recomienda CDI como prevención secundaria par a prolongar sobrevida en pacientes con síntomas actuales o anteriores de IC y F.Ey reducida que tienen historia de paro cardiaco, fibrilación ventricular (FV) o ta quicardia ventricular hemodinámicamente desestabilizante (Evidencia A).


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9. Se recomienda tratamiento con CDI para prevenció n primaria de muerte súbita (MS) para reducir mortalidad total en pacientes con mioc ardiopatía dilatada no isquémica o enfermedad cardiaca isquémica por lo menos 40 dias después de IM, una F.Ey ≥ 35%, una CF NYHA II-III mientras están recibiendo tratam iento médico crónico óptimo, y que tienen una razonable expectativa de vida de más de un año (Evidencia A) 10. Los pacientes con F.Ey ≤ 35%, con ritmo sinusal, clase funcional NYHA III o ambulatoria IV pese a tratamiento óptimo recomendad o y que tienen sincronía cardiaca alterada, definida corrientemente como un QRS de du ración ≥ 0,12 seg, deben recibir tratamiento de resincronización cardiaca, con sin C DI, salvo contraindicación. (Evidencia A). 11. Es razonable el agregado de antagonistas de ald osterona en pacientes seleccionados con síntomas de IC moderadamente seve ros a severos y reducción de la F.Ey que puedan ser monitorizados acerca de función renal preservada y normal concentración plasmática de potasio. La creatinina debe ser ≤ 2,5 mg/dl en hombre e ≤ 2,0 mg/dl en mujer y el potasio <5,0 mEq/lt (en cas o de circunstancias donde se anticipe que el monitoreo por hiperkalemia o disfunción rena l no será factible, el riesgo puede sobrepasar los beneficios de los antagonistas de la aldosterona). (Evidencia B) 12. La combinación de hidralazina y nitratos se rec omienda para mejorar evolución para pacientes que se autodescriben como Afro-Americanos , con síntomas moderados-severos bajo tratamiento con IECA, BB y diuréticos (Evidencia B). CLASE IIA 1.Es razonable tratar pacientes con fibrilación aur icular e IC con una estrategia de mantener el ritmo sinusal o con una estrategia de s olamente controlar la frecuencia cardiaca (Evidencia A) 2. La prueba de ejercicio máximo con determinación o no de intercambio gaseoso es razonable para facilitar la prescripción de una apr opiado programa de ejercicios para pacientes con IC. (Evidencia C). 3. Es razonable el uso de BRA como alternativa de l os IECA como tratamiento de primera línea para pacientes con IC leve a moderada y F.Ey reducida, especialmente para pacientes que están recibiendo BRA por otras i ndicaciones. 4. La digital puede ser beneficiosa en pacientes co n síntomas anteriores o actuales de IC y F.Ey reducida para disminuir hospitalizaciones por IC. (Evidencia B) 5. Es razonable usar la combinación de hidralazina y nitrato en pacientes con F.Ey reducida que están ya recibiendo un IECA y BB por I C sintomática y que tienen síntomas persistentes. (Evidencia A) 6. Para pacientes con F.Ey ≤ 35%, duración del QRS ≥ 0,12 seg, y fibrilación auricular, la terapia de resincronización con o sin CDI es razona ble para el tratamiento de IC de CF NYHA III o IV ambulatoria, bajo tratamiento médico óptimo (Evidencia B) 7. Para pacientes con F.Ey ≤ 35% con CF NYHA III o IV ambulatoria que están rec ibiendo tratamiento óptimo, y que tienen frecuencia cardiac a dependiente de marcapaseo, la resincronización es razonable (Evidencia C) CLASE IIB 1. Puede ser razonable usar la combinación de hidr alazina y nitratos en pacientes con F.Ey reducida a los que no puede indicarse IECA o BRA por intolerancia, hipotensión o insuficiencia renal. (Evidencia C). 2. El añadido de BRA puede ser considerado en pacie ntes persistentemente sintomáticos con F.Ey reducida que ya estaban trata dos con terapia convencional. (Evidencia B) CLASE III 1. No se recomienda el uso combinado de IECA, BRA y antagonistas de aldosterona en pacientes con síntomas anteriores y/o actuales de I C y con F.Ey reducida (Evidencia C) 2. No están indicados los antagonistas cálcicos com o tratamiento de rutina de IC en pacientes con síntomas anteriores y/o actuales de I C y con F.Ey reducida. (Evidencia A) 3. No se recomienda el uso a largo plazo de una inf usión intravenosa de un agente inotrópico en pacientes con síntomas anteriores y/o actuales de IC y con F.Ey reducida, excepto como tratamiento paliativo en pacientes con enfermedad terminal que no pueden ser estabilizados con tratamiento médico est ándar (ver recomendaciones para Estadio D). (Evidencia C)


536

4. . No se recomienda el uso de suplementos nutrici onales como tratamiento de IC en pacientes con síntomas anteriores y/o actuales de I C y con F.Ey reducida. (Evidencia C) 5. No se recomienda tratamientos hormonales otros q ue sustituyendo deficiencias, pudiendo ser perjudiciales en pacientes con síntoma s anteriores y/o actuales de IC y con F.Ey reducida. (Evidencia C)

Estadio D. Pacientes con IC terminal refractaria RECOMENDACIONES CLASE I 1. Se recomienda meticulosa identificación y contro l de la retención de líquidos en pacientes con IC terminal refractaria (evidencia B) . 2. Enviar a trasplante cardiaco pacientes potencial mente elegibles con IC terminal refractaria. (Evidencia B) 3. Es útil enviar a pacientes con IC terminal refra ctaria a un programa de IC con experiencia en el manejo de IC refractaria. (Eviden cia A) 4. Deben ser discutidas con el paciente y su famili a opciones sobre el fin-de-vida cuando persisten los síntomas severos en pacientes con IC refractaria pese a la aplicación de todas las terapias recomendadas. (Evi dencia C) 5. Los pacientes con IC terminal refractaria y CDI deben recibir información sobre la opción de inactivar la desfibrilación. (Evidencia C ). CLASE IIA 1. Es razonable considerar el tratamiento con un im plemento de asistencia ventricular, permanente o de destino final, en pacientes selecci onados con IC terminal refractaria con una mortalidad anual estimada >50% con tratamie nto médico. (Evidencia B) CLASE IIB 1. Es razonable la colocación de un catéter en arte ria pulmonar para guiar el tratamiento en pacientes con IC terminal refractaria y síntomas severos persistentes. (Evidencia C) 2. No ha sido establecida la efectividad de la repa ración o reemplazo de la válvula mitral para tratamiento de la insuficiencia mitral secunda ria severa en la IC terminal refractaria (Evidencia C) 3. La infusión intravenosa continua de un agente in otrópico positivo puede ser considerada como paliativa de síntomas en pacientes con IC terminal refractaria. (Evidencia A). Recomendaciones para pacientes hospitalizados 1. El diagnóstico de IC se basa primariamente en sí ntomas y signos detectados en una concienzuda historia y exámen físico. Los clínicos deben determinar: a. adecuación de la perfusión sistémica b. estado del volumen c. contribución de factores desencadenantes y/o enf ermedades concomitantes d. distinguir entre proceso de iniciación nueva y e l de exacerbación de enfermedad crónica e. determinar si se asocia con F.Ey preservada Radiografía de tórax, electrocardiograma y ecocardi ografía son pruebas claves en la evaluación. Nivel de Evidencia C 2. Deben determinarse las concentraciones de BNP o de pro-BNP-terminal amino en pacientes que están siendo evaluados por disnea en los cuales la contribución de la IC no es conocida. El diagnóstico final requiere inter pretar esos resultados en el contexto de todos los datos clínicos disponibles y no deben ser considerados efectivos como prueba única. Nivel de Evidencia A 3. Los síndromes coronarios agudos que precipiten i nternación por IC deben ser rápidamente identificados por electrocardiograma y troponina cardiaca, y tratados como sea apropiado para la condición y pronóstico del pa ciente. Nivel de Evidencia C. 4. Se recomienda buscar y reconocer los siguientes factores potencialmente desencadenantes de IC asi como enfermedades concomi tantes, como requisito crítico para guiar el tratamiento:


537

● síndromes coronarios agudos. Isquemia de miocardio ● hipertensión arterial severa ● arritmias auriculares y ventriculares ● infecciones ● embolia pulmonar ● insuficiencia renal ● falta de adhesión de pacientes a la medicación y/o a la dieta. Nivel de Evidencia C 5. Debe administrarse oxígeno para aliviar síntoma s vinculados con hipoxemia. Nivel de Evidencia C . 6. Debe intervenirse con prontitud para mejorar la perfusión sistémica en pacientes que se presentan con un diagnóstico de IC nueva o cróni ca, que se muestran críticamente enfermos con descompensación rápida e hipoperfusión asociada a disminución del volumen minuto urinario e hipoperfusión y otras man ifestaciones de shock. Nivel de Evidencia C 7. Los pacientes admitidos con IC y evidencias de s ignificativa carga de líquidos deben ser tratados con diuréticos de asa endovenosos. El tratamiento debe iniciarse sin demora en el serv icio de emergencia, dado que la intervención precoz se asocia con mejores evolucion es en pacientes hospitalizados por IC descompensada. Nivel de Evidencia B. Si los pacientes estaban recibiendo diuréticos de asa, la dosis endovenosa inicial debe ser igual o exceder la dosis oral diaria. El volumen urinario y signos y síntomas de congestión deben ser evaluados seriadamente, y la cantidad de diurético debe ser dosificada de a cuerdo al alivio sintomático y a la reducción del exceso de líquido extracelular (Nivel de Evidencia C). 8. Los efectos del tratamiento de la IC deben ser m onitorizados con cuidadosas mediciones de incorporación y eliminación de líquid os, signos vitales, peso corporal (todos determinados a la misma hora diariamente) y signos clínicos (acostado y de pie) y síntomas de hipoperfusión sistémica y congestión ci rculatoria 9. Cuando la diuresis es inadecuada para el alivio de congestión, de acuerdo a la evaluación clínica, el régimen diurético debe ser i ntensificado, usando: a) Más altas dosis de diuréticos de asa; b) Agregando un segundo diurético (metolazona, espironolactona o hidroclorotiazida endovenosa); c) infusión continua de diurético de asa. (Nivel de Evidencia C) 10. En pacientes con evidencias clínicas de hipoten sión arterial asociada a hipoperfusión y evidencias obvias de aumento de pre siones de llenado cardiaco (p.ej. presión venosa yugular aumentada; presión capilar p ulmonar de wedge aumentada) deben administrarse drogas endovenosas inotrópicas o vasopresoras para mantener la perfusión sistémica y preservar la función de los ó rganos hasta que se considere una terapéutica definitiva (Nivel de Evidencia C). 11. Debe realizarse monitoreo hemodinámico para gui ar tratamiento en pacientes que están en distress respiratorio o con evidencias clí nicas de alteración de la perfusión en los cuales no se puede determinar clínicamente si l as presiones de llenado son las adecuadas o excesivas (Nivel de Evidencia C) 12. Las medicaciones deben ser reconciliadas en cad a paciente y ajustadas apropiadamente desde la admisión hasta el alta hos pitalaria. (Nivel de Evidencia C). 13. En pacientes con Fr.Ey. reducida que experiment e una exacerbación sintomática de IC que requiera internación, estando en tratamiento de mantenimiento crónico con medicaciones orales conocidas como mejoradoras de l a evolución, en especial IECAs o BRAs y BB, se recomienda que esos tratamientos sean continuados en la mayoría de los pacientes en ausencia de inestabilidad hemodinámica o contraindicaciones (Nivel de Evidencia C)


538

Drogas y tratamientos

En las Guías descritas tienen un lugar perfectamente definido los distintos medicamentos o

procedimientos propuestos que en su mayor parte se comportan como moduladores del

excesos de actividad neurohormonal existente en el síndrome.

En el desarrollo de este Libro, se han descrito en sucesivos Capítulos: en el 13 los

Inhibidores de la Enzima cde Conversión (IECAs) y los Bloqueadores del receptor de

angiotensina (BRAs); en el 14 los Bloqueantes Beta-adrenérgicos; en el 15 los Inotrópicos

(entre ellos a la digital), en el 16 los vasodilatadores; en el 17, los diuréticos y la ultrafiltración;

y en el 18 el ejercicio (como tratamiento). En el nuevo Capítulo 19 se abordará Tratamiento de

los Síndromes de Insuficiencia Cardiaca Aguda y Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar.

Se discutirán a continuación algunos aspectos controvertidos acerca del uso de

determinadas drogas o procedimientos, asi como medicaciones propuestas o en estudio acerca

de tratamiento de la IC.

Uso de la digital

Una droga de uso controvertido en la IC es la (Ver: Cap 15, Inotrópicos). En las Guías

actuales tiene una recomendación Clase IIA (Evidencia B) para disminuir internaciones por el

proceso. Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología[22]

no la indican sistemáticamente

en clase II, pero aconsejan que si el paciente muestra mejoría pasando de clase III a II con

digital y tiene ritmo sinusal (RS) la droga debe ser mantenida. Adams[23], en un análisis

retrospectivo del ensayo DIG, ha detectado en la IC un efecto beneficioso de la digoxina sobre

la morbilidad en la mujer, cuando se la dosifica para alcanzar concentraciones séricas entre 0,5

y 0,9 ngm/ml, o sea con bajas dosis (el DIG originalmente asignaba un efecto perjudicial de la

digoxina en las mujeres con IC). Young[24], en una Editorial donde comenta y comparte los

hallazgos de Adams, señala que la digoxina aún es vigente – en ambos sexos - como

tratamiento de la IC, salvo alguna contraindicación específica. La concentración plasmática de

la droga no debe sobrepasar los 0,9 ngm/ml, que se obtiene con una dosis de 0,125 mg/día, o

aún menor.

Ahmed y col.[25] señalaban en el 2.006, que la digoxina, administrada en baja dosis (0,125

mgm/día) de forma tal que que produzca concentraciones plasmáticas entre 0,5 y 0,8 ngm/ml,

reduce las internaciones y mortalidad por toda causa en pacientes con IC. Por esa razón

recomiendan que sea usada más ampliamente. En ese mismo año Ahmed y col.[26] señalaron

que la digoxina no conseguía efectos beneficiosos en pacientes ambulatorios con disfunción

diastólica leve a moderada, en RS, que estaban recibiendo IECA y diuréticos. Basados en el

primer estudio de Ahmed y col., un consenso de expertos[27], en un nuevo análisis del DIG, por

medio del método de análisis de puntaje de propensión (propensity score), encontró que los

pacientes con IC que recibían digoxina en dosis que producían niveles séricos bajos (0,5-0,9


539

ng/ml), comparados con aquellos que recibían placebo, tuvieron una significativa reducción de

mortalidad por toda causa y de internaciones por toda causa.

Discrepando con lo anterior, Georgiopoulou y col.[28] concluyen diciendo que el tratamiento

con digoxina de pacientes con IC avanzada no mejora la evolución en los tratados con

medicación habitual, o sea que no ofrece beneficios. Estudiaron 455 pacientes con IC

avanzada referidos para trasplante, con Fr.Ey promedio 18,3±8%, de los cuales el 49% fueron

asignados a digoxina: los pacientes estaban con tratamiento optimizado, IECA ó BRA 92,5%,

bloqueantes beta 91,2%, antagonistas aldosterona 45,6% e implementos eléctricos 71%.

Después de 27 meses (mediana) el 36,6% de los tratados con digoxina versus el 15,8% de los

no tratados con la droga alcanzaron el punto final primario (consistente en muerte, trasplante

urgente, o colocación implemento de asistencia ventricular), (HR 2,28; IC 95%, 1,51-3,43;

p<0,001).

Diuréticos

Tema tratado in extenso en el Capítulo 17 de este Libro, pero repetiremos aquí la conclusión

sobre su uso: En definitiva puede decirse que los diuréticos constituyen el principal soporte del

tratamiento de la IC descompensada por lo cual deben ser considerados drogas de primera

línea. Los pacientes con IC sintomáticos no pueden mantenerse sin medicación diurética por

más de pocas semanas, ante la rápida aparición de un gran deterioro clínico que obliga a la

urgente reiniciación de esas drogas. RCT con más de 20 pacientes en cada grupo y con más

de 4 meses de seguimiento, demuestran que no hay otra medicación en IC comparable a los

diuréticos, con respecto a los efectos beneficiosos sobre morbilidad y mortalidad. Pero

asimismo debe destacarse la fuerte posibilidad de reacciones colaterales adversas vinculadas

a la activación neurohormonal que acentúa la IC: se producen trastornos electrolíticos y

presentación o acentuación de disfunción renal.

Dosis de los IECA. ¿IECA o BRA?

Los IECA son obligados en todos los casos de IC y preferentemente en dosis altas, tal como

lo sugiere el estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival)[29], aunque

no hay una conclusión definitiva al respecto. Es importante la dificultad que plantea la

hipotensión arterial para el manejo con IECA de pacientes ambulatorios.

Los estudios actuales indican superioridad de los IECA en el manejo de la IC, con respecto

a los BRA. Los BRA son eficaces, pero su uso se limita a los casos de intolerancia a los IECA.

Hay una tendencia a considerar a los BRA como opción en el tratamiento de la IC en el

anciano, y cuando hay signos de insuficiencia renal. Un estudio importante ha sido el

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint

Trial)[30] en el que se constató que el telmisartán no es inferior al ramipril con respecto a los

puntos finales de muerte por causas cardiovasculares, IM, ACV, u hospitalización por IC y a los

puntos finales del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) (muerte por

enfermedades cardiovasculares, IM o ACV). La combinación de telmisartan con ramipril no


540

mejoró el resultado sobre el punto final pero aumentó considerablemente el riesgo de

hipotensión, síncope, disfunción renal e hiperpotasemia.

Los IECA logran una disminución del 18% de la aparición de fibrilación auricular (F.A.) en

la población en general, pero del 43% en la población de pacientes con IC[31].

Las Guías ACC/AHA recomiendan el uso de BRA como una alternativa de primera línea si

el paciente no tolera a los IECAs. También se aconseja agregar BRA en el caso de síntomas

persistentes pese a tratamiento convencional. Se indica, además, que no es recomendable la

combinación de IECA, BRA y antagonista de la aldosterona por el riesgo de hiperpotasemia.

Para pacientes estables es razonable añadir bloqueantes beta antes de alcanzar la dosis meta

de IECA o BRA[32].

¿Para cuáles enfermos están indicados los BB?

Según Hebert, Arcement y Horswell[33] los conceptos acerca de quien debe recibir

tratamiento con BB deberían resumirse asi: En Estadio A (Clasificación del ACC y de la AHA)

los pacientes hipertensos pueden ser tratados con los distintos BB (1ra,, 2da. y 3ra.

generación). También son recomendables como prevención secundaria en pacientes con

enfermedad aterosclerótica. En el Estadio B, en los pacientes que recientemente han sufrido un

infarto de miocardio se recomienda a los BB atenolol, carvedilol, tartrato de metoprolol,

propranolol y timolol. El tratamiento con BB se debe recomendar en todos los pacientes con

disfunción ventricular izquierda asintomática. En Estadio C los BB recomendados son

bisoprolol, succinato de metoprolol y carvedilol; los pacientes de clase IV euvolémicos deben

recibir carvedilol, asi como los pacientes con IC refractaria y euvolemia (Estadio D). En el

síndrome de IC con función sistólica preservada deben usarse los BB para controlar la presión

arterial y la frecuencia cardiaca. Nota al pie 1

Desde los resultados del COPERNICUS[34], publicados en el 2002, la indicación de los BB

se extiende a los pacientes con IC severa. Deben recordarse las reacciones adversas

observables con los BB, que pueden ser : a) hipotensión arterial, que puede unirse a la

provocada por el IECA, obligando a reducción de una o las dos drogas, y también de los

diuréticos. b) retención de líquidos que puede llegar al edema agudo de pulmón o incrementar

los edemas periféricos denotando empeoramiento de la IC. Los pacientes deben pesarse

diariamente, sobre todo en la primeras dos semanas del tratamiento, y los diuréticos deben ser

ajustados para su máxima efectividad. y c) bradicardia y bloqueo de la conducción

aurículoventricular; en cuyo caso debe analizarse el papel de la digital o de drogas como la

amiodarona.

Se ha discutido acerca de la iniciación del tratamiento con monodroga (BB o IECA). En el

estudio CIBIS III (Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III trial) [35] la iniciación del

tratamiento con bisoprolol durante 6 meses, seguido por una combinación con IECA durante 12

meses, fue tan efectivo como la monoterapia durante 6 meses con IECA, seguida por 12 meses 1 . Las normas indican claramente que deben usarse solamente los BB suficientemente testeados (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, y probablemente, aunque aún en estudio, el nebivolol. Nota del Autor


541

de combinación de las drogas mencionadas. En CIBIS III el bloqueo beta adrenérgico mostró

ligera tendencia a menor mortalidad con bisoprolol, pero sin significación estadística.

Espironolactona y eplerenona

En las Guías [1] el añadido de antagonistas de la aldosterona se considera razonable y

merece una Recomendación de Clase I con Evidencia B. La dosis no debe superar los 50

mg/día. En los pacientes de clase III-IV, sintomáticos pese a estar medicados con IECA,

bloqueantes beta, digoxina y diuréticos, debe añadirse espironolactona[16,36-38] o eplerenona.

Las contraindicaciones de los antagonistas de los receptores de aldosterona son:

hiperpotasemia (K+ plasmático >5 mEq/l) o insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl). Los

niveles de K+ deben ser controlados dentro de la semana de iniciación y por lo menos cada 4

semanas durante los primeros tres meses, y luego cada tres meses. La ginecomastia dolorosa

o la hiperpotasemia son motivos de suspensión de la droga.

¿Tienen algún lugar los nitratos?

Los nitratos corrigen el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga por

vasodilatación arterial y la precarga por disminución del retorno venoso. Además favorecen la

relajación ventricular. El estudio A-HeFT[39], demostró que el dinitrato de isosorbide

administrado con hidralazina produce aumento de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad. (Ver

Nitratos e Hidralazina, en Capítulo 16).

Anticoagulación en IC, sin y con Fibrilación Auricular (F.A.)

La formación del coágulo se produce por la adhesión y agregación plaquetarias y la

presencia de trombina[40], favorecida por la menor velocidad del flujo, por lo cual el crecimiento

de un coágulo se inhibe usando antiplaquetarios o bloqueando la trombina, o inhibiendo el

Factor X activado (Factor Xa), sobre el cual ha actuado el Factor Tisular (FT). Los

anticoagulantes deben ser considerados como una muy válida opción en casos de dilatación

cardiaca con gran disminución de la Fr.Ey[40-43]

. Ciertos procesos constituyen indicaciones

ineludibles de anticoagulantes, como ser el tromboembolismo pulmonar (TEP), venoso (TEV), y

sistémico (TES), la F.A. persistente y la persistente de larga duración, y por supuesto la forma

permanente, y determinados casos de F.A. paroxística. La trombosis puede ser inhibida con

bloqueadores de trombina que al mismo tiempo tienen propiedades antiplaquetarias[44]. Son

antiplaquetarios la aspirina, el clopidogrel y el prasugrel.

Es materia de discusión el uso de anticoagulación en la IC (sin F.A.). La IC leve a moderada

se asocia con un riesgo anual de ACV de ~ 1,5% y en los pacientes en clase IV , del 4%.

Habría un aumento de riesgo de ACV del 18% por cada 5% de reducción de la Fr.Ey., según el

SAVE[11]. El estudio WATCH (Warfarin Antiplatelet in Chronic Heart Failure)[45] es el mas

importante acerca del efecto de antitrombóticos en la IC. Sus resultados, aunque sin rigor

estadístico dado que el trial debió ser suspendido, indicarían que el tratamiento antitrombótico

con warfarina o clopidogrel, comparado con el de aspirina, no resultó en reducción del punto


542

final combinado de muerte, IAM o ACV.. Por otro lado se observó que es importante el efecto

negativo de la aspirina sobre la eficacia de los IECA en el tratamiento de la IC. El estudio

WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial)[46], llegó a resultados similares a los

del WATCH, pero además mostró tendencia a peor evolución y a un significativo riesgo de

internación por IC en el grupo aspirina, comparado éste con los grupos warfarina o placebo.

Ambarus y col.[47] , después de un seguimiento de 5 años de 150 pacientes de clase

funcional III-IV (NYHA) que no recibieron tratamiento anticoagulante (grupo A), versus un grupo

de 325 pacientes en el cual 75 fueron tratados con acenocumarol y 250 con aspirina (grupo B),

encontró que la mortalidad fue un 70% menor en el grupo anticoagulado. Sin embargo, en una

extensa revisión, Sirajuddin, Miller y Geraci[48] han concluido con que las evidencias existentes

no muestran en forma convincente que la anticoagulación con warfarina modifique la evolución

clínica; tampoco encuentran

justificativos para el tratamiento

antiplaquetario, salvo enfermedades

concurrentes arteriales cerebrales o

coronarias. Plantean que una

aproximación de cierta utilidad para

la indicación terapéutica de

anticoagulación es la sugerencia de

que el riesgo de tromboembolismo

corre paralelo con el grado de

dilatación ventricular, el cual a su vez

se asocia con niveles anormales de

marcadores hemostáticos. Pero eso

aún no ha sido comprobado en ensayos clínicos. Concluyen diciendo que la única indicación de

anticoagulación con apoyo de la evidencia en pacientes con IC es la presencia de F.A., evento

tromboembólico previo, o trombo intracardiaco en estudios de imágenes.

Freudenberger y col.[49], del estudio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death-Heart Failure Trial)

señalan que la incidencia de TEV es de ~ 1% por año, en pacientes con IC moderada estable

sin F.A. y que el riesgo es menor en los pacientes que reciben amiodarona o se les ha

colocado un CDI; además observaron una fuerte correlación entre Fr.Ey disminuida y TEV;

también consideran que el riesgo aumenta cuando la Fr.Ey es <30%. Ramani, Uber y

Mehra[50], estiman que la anticoagulación rutinaria no tiene rol asignado en pacientes con IC,

dado que los datos existentes son insuficientes para soportar el uso de warfarina en aquellos

en RS sin antecedentes de eventos tromboembólicos o signos ecocardiográficos de trombo

intracardiaco. En las Guías europeas sobre prescripciones en el cuidado primario de IC se

considera que la anticoagulación no está indicada en IC (salvo en caso de F.A. o de infarto de

miocardio)[51].

La prescripción de anticoagulación se hace obligatoria por la presencia de F.A. permanente

y en la paroxística con frecuentes recurrencias, sobre todo en pacientes con IC. En otros casos

Tabla I. Score CHADS2 : Riesgo anual de ACV, (I-C

= Intervalo de confianza)

CHADS2 Riesgo ACV

%

I-C 95%

Riesgo

bajo

0 1,9 1,2-3,0

Riesgo

moderado

1

2

2,8

4,0

2,0-3,8

3,1-5,1

Riesgo alto 3

4

5

6

5,9

8,5

12,5

18,2

4,6-7,3

6,3-11,1

8,2-17,5

10,5-27,4


543

pueden respaldarse en signos o síntomas, a cada uno de los cuales se les puede asignar

determinados puntajes, cuya suma total indica el menor o mayor riesgo de tromboembolismo.

Una escala de puntajes ampliamente utilizada es la del CHADS2 [52]. CHADS es la sigla de

Congestive heart failure, Hypertension, Age >75 years, Diabetes Mellitus, prior Stroke or TIA.

Se le asigna 2 pts. a S y 1 punto a cada uno de las otras variables. El riesgo es: 0 pts = 1,9 (1,2

a 3,0); 1 pt= 2,8 (2,0 a 3,8); 2 pts = 4,0 (3,1 a 5,1); 3 pts = 5,9 (4,6 a 7,3); 4 pts = 8,5 (6,3 a

11,1); 5 pts = 12,5 (8,2 a 17,5) y 6 pts = 18,2(10,5 a 27,4). (Tabla I ). Otro sistema, propuesto

por la Sociedad Europea de Cardiología en el año 2.010, es el HAS-BLED , que asigna 1 punto

a cada uno de los siguientes factores de riesgo: Hipertensión (Hypertension), Función hepática

o renal anormal (Abnormal), ACV (stroke), historia de sangrado o predisposición (Bleeding), ≥

65 años (Elderly status), uso de droga (Drug) o alcohol. Se define alto riesgo por 3+ pts[53]. La

Sociedad Europea de Cardiología[54] recomienda que usando la escala CHADS2, cuando el

puntaje es 0 no se indica medicación o aspirina; cuando es 1 es apropiado el uso de aspirina o

warfarina y cuando el puntaje es ≥ 2, debe indicarse anticoagulación oral. En la escala

CHA2DS2-VASc , se asigna 2 pts el antecedente de ACV o AIT (TIA en siglas inglesas) o edad

≥ 75 años. 1 pt a edad entre 65 y 74 años, historia de HTA, diabetes, IC reciente, enfermedad

vascular (IM, placa ateromatosa aórtica compleja, arteriopatía periférica), y sexo femenino. La

importancia del sistema CHA2DS2-VASc estriba en que en los pacientes con puntaje CHADS2

0-1 , tradicionalmente estimados de bajo riesgo, si tienen un CHA2DS2-VASc de 3, la tasa de

eventos puede llegar al 11,8%. ( ver Tabla I).

Dentro de la medicación antitrombótica se encuentran los antiagregantes plaquetarios, los

dicumarínicos y los antitrombíicos. Amplias y acabadas revisiones sobre el tema han sido

publicadas por Altman[55-58], que sugerimos consultar y a las cuales nos remitimos.

. En los últimos años se han investigado numerosos compuestos antitrombínicos que

establecen una cierta competencia con los dicumarínicos[55]. El ximelagatrán produjo eventos

adversos (alteraciones enzimáticas hepáticas y hasta un 1% de eventos coronarios severos),

que obligaron a retirar la droga del mercado. El dabigatrán fue aprobado por la FDA en los

últimos meses del 2010, para uso profiláctico de tromboembolias en caso de F.A[56-63].. Está

contraindicada su asociación con quinidina. Administrado por vía oral tiene una vida media de

eliminación de 12-14 hs, siendo aconsejable disminuir la dosis en pacientes con clearance de

creatinina 30-50 ml/min/,1,73 m². El dabigatrán inhibe a la trombina y afecta el tiempo de

trombina y el de protrombina. El primer RCT (Randomized Controlled Trial) con dabigatrán fue

el RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation TherapY)[59-61] realizado

en 18,113 pacientes con F.A. que presentaban por lo menos un factor de riesgo, a los que les

asignó al azar y en ciego warfarina (procurando un RIN 2-3) o dabigatrán (dos dosis de 110 mg

o de 150 mg). El punto final fue ACV o embolismo sistémico, que se presentó en el 1,69%/año

en warfarina y en 1,53%/año dabigatrán (p < 0,001) señalando su efectividad.como profiiaxis de

ACV. Sangrado mayor fue de 3,36% con warfarina y 2,71% con dabigatrán en dosis110

mg/día, con p=0,003, y 3,11% con dabigatrán 150 mg (p=0,31). La dosis de 150 mg/2/d fue

mas efectiva que la warfarina en prevención de ACV isquémico, con similar incidencia de


544

hemorragias, mientras que la dosis de 110 mg/2/d dió los mismos beneficios en prevención que

la warfarina y menores hemorragias. Los pacientes con dabigatrán presentaron alta incidencia

de dispepsia (p <0,001).

Se realizaron además 3 estudios con dabigatrán vinculados a cirugía traumatológica y

prevención de tromboembolismo venoso (TEV)[60]: el RE-MODEL (cirugía de reemplazo de

rodilla), el RE-NOVATE (cirugía de reemplazo de cadera) y el RE-MOBILIZE (comparación con

enoxaparina en prevención poscirugía de reemplazo de rodilla), y un estudio de prevención de

TEV agudo, el RE-COVER. Además se están desarrollando 6 estudios : RELY-ABLE

(seguimiento a largo plazo de cohorte del RE-LY), RE-NOVATE II, comparando dabigatran con

enoxaparina; . RE-COVER II, comparando dabigatran 150 mg x2/día con warfarina, en

tratamiento de TEV agudo; RE-MEDY, comparando dabigatran con. warfarina (con RIN 2-3)

para prevención de TEV, RE-SONATE comparando dabigatran con placebo en función de

prevención secundaria de TEV.y el RE-DEEM[61, que compara antiplaquetarios (aspirina y

clopidogrel) con 4 dosis diferentes de dabigatrán para prevención secundaria en Síndrome

Coronario Agudo (SCA).

En Diciembre de 2011 la Food and Drug Administration de USA (FDA) anunció que estaba

investigando los reportes de serios episodios de sangrado en pacientes recibiendo dabigatrán,

siendo las hemorragias mas graves en el grupo que recibió dosis de 150 mg comparado con el

grupo que recibió 110 mg[62]. Según Uchino y Hernández[63] dabigatrán se asocia con mayor

riesgo de IM o SCA en pacientes recibiendo la droga, comparados con distintos controles.

Los inhibidores del Factor Xa se han convertido en una interesante alternativa del uso de

warfarina. Un inhibidor directo del Factor Xa es el rivaroxabán , propuesto para el tratamiento

de procesos tromboembólicos[55-58,64-70]. Comparado con warfarina rivaroxabán tiene

sensibilidad favorable para el coágulo inducido por concentración del Factor Tisular (FT), y

produce una empinada curva de relación concentración/efecto que se aplana rápidamente

hacia mayores concentraciones inhibitorias, sugiriendo una amplia ventana terapéutica. Es de

rápida absorción y alcanza su concentración plasmática máxima en 2-4 hs, y tiene una vida

media de 5-9 hs. Se han hecho varios estudios con rivaroxabán:[60] : (RECORD 1 al 4) en fase

2 evaluando su eficacia y seguridad en la prevención de TEV en el posoperatorio de cirugía

ortopédica y en el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) proximal, comparado con

enoxaparina: mejora significativamente la evolución de TEV, eventos cardiovasculares,

mortalidad por toda causa, y tiene menos frecuencia de sangrado mayor. Está siendo

investigado su uso en pacientes con TVP o tromboembolismo pulmonar (TEP), en los trials

EINSTEIN-DVT (Oral Rivaroxaban Versus Standard Therapy in the Initial Treatment of

Symptomatic Deep Vein Thrombosis and Long-Term Prevention of Recurrent Venous

Thromboembolism), EINSTEIN-DVT2, EINSTEIN-PE y EINSTEIN-EXT. El estudio ROCKET–

AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K

Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)[65,66] incluyó 14.264

pacientes, comparó rivaroxabán (R), 20 mg/d con warfarina (W), (RIN 2,0-3,0) , con la

hipótesis de no inferioridad, tomando como punto final ACV o embolismo sistémico, y para


545

evaluar presencia de sangrado relevante mayor o menor.. La evolución primaria de ACV o

embolismo sistémico (no del SNC), por 100 pacientes/año se presentó en 1,7 en grupo R

versus 2,2 en W (para no inferioridad p <0,001) y para superioridad por intención de tratar

p=0,12. En el analisis sobre tratamiento R fue superior a W (p=0,015). Sangrado mayor fue

similar con ambas drogas. Hemorragia intracraneal menos frecuente en R. Mayor necesidad de

transfusión de sangre en el grupo R.

Siguiendo con rivaroxabán, en el estudio MAGELLAN [57,67], que reclutó a 8.101 pacientes

se lo comparó con enoxaparina como prevención de TEV en hospitalizados por enfermedades

clínicas, observándose que previene la TVP pero con mayores complicaciones hemorrágicas

asociadas.

Otra droga inhibidora del Factor Xa es el apixabán . Los trials realizados[60] son: APROPOS,

luego de artroplastia de rodilla, mostrando una significativa menor incidencia de TEV

comparado con warfarina o enoxaparina, aunque con aumento de sangrado (dosis

dependiente) con apixabán; En el BOTTICELLI-DVT se comparó apixabán con tratamiento

estándar, que podía ser enoxaparina, tinzaparina, fondaparinux, a lo que se agregó sea

warfarina o acenocumarol, en TEV sintomático recurrente o trombosis: la conclusión fue que

apixabán tiene la misma eficacia y seguridad que las heparinas de bajo peso molecular o los

inhibidores de la vitamina K. APPRAISE-2 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and

Safety Events)[71] investigó el riesgo de sangrado de apixabán (3.705 pacientes) versus placebo

(3.687 pacientes) en SCA con y sin ST elevado, sin mejorías significativas en las

manifestaciones isquémicas, encontrando que el riesgo es dependiente de la dosis. El

sangrado aumentó en pacientes con SCA reciente que estaban recibiendo aspirina y

clopidogrel, usando dosis crecientes de apixabán. El sangrado mayor se potenció en los

pacientes que recibían clopidogrel. ADVANCE-1, es un RCT (de no inferioridad) donde se

comparó apixabán (2,5 mg/2/día) con enoxaparina (30 mg/2/dia) por 10-14 días después de

artroplastia de rodilla: el resultado fue similar eficacia en los dos grupos. ADVANCE-2 comparó

apixabán (2,5 mg/2/día) con enoxaparina (40 mg/día) durante 10-14 dias en 3.053 pacientes

con artroplastia de rodilla. Apixabán fue superior (p<0,001) como profiláctico de trombosis y

mostró tendencia (p=0,09) a menor sangrado. ADVANCE-3 evaluó apixabán (2,5mg/2/día)

versus enoxaparina (40mg/día), mostrándose la droga superior (p<0,001) en disminuir el riesgo

de TVP sintomática o asintomática, TEP no fatal o muerte, todo con baja incidencia de

sangrado. Otros RCT de apixabán, en Fase 3, son el ADOPT , el AVERROES y el

ARISTOTLE.

En el ADOPT (Apixaban Dosing to Optimize Protection From Thrombosis)[72] se plantearon

las siguientes hipótesis: !) Que apixabán durante 30 days es superior al tratamiento

intrahospitalario con enoxaparina para profilaxis de TEV, 2) Que no es inferior a enoxaparina

con respecto a la duración del tratamiento parenteral, o 3) Que es superior en este último

aspecto a la enoxaparina. Se incluyeron 6.528 pacientes (3.255 apixabán y 3.273

enoxaparina). Duración del tratamiento con apixabán fue 24,9 dias y con enoxaparina 7,3 días.

El punto final primario de eficacia fue TEV/muerte relacionada con TEV, que resultó similar con


546

ambas drogas (p=0,44). El punto final secundario TEV total/muerte relacionada con TEV

durante el tratamiento parenteral, en el período posparenteral y posparenteral sintomático fue

similar con ambas drogas. En el grupo apixabán el sangrado mayor fue significativamente

más elevado (0,47% versus 0,19%).

El estudio AVERROES (Apixaban or Aspirin in Decreasing Stroke Risk)[73] incluyó 5.600

pacientes pacientes con F.A de relativo bajo riesgo (CHADS2 1-2), que fueron randomizados

en doble ciego a apixabán (5 mg/d) versus aspirina, demostrándose reducción de la incidencia

de ACV en más de un 50%, en aquellos pacientes con F.A que no podían recibir tratamiento

con warfarina, y con la ventaja de no requerir monitoreo RIN..

En el ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in

Atrial Fibrillation)[74] se incluyeron 18.201 pacientes con F.A y por lo menos un factor de riesgo

de ACV adicional, que fueron randomizados a apixaban (5 mg/2/día) o warfarina (RIN 2,0-3,0),

intentando comprobar la no inferioridad en eficacia de la primera con respecto a la segunda, y

se llegó a la conclusión que no solamente no era inferior sino que fue superior reduciendo el

riesgo de ACV o embolismo sistémico en un 21%, de sangrado mayor en un 31% y de muerte

por toda causa en un 11%.

Con respecto al comportamiento de las drogas mencionadas en caso de insuficiencia renal,

el dabigatrán requiere control de dosis cuando es moderada (está contraindicado si la

insuficiencia es grave). El rivaroxabán debe ser usado con mucha precaución en presencia de

insuficiencia renal severa. No se conoce si la insuficiencia renal produce un impacto en los

tratados con apixabán.

Otros inhibidores del Factor Xa son el edoxabán y el betrixaba n, estudiados en sendos

trials en fase 2, estando actualmente en fase 3 (ENGAGE-AF TIMI 48 y EXPLORE-Xa),

respectivamente evaluados como una opción para la profilaxis del TEV.

Estatinas

Para Foody y col.[75] el tratamiento con estatinas mejora la sobrevida (menor mortalidad en 1

a 3 años de casi un 20%) en pacientes añosos con IC, cualquiera sea el nivel de

colesterolemia, o el estado de la enfermedad coronaria al comienzo de la terapéutica.

Las estatinas previenen la traslocación en la membrana de la pequeña proteína. Rac-1,

contribuyendo a la prevención de hipertrofia y disfunción cardiaca. Inhiben la activación de la

oxidasa NADPH en el miocito y aumentan la producción de NO por el endotelio, o sea

importantes efectos antioxidantes que actúan asimismo previniendo hipertrofia y disfunción

cardiaca[76] . El Estudio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin evaluation and Infection

Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) demostró una significativa redución de la tasa de

internación por IC después de síndromes coronaros agudos con terapia hipolipemiante

intensiva con estatinas (atorvastatina 80 mg/día)[77]. El estudio TNT (Treating to New Targets),

que estudió a mas de 10.000 pacientes con enfermedad coronaria y concluyó que las tasas de

stroke e internación por IC fueron significativamente menores en los pacientes tratados

agresivamente con estatinas (atorvastatina 80 mg/día)[78].


547

En el estudio CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure)[79], la

rosuvastatina no redujo el punto final de número de muertes por toda causa en pacientes

añosos con IC sistólica, aunque si se vió disminución del número de internaciones. La

administración de rosuvastatina no se acompañó de efectos adversos.

En el GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto- Heart Failure)

- que enroló a 4.574 pacientes con IC clase II-IV con Fr.Ey media de 33% - luego de 4 años de

rosuvastatina vs. placebo no se encontraron diferencias en mortalidad por toda causa o el

punto final combinado de muerte o ingreso hospitalario[80].

Pero existirían efectos adversos potenciales con las estatinas en pacientes con IC,

probablemente por causar depresión de los niveles de ubiquinona, enzima requerida para la

fosforilación oxidativa, con lo cual se afectaría la contractilidad[81]. Otra explicación sería que

aumentan los riesgos de infección al reducir la depuración de endotoxinas por la lipoproteína[82].

Tratamiento antiinflamatorio. Inhibición de citoquinas

El TNF-α (Tumor Necrosis Factor alfa) es una citoquina que interviene en las reacciones

inmunológicas y en la regulación de señalamiento celular, induce la producción de sintasa de

óxido nítrico (NOs) (en macrófagos, células endoteliales y células musculares lisas vasculares)

y por ese medio de anión superóxido, y tiene efectos depresores sobre la contractilidad

cardíaca[83}. Ver Capítulo 6, en este Libro

A partir de una prohormona de 233 aminoácidos (aa) que está anclada en la membrana

celular y que luego es procesada a un residuo maduro de 157 aa, el TNF-α . Varios son los

estímulos que lo activan: IL-1, lipolisacárido, virus, antígenos micóticos o parasitarios. Regula

factores tales como IL-2, IL-6, PDGF (Plateler Derived Growth Factor), TGF-β (Transforming

Growth Factor Beta), ciertos eicosanoirdes, PAF (Platelet Activated Factor) y adrenalina. A

bajas concentraciones TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE

sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria. Cuando es liberado el TNF produce

efectos endocrinos o exocrinos sumado a desgaste metabólico, coagulación microvascular,

hipotensión arterial y fiebre. Es citotóxico e induce la síntesis de colágeno, proteasas, radicales

libres y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular. Participa como

factor causal en distintas enfermedades tales como shock séptico, artritis reumatoidea,

preeclampsia, síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el

corazón ejerce efectos inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores de las métalo-

proteinasas. Provoca respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos[84]. Es producido en el

corazón insuficiente, pero no en el sano[85]

, observándose que los pacientes con IC crónica

avanzada tienen altos niveles del mismo y de IL-6, sin que haya correlación entre estas

citoquinas y la cantidad de neurohormonas circulantes[86]. Hay presencia constante de la óxido

nítrico sintasa (NOs) y de TNF en el miocardio de pacientes con miocardiopatía dilatada y

disfunción ventricular izquierda avanzada[90-95]

. Las altas concentraciones de TNF promueven

disfunción ventricular progresiva y remodelación [93]

, aparte de sus acciones de estimulación


548

inmunológica, y de activación de PKC (Proteín Kinasa C) y genes vinculados con inflamación y

crecimiento. Hay aumento de TNF en la caquexia cardiaca y la infusión del mismo provoca

disfunción cardíaca. Según Bristow[94]

la prueba de la relevancia de la “hipótesis del TNF”

estará dada por la demostración de que el tratamiento con agentes que inhiben a la citoquina

previenen o revierten la disfunción miocárdica.

Deswall y col.[95] han demostrado que una proteína soluble p75 de fusión del receptor de

TNF (etanercept) se liga al TNF y lo inactiva funcionalmente. En pacientes con IC clase III la

inyección endovenosa de etanercept fue segura y bien tolerada, provocándose disminución de

la actividad biológica del TNF y aumento de los puntajes de calidad de vida, de la capacidad

para ejercicio, y de la fracción de eyección. En esos primeros estudios sobre etanercept se dijo

que la administración del mismo mejora marcadamente la capacidad vasodilatadora endotelial

en pacientes con IC avanzada, sugiriendo un importante papel de los mediadores

proinflamatorios (TNF) en la alterada vasorreactividad de origen endotelial en la IC[96]. Sin

embargo los estudios RENEWAL y ATTACH han demostrado empeoramiento de la IC con el

uso de antiinflamatorios como etanercept e infliximab, respectivamente [97,99]. El RENEWAL

(Randomised Etanercept Worldwide Evaluation) [97], analizó a la combinación de los estudios

RENAISSANCE Y RECOVER, realizados el primero en USA y el segundo en Europa, Israel y

Australasia: el RENEWAL-RENAISSANCE (Randomised Etanercept North America Strategy to

Study Antagonism of Cytokines), reclutó 925 pacientes (25% clase II, 70% clase III y 4% clase

IV de la NYHA), que fueron tratados con etanercept subcutáneo (Tres grupos: 25 mg

subcutáneos dos veces por semana, 25 mg tres veces por semana, y placebo) y seguidos

durante 12,7 meses; el RENEWAL-RECOVER (Research into Etanercept Cytokine Antagonism

in Ventricular Dysfunction Trial), incluyó a 1.123 pacientes .divididos en tres grupos: 25 mg de

etanercept una vez por semana, 25 mg dos veces por semana y placebo. El seguimiento fue de

5,7 meses. La conclusión fue que aunque el estudio RENEWAL no mostró especificamente

daño, el riesgo de que empeore la IC fue mayor en el estudio RENAISSANCE que en el

placebo, por lo cual se recomendó cuidado con el uso de etanercept en pacientes con artritis

reumatoidea con IC concomitante. El ATTACH [98] (Anti-TNF alpha Therapy Against Chronic

Heart Disease) incluyó a 150 pacientes, de los cuales 49 recibieron placebo, 50 la dosis baja

de infliximab (5 mg/kg) y 51 la dosis más alta (10 mg/kg). A las 14 semanas no hubo diferencias

entre los grupos pero si una fuerte tendencia a un aumento en el porcentaje de pacientes con

empeoramiento del estado clínico, y de muertes. La conclusión final fue que el infliximab debe

ser evitado en pacientes con IC.

Basados en el concepto de un fenómeno inflamatorio en IC Gullestad y col.[99] han propuesto

el uso de inmunoglobulina para modular la respuesta de los pacientes. En sus pacientes han

encontrado una significativa mejoría clínica.

Gong y col.[100], de Yangzbou, China, señalan que el metotrexate (7,5 mg una vez por

semana) como complemento de tratamiento convencional de IC, tiene potentes efectos


549

antiinflamatorios y mejora la clase funcional (NYHA), la prueba de caminata de 6 minutos, y la

calidad de vida (pequeño estudio en 35 pacientes con droga vs. 36 con placebo).

Tratamiento de alteraciones metabólicas

Corrección de déficit de macro y micronutrientes

En la IC hay evidencias de existencia de hiperparatiroidismo, sobre todo en raza negra. El

aldosteronismo secundario, más el tratamiento con fursemida provocan pérdidas fecales y

urinarias de los macronutrientes Ca2+ y Mg2+. El hiperparatiroidismo es el responsable de

sobrecarga de Ca2+ en diversos tejidos causando estrés oxidativo, que está presente en el 18-

40 % de los pacientes de raza blanca en lista de trasplante en USA y en Europa. Los pacientes

de raza negra muestran también disminución de la concentración sanguínea de los

micronutrientes esenciales zinc y selenio , que genera alteración de las defensas

antioxidativas y favorece reacciones inflamatorias, contribuyendo a la severidad y progresión de

la IC. También se observa alteración de la producción energética miocárdica y sobrecarga de

Ca2+ . Hay reducción de ciertos elementos, tales como tiamina, riboflavina, piridoxina, L-

carnitina, coenzima Q10, creatina y taurina.. Se plantea asi la necesidad de corrección de las

deficiencias de estos nutrientes[101], que se opina que debería ser parte de la estrategia

terapéutica. En un estudio randomizado de tratamiento versus placebo, a doble ciego, en 41

pacientes en espera de cirugía de bypass coronario, se suministró un suplemento dietético

durante 30 días, que contenía taurina, coenzima Q10, carnitina, tiamina, creatina, vitamina E,

vitamina C y selenio y se observó una significativa disminución en el volumen de fin de diástole

en quienes lo recibieron. En la cirugía, la biopsia miocárdica mostró reducción significativa de

carnitina, coenzima Q10 y taurina en el grupo placebo[102].

Modificaciones del sustrato miocárdico, tratamiento metabólico

Se sabe que altas concentraciones sanguíneas de ácidos grasos (AG) libres se asocian con

disminución de hasta el 30% de la eficiencia mecánica cardiaca, Asi se han propuesto medidas

que tienden a desplazar el metabolismo de AG libres como fuente de energía hacia el

metabolismo glúcido. Hay agentes farmacológicos que inhiben la captación de AG por las

mitocondrias o la oxidación β. La trimetazidina, en pacientes no diabéticos con IC ha logrado

mejorías significativas de la Fr.Ey. en pequeños estudios, aunque sin que la población de

pacientes represente casos de manifiesta IC. La ranolazina ha demostrado efectos favorables

sobre la eficiencia cardiaca en animales de experimentación. El etomoxir, probado en un

pequeño grupo de 10 pacientes con IC clase II-III, logró en ellos mejoría significativa de la

Fr.Ey.y del VM en el pico de ejercicio, asi como del estado clínico. Hay publicaciones que

informan haber obtenido beneficios en el corto plazo con perhexilina en pacientes con IC

isquémica o no isquémica.[103].

La presencia de caquexia en la IC se asocia con mayor mortalidad[100]. Los caquécticos no

solamente tienen pérdida de masa muscular magra (sarcopenia) sino también pérdida de tejido

graso y disminución del contenido mineral óseo (resulta en osteoporosis). La caquexia se

vincula con la presencia de estrés oxidativo.que favorece apoptosis y necrosis, y como se ha


550

visto más atrás, con el exceso de TNF-α. Las Guías de las AHA/ACC y de la European Society

of Cardiology recomiendan estrategias de tratamiento especiales en la caquexia cardiaca tales

como internación hospitalaria, aporte de macro y micronutrientes, asistencia circulatoria

mecánica, tratamiento inotrópico intravenoso continuo, y trasplante cardiaco. Han habido

intentos de administración de hormona del crecimiento, pero son necesarios mayores estudios

para poder evaluare su eficacia. El ghrelin (Growth-hormone-secretagogue-receptor-agonist)

estimula el apetito y ha mostrado efectos cardiovasculares beneficiosos tales como inhibición

de apoptosis y mejoría de la función ventricular, además de aumento de peso (efectos logrados

experimentalmente en ratas).(ver Cap.15)

Ivabradina

Ivabradina es un agente reductor de la frecuencia cardiaca (FC), que actúa

fundamentalmente por inhibición de la corriente iónica llamada funny (divertida, curiosa)[105]. La

If es una corriente despolarizante hacia adentro (inward) activada por hiperpolarización

generada en las células marcapasos del nódulo sinoauricular, que es en parte responsable de

la fase de despolarización diastólica lenta que determina la cantidad de producción

espontánea de potenciales de acción. La reducción de la FC disminuye los requerimientos

miocárdicos de oxígeno y aumenta la duración del llenado coronario diastólico, resultando así

efectos antianginosos y antiisquémicos, y protege contra el atontamiento cardiaco y el IAM.

También se ha visto (experimentos en ratas) que ivabradina mejora la función ventricular y

reduce la acumulación de colágeno[106,107]. Los efectos favorables pueden explicarse por que la

menor FC permite un mayor llenado diastólico y puesta en juego de la Ley de Starling, y

también por un mejoramiento del ciclo del Ca2+ y de la función de la SERCA2a, y acción sobre

la FKBP12.6 (castalbin-2), proteína reguladora del sincronismo de apertura de los canales

ryanodínicos (RyR2). Estas acciones perduran en el largo plazo[108]. Se ha dicho que ivabradina

estaría contraindicada en casos de IC aguda, aunque sin embargo Franke y col.[109] la han

usado con éxito en pacientes con miocarditis aguda. Cullington, Goode, Cleland y Clark[110]

consideran que es escaso el número de pacientes en los que el tratamiento de la IC con

ivabradina sea adecuado.

El estudio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the IF inhibitor ivabradine Trial)[111,112]

se realizó con el fin de evaluar ivabradina (3.268 pacientes) comparada con placebo (3.290

pacientes) en pacientes con IC crónica moderada a severa con FC basal ≥ 70 latidos/minuto

(lpm), con dosis de 5 mg dos veces por día. En el grupo ivabradina el 89% usaba bloqueantes

beta-adrenérgicos, el 91% IECA o BRA, y el 61% antagonistas aldosterónicos, A los 36 meses

la FC del grupo ivabradina fue promedio 67 lpm, versus 75 lpm en el grupo placebo (p <0,050).

La mortalidad cardiovascular o internación por IC fue 14,5% en el grupo ivabradina versus

17,5% en el placebo (p < 0,0001). Hubo bradicardia sintomática en el 5% versus 1 % (p <

0,0001) y asintomática en el 6% vs 1% (p< 0,0001), pero el total de efectos adversos fue igual

en ambos grupos (~75%). La conclusión fue que, en pacientes con IC moderada a severa, la

ivabradina es beneficiosa. Ivabradina no está indicada en pacientes con F.A. Resultados


551

preliminares del estudio CARVIVA-HF (Carvedilol plus Ivabradine in Heart Failure) sugieren

que ivabradina aislada o en combinación con carvedilol es segura y efectiva para mejorar la

capacidad para ejercicio y la calidad de vida en pacientes con IC[113].

Istaroxima

En general los agentes inotrópicos propuestos (ver Cap.15) logran mejorías sintomáticas y

hemodinámicas a corto plazo, pero a expensas de adversos efectos colaterales. En la

fisiopatología de la IC dos alteraciones predominan: el déficit sistólico (por pérdida de

contractilidad) y el déficit diastólico (por pérdida de complacencia). Istaroxima inhibe la bomba

Na+-K+ATPasa (acumula Ca2+ y favorece incremento de la contractilidad) y estimula la

SERCA2a (facilita la reabsorción de Ca2+ desde el citosol hacia el retículo sarcoplámico,

favoreciendo la relajación). Su uso en IC provocada en animales de experimentación ha

logrado resultados que comprueban los efectos citados. Mas aún se habría demostrado que

preserva la actividad vagal (no afecta la FC) y mejora el flujo coronario. En pacientes los

estudios son limitados: en uno de ellos se ha visto aumento de la contractilidad (dosis entre 1 y

3 g/kg/min) que desaprece a las 1-2 hs de interrumpida la infusión. El primer RCT sobre

itaroxima es el HORIZON (Hemodynamic effects of itaroxime in patients with worsening heart

failure and reduced left ventricular systolic function)[114,115] realizado en 120 pacientes

internados por IC, que recibieron 3 esquemas de dosis diferentes (0,5, 1,0 y 1,5 g/kg/min)

dentro de las 48 hs de su internación . Con las 3 dosis disminuyó la presión capilar pulmonar

de wedge. mientras que el índice cardiaco. el VFD y el flujo transmitral mejoraron solamente

con la dosis alta. También produce disminución de la rigidez diastólica. Para Farmakis y

Filippatos[116], comentando este trial, son necesarias investigaciones clínicas adecuadas para

evaluar correctamente esta droga.

Ejercicio, como rehabilitación o tratamiento de la IC

Tema desarrollado en el Capítulo 18 de este libro, donde se arriba a la conclusión que el

ejercicio es beneficioso y seguro en pacientes con IC y disfunción sistólica. Deben tomarse

precauciones cuando el ejercicio se hace en el hogar, sin vigilancia especializada. El ejercicio

en pacientes seleccionados logra importantes mejoras en calidad de vida, aunque es necesario

investigar sus efectos en pacientes con cuadros severos de IC, en ancianos, y en mujeres.

Tratamiento de arritmias asociadas y/o intercurrent es en la IC Fibrilación auricular (F.A.)

La fibrilación auricular (F.A.) es una arritmia cardiaca de origen supraventricular

caracterizada electrocardiograficamente por oscilaciones de la linea basal de baja amplitud

(ondas fibrilatorias u ondas "f"), que reemplazan a la ausente onda P auricular, y que se

trasmiten hacia los ventrículos, lentificadas en el nodo aurículoventricular (AV), y parcialmente

trasmitidas, generando un ritmo ventricular irregular, que puede ser fuertemente taquicárdico si


552

la respuesta ventricular es alta y la trasmisión AV lo permite. Las ondas f tienen una frecuencia

de 300-300 por minuto y varian en amplitud, morfología y tiempo de aparición.

La F.A. tiene distintas formas de presentación: la forma paroxística consiste en un episodio

de aparición súbita que termina espontáneamente en horas o días (hasta 7 días), mientras

que es forma persistente si dura más de 7 días. Cuando la arritmia se mantiene durante mas de

un año se dice que es F.A. de larga duración; y si esta es refractaria a cardioversión se la

considera permanente[117]. Cuando la F.A. se presenta en un episodio aislado en individuos

menores de 60 años - sin evidencias de enfermedades cardiacas estructurales o hipertensión

arterial (HTA) - se la define como "única o solitaria", de mucho menor riesgo de complicaciones

tromboembólicas. En la forma paroxística se pueden considerar dos orígenes o

comportamientos autonómicos: F.A. vagotónica (cuando acaece en el individuo durmientdo o

descansando) que se presenta en el 25% de los casos; y la forma adrenérgica, que se

manifiesta en el 10-15 % en circunstancias de alto tono simpático, como puede pasar durante

ejercicio extenuante. La mayoría de los pacientes presentan uno u otro tipo autonómico, en

forma aleatoria.

La prevalencia de la F.A. en la IC va desde menos del 10% en los pacientes de clase

funcional I de la NYHA, a aproximadamente el 50% de los de clase IV. En la población sin IC,

se observa que aumenta con la edad, yendo de 0,5% en los adultos en su cincuentena a casi

10% en los octogenarios[118]. Estudios del Cardovascular Health y del Framingham señalan una

incidencia por 1.000 en menores de 64 años de 3,1 en el hombre y 1,9 en la mujer, y en el

grupo etario 65-74 de aproximadamente 19,2/1.000 personas/año y 31 a 38 por

1.000/personas/año en octogenarios.

En la población de EEUU hay más de 2.300.000 casos, según el estudio ATRIA

(AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation Study)[119], aunque para Morady y

Zipes[117] la prevalencia llega al 1% (cálculo estadístico que hace suponer que en la población

argentina habría aproximadamente 400.000 casos). Cuando mayor es la edad del paciente

mayor es la incidencia de la F.A. En los RCT (siglas de Randomized Controlled Trial ): PRIME-

II (Second Prospective Randomized study of Ibopamine on Mortality and Efficacy)[120], luego de

un seguimiento de 4 años de pacientes con IC, la incidencia acumulada de F.A. fue del 15%;

en el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)[121], luego de 23 meses de seguimiento la

incidencia de F.A en el grupo placebo fue del 8%; en el COMET (Carvedilol OR Metoprolol

European Trial)[122] el 23% de los pacientes desarrolló F.A. luego de 58 meses de seguimiento;

en el DIAMOND (Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality On Dofetilide) la incidencia

de F.A. a 42 meses fue de 9,6% en pacientes con IC y 2,9% en pacientes con IM [123,124]. La

incidencia media de F.A. en pacientes con IC en esos trabajos es de ~14%. En el ADHERE

(Acutely Decompensated Congestive Heart Failure)[125], que registró a más de 100.000

pacientes de edad con Síndromes Agudos de IC (SAIC), de edad promedio 73 años, se

constató una prevalencia de F.A del 31%, cifra idéntica a la que se encontró en el Registro

OPTIMIZE (Organize Program to Initiate Livesaving Treatment in Hospitalized Patients with

Heart Failure)[126], que listó a 48.612 enfermos, con SAIC, de aproximadamente la misma edad.


553

En ambos sexos cuando mayor es la edad mas frecuente es la presentación de F.A , asi

como la coexistencia de hipertensión arterial (HTA), diabetes, obesidad, cirugía cardiaca previa,

enfermedad coronaria y de valvulopatías[127]. Es decir que los factores de riesgo para

enfermedades cardiovasculares – incluida la mayor edad - predisponen a la F.A.. La F.A

exacerba la IC y participa activamente en su desarrollo, y por su parte la IC promueve la

aparición de F.A.: asi lo comprueba la alta incidencia de la arritmia, y el hecho de presentarse -

en el 5% de los casos - como única etiología[128]. La presencia de F.A. en la IC indica un riesgo

de ACV 5 veces mayor, y de muerte 2 veces mayor[129-131], y significativo aumento de demencia

senil[130,131].

Dada su prevalencia la HTA es responsable de F.A. en la población, mas que cualquier otro

factor de riesgo[132]. Grundvold y col.[133] estudiaron una cohorte de 2.014 noruegos, en buen

estado de salud, durante un seguimiento de 30 años. Se observó relación entre distintas cifras

de Presión Arterial (PA) y presencia de F.A.. El riesgo de F.A. aumento significativamente en

hombres con una PA sistólica basal entre 128 y 138 mms de Hg (tercer cuartilo), comparados

con hombres con PA sistólica ≤128 mms de Hg (cuartilo inferior), asi como en los con PA

diastólica entre 80 y 86 mms de Hg (segundo cuartilo) comparados con hombres con PA

diastólica < 80 mms de Hg. En mujeres las participantes con valores de PA dentro de lo normal

(130-139 PA sistólica y 85-89 PA diastólica) – comparadas con mujeres con PA sistólica >120

mms de Hg y diastólica <65 mms Hg - tuvieron un exceso de riesgo del 28 y del 53 %,

respectivamente. Durante el seguimiento 115 pacientes presentaron condiciones que los

pusieron en riesgo de F.A., tales como IAM, IC, bypass coronario y diabetes, pero aún teniendo

en cuenta las mismas el riesgo de FA permaneció significativamente mayor en un 98% y 67%

en los con PA sistólica 128-138 mms de Hg y diastólica 80-86 mms de Hg, comparados con los

con PA ≤128/80 mms de Hg.

En el estudio Framingham, entre los pacientes que desarrollaron IC el 24 % tenía un

diagnóstico previo de FA, y el 17% desarrolló FA durante el siguiente periodo de seguimiento.

Para pacientes con FA la incidencia de presentación de IC fue 33 por 1.000 personas/años. En

individuos con el diagnóstico de IC la incidencia de FA fue de 54/1.000 personas/años[130] .

En pacientes con IC la presencia de F.A. y taquicardia ( vinculada a alta respuesta

ventricular), se observa en el 15-30% de los casos[134]

, e implica mayor gravedad y mortalidad.

La disminución del llenado ventricular a consecuencia de la F.A. es de aproximadamente el

25%, por pérdida de la contracción auricular; y si a ello se le une la taquicardia - que causa

disminución de la duración del llenado diastólico - se produce una caída significativa del VM,

con importante descompensación hemodinámica. Otro importante problema es que la falta de

contracción auricular genera estasis sanguíneo auricular, que es una de las condiciones para

la formación de trombos, con riesgo de embolización sistémica[135]; Sin embargo, la

trombogenicidad no se explica solamente por la presencia de estasis sanguíneo: hay

alteraciones vinculadas a la F.A. y asociación de la arritmia con enfermedades intercurrentes

que provocan cambios en el flujo sanguíneo, en la pared de los vasos y en los componentes de


554

la sangre que probablemente son la explicación de un estado trombofílico. Habría activación

intravascular de las plaquetas y de factores plasmáticos de la coagulación, más un estado

inflamatorio, que favorecen la trombosis.

La obesidad se asocia con riesgo de F.A. a largo plazo, probablemente mediada por la

presencia de agrandamiento auricular izquierdo[118]. La existencia de una interrrelación entre

F.A., diabetes, y el síndrome metabólico, sugieren un rol patogénico de la resistencia a la

insulina. Gami y col.[136] señalan que el seguimiento de mas de 5.000 participantes en el

Framingham y de cerca de 48.000 personas en el estudio Danish Diet, Cancer and Health

demostró que la obesidad predice F:A:, independientemente de otras circunstancias clínicas, y

que hay una fuerte asociación entre F.A. y apnea del sueño (obstructiva), sin que importe la

edad, el sexo, y la presencia de HTA o IC. En algunos casos la apnea del sueño obstructiva

intervendría en el desencadenamiento de la arritmia[137]: los mecanismos serían la activación

simpática sostenida, los cambios de presión intratorácica y presencia de estrés oxidativo. Las

descargas parasimpáticas son más pronunciads durante durante el sueño REM (Rapid Eye

Movement) que se asocia a marcada bradicardia y pausas asistólicas prolongadas. La

disminución del período refractario durante bradicardia predispone a descargas eléctricas

focales ectópicas en las venas pulmonares (ostia), favoreciendo la instauración de la F.A. La

diabetes se acompaña de mayor riesgo de desarrollo de F.A., que se incrementa cuando viene

siendo tratada por largo tiempo y con peor control de la glucemia[138]. En los pacientes

estudiados por Nichols, Reinier y Chugh la diabetes fue determinante de la prevalencia de la

F.A., pero predijo mayor incidencia solamente en mujeres[139].

Una eventual enfermedad que siempre debe ser investigada como probable etiología es el

hipertiroidismo, en el que la F.A. es la complicación cardiaca más frecuente (~15%); además se

asocia con mayor riesgo de tromboemboilsmo, en especial a nivel cerebral. La disminución de

la TSH (tirotrofina) por debajo de 0,1 mg/l indica un riesgo 3 veces mayor de desarrollar F.A.

en una década[118].

Según Stevenson y col.[140] cuando la IC es de clase funcional I-II (NYHA) no hay aumento

de gravedad y mortalidad por la presencia de F.A;, aunque contrariamente en el estudio

SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), se llegó a la conclusión que la presencia de la

arritmia indica mayor riesgo de mortalidad por toda causa, principalmente por falla cardíaca[141].

En este y otros estudios se obtuvieron datos que sugieren que la F.A. contribuye a la

progresión de la IC, y que es un factor de riesgo independiente de mayor gravedad y

mortalidad [142-146]. Pardaens y col.[147]

, estudiaron el consumo máximo de oxígeno en relación a

la presencia de F.A. en IC avanzada, en una población inicial de 243 pacientes en lista de

trasplante de los cuales se seleccionaron 111 (solamente hombres), y se excluyeron los con

valvulopatías, hipertensión pulmonar idiopática, cardiopatías congénitas, marcapasos colocado,

aleteo auricular, y a los que no pudieron cumplir la prueba de ejercicio. El resultado fue que en

los pacientes con IC severa la F.A. estuvo asociada a una disminución del 20% del VO2

máximo, sugiriendo que la contracción auricular o el RS, o ambos, son críticos para mantener


555

VM y el desempeño ante ejercicio. Los pacientes que se presentan con IC y F.A., y función

sistólica preservada, tienen la misma tasa de mortalidad que aquellos con falla expulsiva[148].

Las valvulopatías, el IM y la IC aumentan sustancialmente la incidencia de F.A.[118]. El

agrandamiento auricular izquierdo, la hipertrofia de VI (HVI), el espesor de la pared libre del VI

y la calcificación del anillo de la mitral, son tradicionales factores de riesgo de F.A.. Entre el 20

y el 30% de los pacientes con F:A. tiene enfermedad valvular; aproximadamente un cuarto de

ambos sexos tienen IC; y 26% de los hombres y 13% de las mujeres han padecido infarto de

miocardio.

Uno de cada 5 integrantes de una cohorte de pacientes con insuficiencia renal (IR) crónica

del CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort)[149] (un estudio estadounidense acerca de

Enfermedad Renal Crónica [ERC]), presentó evidencias de F.A. al ingresar al estudio,

indicando una prevalencia similar a la reportada entre pacientes con ERC terminal y 2 a 3

veces mayor de la que se presenta en la población general.

La F.A. habitualmente se acompaña de síntomas tales como palpitaciones, disnea de

esfuerzo, mareo, vértigo, y su presencia implica mayor riesgo de accidente cerebro-vascular

(ACV), IC y mayor mortalidad por toda causa, en especial en la mujer.

Se han estudiado otros factores de riesgo de F.A.[118]: aterosclerosis, el ya mencionado

síndrome metabólico y resistencia a la insulina, y cierto grado de trombofilia. La inflamación es

eventual causa o concausa de F.A, como lo comprueba la frecuente aparición de F.A en el

posoperatorio de cirugía cardiaca, vinculada a activación del complemente y aumento de

citoquinas proinflamatorias circulantes, como el Tumor Necrosis Factor alfa (TNFα) y la IL 6. La

Proteína C Reactiva (PCR) se asocia independientemente con la F.A, o predice la aparición de

la arritmia.

Fisiopatología de la F.A.

Como explicación anatómica y funcional del origen de la actividad eléctrica generadora de la

F.A., se ha comprobado que existe una continuidad histológico-anatómica entre la aurícula

izquierda y las venas pulmonares, al haberse constatado que manguitos musculares

auriculares se extienden hasta las venas pulmonares, en el punto de inserción de estas en la

aurícula. A la vez células musculares lisas venosas se superponen con el miocardio auricular.

En esa unión existen dos zonas, desde el punto de vista electrofisiológico: el "ostium" y el

"antrum" ; los miocitos que integran esas zonas muestran potenciales de acción (PA) con fase

0 más lenta y de menor duración, acortamiento del período refractario (PR), y conducción

enlentecida: es alli el lugar donde se producen focos de latidos ectópicos que disparan la

arritmia[150], generando microrreentradas, que dan origen a muy pequeñas ondas irregulares y

de corta duración, que se extienden a la aurícula. Según Jalife y Filgueiras-Rama[151-153] el o los

focos de origen se comportarían como rotores de alta frecuencia de revoluciones, que obligan a

la onda de excitación a que rote alrededor de un punto eje, formando espirales que se

propagan a través del músculo cardiaco y se van modificando ante obstáculos anatómicos y


556

funcionales, fragmentándose con formación de nuevas ondas. Allessie[154] estudiando mas de

4.000 mapeos auriculares en casos de F.A., se ha manifestado contrario a la concepción de

rotores. Sin embargo los mapeos ópticos actuales los han identificado como originadoras de la

actividad fibrilatoria auricular, ubicados en lugares donde existe actividad de alta frecuencia

periódica durante la F.A., asi como gradientes entre las aurículas izquierda y derecha. Las

regiones donde se presentan los rotores (pared posterior de aurícula izquierda y unión veno-

auricular) son el punto de partida de impulsos de alta frecuencia causantes de la arritmia[155,156] ,

y donde se producen microreentradas funcionales. Las ondas que provienen de esos rotores

chocan y se deforman en obstáculos anatómicos generando el fenómeno de "conducción

fibrilatoria"[157]. La microrreentrada y presencia de múltiples pequeñas e irregulares ondas

(pequeñas olas, en inglés "wavelets") han sido demostradas, pero no se sabe cuales son los

mecanismos de producción de los rotores en las venas pulmonares, que las inician. Después

que comienza la F.A el PR efectivo auricular se va acortando progresivamente

(remodelamiento eléctrico) favoreciendo la perpetuación de la arritmia, asociado a una

declinación de la contractilidad auricular (remodelamiento estructural). Las microrreentradas se

facilitan por alteraciones en los canales iónicos que inducen PR extremadamente cortos. En la

zona de la unión de la vena pulmonar con la aurícula se observa marcada heterogeneidad y

dispersión de la repolarización más conducción lentificada, alteraciones que se suman a la

actividad ectópica focal. Interviene además la actividad intrínseca de los plexos ganglionares

cardiacos, que se agrupan en la vecindad de la unión veno-auricular. Si bien las venas

pulmonares son el principal generador de la actividad focal anormal hay otras estructuras

anatómicas que pueden estar involucradas, tales como el ligamento de Marshall, la vena cava

superior y la pared libre posterior auricular, que pueden albergar focos proarrítmicos[157,158].

Dada la existencia de despolarización diastólica de membrana anormal – favorecida por la

estimulación adrenérgica o disminución de la actividad vagal – se produce automatismo

anormal en forma de PA ectópicos prematuros. Además puede existir actividad gatillada por

posdespolarizaciones, que pueden ser precoces y favorecidas por la prolongación del PA o

retardadas favorecidas por la sobrecarga intracelular de Ca2+[159,160]. Una vez que se producen

estas ondas se convierten en circuitos de reentrada que favorecen la persistencia de la arritmia,

constituyendo la base del remodelamiento eléctrico auricular, que luego es seguido por un

remodelamiento estructural (agrandamiento auricular), que facilita las reentradas[158,159]. El

remodelamiento estructural de la aurícula constituye un aspecto fundamental en la

fisiopatología de la arritmia.. La fibrosis del miocardio auricular es considerada un factor mayor

en el desarrollo y mantenimiento de la F.A, ya que genera áreas de conducción enlentecida o

heterogénea. La fibrosis es producto del envejecimiento, pero también de la isquemia y del

estiramiento miocítico. Nota al pie 2

2 - Extractando de la comunicación de Greiser y col[41] (a la cual nos remitimos y aconsejamos su consulta) tenemos que la adaptación de la aurícula a la alta frecuencia de la F.A se realiza por medio de cambios en el señalamiento intracelular, en gran medida regulados por el Ca2+. En la iniciación de la F.A. la carga de Ca2+ aumenta en los miocitos auriculares, pero luego declina a valores normales en el proceso de remodelamiento. El Ca2+ activa proteasas que degradan a la troponina (disfunción contráctil). El Ca2+ elevado satura a la calmodulina quien estimula a la proteína


557

En el paciente con IC la presentación de la F.A. complica y agrava el cuadro clínico;

interviniendo los remodelamientos anatómico y mencionados, y la afectación de las miofibrillas

auriculares por la taquicardia y las catecolaminas[158]. La IC induce dilatación y fibrosis en el

miocardio auricular, que facilita la aparición de F.A. al crear zonas de conducción más lenta que

alteran la misma y facilitan las reentradas, y se asocia con presencia de inflamación y de estrés

oxidativo, que aumentan la severidad del cuadro..La aurícula agrandada es más propicia para

la instalación de F.A. dado que un área mayor permite mayor número de circuitos de

reentradas, y por ello es importante la presencia de disminución de la complacencia diastólica,

como factor causal de ese agrandamiento. También intervienen la producción local de Ang II, la

activación de la MAPKs, la apoptosis y necrosis celular y la infiltración leucocitaria. La Ang II

incrementa el movimiento iónico IKS - luego de estimular al receptor AT1 en los miocitos

auriculares – produciendo un acortamiento de la duración del PA, que sugiere un eventual

mecanismo por medio del cual niveles sanguíneos elevados de Ang II pueden causar F.A en

pacientes con IC[159].Nota al pie 3 .

Ha sido demostrado experimentalmente que el marcapaseo continuo rápido de la aurícula

lleva a acortamiento progresivo del PR efectivo, mientras que, cuando la F.A está establecida,

genera aumento de su duración. Cuanto mayor la duración del marcapaseo auricular mayor

tiempo de duración de la F.A, corroborando aquello de que "la F.A. provoca F.A.", explicando

cómo episodios recurrentes de F.A. paroxística frecuentemente progresan a formas mas

prolongadas de F.A. La actividad del Sistema Nervioso Autónomo intrínseco es importante en

la iniciación y el mantenimiento de la arritmia[160].

Aunque la mayoría de los pacientes con F.A. tienen una enfermedad cardiaca subyacente

hay casos en los que no se reconoce factor de riesgo alguno. Habría un 85% de riesgo relativo

de presentación de F.A. para un individuo cuando uno de sus padres haya padecido la

arritmia[159], por lo cual puede colegirse una predisposición genética en determinados casos[160].

En una cohorte del Framingham Heart Study[161] la "odds ratio" de desarrollar F.A. en el

transcurso de 4 años entre participantes con historia familiar de F.A fue 1,85, que aumentó a

3,23 cuando el análisis se limitó a padres y descendientes que presentaron la arritmia cuando

tenían menos de 75 años. La forma familiar es rara, pero se han descubierto genes que juegan

un importante papel en la forma familiar. Mayores evidencias de la participación genética ha

sido aportada en una revisión de la Mayo Clinic[162]: de 2.610 pacientes recibidos durante un

período de 18 meses, de los cuales 914 (35%) padecían F.A., en los que se identificaron casos

familiares por los antecedentes y revisación de historias clínicas; el 5% de los patologías

causantes o intercurrentes tenía una historia familiar de F:A., pero en los con F.A. solitaria el

porcentaje alcanzó el 15%. Lubitz y col.[163] encontraron que el 40% de los pacientes con F.A.

intracelular calcineurina cuyos efector NFAT se trasloca al núcleo celular y promueve hipertrofia celular (hallazgo constante en la F.A.). Los cambios en la duración del PA, corrientes iónicas y contractilidad auricular son reversibles, y no así las alteraciones estructurales. 3 - Se ha visto una reducción del riesgo de la recurrencia de F.A. con el uso de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina {IECA} o de Bloqueador del Receptor de Angiotensina {BRA}[41]


558

solitaria referidos a su servicio de Arritmias tenían por lo menos un pariente con la arritmia,

mientras que un número sustancial señaló tener numerosos parientes afectados. Se han

identificado formas hereditarias de F.A. y comprobado que mutaciones o variantes de los genes

de canales iónicos intervienen en la etiopatogenia de la F.A.[163,162]. Los canales de Na+

(SCN5A) son responsables de la despolarización rápida de los miocitos , y se han identificado

mutaciones en ellos en distintas enfermedades, tales como el síndrome de Brugada, defecto de

conducción progresivo, síndrome del nodo sinusal enfermo, miocardiopatía dilatada y F.A..

También pueden estar involucrados canales de K+, que tienen un papel importante en la

repolarización del PA auricular y el control del potencial de membrana de reposo. Chen y

col.[163] identificaron que el primer gen ligado a la F.A. solitaria ha sido el KCNQ1 (KvLQT1), a

partir de la mutación causal S140G que sería responsable de la iniciación y el mantenimiento

de la F.A. al reducir el PA y el PR efectivo en los miocitos auriculares; posteriormente

descubrieron otras mutaciones funcionales en otros canales de K+ que producen retardo de la

repolarización del PA y prolongación del PA auricular. También se ha observado en una familia

con F.A. autosómica dominante, una mutación del gen precursor del Péptido Natriurético

Atrial[168]. Ultimamente se ha encontrado que la mutación de un SNP (Single Nucleotide

Polimorfismo) modifica la expresión de conexina-40[169]. La conexina-40 (Cx40) se encuentra

exclusivamente en aurículas y sistema de conducción y su afectación está involucrada en

casos de F.A. aislada de iniciación temprana.

Cardioversión eléctrica y tratamiento farmacológico de la F.A. Guías AHA/ACC:

Una de las razones invocadas para restablecer el RS en pacientes con F.A. es el control de

la FC apropiada. Se conoce el efecto desfavorable de la taquicardia sobre el desempeño

ventricular, tanto es asi que se han observado casos de miocardiopatía originada por

taquicardia[170]

. Además debe tenerse en cuenta que el ritmo irregular contribuye a provocar o

agravar la disfunción ventricular[171,172]

.

En las Guías de la AHA/ACC y de la ESC (que seguiremos a continuación), sobre manejo

de los pacientes con F.A.[173], se recomienda en Clase I, para enlentecer la FC: 1) BB o

antagonistas cálcicos (AC) no dihidropiridínicos;. 2) digoxina o amiodarona, cuando no hay vía

accesoria; la digoxina es útil per os para controlar la FC en reposo en pacientes con IC o

sedentarios. Como Recomendación Clase IIa: 1) control de FC con digoxina o un BB o un

antagonista cálcico (no dihidropiridínico). 2) es razonable la ablación del nodo AV cuando las

drogas son insuficientes para controlar la FC, o se acompañan de efectos colaterales

indeseados; 3) puede usarse amiodarona endovenosa.. Como de Clase IIb se considera

posible la medicación con quinidina o procainamida. En nuestro país la droga más usada para

lograr enlentecer la FC y para intentar la cardioversión farmacológica es la amiodarona.

Debe evitarse (Recomendación Clase III): 1) usar solamente digoxina en pacientes con FA

paroxística; 2) recurrir a la ablación del nodo AV sin haber intentado previamente el tratamiento


559

con drogas; 3) usar AC dihidropiridínicos en pacientes con F.A.. e IC; 4) administrar digoxina

endovenosa en pacientes con F.A. y Síndrome de Wolff Parkinson White (WPW) asociado.

La conversión eléctrica de la F.A. en RS se logra en casos agudos, y también en la F.A.

crónica, debidamente premedicada con anticoagulantes. Las Guías establecen: Clase I: 1)

Realizar cardioversión eléctrica en pacientes con alta respuesta ventricular que no responden

rápidamente a las medidas farmacológicas y que padecen isquemia miocárdica, angina de

pecho, hipotensión arterial sintomática, o IC; 2) Se la recomienda en casos de Wolff Parkinson

White y F.A. cuando hay taquicardia muy importante e inestabilidad hemodinámica; 3) También

se la recomienda cuando los síntomas de la F.A. son inaceptables para el paciente Si se

reinstaura la arritmia luego de la conversión puede repetirse la misma luego de administrar

medicación antiarrítmica. Si bien la cardioversión eléctrica como intento de reestablecer el RS,

en una estrategia de tratamiento a largo plazo figura como Clase IIa en la Guías, es

conveniente averiguar que prefiere el paciente, en el caso de cardioversiones repetidas aunque

poco frecuentes, en el manejo de FA recurrente o sintomática; precisamente como Clase III

figura la no recomendación de repetición frecuente de cardioversiones en recaídas de FA con

intervalos relativamente cortos de rimo sinusal entre las mismas, después de múltiples

procedimientos eléctricos pese a tratamiento con drogas. Se considera contraindicada la

cardioversión en la intoxicación digitálica y en la hipokalemia. También debe intentarse apoyar

farmacologicamente los resultados de la cardioversión: La Clase IIa señala que el

mantenimiento del RS luego de cardioversión puede lograrse con amiodarona, propafenona y

eventualmente con sotalol, y que debe considerarse (Clase IIb) - cuando la F.A. es persistente -

la administración de BB, diltiazem, dofetilide o verapamil (aunque los resultados son inciertos).

También pueden iniciarse medicaciones antiarrítmicas en pacientes sin cardiopatía reconocida..

En el caso de decidir cardioversión eléctrica, debe tenerse en cuenta la posibilidad de

tromboembolismo, por lo cual la Recomendación de Clase I establece: 1) Cuando la FA es de

48 hs. o más de duración, o cuando no se conoce su duración, debe realizarse anticoagulación

(la meta debe ser alcanzar un RIN 2,0-3,0) desde por lo menos tres semanas antes y

mantenerla por lo menos cuatro semanas después. 2) Cuando la duración es de más de 48 hs.

de duración, pero se requiere cardoversión inmediata por inestabilidad hemodinámica, debe

realizarse tratamiento con heparina, con bolo inicial e infusión a continuación, llevando el KPTT

a 1,5-2 veces el valor de referencia. A continuación debe hacerse anticoagulación (RIN 2,0-3,0)

durante por lo menos 4 semanas. 3) Cuando la FA es de menos de 48 hs de duración pero se

presenta en casos de angina de pecho, infarto de miocardio, shock, o edema pulmonar, la

cardioversión debe ser realizada inmediatamente. La Clase IIa establece: 1) durante las 48 hs.

después de la iniciación de la FA, debe evaluarse la necesidad de anticoagulación en función

de los riesgos de tromboembolismo que presente el paciente, 2) Como alternativa de

realización de anticoagulación es la realización de ecocardiograma transesofágico para

investigar la eventual existencia de trombo auricular : a) Si no hay trombo, es razonable la

cardioversión después de heparinizar el paciente, (como señalado) para luego iniciar

anticoagulación por un período de por lo menos 4 semanas. b) Si hay trombo: Iniciar


560

anticoagulación (RIN 2,0-3,0) durante por lo menos 3 semanas antes y 4 semanas después de

cardioversión. (Ver más atrás Anticoagulación en la IC y en la F.A.)

Como tratamiento farmacológico se ha comprobado la efectividad de la amiodarona en la

F.A, logrando disminución de la frecuencia cardiaca (FC) y manteniendo el RS (RS) por mas

de un año en el 50% de aquellos pacientes en los cuales otras drogas fueron inexitosas;

aunque debe recordarse que es menos efectiva en tratamientos a largo plazo y no exenta de

efectos colaterales adversos[170]. Con esta droga hay un significativo abandono de la

medicación por efectos adversos. El tratamiento a largo plazo no redundó en mayor

mortalidad.. Se ha sugerido que la amiodarona induce retardo A-V en pacientes con Fey

<30%[171]. La digital, además de su efecto inotrópico leve, enlentece favorablemente la FC en

caso de F.A.. Los BB son importantes para a reducir la FC.

En EEUU se ha usado la dofetilida[176], bloqueadora específica del componente rápido de la

corriente de potasio (Ikr) hacia-fuera-rectificadora retardada; representa la primera droga con

propiedades relativamente puras de clase III que ha sido autorizada por la FDA.. En el

miocardio auricular la dofetilida prolonga el PA y el PR efectivo, en casi más del doble que en el

miocardio ventricular, aunque la prolongación de la duración del PA monofásico y del PR

efectivo es idéntica en la aurícula y en el ventrículo. La droga reduce la FC y prolonga la

recuperación del nódulo sinusal en la aurícula aislada. Se la ha empleado en la conversión de

la fibrilación y aleteo auricular. Norgaard[177] logró conversion farmacológica a RS de la F.A. en

el 30% y del aleteo auricular en el 64% usando dofetilida (contra 0% y 4% respectivamente en

grupo placebo). Dos ensayos con asignación de droga al azar han aportado datos sobre el uso

de la droga en la F.A. son el SAFIRE-D (Symptomatic Atrial Fibrillation Investigative Research

on Dofetlide)[178] y el EMERALD (European and Australian Multicenter Evaluative Reserach on

Atrial Fibrillation Dofetilide) [179], que se unen a investigaciones anteriores realizadas en el

DIAMOND[123]. El estudio SAFIRE-D incluyó 325 pacientes con F.A persistente, que en su

mayoría tenían afectación estructural cardiaca mostrando el 40% de ellos una Fr.Ey. deprimida.

El 90% de los pacientes era de clase funcional (NYHA) I-II. Al 3er. día de administrada la droga

hubo un 32% de conversión a RS contra un 1% del grupo placebo (p<0,001). El EMERALD

incluyó 535 pacientes con F.A. o aleteo auricular persistentes. La dofetilida se mostró más

eficaz que el sotalol en conversion a RS. En el DIAMOND-CHF, de los 391 pacientes con F.A.

pasaron a RS con dofetilida el 12% a 1 mes y el 44% a los 12 meses mientras que en el grupo

placebo el porcentaje fue 1% a 1 mes y 13% a 12 meses.

Nuevas drogas propuestas son la dronedarona[180] y la azimilida[181], aparte de la ya

mencionada dofetilida, en un intento de mejorar la estrategia de manejo de los pacientes con IC

que presentan F.A.. La dronedarona[182] es un derivado benzofurano, que a diferencia de la

amiodarona, no posee un medio iodado, y además por su composición tiene menos lipofilia, por

lo cual su vida media es más corta y menor su depósito en los tejidos. El metabolito activo es la

N-debutildronedarona. Con dos dosis diarias se alcanza su estado estable en 5-7 días , siendo

su vida media de eliminación 24 horas, a diferencia de la amiodarona, cuyos efectos pueden

durar meses. La droga reduce el componente rápido de la corriente rectificadora retardada del


561

potasio y la de los canales L de calcio. Acorta el PA sin que se haya observado alargamiento

del QT. El estudio DAFNE (Dronedarone Atrial Fibillation study after Electrical

Cardioversion)[175] fue un ensayo de fase II que trató de establecer la dosis apropiada de

dronedarona (400 mg/2/d ó 600 mg/2/d ó 800 mg/2/d) en un seguimiento de 6 meses, para

prevenir recurrencia de F.A. después de cardioversión en pacientes con la forma persistente. El

punto final primario fue la recurrencia de la F.A y el secundario reversión espontánea de la

arritmia, disminución de FC en caso de recurrencia y la presencia de efectos colaterales

adversos. Luego de 6 meses se vió que tratamiento con 800 mg/día prolonga

significativamente la recurrencia de F.A que se produce en un tiempo medio de 60 días, a

diferencia de 5,3 días en el grupo placebo (P=0,001). La conversión a RS se asoció con una

significativa relación dosis/respuesta (p.ej. con 1.600 mg/día la tasa fue de 14,8 %, versus 3,1%

en el grupo placebo. Luego del estudio DAFNE se presentaron los estudios EURIDIS

(European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the

Maintenance of Sinus Ryhtm) con 612 pacientes y el ADONIS (American-Australian-African

Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation/Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhthm)

con 625 pacientes[183]. Los pacientes recibieron 400 mg/día de dronedarona vs. placebo

durante un año: combinando los dos estudios se observó que la recurrencia promedio de

arritmia de los tratados con dronedarona fue 64,1% en el grupo droga y 75,2% en el grupo

placebo. Estudiando los resultados por separado se observó una reducción del riesgo de

recurrencia en un año del 29% (P=0,0059) en el EURIDIS y de 26% (P=0,0244) en el ADONIS.

No hubo evidencias de toxicidad tiroidea o pulmonar en ambos estudios. El principal efecto

adverso de la dronedarona (altas dosis) fue diarrea, y se acompañó de mayor incidencia de

aumento de la creatininemia. El estudio ERATO (Efficacy and Safety of dronedarone for the

control of ventricular rate during atrial fibrillation)[184] evaluó en 174 pacientes añosos la eficacia

de la droga (añadida al tratamiento estándar) en el control de la FC, en casos de F.A

permanente, usada en dosis de 400 mg dos veces por día, versus placebo. El punto final fue

reducción de la FC entre la basal y la del día 14, lográndose 11 latidos por minuto menos con la

droga, contra 0,7 menos en el grupo placebo. También se redujo la FC durante el ejercicio,

pero sin afectar la tolerancia al mismo. En este estudio se vió un aumento del 41% de los

niveles de digoxina durante el tratamiento con la droga. Otro importante ensayo fue el

ANDROMEDA (Antiarrhythmic trial with Dronedarone in Moderate to Severe congestive heart

failure Evaluating Morbidity Decrease)[185] que incorporó a pacientes con IC de clase funcional

III-IV; la duración del estudio, iniciado en Junio del 2.002, se proyectó en 2 años, pero se lo

terminó en Enero del 2003, dado la mayor mortalidad en el grupo dronedarona, debido

principalmente a exacerbación de la IC (10 muertes en el grupo droga y 2 en el placebo). Hubo

factores confundidores tales como la inapropiada interrupción del tratamiento con IECA a raíz

del incremento de creatinina provocado por la dronedarona. ANDROMEDA no es un estudio

que específicamente considere la F.A, que estuvo presente solamente en el 23,2% de los

pacientes reclutados. La conclusión a la que se arribó es que no es recomendable el uso de

dronedarona en pacientes con IC de clase IV[186].. El estudio ATHENA (A Trial to Assess the


562

Efficacy of Dronedarone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from any

cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter)[187] es el RCT de más grande población

(4.628 pacientes con F.A. y enfermedad estructural establecida), y el más específico de los

existentes estudiando disminución de prevalencia y mortalidad de casos portadores de la

arritmia. Como punto final secundario se consideraron muerte por enfermedad cardiovascular e

internaciones por esas causas. Se reclutaron pacientes con F.A permanente y con alguno de

los siguientes factores de riesgo: edad >70 años, HTA, DM, ACV previo o TEP previo. Se

excluyeron pacientes con IC clase IV. Los resultados obtenidos fueron: 1) la dronedarona es

efectiva en el manejo crónico de la F.A. en pacientes de alto riesgo, con una significativa

reducción en la incidencia de internaciones por problemas cardiovasculares o muertes, muertes

cardiovasculares (muerte primaria por arritmias) y ACV a los 21 meses; 2) sin embargo hubo

una alta incidencia de efectos colaterales relacionados con el tratamiento incluyendo eventos

cardiacos como bradicardia y prolongación del QT, asi como manifestaciones gastrointestinales

tales como náuseas y diarrrea. En definitiva se concluyò que el tratamiento con dronedarona

(400 mg/2/d) reduce significativamente la incidencia de internaciones por eventos

cardiovasculares, y de muerte, en pacientes con fibrilaciòn/aleteo auricular en formas

paroxìsticas o persistentes. Como consecuencia de este estudio la FDA aprobò el uso de

dronedarona, pero para su comercialización es obligatorio advertir que no debe ser usada en

pacientes con IC grave.. En el estudio DIONYSUS (Efficacy and Safety of Dronedarone vs.

Amiodarone for the maintenance of Sinus Rhythm in Patients with AF)[188] se viò que la

dronedarona fue menos efectiva que la amiodarona en el mantenimiento del RS.

La opinión definitiva acerca de la dronedarona parece tenerla el estudio PALLAS

(Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard

Therapy)[189] : en pacientes añosos con F.A. permanente y factores de riesgo el uso de

dronedarona se asoció con un aumento altamente significativo de eventos cardiovasculares

mayores, por aumento de muerte, ACV e IC.

En la F.A de reciente comienzo, sin existencia de IC, los antiarrítmicos de clase 1-c han

demostrados ser eficaces. En la F.A. persistente tanto la ibutilida intravenosa (droga de Clase

III) como la dofetilida por boca, se han mostrado superiores a placebo para lograr la conversión

a RS. La dofetilida sería más efectiva que el sotalol para mantener el R en pacientes que han

padecido F.A . Las drogas como sotalol y dofetilida tienen menos efectos adversos que la

quinidina. La presencia de enfermedad cardiaca estructural contraindica el uso de flecainida

(ver mas adelante CAST I).

El tratamiento farmacológico de la F.A en pacientes con IC es dificultoso por las

perturbaciones electrofisiológicas asociadas, y los efectos proarrítmicos e inotrópicos negativos

de las drogas antiarrítmicas. En pacientes que han padecido IM, el d,l-sotalol, la dofetilida y la

amiodarona no han mostrado efectos adversos sobre la sobrevida. Lo mismo puede decirse en

caso de IC. En el CHF-STAT (Survival Trial of Antiarrhythmic therapy in Congestive Heart

Failure)[190] la amiodarona bajó la frecuencia de aparición de F.A y mejoró la Fr.Ey. a través del

tiempo, y hubo menor mortalidad en los que se produjo la conversión por amiodarona de la F.A.


563

a RS. En el estudio DIAMOND[123] la dofetilida disminuyó las reinternaciones por IC. Los efectos

no perjudiciales sobre sobrevida y favorables sobre la hemodinamia de la amiodarona y la

dofetilida en pacientes con IC han hecho que se considere a estas drogas como los mejores

agentes antiarrítmicos al efecto. También puede sumarse el sotalol a las drogas mencionadas

en arritmias aparecidas a continuación de IM..

Aspectos especiales del manejo de pacientes con FA

El manejo de los pacientes con FA se centra en tres objetivos[173]: control de la FC,

prevención del tromboembolismo y corrección del trastornos del ritmo. En oportunidades la FC

permanece elevada, mostrándose refractaria a las drogas antiarrítmicas, o se reiteran los

episodios de F.A. paroxística, intensificándose la sintomatología de palpitaciones intensas e

irregulares que son angustiantes y que alteran psicológicamente al paciente, y que van

acompañadas de marcada fatigabilidad y mareos, o signos de deterioro hemodinámico.

Saxonhouse y Curtis[191] hacen una revisión de los estudios PIAF, STAF, AFFIRM y RACE,

y señalan que hay dos formas propuestas para el manejo de los pacientes con F.A. recurrente :

1) restaurar y mantener el RS por medio de la cardioversión, seguida de antiarrítmicos, para

evitar recurrencias, y 2) simplemente controlar la FC. El estudio PIAF (The Pharmacological

Intervention in Atrial Fibrillation)[192], demostró en 252 pacientes con F.A. sintomática y

persistente (se excluyeron pacientes con IC clase IV, con síndrome coronario agudo,

enfermedad del nodo sinusal, WPW, cirugía reciente, embolismo en los últimos tres meses,

miocardiopatía hipertrófica, tratamiento con amiodarona en los últimos 6 meses, disfunción

tiroidea aguda, marcapasos, embarazo y contraindicación de tratamiento anticoagulantes) que

luego de un año de seguimiento, la restitución del ritmo tanto como el control de la FC son

comparables con respecto a mejoría sintomática, aunque el desempeño durante ejercicio fue

mejor con el control del ritmo, pero como contrapartida resultó en mayor número de

internaciones. El estudio STAF (The Strategies of Treatment in Atrial Fibrillation)[193] aleatorizó a

200 pacientes con F.A a una estrategia de control de la frecuencia ventricular versus otra de

cardioversión y mantenimiento del RS.. Las conclusiones fueron similares a las del estudio

PIAF. Pero hubo una alta tasa de fracaso en mantener el RS en pacientes del grupo

cardioversión. Sin embargo hubo un solo evento (ACV después de cardioversión) en los

mantenidos en RS contra 18 eventos en los pacientes que se mantenían con F.A.. De

relevancia han sido los resultados del estudio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation

of Rhythm Management Investigators)[190], publicado en el año 2.002, en el que se estudiaron

4.060 pacientes con F.A, de edad promedio 69,7 ± 9,0 años, con antecedentes de HTA el

70,8% y de enfermedad arterial coronaria el 38,2%. Se tomaron ecocardiogramas en 3.311

pacientes y se encontró agrandamiento auricular izquierdo en la población investigada en el

64,7%, y depresión funcional ventricular en el 26%.. Se separaron dos grupos: un grupo donde

se intentó mantener el RS, usando drogas antiarrítmicas (amiodarona, disopiramida, flecainida,

moricizina, procainamida, propafenona, quinidina, sotalol, dofetilida y combinaciones de estas

drogas, con autorización del uso de cardioversión cuando fuere necesario); y otro grupo


564

procurando mantener dentro de una rango normal a la FC (bloqueantes beta-adrenérgicos,

antagonistas cálcicos, digoxina, y combinaciones de esas drogas); la frecuencia debía ser

menor de 80 latidos por minuto en reposo y 110 latidos por minuto en esfuerzo (caminata de 6

minutos).. En esa población hubieron 365 muertes entre los pacientes asignados a control de

ritmo y 310 muertes en los asignados a control de FC (mortalidad a 5 años 23,8% y 21,3%,

respectivamente; p=0,08 o sea datos estadísticamente no significativos). Más pacientes del

grupo de control de ritmo necesitaron internación, y más efectos adversos de las drogas se

presentaron en el grupo de control de ritmo. En ambos grupos la mayoría de los ACV

ocurrieron cuando la warfarina había sido interrumpida o cuando el RIN estaba por debajo de

los niveles aconsejados.

Del estudio AFFIRM surgió la conclusión de que el manejo de la F.A. con restauración del

RS no logra mayor sobrevida que la estrategia de controlar la FC, y mas aún que hay mayores

ventajas con esta última por el menor riesgo de efectos adversos de las drogas. En este

estudio sólo el 10% de los pacientes padecía disfunción ventricular izquierda significativa, o sea

que sus resultados no deberían ser aplicados a la población de pacientes con IC y F.A.,

quienes tienen una mayor cantidad de eventos y en los cuales debe repararse en la acción

farmacológica de los antiarrítmicos y la respuesta a los mismos.

Los hallazgos del AFFIRM fueron confirmados por los estudios RACE (Rate Control Versus

Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation) [195] y AF-CHF (Atrial Fibrillation and

Congestive Heart Failure)[196], donde se confirmaron estos resultados en pacientes con IC

sintomática.

Señala Reiffel[197] que los riesgos del uso de drogas antiarrítmicas pesan más que los

beneficios de recuperar el RS en determinados pacientes, pero destaca que existe ahora una

nueva interpretación de los datos que viene a concluir con que el control del ritmo puede

reducir las tasas de mortalidad. Se ha encontrado mejoría de la sobrevida cuando el RS es

normal, en el AFFIRM[198], DIAMOND[199] y RACE[200].

Para controlar la FC, se usan antagonistas cálcicos, bloqueantes beta-adrenérgicos, digital,

quizás ivabradina y eventualmente ablación del nodo AV con colocación de marcapasos,

mientras que para obtener RS en caso de F.A persistente se requiere cardioversión eléctrica o

farmacológica, o los dos procedimientos. El principal problema es la recurrencia de la arritmia,

luego de la cardioversión, es decir el mantenimiento del RS. En el caso de F.A permanente sólo

se realiza control de FC.

En una búsqueda en Bases de datos de RCT, realizados para investigar distintas drogas

(amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, sotalol o placebo), para tratamiento y

prevención de la recurrencia de la F.A, se encontró que la amiodarona fue la de mejor efecto,

pero la que se acompañó de la más alta tasa de reacciones adversas, tanto que obligaron a

abandonar la medicación. La dronedarona fue la que tuvo la tasa mas baja de efectos

proarrítmicos, incluyendo bradicardia, y además redujo el riesgo de ACV. Se encontraron

tendencias a mayor mortalidad con sotalol y amiodarona[201].


565

Las Guías no recomiendan tratamiento antiarrítmico a largo plazo en el caso de un primer

episodio de F.A, salvo que existan síntomas importantes (angina de pecho, disnea indicadora

de IC. etc), en cuyo caso las cardioversiones intermitentes pueden ser preferidas, sin

tratamiento farmacológico a largo plazo. Cuando los episodios son frecuentes, prolongados y

pobremente tolerados, los controles de ritmo pueden ser la mejor opción[173].

Los investigadores del AFFIRM[202] publicaron en el año 2.007 un nuevo estudio en 788

pacientes con grados distintos de disfunción ventricular izquierda, a saber: a) 392 disfunción

leve, con Fr.Ey 40-49%; b) 241 disfunción moderada: Fr. Ey 30-39%,; y c) 155 severa: Fr.Ey

<30%. La conclusión fue que el control de ritmo no mostró mejorías significativas – en alguno

de los grupos seleccionados -, comparado con el control de frecuencia, en mortalidad,

internación por IC, o cambio de Clase Funcional (NYHA). Pero estos mismos autores admiten

que existen limitaciones a estos hallazgos, y que la ausencia de los mismos en ese análisis no

apoya necesariamente la estrategia de buscar únicamente control de frecuencia. En

consecuencia puede decirse que hasta ahora no existe una evidencia definitiva sobre cual es

la mejor estrategia. La interacción entre F.A y enfermedades intercurrentes es muy importante

cuando se prefiere control del ritmo antes que de la FC: los pacientes con disfunción diastólica

o valvulopatías izquierdas no toleran la arritmia y requieren su agresivo control. Algunos

pacientes están en riesgo de desarrollar una alteración miocárdica inducida por taquicardia.

El RECORDAF (Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assessing tne Control of Atrial

Fibrilation)[203] es un registro publicado en el 2.011, que incluyó 3.076 pacientes con F.A

tratados con la estrategia de control de RS y 3.528 tratados con la estrategia de control de FC.

El estudio mostró que los médicos cardiólogos de cabecera prefieren generalmente control de

ritmo. El registro mostró que la evolución clínica, disminución de muerte cardiovascular y de

internación por eventos cardiovasculares, fue ligeramente mejor en los tratados con control de

ritmo, aunque sin significación estadística. Pero puede decirse que la F.A es mejor manejada

desde el punto de vista clínico por medio del control de ritmo, siendo de esta forma menos

probable que las formas persistentes progresen a permanentes.

Una nueva droga se ha probado en Europa: en un meta-análisis de 5 RCT que incluyeron

un total de 1.099 pacientes, de los cuales 810 tenían F.A. de reciente comienzo: vernakalant –

comparado con placebo - logró significativo aumento de cardioversión farmacológica dentro de

los 90 minutos de infusión de la droga, sin acompañarse de diferencias significativas en efectos

adversos serios. La conclusión fue que vernakalant es efectivo y seguro para la rápida

conversión de F.A. de reciente comienzo, pero no se han despejado dudas con respecto a su

inocuidad[204].

Anticoagulación

Indicación obligada en la F.A., en sus formas permanente y persistente, y en casos de F.A.

paroxística recurrente. Ha sido tratada extensamente en el acápite "Anticoagulación en la IC"

en este mismo capítulo (ver más atrás)


566

Ablación del nodo AV para control de FC

Con el objetivo de controlar la frecuencia cardiaca en caso de F.A. con taquicardia

consecutiva a alta respuesta ventricular, ha sido propuesta la ablación de la unión AV, con

colocación de marcapasos definitivo[205-207]

. Morady y col.[207]

han empleado un procedimiento

de modificación del nodo AV con radiofrecuencia en pacientes con F.A. y FC incontrolable, y

han obtenido un excelente control en reposo y durante ejercicio. Observaron una significativa

mejoría de la función ventricular sobre todo en portadores de miocardiopatía dilatada. En un

10% de los procedimientos se presentó bloqueo AV completo, debiendo colocarse

marcapasos. En el 11% de los pacientes se procedió directamente a ablación de la unión AV y

colocación de marcapasos.

Brignole y col.[208]

realizaron un estudio controlado en 66 pacientes con IC y F.A, a quienes

trataron con ablación del nodo AV o con drogas (tratamiento convencional de la IC : digital,

diuréticos e IECA) y amiodarona o sotalol como antiarrítmicos), con asignación de tratamiento

al azar. La población estudiada fue heterogénea y presentaba una FC relativamente alta que

causaba síntomas importantes de IC. Después de un seguimiento de 12 meses llegaron a la

conclusión que en esos pacientes el tratamiento de ablación y marcapasos es efectivo y

superior al tratamiento con drogas en el control de los síntomas, pero que su eficacia parece

menor que la observada en otros estudios no controlados. El desempeño cardíaco no se

modificó con el procedimiento. No hubo mejoría con respecto a capacidad para ejercicio. Para

Scheinman y Morady[209] la ablación del nodo AV mejora la calidad de vida, la capacidad

funcional (Clase de la NYHA) y la función ventricular. Pero la desventaja es la necesidad de

marcapasos de por vida y el riesgo de embolismo. El procedimiento estaría indicado en

pacientes sintomáticos con FA y FC incontrolable (refractaria a distintas drogas, incluida

amiodarona), que presentan signos de miocardiopatía inducida por taquicardia.

Brignole y col.[210] publicaron en el año 2012, sus resultados con la estrategia de ablación

del nodo AV y marcapaseo (Ablate and Pace), en 171 pacientes con F.A. permanente

fuertemente sintomáticos, y obtuvieron beneficios clínicos en el 63% de los ablacionados y

marcapaseados desde ventrículo derecho (VD) y en el 83% en los que recibieron

resincronización (ReS).

Los pacientes que más pueden beneficiarse con la estrategia de ablación del nodo AV y

colocación de marcapasos son aquellos con miocardiopatía por taquicardia que no puede ser

controlada con medicamentos[211]. Para Wood y col.[212] el procedimiento mejora

significativamente los síntomas cardiacos, la calidad de vida, y las consultas hospitalarias en

pacientes con FA sintomática refractaria al tratamiento. Pero tiene limitaciones tales como

necesidad de permanente anticoagulación, pérdida de sincronía aurículoventricular, y

marcapasos-dependencia por vida. Hay también riesgo de muerte súbita (MS) por torsade des

pointes o fibrilación ventricular (FV). El procedimiento es problemático en pacientes que

necesitan buena sincronía de llenado ventricular tales como hipertensos o con miocardiopatía

hipertrófica, que pueden tornarse fuertemente sintomáticos después de realizar el mismo.


567

En el estudio OPSITE (Optimal Pacing SITE Study)[213] se comparó la estimulación

(marcapasos) en VI y el biventricular (BiV) con . la de VD en pacientes con FA crónica tratados

con ablación del nodo AV. Se observó mejoría de la calidad de vida y de la capacidad para

ejercicio. La estimuláción en VI o BiV no se mostró más beneficiosa que la de VD..

Según Gasparini y col.[214], del estudio MILOS (Multicentre Longitudinal Obsrvational Study)

los pacientes con IC y F.A. tratados con ReS tienen la misma mortalidad que los pacientes en

RS. En la F.A. la ablación del nodo AV juntamente con ReS mejora significativamente la

sobrevida, comparados con los que reciben solamente ReS. En una publicación de Ganesan y

col.[215] sobre el rol de la ablación nodal en la resincronización de pacientes con coexistentes IC

y F.A., se concluyó que el procedimiento se asoció con sustancial reducción de la mortalidad

cardiovascular y de la mortalidad por toda causa, y mejoramiento de la clase funncional (NYHA)

en comparación con tratamiento médico en pacientes con IC y F.A. resincronizados (sin

ablación nodal).

Ablación por catéter de la FA en la F.A. paroxística y en la mantenida

Un procedimiento que está obteniendo buenos resultados como arma terapéutica en la F.A.

mantenida y también en la forma paroxística, es la ablación por catéter, que procura eliminar

los puntos anatómicos ubicados en las venas pulmonares (VP) donde se inician los impulsos

que dan lugar a la F.A. Una técnica es la de aislamiento ostial, donde se crean lesiones

circunferenciales o segmentarias de los orificios (ostia) de las VP. Otra forma es la de ablación

circunferencial de área ancha, que va más allá de los ostia de VP y toma el antro auricular de

las VP. Las ablaciones ostiales se hacen por catéter de crioablación o por catéter balón de

ultrasonido focalizado.y pueden asociarse a la llamada ablación de sustrato. La técnica ha sido

facilitada por equipamientos electrónicos computadorizados que permiten el mapeo de

potenciales del interior auricular, e identifican focos (¿rotores?) que si son estables sugieren el

beneficio de su ablación para abortar la arritmia.

El porcentaje de éxitos de la ablación en la F.A. paroxística es de aproximadamente el

66%[216]. Se presentan complicaciones en el 5% de las ablaciones[217] y el 2,5% de pacientes

sufren perforaciones o taponamiento. Las hospitalizaciones son ≥ 3 días en el 8,6%. La arritmia

recurre luego del procedimiento de ablación, en el 21,7% de los pacientes al cabo de un año, y

del 29;6% a los dos años, según Shah y col.[218] . Estos porcentajes se relacionan con la

experiencia de los operadores.

Arritmias ventriculares y muerte súbita

Genera gran preocupación en pacientes con IC la asociación de arritmias ventriculares con

la muerte súbita cardiaca (MS)[219,220], que por su gran prevalencia ha inspirado distintos

procedimientos que buscan predecir su eventual presentación. Diversos estudios indican que la

mitad de las MS en la IC de origen isquémico se deben a la presencia de arritmias[219-222]. La

posibilidad de MS es mayor cuando el grado de disfunción ventricular es más severo. Los


568

hombres con enfermedad coronaria y una edad entre 60 y 69 años tienen una tasa de MS 8

veces mayor que la de la población en general.

Es ampliamente aceptada la definición de MS

propuesta por la Task Force on Sudden Death of the

European Society of Cardiology[223], que dice: "Muerte

Súbita Cardiaca es la muerte natural debida a causas

cardiacas, caracterizada por una abrupta pérdida de

conciencia dentro de una hora del inicio de síntomas

agudos; la presencia de enfermedad cardiaca puede

haber sido conocida de antemano, pero el tiempo y

modo de muerte son inesperados”.

La sobrevida luego de un episodio de MS es de

~5%[224]. La característica de súbita de esta

eventualidad, y su presentación sin previo aviso, plantean dificultades insalvables para lograr

mejores evoluciones. En la IC la mortalidad anual en casos leves-moderados es de ~10% y en

la mitad de los casos se debe a MS. En pacientes que han sufrido un IM y que más tarde

tienen MS, el 50% tienen función ventricular preservada; pero en ellos los que desarrollan IC

con función sistólica normal constituyen un subgrupo de riesgo de MS particularmente alto[225].

La proporción de mortalidad total por MS está fuertemente influenciada por la gravedad de la

IC. A medida que declina la función cardiaca aumenta el riesgo de mortalidad por toda causa y

por MS, aunque es menor la proporción de MS, comparada a muerte por empeoramiento de la

IC[225]. En un estudio de Cobb y col.[226], realizado en la ciudad de Seattle de USA, donde se

revisaron las MS acaecidas en el periodo 1990-1996, se constató que el 41% de los casos

habían sido causados por fibrilación ventricular (FV) y el 24% por severa bradicardia o

disociación electro-mecánica. Se han señalado tasas de incidencia de MS que van de 0,36 a

1,28 por 1.000/año, con una media de 0,62[227]. Los pacientes con enfermedades

cardiovasculares estructurales (Tabla 19-IV ) pueden ser identificados como de alto riesgo de

MS usando indicadores invasivos y no invasivos[228]. No todas las muertes repentinas son por

arritmias, pues hay cuadros fatales que pueden causarlas, tales como la ruptura de un

aneurisma aórtico o subaracnoideo, la ruptura cardiaca o la embolia pulmonar masiva.

Las extrasístoles ventriculares se presentan en casi todos los pacientes con IC, y

generalmente son asintomáticas; entre el 70 y el 95% de los pacientes con IC presentan

extrasístoles ventriculares frecuentes (en número superior a 10 por hora) y entre el 25 y el 80%

episodios de Taquicardia Ventricular No Sostenida (taquicardia ventricular que dura hasta 30

segundos, siglas TVNS). (Figura 19-3). En las miocardiopatías más del 40% de las muertes son

súbitas, La mayor parte de los estudios coinciden en que hay una asociación entre TVNS y

riesgo de MS[229-233]. Figura 19-2

En el estudio SOLVD se vió que es importante (17%) el porcentaje de veces que la TVNS

no detectada basalmente aparece en Holter repetido[232]. Según Senges[233], se identifica TVNS

en el 41% de los pacientes con IC a consecuencia de un IM, usando un registro Holter repetido.

Tabla 19-IV. Condiciones asociadas con MS Isquemia de miocardio Insuficiencia cardiaca Miocardiopatía dilatada idiopática. Diabetes (?) Antecedente familiar Miocardiopatía hipertrófica Displasia arritmogénica de ventrículo derecho Síndrome de QT-largo Síndrome de Brugada Arritmias ventriculares severas


569

Es muy probable que numerosos casos de TVNS pasen desapercibidos o no sean

diagnosticados. Puede concluirse entonces con que el Holter registrado durante solamente 24

horas subestima la presencia de TVNS. Esto plantea para Singh[229,230] tres interrogantes de

importancia: 1) Si es que la presencia de gran número de extrasístoles ventriculares y la de

TVNS en pacientes con IC se correlaciona con una aumentada incidencia de MS con

incremento de la mortalidad total; 2) Si la supresión de esas arritmias lleva a una significativa

reducción de la mortalidad y 3) Si la

presencia de esas arritmias hace

necesario que como rutina se

realicen estudios electrofisiológicos,

que ayudarían a reducir la MS y

extender sobrevida.

Hay factores estructurales que

son el sustrato anatómico de las

arritmias, tales como las zonas

cicatrizales o pericicatrizales, las

aneurismáticas, la dilatación con

gran estrés de pared, etc. Ciertas

patologías que llevan a la IC, tales

como la estenosis aórtica , la

miocardiopatía hipertrófica y los trastornos de conducción presentan arritmias ventriculares que

ensombrecen el pronóstico[230]

. El síncope es común en la IC de estas etiologías asi como la

MS. En 491 pacientes con IC severa estudiados por Middlekauff y col.[235]

, seguidos durante un

año, 69 (o sea el 14%) tuvo MS, y 66 (13%) murieron por progresión de la enfermedad. La

incidencia de MS fue sustancialmente mayor en pacientes con antecedentes de síncope (p

<0.00001). El síncope predijo la MS independientemente de la presencia de F.A., natremia,

Indice Cardíaco, medicación con IECA, y de la edad. El tratamiento con IECA logra disminución

de la mortalidad cardiovascular y también reducción de la MS, como puede verse en la Tabla

19-V. Para Kapoor y Hanusa[236]

el síncope no debe ser considerado un factor de riesgo de

mayor mortalidad, o de futuros eventos cardíacos, pero si deben ser consideradas así las

enfermedades cardíacas que lo causan.

Aproximadamente el 80% de las MS se deben a la presencia de enfermedad de las arterias

coronarias[237]. Otras etiologías tales como miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía dilatada,

displasia arritmogénica de ventrículo derercho y miocardiopatías infiltrativas, dan cuenta del 10-

15%, y el 5 o 10% remanente se presenta en casos de anomalías coronarias[238], cardiopatías

congénitas, o en corazones estructuralmente normales (como el síndrome de QT largo). Pero

debe destacarse que en los que padecen enfermedad coronaria sólo el 13-20% tendrá un paro

cardiaco súbito, y este probablemente vinculado a la brusca ruptura de una placa

ateromatosa[238].

Figura 19-2. Prevalencia de arritmias ventriculares complejas, categorizadas de acuerdo a un año de mortalidad en grupo placebo, como marcador de la gravedad de la IC. Duplas o más de 30 extrasístoles/hora. Tomado de Cleland[194].

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

SOLVD CHF-STAT V-HeFT UK-HEART PROMISE GESICA

TVNS Duplas mort/1 año


570

La IC severa es quizás el mas fuerte predictor de MS (aunque estuvo presente en menos de

un tercio de todos los casos de MS en un estudio comunitario[239]), y por ende la principal

indicación de la colocación de un Cardiodesfibrilador Implantable (CDI). Por cada 11 CDI

colocados en sendos pacientes con IC grave, se salva una vida por año de seguimiento[240].

Los pacientes con IC severa, pese a constituir un grupo de alto riesgo de presentación de MS,

representan sólo una proporción pequeña de todos los casos de MS[241].

Luego de un cuadro sincopal en la evolución de un paciente con IC, debe

investigarse la presencia de ciertos factores que p ermiten predecir la presencia de

arritmias importantes o muerte dentro del año de es e episodio.. Los factores que son

indicadores de esa mala evolución son la edad >45 a ños, historia de IC, historia de

arritmias ventriculares y un ECG anormal.. Los paci entes que no tienen alguno de esos

factores tienen un riesgo del 4 al 7% de mala evolu ción, mientras los con 3 ó 4 de esos

indicadores tienen un riesgo del 58 al 80% [242,243].

Stevenson y Sweeney[244]

señalan que pese a que la sobrevida de los pacientes con IC ha

mejorado en los últimos diez años, por los avances en el tratamiento médico, la MS continúa

significando del 20 al 50% de las muertes cardiovasculares. El sustrato anatómico, unido a la

activación neurohormonal, y los trastornos hidroelectrolíticos (uso poco controlado de

diuréticos) contribuyen a las arritmias ventriculares graves. También debe tenerse en cuenta

que cierto número de MS se deben a bradiarritmias y a disociación electromecánica. Se

observa remodelación eléctrica en modelos tanto humanos como experimentales. La presencia

de prolongación del PA es característica en las células y tejidos aislados de corazones

insuficientes. Esa prolongación da lugar a alteración o falta de homogeneidad de las

propiedades eléctricas[245-249]. Los iniciadores o gatillos de arritmias son las alteraciones

electrofisiológicas asociadas a la IC: se combinan la prolongación del potencial de acción (PA),

anormalidades en el ciclo de Ca2+, y aumento de la corriente tardía de Na+ para provocar

posdepolarizaciones precoces. Además, el aumento del escape de Ca2+ desde el retículo

sarcoplásmico por trastornos de los canales ryanodínicos (hiperfosforilación) y subsecuente

aumento de actividad del transportador Na+/Ca2+ promueven actividad inducida de

posdespolarizaciones tardías o retardadas. Estas despolarizaciones generan actividad ectópica

que unida a su vez a circuitos de reentrada, se autoperpetuan generando las formas diversas

de TV. Las TV pueden ser monomorfas (los complejos QRS son similares), polimorfas (distintas

formas de QRS en el ECG), no sostenidas (su duración no excede los 30 segundos), o

sostenidas. La TV monomorfa no precede a la FV, salvo en escasas ocasiones. En 1.287

pacientes con paro cardiaco tratados con desfibriladores externos, se detectó TV monomorfa

solamente en el 1,2%. En un centro de rehabilitación donde aquellos que experimentaron paro

cardiaco fueron tratados dentro de los 30 segundos de producido éste, el 92% presentó FV y

solo el 8% TV[248].

Se continúa buscando un indicador simple que permita anticipar la presentación de eventos

arrítmicos o de MS. El indicador más habitualmente empleado es la disminución de la Fr.Ey.,


571

indicando IC. Sin embargo aproximadamente la mitad de la totalidad de casos de MS tiene

función ventricular normal, y de la otra mitad el 20% tiene Fr.Ey. >35% y < 50%[238]. En un

estudio en Paises Bajos, en 200 casos de MS, 101 presentaron Fr.Ey. normal (≥ 50%) y 38

(19%) Fr.Ey. fuertemente reducida (≤ 30%)[237].

Son numerosos los estudios que destacan el valor predictivo independiente de la Fr.Ey. por

debajo de lo normal (<45%), en relación a MS. Hay otros marcadores como la variabilidad de la

frecuencia cardiaca (VFC), y la disminución de sensibilidad de los barorreflejos (<SBR), aunque

en varias investigaciones la Fr.Ey. baja aparenta ser el indicador más fuerte de mayor

mortalidad, en comparación con otros. En cuatro grandes estudios multicéntricos que

incluyeron 3.000 pacientes que habían sufrido un IM, aquellos con una Fr.Ey.<40% tuvieron 1,6

veces mas posibilidades de arritmias ventriculares que los que estuvieron por arriba de ese

porcentaje.

Para Santini y col.[250] la Fr.Ey disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y

de MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se ha demostrado que los

pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que más se benefician con el CDI. La VFC y la

sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la

identificación del grupo de alto riesgo solo es posible determinando la Fr.Ey. En los pacientes

con miocardiopatía dilatada no isquémica la Fr.Ey. baja se muestra como mejor marcador de

riesgo de MS y eventos arrítmicos, como se señala en la amplia revisión de Windhagen-

Mahnert [247].

Otros marcadores como la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC), disminución de

sensibilidad de los barorreceptores (<SBR), mayor dispersión del QT, alternancia de la onda T

o pospotenciales detectados por el electrocardiograma de señal promediada, no son de fácil

empleo y los resultados que se obtienen tampoco superan a los de la determinación de la

Fr.Ey[247]. El RCT prospectivo ATRAMI [251] (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial

Infarction), con 1.071 pacientes, demostró que los indicadores de actividad vagal reducida,

como la <SBR y la VFC permiten predecir con bastante seguridad mayor mortalidad después

de IM. En especial cuando la Fr.Ey. está descendida, la <SBR identifica a un importante

número de pacientes en alto riesgo de mortalidad por IC y por arritmia que pueden beneficiarse

con la colocación del CDI. En pacientes que han padecido un IM diversos estudios muestran

que las extrasístoles frecuentes (más de 10 por hora) y las arritmias complejas, se asocian con

mayor riesgo de MS. Singh y col.[230] encontraron en 674 pacientes del estudio CHF-STAT que

la TVNS no predice independientemente MS. Por lo contrario Doval y col., en el estudio

GESICA-GEMA [252], encontraron TVNS con frecuencia (18-48 %) en pacientes con

miocardiopatía dilatada no isquémica. Una TVNS asociada a una Fr.Ey. < 30% es un marcador

independiente de MS.

Se ha estudiado si la "turbulencia de la FC", provocada por extrasístoles ventriculares, es

indicadora de riesgo aumentado de MS. La turbulencia de la FC consiste en una breve

aceleración de la FC luego de una extrasístole ventricular, que se cuantifica por la "turbulencia

de inicio" (TI), seguida por desaceleración gradual de la FC, cuantificada por la "pendiente de


572

turbulencia" (PT) [253]. La TI es anormal cuando la duración del R-R después de una extrasístole

ventricular es mayor que la del R-R anterior a la extrasístole, y la PT es anormal cuando la

pendiente es menor de 2,5 mseg por intervalo R-R. Se ha visto que TI y TS son predictores

independientes de alta mortalidad, sumados a una Fr.Ey ≤ 30%, pero no hay estudios en los

que la indicación de colocación de CDI se base en la presencia de turbulencia de la FC. Otra

determinación empleada actualmente como predictor de MS, es la alternancia del microvoltaje

de la onda T del ECG (siglas en inglés MTWA). Esta oscilación latido a latido de la onda T no

puede ser observada en el ECG de consultorio, y su detección requiere una tecnología

especial. La MTWA ha sido.propuesta como indicador de la necesidad de colocación de CDI.

El estudio electrofisiológico positivo, sumado a la Fr.Ey disminuida y presencia de TVNS

permitió seleccionar a los pacientes de alto riesgo en los RCT MUSTT (Multicenter Unsustained

Tachycardia Trial)[235] y MADIT II[240] (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-II).

En el MUSTT, de aquellos pacientes con ECG de señal promediada anormal y Fr.Ey ≤ 30%, el

36% presentó un evento arrítmico comparado con el 13% de los que no tuvieron esas

anormalidades. Pero se sabe que aún en los grupos de pacientes considerados de bajo riesgo

por los métodos mencionados, la frecuencia de MS es elevada.

Cardiodesfibrilador Implantable (CDI), cuando se lo indica colocar.

Para aquellos reanimados que tuvieron un paro cardíaco por TV o FV el tratamiento de

elección actual es el cardiodesfibrilador implantable (CDI). En ciertos casos de TV puede

intentarse la ablación quirúrgica o por cateterismo.

La recomendación Clase IIA de las Guías ACC/AHA, para el tratamiento de pacientes con IC

en Estadio B, señala: La colocación de un CDI (Cardiodesfibrilador Implantable) es razonable

en un paciente con miocardiopatía isquémica que ha sufrido un IM hace por lo menos 40 días,

que tiene una F.Ey de 30% o menor, está en clase funcional I de la NYHA con tratamiento

médico crónico óptimo, y tiene una razonable expectativa de sobrevida con un buen estado

funcional para más de un año. (Evidencia B).

En el MUSTT (Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigation)[239] se investigó el

valor del estudio electrofisiológico como forma de guiar la conducta terapéutica, en procura de

disminuir la aparición de MS en pacientes coronarios. Se estudiaron 704 pacientes con

enfermedad coronaria, con Fr.Ey. ≤ 40%, con TVNS asintomática (que se presentó más allá de

4 días después de IM) a los que se les indujo TV en el estudio electrofisiológico. En los que

fueron inducidos se instituyó al azar tratamiento antiarrítmico guíado por estudio

electrofisiológico, o no tratamiento.. Si en la prueba electrofisiológica (tomando una droga)

mostraba no inductibilidad o taquiarritmia inducible de menos de 15 complejos, la droga

empleada podía ser usada para el tratamiento a largo plazo. Al principio cuando fallaban tres

drogas los pacientes eran asignados a CDI, pero después de enrolar 358 pacientes, se

procedió a implantar el cardiodesfibrilador cuando fallaba una sola droga. 351 pacientes fueron

asignados a tratamiento guiado por estudio electrofisiológico, y el 46% recibió un CDI, el 26%

antiarrítmicos clase I, 10% recibieron amiodarona y 9% sotalol. Después del seguimiento las


573

tasas a 5 años de paro cardiaco o muerte por arritmia entre el grupo sin tratamiento y el con

tratamiento guiado por el estudio electrofisiológico fueron 32% y 25%, respectivamente

(p=0,04). La mortalidad total a 5 años en los mismos dos grupos fue de 48% y 42%

respectivamente (p=0,06, no significativa). Entre los pacientes asignados a tratamiento guiado

electrofisiológicamente, la tasa de mortalidad a 5 años de los que recibieron CDI fue del 9%,

contra 37% de aquellos que no lo recibieron (p<0,001), sugiriendo fuertemente que las

diferencias que implican beneficios se deben al implante del CDI.

La conclusión con respecto a la necesidad o no del estudio electrofisiológico es que si bien

identifica un grupo de leve mayor riesgo, el CDI podía haber prevenido muchas de las MS en

los pacientes registrados, que no deberían haber sido considerados de bajo riesgo por el hecho

de no poder inducir en ellos las arritmias.

Estudios sobre colocación de CDI como prevención secundaria de MS

Los pacientes sobrevivientes de un paro cardiaco o que han padecido TV sostenida con

deterioro hemodinámico, en procesos que no son debidos a una causa secundaria, tal como

IAM, tienen un riesgo >del 40% de tener la repetición de la TV o FV en los próximos dos años.

En estos casos la prevención secundaria con un CDI reduce la mortalidad en un 31% en 2

años[255].

Los resultados de los estudios AVID, CIDS y CASH – que son los mayores acerca de CDI

en prevención secundaria – y que ya fueron explicados en el Cap. 16 de éste Libro, cabe

considerarlos en esta discusión.. El estudio AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable

Defibrillators Trial) fue interrumpido prematuramente cuando se constató una reducción relativa

de mortalidad por toda causa del 29% en el grupo CDI. El CIDS (Canadian Implantable

Defibrillator Study) consignó una no significativa reducción del 20% en el riesgo de mortalidad

por toda causa y una reducción no significativa del 33% del riesgo de MS (p=0,09). El CASH

(Cardiac Arrest Study Hamburg) se asoció con una no significativa reducción del 23% de

mortalidad total, comparado con antiarrímicos (amiodarona o metoprolol). En un meta-análisis

que incluyó a los tres estudios mencionados (con lo cual a los fines estadísticos aumento el

tamaño de la población estudiada) se constató una reducción de la mortalidad por toda causa

del 28% (influyó una reducción del 50% de la muerte arrítmica)[256]. Se puso de relieve en esos

estudios que el efecto beneficioso sobre la sobrevida no se observa en aquellos pacientes con

Fr.Ey >35% [255].

Estudios con CDI como prevención primaria de MS

Las Guías establecen, para pacientes en Estadio C de IC, una Recomendación Clase I:

Colocación de CDI (prevención primaria) para reducir mortalidad total por reducción de muerte

súbita (MS) en pacientes con enfermedad isquémica que están por lo menos 40 días más allá

de un IM, tienen una F.Ey ≤ 30%, con clase funcional NYHA II-III (durante tratamiento médico

crónico óptimo), y tienen un razonable expectativa de sobrevida con un buen estado funcional


de por lo menos un año. (Evidencia A), y también

prevención primaria para reducir la incidencia de mortalidad total, por reducción de muerte

súbita (MS), en pacientes con miocardiopatía no

clase funcional NYHA II-III (estando en tratamiento médico crónico

razonable expectativa de sobrevida en buen estado funcional, calculado de por lo menos un

año. (Evidencia B).

El uso de CDI para prevenir MS

enfermedades intercurrentes y en pacientes con múltiples internaciones por IC. Sin embargo

los pacientes menores de 65 años asi como los más añosos sin enfermedad renal, demencia o

cáncer son los que probablemente obtendrán m

dicho que el beneficio del CDI en pacientes con disfunción sistólica

el observable en toda la población con IC

pacientes y reduce la mortalidad

El RCT DINAMIT (Defibrillators in Acute Myocardial Infarction Trial)

con disminución de la VFC y Fr.Ey

CDI reduce la mortalidad total en sobrevivientes de IM

los dos grupos de tratamiento (si hubo significa

CDI), con lo cual concluyó que la presencia de VFC baja no está claramente ligada a MS

un intento de prevención de MS

Patch)[258] se colocó un CDI en 900 pacientes operados

Fr.Ey ≤ 35% y un ECG de se

pacientes con cardiopatía isquémica

Para ser elegidos debían tener una Fr.Ey.

anormalidades en el ECG de señal promediada. El seguimiento promedio fue de 32±16 meses.

Los pacientes no podían recibir drogas para arritmias ventriculares asintomáticas. Lueg

meses hubo 101 muertes en el grupo CDI y 95 en el grupo control. Las muertes de causa

cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La

no fue mejorada por el uso profiláctico del CDI luego del bypass

En el ensayo MADIT II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial

evaluó el uso en prevención primaria de

convencional, con respecto a reducc

un IM, y que presentaban baja Fr.Ey.

MADIT I[233] fue la selección de pacientes por med

I perdió valor por la falta de un registro adecuado e información cabal acerca de la evolución de

los así investigados pero que no entraron en el estudio.

27 meses. Hubo 15 muertes en el grupo desfibrilador

médico (p=0,009), comprobándose la mejoría de la

MADIT II reclutó a aproximadamente 1.200 (planeados 1.232) paci

una Fr.Ey. ≤ 30% (promedio 23%) y

monitoreo Holter, y los distribuyó al azar en un grupo control de tratamiento médico, o un grupo


de por lo menos un año. (Evidencia A), y también se recomienda colocación de


súbita (MS), en pacientes con miocardiopatía no-isquémica que tienen una F.Ey

III (estando en tratamiento médico crónico óptimo), y con una


para prevenir MS aporta un limitado beneficio en pacientes añosos con

ntercurrentes y en pacientes con múltiples internaciones por IC. Sin embargo


cáncer son los que probablemente obtendrán más beneficios con la prevención

dicho que el beneficio del CDI en pacientes con disfunción sistólica será 1,5 veces mayor que

a la población con IC. El CDI termina la TV y la FV en la mayoría de los

pacientes y reduce la mortalidad en pacientes seleccionados con riesgo de MS.

(Defibrillators in Acute Myocardial Infarction Trial)[257] incorporó pacientes

y Fr.Ey ≤ 35% para determinar si la implantación profiláctica de un

total en sobrevivientes de IM reciente, y no encontró diferencias entre

los dos grupos de tratamiento (si hubo significativa disminución de muerte arrítmica en el grupo

CDI), con lo cual concluyó que la presencia de VFC baja no está claramente ligada a MS

un intento de prevención de MS en el estudio CABG-Patch (Coronary Artery Bypass

colocó un CDI en 900 pacientes operados ( bypass coronario

35% y un ECG de señal promediada anormal. Se seleccionaron para el estudio a 900

pacientes con cardiopatía isquémica, de los cuales 446 recibieron el CDI, y no así los restantes

tener una Fr.Ey. ≤ 35%, ser menores de 80 años, y no presentar


Los pacientes no podían recibir drogas para arritmias ventriculares asintomáticas. Lueg


cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La

no fue mejorada por el uso profiláctico del CDI luego del bypass coronario.

(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial

evaluó el uso en prevención primaria de CDI, comparándo con tratamiento médico

convencional, con respecto a reducción de mortalidad en 196 pacientes que habían padecido

, y que presentaban baja Fr.Ey. y episodios asintomáticos de TVNS. La diferencia con el

fue la selección de pacientes por medio de estudio electrofisiológico, pero el MADIT


los así investigados pero que no entraron en el estudio. Se realizó un seguimiento promedio de

15 muertes en el grupo desfibrilador y 39 muertes en el grupo de tratamiento

médico (p=0,009), comprobándose la mejoría de la sobrevida con el CDI en uso profiláctico.

reclutó a aproximadamente 1.200 (planeados 1.232) pacientes con IM, que tenían

30% (promedio 23%) y más de 9 extrasístoles ventriculares por hora en el

, y los distribuyó al azar en un grupo control de tratamiento médico, o un grupo

574

mienda colocación de CDI como


isquémica que tienen una F.Ey ≤ 30%, con

óptimo), y con una


limitado beneficio en pacientes añosos con

ntercurrentes y en pacientes con múltiples internaciones por IC. Sin embargo


s beneficios con la prevención. También se ha

será 1,5 veces mayor que

El CDI termina la TV y la FV en la mayoría de los

en pacientes seleccionados con riesgo de MS.

incorporó pacientes

35% para determinar si la implantación profiláctica de un

reciente, y no encontró diferencias entre

arrítmica en el grupo

CDI), con lo cual concluyó que la presencia de VFC baja no está claramente ligada a MS. En

(Coronary Artery Bypass-Graft-

bypass coronario), que tenían una

. Se seleccionaron para el estudio a 900

, y no así los restantes.

35%, ser menores de 80 años, y no presentar


Los pacientes no podían recibir drogas para arritmias ventriculares asintomáticas. Luego de 32


cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La sobrevida

(Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II)[240,254], se

, comparándo con tratamiento médico

en 196 pacientes que habían padecido

La diferencia con el

io de estudio electrofisiológico, pero el MADIT


Se realizó un seguimiento promedio de

y 39 muertes en el grupo de tratamiento

con el CDI en uso profiláctico. El

entes con IM, que tenían

ventriculares por hora en el

, y los distribuyó al azar en un grupo control de tratamiento médico, o un grupo


575

con el desfibrilador implantable, sin uso de agentes antiarrítmicos. Se excluyeron los pacientes

con altos riesgos de arritmias, por conceptuarse que todos ellos debían recibir el CDI. El 70%

de los pacientes de ambos grupos estaban recibiendo bloqueantes beta-adrenérgicos. La

mayoría de los pacientes que recibieron un CDI habían sido estudiados electrofisiológicamente,

induciéndose arritrmias ventriculares en el 36%, y en esos casos se vió que se asociaban con

mejores chances del CDI para tratar TV, pero menos para tratar FV, o sea que el estudio

electrofisiológico no era predictivo de MS. Hallazgos similares habían encontrado los estudios

CASH y AVID[256]. Después de 20 meses de seguimiento hubo una reducción absoluta de la

mortalidad de 5,6% en el grupo que recibió al azar el CDI (P=0,016), que implica una reducción

del riesgo de muerte del 31%. Al concretarse esta última cifra, el estudio fue interrumpido. Los

investigadores del MADIT II han puesto de manifiesto que los beneficios del CDI se acompañan

en algunos casos de un perjudicial incremento de episodios de IC. Los datos de ese estudio

indicarían que el tratamiento con CDI transforma el riesgo de MS en aumentado riesgo de

IC[225]. Según el MADIT el desarrollo de IC es un marcador de aumento de riesgo de mortalidad

por toda causa (~4 veces). Este estudio tiene conclusiones similares a las obtenidas en el

estudio DINAMIT. El MADIT II[254,259] concluye con que hay evidencias de que el CDI no es para

todos los pacientes con IC de origen isquémico: los que no tienen alteraciones de la presión

arterial sistólica obtendrán beneficios escasos o nulos con el CDI, dado que tienen menos

riesgos de MS. En el mismo estudio se encontró mayor riesgo de MS en casos de insuficiencia

renal. No hay claros beneficios con el CDI en casos con disfunción renal avanzada; en esos

casos los BB reducen el riesgo de mortalidad por arritmias. Otra inferencia del estudio MADIT

II es que en pacientes que han padecido un IAM y evolucionan con una Fr.Ey ≤ 30%, el QRS

prolongado en el ECG no es predictor de MS, TV o FV en pacientes que han recibido un CDI

pero si en aquellos pacientes tratados medicamente, sin CDI[260,261].

Ciertos factores son importantes como indicadores de mayor riesgo de MS: a) la medicación

con digoxina; b) TVNS detectada ≥ 10 días después de revascularización; c) edad ≥ 65 años; d)

trastornos de conducción intraventriculares o bloqueo completo de rama izquierda (BLRI); e) TV

inducible; y f) TVNS durante la internación. Todos ellos predicen una mortalidad a 2 años >

40% y riesgo de paro cardiaco/MS del 36%[261]. La reducción anual de mortalidad atribuida al

CDI en el MADIT II es del 3,0% para su población total, pero considerando los factores de

riesgo mencionados, cuando hay 1-3 factores de riesgo la reducción anual es del 5,4%, y del

11,3% para aquellos con ≥ 3 factores de riesgo. Los pacientes con Fr.Ey < 30% tienen

probabilidad de mortalidad anual del 6,2% y de paro cardiaco/MS del 3,5%[261]. Goldenberg y

col.[259] señalan que los beneficios del CDI son mayores en aquellos pacientes con uno o dos

factores clínicos de alto riesgo, pero pueden llegar a ser nulos, tanto cuando el riesgo sea muy

alto como muy bajo; a esos efectos consideran 5 factores de riesgo como importantes: 1) edad

>70 años, 2) clase funcional por arriba de la II de la NYHA; 3) urea en sangre >260 mg/l; 4)

F.A.; 5) duración del QRS >0,12 mseg. La conclusión fue que el CDI no es beneficioso cuando


576

el paciente no tiene factores de riesgo y es de pobre beneficio en aquellos con 3 o más factores

de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la eventual falla de la derivación del CDI[262] (se conceptúa como

derivación el cable electrodo, los conductores, la aislación, el mecanismo de fijación y el

conector). El problema es que de existir una falla del generador, éste puede ser reemplazado

con cierta facilidad, mientras que fallas de la derivación son de muy difícil reemplazo (cicatriz y

fibrosis en el lugar de estimulación y en la vasculatura). Maisel lo comenta en una Editorial

donde comunica lo observado en 990 pacientes consecutivos que recibieron un CDI desde el

año 1992 hasta el año 2005: el 15 % de las derivaciones fallaron durante el seguimiento, y la

tasa de sobrevida después del implante fue de 85% y 60% a 5 y 8 años, respectivamente. La

tasa anual de falla de las derivaciones alcanza al 20% de las que tienen 10 años de colocadas.

La causa más común fue la falla de aislamiento, siguiendo la fractura del cable, pérdida de la

captura ventricular, impedancia anormal de la derivación y falla de sensado.

Hay un gran porcentaje de casos de disfunción diastólica con Fr.Ey. normal - pero con

remodelamiento concéntrico o aumento de masa ventricular - con fibrosis miocárdica, en los

que la alteración anátomo-patológica es también sustrato de arritmias. Es por ello que no debe

pensarse en la Fr.Ey. como único método para evaluar pronóstico con respecto a arritmias y

MS.

Tratamiento medicamentoso de las arritmias ventriculares

Los estudios CAST I[263]

(Cardiac Arrhythmia Supression Trial) y CAST II [264] llegaron a

resultados que indican que los antiarrítmicos de clase I: flecainida, encainida y moricizina, en

casos de IC, son proarrítmicos y causantes de aumento de la mortalidad. En cardiopatía

isquémica la encainida y la flecainida tienen mayor número de casos fatales que la moricizina.

Por estas evidencias deben considerarse proscriptos los antiarrítmicos clase I en la IC.

Otras drogas antiarrítmicas no han logrado reducir el riesgo de MS. La amiodarona ha

tenido gran predicamento en nuestro país para el tratamiento de las arritmias ventriculares. El

estudio GESICA[265]

llegó a la conclusión que la amiodarona es un tratamiento confiable y

efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC - en casos severos -

independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas; señaló además el

significativo potencial de la amiodarona para la conversión espontánea de F.A en RS y que los

pacientes que obtienen esa conversión presentan una tasa de mortalidad mas baja que

aquellos que no la consiguen. La droga previene la aparición de F.A y reduce

significativamente la respuesta ventricular en aquellos con F.A persistente. Tanto es asi que los

autores plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional,

no debe ser considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y F.A. ,

Ese resultado no ha sido confirmado, sino mas bien rechazado, en el estudio CHF-STAT[266]

.

El estudio EMIAT (European Myocardial Infarction Amiodarone Trial)[267] analizó pacientes

con IAM previo que presentaban Fr.Ey. < 40%, a los cuales se les administró amiodarona o


577

placebo en asignación al azar y no se consiguió mejoría alguna de la sobrevida con la droga. El

estudio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial)[49,268] observó las diferencias

en resultados sobre mortalidad de la administración de amiodarona versus CDI en pacientes

con IC leve a moderada y llegó a la conclusión que la amiodarona no tiene efectos favorables

sobre mortalidad. La amiodarona continúa siendo indicada en administración endovenosa para

el tratamiento de F.A. y TV, y por vía oral para la extrasistolia ventricular y la TVNS. Bello y

Massie[269]

opinan que pese a que la amiodarona es relativamente segura para el control de

arritmias en pacientes con IC, su papel es incierto, dado que en tres de cuatro grandes estudios

se concluye con que no mejora la sobrevida.

En definitiva ciertos pacientes con IC que presentan arritmias ventriculares complejas y

potencialmente peligrosas y que por diversas circunstancias no pueden recibir un CDI pueden

ser tratados con amiodarona, que disminuirá las arritmias aunque es incierto el resultado sobre

la mortalidad. Debe recordarse que es un medicamento no exento de efectos colaterales. Mas

atrás, en la discusión sobre F.A., se ha visto el uso de dronedarona

Además de la amiodarona han sido propuestos el d-sotalol, la dofetilida y la dronedarona. El

estudio SWORD[270,271]

(Survival with Oral d-sotalol) investigó la hipótesis de que la

administración oral de d-sotalol reduciría la mortalidad en pacientes que habían padecido un

infarto de miocardio y presentaban una Fr.Ey. <40% . Se incluyeron separadamente 915 casos

considerados recientes (6 a 42 días) y 2.206 tardíos (>42 días), en relación al momento del

IAM;. el ensayo se interrumpió cuando se llegó al punto estadístico indicativo de peligro. La

mortalidad fue mayor en el grupo tardío con Fr.Ey entre 31 y 40 %. No se encontraron torsade

des pointes u otros indicadores de mecanismos proarrítmicos. El aumento de mortalidad con d-

sotalol fue secundario a aumento de la muerte presumiblemente arrítmica.

El estudio DIAMOND[123,199]

(Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide

trial) reclutó 1.516 pacientes con IC por miocardiopatía isquémica y no isquémica, a los cuales

añadió dofetilide al tratamiento convencional. El seguimiento fue de un año. La droga no tuvo

efectos sobre la mortalidad por toda causa, y se observó una probable asociación con

proarritmias.

Debe tenerse muy en cuenta en la práctica diaria el papel beneficioso que desempeñan los

bloqueantes beta-adrenérgicos (BB) sobre las arritmias ventriculares. Los BB prescriptos luego

de IAM mejoran la sobrevida, debiendo ser usados en todos los casos salvo contraindicaciones

expresas; tienen muchas propiedades que contribuyen a sus efectos antiarrítmicos, incluyendo

el antiadrenérgico y la prevención de FV. Los estudios de prevención secundaria en infartados

sugieren un potente efecto antiarrítmico de los BB[272]. Gottlieb y col.[273]

revisaron los registros

clínicos de 201.752 pacientes con IAM realizados por el Cooperative Cardiovascular Project y

compararon la mortalidad entre medicados y no medicados con BB durante los dos años

posteriores al IAM (solamente el 34% de los pacientes recibieron BB); y encontraron que la

mortalidad fue menor en los medicados. Cuando el IAM no tuvo complicaciones la mortalidad

se redujo en un 40% con BB, tanto en IAM transmural como en IAM sin-Q. (Ver Tabla 19-V).


578

Las Guías ACC/AHA[1] consideran, en pacientes en Estadio B, que debe aplicarse la

siguiente Recomendación Clase I: "Deben usarse BB e IECAs en todos los pacientes con

historia reciente o remota de infarto de miocardio (IM) sin importar Fracción de Eyección (F.Ey)

o presencia de IC (Evidencia A)".

Ya han sido mencionados los estudios DINAMIT y SCD-HeFT. DINAMIT (Defibrillator IN

Acute Myocardial Infarction Trial)[257] consistió en una comparación entre tratamiento habitual y

colocación de CDI en 674 pacientes con IAM reciente (6-40 días) y Fr.Ey. <35%, y disminución

de variabilidad de frecuencia cardiaca. Fueron excluidos los pacientes de clase funcional IV, o

que habían tenido un bypass coronario reciente o una angioplastia de tres vasos, o TVS

durante mas allá de 48 hs después del IAM. El punto final primario fue mortalidad por toda

causa, y el secundario incluyó muerte por arritmia. Los pacientes estaban recibiendo el 80%

bloqueantes beta adrenérgicos y antiplaquetarios, y el 90% recibía IECA. El seguimiento

promedio fue de 2,5 años. No se vieron diferencias en el punto final primario, y se observó una

disminución del 58% en el riesgo de muerte arrítmica en los tratados con CDI, pero en los

mismos pacientes hubo un aumento del 75% en muerte no arrítmica. Estos resultados

indicarían que la estrategia de colocación profiláctica de CDI posIAM no es beneficiosa.

El SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial)[268] enroló 2.521 pacientes, el

70% de clase II (NYHA) y el 30% de clase III, con Fr.Ey <35% (promedio 25%) de etiología

isquémica y no isquémica. Se diseñaron tres grupos para comparar tratamiento con CDI versus

amiodarona y placebo, recibiendo todos tratamiento estándar de IC, que incluyó IECA o BRA

(85%), bloqueante beta (69%) y antagonista de aldosterona (19% al principio y 31% en el

seguimiento tardío). Seguimiento de 45,5 meses, con punto final mortalidad por toda causa. La

conclusión fue que en IC de clase funcional II-III con Fr.Ey. =<35%, el tratamiento con CDI (sólo

choque) logró una reducción relativa del riesgo de mortalidad total por IC del 23%, cualquiera

sea la etiología, mientras que la amiodarona no tuvo efecto sobre mortalidad.

Pacientes con IC que requieren marcapasos. Tratamiento de la bradicardia.

En el estudio DAVID (The Dual Chamber and VVI Implantable Defibrillator Trial)[274] se

colocó un marcapasos bicameral y cardiodesfibrilador en 506 pacientes que tenían una

indicación estándar de colocación de CDI, una Fr.Ey. ≤ 40% y sin indicación de marcapasos

antibradicardia. Luego del implante los

pacientes fueron asignados al azar a

estimulación ventricular VVI a una

frecuencia de 40/m (256 pac.) o a estimulación bicameral con respuesta de frecuencia a 70/m

(DDDR-70, 250 pac.). Todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento farmacológico

completo por su IC. El punto final fue una combinación de muerte y primera internación por IC.

El seguimiento medio fue de 8,4 meses. El resultado fue que la sobrevida al año libre del punto

final, fue del 83,9% para los tratados con VVI-40, mientras que en los tratados con DDDR-70

fue del 73,3% (hazard relativo 1,61; Intervalo de confianza 1,06-2,44). La conclusión fue que en

pacientes con indicación de CDI y sin indicación de marcapasos, y una Fr.Ey. ≤ 40%, la

…La estimulación ventricular con marcapasoss en pacientes que no la necesitan empeora la IC al ocasionar pérdida de la sincronía cardiaca.


579

estimulación bicameral no ofrece ventajas sobre la estimulación ventricular de resguardo, y

puede ser perjudicial al incrementar el punto final combinado. A una conclusión similar arribó el

MADIT II.

Kinderman y col., en el estudio HOBIPACE (Homburg Biventricular Pacing Evaluation)[275]

señalan que la estimulación biventricular es superior a la de VD con respecto a función, calidad

de vida, y capacidad para ejercicio. En el estudio MOST (Mode Selection Trial)[276] se

estudiaron pacientes con IC con función sistólica preservada, y se constató que la estimulación

desde ventrículo derecho (VD) aumenta el riesgo de internación por IC. En el caso de

disfunción ventricular el efecto perjudicial de la estimulación desde VD fue aún peor, con un

aumento de riesgo del 60% para los puntos finales (combinación) de internación y muerte.

El grupo de van Geldorp y col.[277] señala ventajas del marcapaseo biventricular, luego de

haberse usado marcapaseo crónico desde ventrículo derecho en pacientes con miocardiopatía

leve. Estudiaron 36 casos que no tenían indicación para resincronización, y lograron mejorar la

función ventricular y revertir parcialmente el remodelamiento de VI, en casos con leve

disfunción.

Resincronización

Las comunicaciones[278-281] acerca de pacientes con IC que mostraban beneficios mediante el

marcapaseo de ventrículo derecho, son el punto de partida que lleva al procedimiento de

resincronización (ReS), en boga actualmente.

En 1994, Cazeau y col.[282] comunicaron haber obtenido gran beneficio por medio de la

estimulación biventricular con marcapasos en un paciente con IC refractaria de clase IV por

miocardiopatía dilatada, que presentaba en el ECG bloqueo de rama izquierda (BLRI).

Estimularon simultáneamente ambos ventrículos con marcapasos, tratando de obtener una

secuencia más fisiológica de despolarización, logrando mejor sincronismo aurículo-ventricular

(AV) y asimismo interventricular (IV). La mejoría fue marcada, y el paciente pasó a clase II .

Además constataron que la estimulación secuencial AV derecha no aumentaba el VM ni

reducía la presion de wedge (PW), por lo cual llegaron a la conclusión que los beneficios del

marcapasos dependen del sitio de estimulación y del tipo de trastorno de conducción[283-286].

El retardo de conducción existente en el Bloqueo de rama izquierda (BLRI) altera el

funcionalismo ventricular, generando zonas de contracción precoces y tardías, reduciendo el

volumen minuto (VM), y aumentando el Volumen de Fin de Sístole (VFS) y el estrés de pared.

El BLRI se presenta en el 30 al 50 % de los pacientes con IC avanzada, y se asocia con un 60-

70% mayor riesgo de mortalidad por toda causa y MS, según el Registro Italiano de IC, que

incluyó a 5.500 pacientes [287] y es una expresión del remodelamiento estructural del corazón,

en un principio adaptativo, pero luego perjudicial. El remodelamiento se asocia con retardos de

la conducción eléctrica miocárdica que llevan a una pérdida de la sincronía de la contracción de

los ventrículos. Se presentan además alteraciones en el manejo de las proteínas que

intervienen en el ciclo contráctil ligado al calcio, generándose modificaciones adversas en la


580

conducción y en la repolarización, que afectan la funcionalidad ventricular y favorecen la

presentación de arritmias amenazantes. La despolarización ventricular anormal da lugar a

que zonas ventriculares se contraigan sea precoz o tardíamente, pretendiendo así compensar

la precarga e incrementar la contractilidad, aunque produciendo disminución de la función

cardiaca. El retardo AV óptimo es importante para que la válvula mitral sea competente, dado

que si hay mucho retraso las valvas mitrales estan semiabiertas cuando empieza la sístole

ventricular, creando la condición para la presencia de insuficiencia mitral presistólica[288]. Los

trastornos de la contractilidad se acompañan localmente de cambios tisulares moleculares, o

sea que la sincronía alterada contribuye a la fisiopatología del proceso. La estimulación

biventricular o desde VI - por medio de marcapasos - mejora la hemodinámica al aumentar el

VM y reducir las presiones de llenado, comenzando la mejoría inmediatamente después de

iniciada la estimulación; se acompaña además de disminución de la actividad simpática[289].

En la IC se altera la activación eléctrica cardiaca a consecuencia de cambios en el

transporte de Ca2+ y alteraciones de la conducción y repolarización que se asocian a mayor

posibilidad de arrtimias ventriculares. Los pacientes con IC que presentan contracción

segmentaria asincrónica tienen en general mal pronóstico. En la IC se observa prolongación del

potencial de acción (PA) - especialmente en células de la pared lateral - vinculado a regulación

celular hacia abajo de las corrientes rectificadoras de salida de K+[290]. La reducción de la

densidad de canales IK1 en la IC contribuye a la prolongación del PA y aumento de la

susceptibilidad a despolarización espontánea de la membrana. Esta regulación hacia abajo del

canal de K+ puede promover TV y FV. El PA alargado de la IC puede ser acortado por medio

de resincronización (ReS). La resincronización (ReS) consiste en una forma de estimulación

con marcapasos desde más de un sitio ventricular, que cambia el grado de discordancia de la

conducción intraventricular en pacientes que la padecen ; se consigue así una secuencia de

despolarización más fisiológica, como así también beneficios hemodinámicos y antiarrítmicos.

La estimulación biventricular (o unicameral desde ventrículo izquierdo) es beneficiosa en

pacientes con IC asociada a un trastorno mayor de conducción intraventricular, tal como BLRI.

La ReS produce un remodelamiento del canal de K+ en las paredes anterior y lateral del

ventrículo, y mejora significativamente el manejo del Ca2+ , la contractilidad y los síntomas. Los

pacientes que más se benefician por la ReS son aquellos que por presentar bloqueo de rama

izquierda (BLRI), tienen una contracción tardía en sístole de la pared libre lateral de VI y

movimiento paradójico del septum interventricular. Al anticipar la estimulación de la pared

lateral para hacerla sincrónica con la contracción auricular se crea una suerte de bypass

eléctrico de la rama izquierda, que ayuda a restituir los patrones normales de despolarización y

repolarización.

El análisis del ECG no permite discernir sobre la existencia o magnitud del retardo eléctrico

y su repercusión sobre la contractilidad segmentaria y global. En la IC existe hipertrofia

ventricular (HV) y cambios fibróticos miocárdicos por lo cual la activación se convierte en un

frente de onda difuso que discurre a través de la pared ventricular, generando condiciones

diferentes de cargas que a su vez producen nuevas regiones de fibrosis, dando como resultado


581

presencia de disincronía contráctil mecánica (DIME)[291,292]. Asi puede verse que los pacientes

con QRS ancho en el ECG, pero sin DIME, serán no respondedores a la ReS, mientras que los

con QRS de duración normal pero con DIME, pueden ser eventualmente respondedores. Los

pacientes con disincronía eléctrica (DISE) muestran correlación directa entre duración del QRS

y la Fr.Ey, y en esos casos la ReS logra mejoría hemodinámica, disminución de la insuficiencia

mitral, reversión de la remodelación, alivio de síntomas, mejoría de calidad de vida y de clase

funcional, mayor tolerancia al ejercicio, menor mortalidad y menor frecuencia de

reinternaciones. La DIME puede ser intraventricular o interventricular (es intraventricular

cuando la activación está retardada de una región con respecto a otra): ocurren retardos en el

tiempo sumándose a retardos de la contracción isovolúmica para alcanzar el pico de velocidad

sistólica sugiriendo mayor alteración mecánica luego de activación eléctrica. En la isquemia la

contractilidad regional y las anormalidades de la motilidad de pared producen disincronía

mecánica sin alteraciones de la conducción eléctrica. El retardo mecánico interventricular () es

la diferencia entre los intervalos preeyéctiles (IP) derechos e izquierdos, medidos desde la

iniciación del QRS al comienzo de la velocidad de flujo transmitral (Doppler) respectivo. Un

REMEIV ≥ 40 mseg (2 desviaciones estándar por arriba de la media de controles normales)

representa disincronía intraventricular. La IP izquierda (intervalo entre inicio del QRS e inicio de

la curva de flujo aórtico), cuando muestra un retardo ≥ 140 mseg indica disincronía

intraventricular. El retardo de pared posterior y máximo desplazamiento del septum ≥ 130 mseg

indica disincronía intraventricular. La disincronía provoca cambios en la expresión de genes

fundamentalmente en la pared anterior ventricular[292]. Los genes que muestran marcada

heterogeneidad en su expresión regional vinculada a la disincronía intervienen en actividades

metabólicas, remodelamiento de la matriz extracelular y en respuestas miocárdicas ante estrés.

La resincronización revierte esos cambios en experimentos en perros.

Blanc[283] observó que la presión arterial sistólica aumenta al estimular combinadamente la

pared libre del VI, con el ápex de VD y en el año 1.999 Kass[288] - en 18 pacientes con

miocardiopatía dilatada con IC de clase III-IV - comparó los efectos hemodinámicos agudos de

la estimulación con marcapasos desde VD con los de la estimulación biventricular: encontró

que la dP/dtmax y la presión de pulso aumentaron significativamente con la estimulación de la

pared libre del VI, (efectos que no se producen cuando se estimula aisladamente el ápex de

VD, o el septum interventricular).

La ReS mejora la secuencia de activación eléctrica provocando una contracción más

coordinada y eficiente[292-295]. También reduce el grado de insuficiencia mitral. En la IC la

disfunción electromecánica está relacionada primariamente con el retraso en la activación

ventricular izquierda y derecha, y también depende de la debilidad de la fuerza contráctil de las

fibras miocárdicas. Mejorar la secuencia de la activación eléctrica implica a su vez mejorar la

mecánica consecutiva a una mejor coordinación de la contracción ventricular izquierda.

Diversos ensayos con asignación aleatoria del procedimiento y observacionales han

demostrado la efectividad de la ReS ventricular. La alta incidencia de MS entre esos pacientes


582

ha instado a los investigadores a evaluar los beneficios de un sistema que combine la ReS con

la cardiodesfibrilación.

La disincronía ventricular puede persistir pese a implementarse ReS. Un forma de reconocer

esa resistencia, que obstaculiza la respuesta a la ReS, es usando Doppler tisular. Una mejor

sincronía de activación ventricular izquierda, como puede evaluarse con el Doppler tisular, es

responsable de la mejoría funcional en el 50% de los casos en los que se ha practicado

estimulación biventricular con marcapasos, mientras que la disminución de la duración del QRS

en el ECG no es útil para predecir mejoría funcional, según Ansalone y col.[294,295].

Existe un 20-30% de pacientes que no responden a la ReS, por lo cual se investigan

eventuales marcadores que puedan predecir respuestas favorables[289].

La ReS por medio de estimulación eléctrica desde el VI aumenta significativamente el VS

(38,2±23,1%) y la Fr.Ey.(37,5±24,3%), efecto que persiste a los 12 meses de seguimiento[296].

Con esta modalidad no se observa disminución del tamaño de fin de diástole del VI,

contrastando con lo que sucede con la estimulación biventricular. No se encontró relación de

los efectos de este tipo de estimulación con la duración del QRS.

La restitución de la sincronía mejora la función ventricular y la tolerancia al ejercicio en el

largo plazo en dos tercios de los pacientes, mientras que el resto no tienen prácticamente

respuestas favorables. Los efectos beneficiosos se observan fundamentalmente en casos de

cardiopatía no isquémica y consisten en aumento de la capacidad para ejercicio (mejoría de la

caminata de 6 minutos), reducción de la clase funcional (NYHA), y aumento de la Fr.Ey.,

asociado a disminución del volumen de fin de sístole y del grado de insuficiencia mitral[297].

Además, la ReS produce reversión del remodelamiento en pacientes de clase funcional

avanzada (III ó IV)[298].

Estudios realizados sobre Resincronización (ReS):

En el estudio PATH-CHF (Pacing Therapies for Congestive Heart Failure)[299] se realizó

estimulación biventricular en 41 pacientes, de clase II-IV de la NYHA, que presentaban un

QRS >130 mseg y frecuencia cardiaca (FC) ≥ 55 lpm. En una población de 41 pacientes

aplicaron ReS biventricular en 24 pacientes y en los 17 restantes ReS univentricular, durante

4 semanas. En el primer grupo murieron 2 pacientes, y 1 paciente presentó TV, y luego de las 4

semanas siguió sin ReS durante 4 semanas. Los 17 pacientes del 2do. grupo siguieron el

mismo esquema. De estos últimos se cruzaron a ReS biventricular 15 pacientes, mientras que

del 1er. grupo 20 pacientes fueron a ReS univentricular. El estudio demostró mejorías en el

punto final combinado: de clase funcional, calidad de vida, distancia alcanzada en la prueba de

la caminata de 6 minutos, VO2 pico, umbral anaeróbico y número de internaciones. La

conclusión fue que las diferencias entre tratamiento de estimulación biventricular o

univentricular son pequeñas en tratamientos a corto plazo. En el PATH-CHF II , en el que

reclutaron 86 pacientes, los resultados fueron similares a los del PATH-CHF original. Los

beneficios fueron más evidentes en aquellos pacientes con una duración del QRS>150

mseg[300].


583

El MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy)[301] investigó la seguridad y eficacia de

la estrategia de ReS en 58 pacientes con IC por miocardiopatía dilatada isquémica o no

isquémica clase III (NYHA), y asincronía ventricular. Fue el primer estudio que usó la vía

venosa para la colocación del electrodo de ventrículo izquierdo. A todos los pacientes se les

implantó el marcapasos, y fueron luego asignados al azar a 2 grupos: uno de estimulación

activa o y otro sin estimulación. Después de 12 semanas los grupos fueron cruzados y

permanecieron en esa forma 12 semanas más. La estimulación biventricular mejoró

significativamente la distancia de la caminata de 6 minutos, y la calidad de vida y la clase

funcional. Fue marcadamente menor el número de reinternaciones. El segundo MUSTIC es el

MUSTIC AF [302], que incluyó 43 pacientes con F.A. a los cuales se les implantó al azar un

marcapasos biventricular VVIR ó un VVIR en VD,. Los resultados fueron similares a los

observados con el MUSTIC, aunque algo menores.

El estudio MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation)[303] ha sido un

estudio doble ciego, controlado en paralelo, planeado para evaluar la eficacia y beneficios de la

ReS. Comenzó en el año 1998 e incluyó a 453 pacientes con IC clase III-IV con una Fr.Ey.≤

35% y una duración del QRS ≥ 130 mseg, que fueron ubicados al azar en un grupo de ReS

cardiaca (228 pac.) o en un grupo control (225 pac.) durante 6 meses, manteniéndose en

ambos grupos el tratamiento de base convencional de la IC. A los 6 meses los pacientes del

grupo control pudieron cruzarse a estimulación activa. Todos los pacientes fueron seguidos

posteriormente hasta Agosto del 2001. Los que fueron resincronizados lograron una

significativa mejoría de la calidad de vida (P=0,001), de la distancia alcanzada en la caminata

de 6 minutos (P=0,005), de la clase funcional de la NYHA (P<0,001), del tiempo de ejercicio en

la banda sin-fin (P=0,001), del VO2 pico (P<0,01), y de la Fr.Ey. (P<0,001). Los resultados

mostraron una mejoría general del estado de IC. Además los resincronizados tuvieron menos

internaciones y necesidad de tratamiento con drogas endovenosas. La clase funcional mejoró

en una clase , y esa mejoría se mantuvo durante 12 meses.

El MIRACLE fue complementado por el MIRACLE ICD [304], en el cual los pacientes elegibles

recibieron además un CDI. Los requisitos fueron similares a los del MIRACLE, pero era

necesaria la existencia de indicación de CDI. 369 pacientes recibieron CDI y 182 fueron

destinados al azar a constituir el grupo control (CDI activo, ReS inactiva), y 187 el grupo ReS

(CDI activo, ReS activa). A los 6 meses el grupo ReS tuvo una mayor mejoría en calidad de

vida (P=0,02) y clase funcional (P=0,007); un mayor VO2 pico (P=0,04); y mayor duración del

tiempo de ejercicio en banda sin-fin (P=0,0006), el cual disminuyó en el grupo control. El

resultado general fue casi idéntico al del MIRACLE demostrando que los pacientes con IC e

indicación de CDI se benefician con la ReS tanto como aquellos que no requieren el CDI.

El estudio CONTAK CD también estudió el efecto de la ReS en pacientes que requerían un

CDI[305-307]. Hubo un estudio que lo precedió, el VENTAK-CHF , que requirió toracotomía para la

colocación del CDI. 501 pacientes con IC recibieron el sistema de ReS, y 490 fueron asignados

al azar en el estudio. Los pacientes fueron de clase funcional II (NYHA) en el 33%, de clase III

en el 58% y de clase IV en el 9%. La Fr.Ey de los pacientes fue en promedio el 21%: Los


584

pacientes presentaron BLRI en el 57%, BLRD en el 13% y trastorno de conducción

intraventricular en el 30% con una duración promedio del QRS de 158 mseg,. El punto final

primario fue la combinación de mortalidad, internaciones por IC y episodios de TV o FV, y el

estudio mostró una tendencia no significativa a favor del grupo ReS activa, pero el VO2, la

caminata de 6 minutos y la calidad de vida fueron significativamente mejorados. En los

pacientes de clase funcional más severa, en el grupo ReS activa; la mejoría fue comparable a

la del estudio MIRACLE. El CONTAK-CD fue aprobado por la FDA en Mayo del 2002. La ReS

consiguió importantes tendencias de beneficios, incluyendo un 23% de reducción de la

mortalidad, un 13% de reducción de internaciones por IC, una disminución del 26% del

empeoramiento de IC y una disminución del 9% en las descargas del CDI.

En el año 2000 comenzó el ensayo multicéntrico COMPANION (Comparison of Medical

Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure)[308], con el objetivo de comparar los

efectos sobre mortalidad y mayor morbilidad del tratamiento farmacológico óptimo (TFO) con el

tratamiento de ReS cardiaca (ReS), o con el de ReS cardiaca más CDI (ReS+CDI) en

pacientes con IC avanzada. La hipótesis fue que la ReS o ReS+CDI pueden reducir mortalidad

y morbilidad mayor en sujetos con IC en clase funcional III-IV (NYHA), con un ancho de QRS ≥

120 ms, por miocardiopatía isquémica o no isquémica. Los pacientes fueron distribuidos al azar

en tres grupos 1) TFO); 2) ReS+TFO; y 3) ReS+CDI +TFO . El TFO consistió en diuréticos,

IECA o BRA, BB y espironolactona con uso opcional de digoxina, Las medicaciones

concomitantes fueron IECA o BRA en el 92%, BB en el 68% y espironolactona en el 55%.

Punto final primario: Mortalidad por toda causa e internaciones por toda causa:

El diseño del COMPANION indicaba reclutar 2.200 pacientes, pero el estudio fue

interrumpido por el Comité de Monitoreo y Seguridad cuando sólo había alcanzado a incluir a

1.520 pacientes (el 85% de clase III), dada la eficacia superior en el punto final primario de los

brazos ReS y ReS+CDI. El punto final se alcanzó en el 67,7% de pacientes en el grupo TFO, y

fue reducido un 18,6% en el grupo ReS+TFO (p=0,015) y 19,2% en el ReS+CDI+TFO

(p=0,005). Teniendo en cuenta sólo a la mortalidad ésta se redujo en un 19% en el grupo TFO,

pero en un 23,9% en el grupo ReS (p=0,12) y en un 44,4% en el grupo ReS+CDI (p=0,002). La

tasa del punto final combinado de tiempo hasta muerte o internación por IC se redujo en un

34,5% en el grupo ReS (p<0,002) y 38,3% en el grupo ReS+CDI (p<0,001). Ambos grupos

(sólo ReS y ReS+CDI) mostraron mejoría de la Clase Funcional, calidad de vida, distancia en la

caminata de 6 minutos e incremento de la presión arterial sistólica. La tasa de éxito fue del

90%, y la presencia de efectos adversos severos fue del 8,8%.

El COMPANION es el primer ensayo experimental con asignación al azar que muestra que

la aplicación de la ReS cardiaca disminuye significativamente la mortalidad[308].

Tabla 19-V . Predicción de

respuesta favorable


585

En ese estudio el 41% de los reclutados presentaba

diabetes mellitus (DM)[309]. De acuerdo a ello los

participantes fueron distribuidos al azar a tres grupos que

recibieron tratamientos diferentes: a) TFO en 308

pacientes de los cuales 138 padecían DM (45%); b) ReS

con cardiodesfibrilador (CDI) agregado en 595 pacientes

(244 con DM, 41%); y c) ReS sin CDI, en 617 pacientes

(240 con DM, 39%). En los diabéticos la ReS (con/sin CDI) redujo significativamente la

morbilidad y mortalidad, con una reducción del 23% en el riesgo de mortalidad por toda causa,

de 43% de internaciones y un 48% de reducción de la combinación de mortalidad por toda

causa e IC. Comparado con TFO la ReS en diabéticos mostró reducción de un 33% del riesgo

de mortalidad por toda causa. La ReS disminuyó en un 50% la mortalidad por falla de bomba

en diabéticos; y el agregado de CDI logró una significativa reducción de MS.

La influencia de la ReS sobre morbimortalidad a largo plazo en pacientes con IC también ha

sido estudiada en el CARE-HF (Cardiac Resynchronization in Heart Failure study)[310,311]. El

estudio enroló a 813 pacientes que fueron seguidos un promedio de 29,4 meses (evaluaciones

cada 3 meses el primer año, y luego cada 6 meses). Se compararon los efectos sobre el riesgo

de complicaciones y muerte del tratamiento farmacológico estándar con el de la combinación

de ese tratamiento estándar con la ReS en pacientes con IC sintomática de clase funcional III-

IV (NYHA), con disfunción sistólica y asincronía ventricular, siendo el punto final primario la

combinación de muerte por cualquier causa o una internación no planeada por un evento

mayor cardiovascular (el trasplante cardiaco de emergencia fue considerado como muerte).

Punto final secundario fue muerte por toda causa. Al final del estudio el punto final fue

alcanzado por 159 pacientes en el grupo ReS y en 224 del grupo únicamente tratamiento

farmacológico (HR 0,63; IC 95% 0,51-0,77; P<0,001), siendo la conclusión que la ReS es una

tratamiento efectivo para pacientes con disfunción ventricular sistólica que están en clase

funcional moderada a severa y en RS.

Hay varios factores que pueden influenciar la respuesta de los pacientes a la ReS y que

pueden usarse para identificar candidatos; el marcador de asincronía ventricular más usado es

la presencia de un complejo QRS ensanchado en el ECG. Los criterios varían considerando

una duración entre >120 y >150 mseg. Tabla 19-V .

Distintos estudios muestran que cuando mas ancho es el QRS mayor es la mejoría con la

estimulación biventricular o ventricular izquierdo. Pero hay que saber que hay respondedores a

la ReS que tienen en el ECG un QRS de duración < 120 mseg, asi como hay no respondedores

que tienen anchos complejos QRS. Cuando la ReS es exitosa se observa sustancial mejoría de

la función sistólica y como es de esperar el QRS se angosta, aunque esto no siempre sucede:

por lo contrario a veces se produce mayor ensanchamiento, pese a la respuesta favorable[312].

El tratamiento por medio de ReS mejora la función ventricular izquierda sin incrementar su

metabolismo oxidativo, o sea que mejora su eficiencia[313]. Cuantitativamente se calcula en que

*Ancho del QRS

*Asincronía interventricular

*Asincronía intraventricular

*Exitosa colocación de electrodo

*Preexcitación adecuada

*Retardo A-V fisiológico


586

la eficiencia aumenta en un 13%, y que este aumento no es debido a una disminución de la

severidad de la insuficiencia mitral sino a una más eficiente contracción del VI.

En una medulosa Editorial, Saxon[314] señala los siguientes aspectos: La ReS implica tres

problemas que deben ser contemplados: Primero está la evaluación del paciente para discernir

si es necesaria en él la ReS. Es tentadora la posibilidad de colocar un sincronizador juntamente

con un CDI, aún en pacientes no considerados como sujetos a esa indicación en grandes

estudios bien controlados. En segundo lugar viene el procedimiento del implante, que es a

veces sumamente dificultoso. La remodelación cardiaca puede alterar la anatomía del seno

coronario, y las cicatrices pueden obstaculizar la colocación de la derivación en la vena mayor.

En el estudio MIRACLE hubo un 8% de fracaso de colocación, perforación de seno coronario

en el 2% y dos muertes. El tercer aspecto a contemplar es el seguimiento crónico de los

pacientes con sincronizador.

La estimulación biventricular provoca a las 12 semanas reducción significativa del tamaño

auricular izquierdo, del volumen de fin de sístole, y de los diámetros de VI. La ReS favorece un

proceso de reversión de la remodelación[315]. Aparentemente la ReS cambia crónicamente la

respuesta contráctil del ventrículo. No hay cambios en el índice de esfericidad, siendo

probablemente necesario mayor tiempo para el cambio de esa variable.

La ReS logra disminuir el VFS y el VFD, y aumentar la Fr.Ey.. Un hallazgo constante en los

ensayos MUSTIC, PATH-CHF, CONTAK-CD, MIRACLE Y CARE-HF, donde se asignó a los

pacientes ReS por sorteo (vs. control), para luego seguirlos más de 6 meses, fue una

reducción absoluta del 15% del diámetro de fin de diástole, y mas de un 6% de aumento de la

Fr.Ey. Los efectos fueron significativamente mayores en pacientes con cardiopatías no

isquémicas que en las isquémicas. Además el proceso de reversión de remodelación con la

ReS es continuo, como se ve en el CARE-HF, en el cual la reducción (media) del volumen de

fin de sístole aumentó de 18,2% después de 3 meses a 26% después de 18 meses de

tratamiento. En forma similar aumentó la Fr.Ey.

Se plantean problemas cuando debe resolverse a cual paciente aplicar el procedimiento.

Uno de ellos es si el criterio del ancho del QRS es limitativo (>120 ms) como indicador de

asincronía. Otro problema es la intercurrencia de F.A. con IC moderada a severa, dado que

generalmente loa pacientes son mas añosos y requieren en muchos casos ablación del nodo

AV. También no se ha resuelto sobre la indicación de la ReS en casos de IC de clase funcional

I-II, siendo probable que el procedimiento produzca una evolución favorable, aunque esto

deberá ser comprobado en ensayos clínicos[316]. En el estudio MILOS, en los pacientes con IC

y F.A permanente la ablación A-V y ReS pareció ser más efectiva que la ReS solamente, en

especial por reducir la muerte por IC[317].

El estudio REVERSE (Resynchronization reverses rmodeling in systolic left ventricular

dysfunction)[318] completó un amplio estudio controlado, doble ciego, en 610 pacientes de clase

funcional I ó II, Fr.Ey. ≤40%, duración del QRS ≥120 mseg, y diámetro de fin de diástole (DFD)

de VI ≥55 mm, a los que se les trató (asignación al azar) con o sin ReS, seguidos durante 24


587

meses. El punto final primario fue el porcentaje de pacientes clínicamente empeorados,

detectados por puntos finales combinados, y el punto final secundario fue el cambio

ecocardiográfico del índice del VFS , y se observó a los 12 meses que no hubieron diferencias

en el punto final primario, pero si un grado significativo de reversión del remodelamiento

(disminución del VFS y VFD e incremento de la Fr.Ey). También hubo una significativa

reducción de las internaciones por descompensación. No se observó mejoría significativa de la

calidad de vida o de la tolerancia al ejercicio.

Todos estos estudios señalan efectos beneficiosos de la ReS, aportando evidencias que

hacen casi indiscutibles las bondades del sistema. Pero es de destacar que si bien en el

MIRACLE mejoró el 67% de los pacientes, en el 33% restante el 17% no mostró cambios y el

16% empeoró, sin que se hayan identificado indicadores de mejoramiento o empeoramiento.

Hubo complicaciones o muerte en el 8%. La conclusión general es que hay un 20-30% de

pacientes que no responden a la ReS. Si hay sintomatología persistente pese a la correción de

la asincronía debe pensarse en la existencia de insuficiencia mitral significativa. De alli la gran

importancia que reviste encontrar marcadores que permitan predecir la respuesta al

procedimiento.

El tiempo de relajación isovolúmica (TRIV) es un importante determinante del VM y refleja

además el grado de asincronía ventricular. La interrelación entre la activación ventricular, el

tiempo total de la relajación isovolúmica y el VM durante estrés farmacológico pueden tener

una significación especial durante la restitución de la sincronía cardiaca.; la ReS causa una

sustancial disminución del TRIV juntamente con aumento de la tolerancia al ejercicio. En

conclusión es solamente durante el estrés que se produce aumento del VM por medio de la

restitución de la sincronía.

Ansalone y col.[294.295] han sugerido que el Doppler tisular puede detectar asincronismo

miocárdico que se mostrará no superable con la estimulación. Otra técnica sería la resonancia

magnética de difícil y costosa realización. Estos investigadores piensan que la discordancia

entre el sitio de estimulación y el sitio de demora da la base para el asincronismo. Hay factores

anatómicos que provocan esa discordancia, como ser la disposición de las venas coronarias, el

umbral de estimulación o aún la falta de una evaluación de rutina de cual es el sitio de mayor

retardo antes de proceder al implante biventricular.

Según Bleeker y col.[317] la ReS en pacientes con QRS angosto y asincronía ventricular es

tan efectiva para el tratamiento de la IC como en los que tienen QRS ancho. El 20 al 50% de

los pacientes con IC con QRS <120 mseg pueden mostrar asincronía ventricular en el Doppler

Tisular, y pueden beneficiarse con el procedimiento. Pero hay opiniones absolutamente

opuestas.

La optimización de los retardos atrioventriculares (A-V) e interventriculares (V-V) mejoran

apreciablemente la función cardiaca[318,319]. Una nueva evaluación de la configuración óptima

del marcapaseo durante ejercicio produce un aumento adicional del volumen sistólico, que está

relacionado con la disminución de la disincronía interventricular, como se observa mediante


588

ecocardiografía y/o electrograma intraventricular. Esto significa que la evaluación del retardo V-

V durante ejercicio aporta importante información.

La ReS secuencial optimizada produce una significativa mejoría hemodinámica comparada

con la resincronización convencional. Esto se ve en especial en los pacientes con enfermedad

isquémica cardiaca, observándose que el procedimiento aumenta la respuesta del 39% al 73%,

agudamente[320].

En un estudio randomizado controlado con placebo de Borrigter y col.[321], consistente en un

análisis retrospectivo del estudio MIRACLE, se observó que la ReS aumenta la Filtración

Glomerular efectiva (FGLe) y reduce el nivel de urea plasmática, en pacientes con IC y una

moderadamente reducida FGL, o sea que mejora la función renal.

El estudio MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac

Resynchronization Therapy)[322-324] investigó en 1.820 pacientes si la combinación de

resincronizador con CDI , comparado con solamente CDI, reduce el riesgo de muerte o de

eventos de IC en pacientes con síntomas leves, QRS ancho, y disminución de la Fr.Ey

(basalmente el 83% de los pacientes estaba en clase funcional II y el 53% presentaba una

Fr.Ey <25%. Los pacientes recibían tratamiento farmacológico consistente en IECA en el 77%,

BB en el 93%, y diuréticos en el 74%. Los tratados con ReS + CDI tuvieron una reducción del

34% del riesgo de alcanzar el punto final primario comparado con los con solamente CDI,

durante un seguimiento de 2,4 años. No se registaron diferencias en mortalidad entre los dos

grupos, pero si en el riesgo de IC que se redujo en un 41% en el grupo ReS-CDI. En el estudio

InSync ICD (Implantable Cardoverter-Defibrillation Study)[325] se estudiaron 398 pacientes

tratados con ReS y CDI en los que hubo reducción de los eventos cardiacos durante los

primeros doce meses desde el implante, estableciéndose correlación con el grado de

remodelamineto. Los pacientes mostraron en el mediano plazo de seguimiento reversión de

remodelamiento, y reducción de las arritmias (tempranamente después del implante),

mejoramiento a largo plazo mas pronunciado y una mejor sobrevida; además se analizó si la

ReS es efectiva en pacientes viejos muy viejos, comprobándose similar eficacia en ≥ 80 años

que en menores de esa edad[326,327]. En pacientes recibiendo tratamiento médico óptimo (TMO)

el estudio RAFT (Resynchronization/Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial)[328]

demostró la superioridad de la ReS agregada a un CDI, sobre únicamente el CDI, en lograr

reducción de mortalidad.

Se ha advertido que un 7% de los pacientes con IC (en especial los de etiología no

isquémica) que reciben ReS+CDI como prevención secundaria desarrollan eventualmente

tormenta eléctrica, definida como la presencia en 24 horas de ≥ 3 episodios de TV no

sostenida[329].

La actualización del año 2.010 de las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología[330],

indica que la opción más eficaz en pacientes con IC y baja Fr.Ey. debería ser ReS. Los

criterios de inclusión en esos estudios fueron: Clase funcional III ó IV pese a tratamiento


589

médico óptimo, Fr.Ey. de VI ≤35%, RS, dilatación ventricular izquierda y duración del QRS en el

ECG ≥120/≥130 mseg.

En definitiva la ReS es un procedimiento efect ivo, con muy buenos resultados,

aunque debe recordarse que existe un número importa nte de pacientes que no

responden favorablemente a ese tipo de tratamiento.

Moduladores de la contractilidad cardiaca (MCC)

La modulación con corrientes eléctricas de la contractilidad cardiaca (siglas en inglés CCM

de Cardiac Contractility Modulation) consiste en señales (impulsos eléctricos de alto voltaje)

aplicadas al miocardio, 30-40 mseg después de la detección de la activación miocárdica local,

durante el período de refractariedad absoluta, y que representan 100 a 150 veces la magnitud

de un impulso de marcapasos; la señal no inicia contracción sino que recluta elementos

contráctiles o modifica la secuencia de activación, y es asi que no genera un potencial de

acción. El estudio FIX-CHF-4 (realizado en Europa)[331] ha demostrado que en aquellos que no

recibieron MCC aunque si TMO, se onservó aumento de la expresión de Péptidos Natriuréticos,

de la p38-MAPK y de la Rasp21, y disminución de la expresión de la alfa-miosina de cadena

pesada, SERCA2a, fosfolambamn y receptores ryanodínicos, ocurriendo lo inverso cuando

recibieron MCC durante 3 meses. El FIX-HF-5, realizado en 428 pacientes (215 en el grupo

MCC y 213 en el grupo TMO), se encontró que el procedimiento no mejoró el umbral

ventilatorio anaeróbico, pero si hubo mejorías en el consumo de O2, y en el cuestionario

Minnesota Living with Heart Failure, y concluyó señalando que se necesitan ulteriores estudios

para esclarecer el papel del MCC en el tratamiento de IC refractaria[332].

Otros tratamientos propuestos para la IC

Terapia molecular y génica

Los avances en biología molecular han permitido investigar la posibilidad de tratamiento de

la IC con drogas que actúen en el aspecto más íntimo de las perturbaciones fisiopatológicas.

Los investigadores tratan de desentrañar el papel de componentes estructurales, elementos de

señalamiento, enzimas y citoquinas, etc. De alli ha surgido la propuesta actual de actuar sobre

la remodelación ventricular y la apoptosis por medio de la terapia génica.

Por ejemplo en la remodelación participan muy activamente las métalo-proteinasas (MMPs),

que son en parte reguladas por el inhibidor tisular de la métalo-proteinasa (TIMP-1), Las MMPs

de la membrana celular activan al factor de crecimiento epidermal ligado a la heparina (HB-

EGF, el cual produce hipertrofia miocítica. La inhibición del ADAM-12 (“a” disintegrin and

metalloproteinase-12) inhibe el procesamiento del HB-EGF y la remodelación. Muchos ADAMs

participarían en el proceso de remodelación[333-335]. Estos podrían ser el blanco de nuevos

tratamientos.


590

En el caso de la apoptosis intervienen estímulos tales como el FasL quien se liga a

proteínas de la membrana celular promoviendo la activación de caspasas. Otro camino puesto

en marcha es la liberación mitocondrial del citocromo C. De allí que se encuentren en

investigación inhibidores de las caspasas, asi como de la liberación de citocromo C. Además,

ciertas citoquinas de la familia de la IL-6, como el LIF (Leukaemia Inhibitor Factor) y el CT-1

(Cardiotrophin-1) protegen contra la apoptosis, usando como parte del complejo activador a la

gp130. La falta de gp130 lleva en ratones a miocardiopatía dilatada. Otra proteína con

importante función antiapoptótica es el ErbB2.

Se procuran establecer proteínas o sustancias que promuevan el procesamiento de estas

moléculas antiapoptóticas. A la inversa deben investigarse sustancias que inhiban a las

moléculas pro-apoptóticas, sobre todo aquellas estimuladas por el estrés miocítico. Pero aún

cabe dilucidar cual es la importancia real de la apoptosis miocítica en la fisiopatología de la

IC[336].

Hay un gran desarrollo de la tecnología transgénica, asi como de técnicas de transferencia

de genes in vivo por medio de adenovirus,. Otra técnica es la administración de DNA desnudo

o de liposomas conteniendo DNA[337,338]. Se ha buscado intervenir con transferencia de genes

que intervienen en el mecanismo contráctil, tal como la bomba de Ca2+ del retículo

Sarcoplásmico, (SERCA2a), y su inhibidor, el fosfolamban, o con la recepción y trasmisión de

señales, como los receptores beta, la adeniciclasa y la proteína G, o con el estado redox

celular, como el intercambiador Na+/H+. La transferencia de la SERCA2a ha sido propuesta

como candidato para el tratamiento génico de la IC[333]. Efectivamente SERCA2a se encuentra

disminuido en la IC, con lo cual hay menor almacenamiento y disponibilidad de Ca2+, y por

ende menor contractilidad (Ver Capítulo 8, Contractilidad), defectos que se acentúan por el

aumento de fosfolamban en relación a SERCA2a. La sobreexpresión de SERCA2a corrige

entonces la relación anormal fosfolamban/SERCA. La transferencia con adenovirus del gen

SERCA2a lleva a un aumento de la actividad de la bomba de Ca2+, a una fase de relajación

más rápida, a un aumento de la cantidad liberada de Ca2+, y a una disminución del contenido

diastólico citosólico de Ca2+. La sobrevida se aumenta significativamente en el animal que

recibió la transferencia comparado con aquellos que no la tuvieron (63% vs 9%)[339]. Aportando

SERCA2a a miocitos cardiacos aislados de corazones humanos con IC restituye la

contractilidad.

Akhter y col.[340,341] han intentado solucionar las deficiencias de señalamiento beta-

adrenérgico características de la IC; al inducir IC con estimulación eléctrica en conejos

encontraron en miocitos aislados defectos tales como regulación hacia abajo de los βAR

(receptor beta adrenérgico), desacoplamiento de los βAR (en la interacción de la proteína G

con la adenilciclasa), y regulación hacia arriba de la βARK1 (kinasa que inactiva al βAR) . La

transferencia de gen de βAR o de gen inhibidor de βARK1, por medio de adenovirus, a los

miocitos hipofuncionantes produjo restablecimiento del señalamiento βAR. Akhter obtuvo en

ratones la expresión del péptido βARKct , el cual inhibe a la βARK1, previniendo la


591

desensibilización del βAR. La entrega de adeno- βARKct es posible en el corazón infartado

insuficiente a través de cateterismo coronario, lográndose una marcada reversión de la

disfunción ventricular, o sea que la inhibición del βARK1 es una nueva estrategia de tratamiento

para mejor el desempeño cardiaco en el posinfarto[342].

Por su parte Hammond[343] y Gao[344] ha usado adenovirus recombinante para transferir

genes que aumenten la isoforma de adenilciclasa (ACLA).

La proteína S100A1 es sensora del tipo EF (sustancias ligantes al calcio) y reguladora

inotrópica positiva de la función miocárdica, o sea que desempeña un papel clave en la

contracción cardiaca. Está altamente y preferencialmente expresada en el corazón sano,

mientras que está regulada hacia abajo en la IC. En el ratón la falta de S100A1 produce

incapacidad del corazón para adaptarse al estrés hemodinámico crónico o agudo. El

tratamiento génico aportando S100A1 puede ser de utilidad en la IC humana[345].

Estos avances han incentivado la incorporación de la metodología "ómica" en la

consideración de la fisiopatología y la terapéutica de la IC. Esta metodología incluye a la

genómica, la proteómica y la metabonómica. La genómica es el estudio de la organización

molecular del ADN; la proteómica estudia el proteoma que es el conjunto de todas las proteínas

presentes en determinada célula; la metabonómica se ocupa del estado metabólico de fluídos y

preparados tisulares. Tradicionalmente se estudia un número reducido de genes o uno o dos

factores de riesgo, tratando de obtener información sobre la IC, mientras que con la genómica

se identifica un gran número de genes y la eventual alteración a través del tiempo de sus vías

de señalización. El estudio de los microordenamientos cualitativos y cuantitativos de expresión

génica permiten evaluar muy pequeños cambios de la misma, con lo cual se logra mejor

conocimiento de la fisiopatología y aporta los fundamentos de la llamada fármacogenética o

fármacogenómica[346]. Es sabido que la respuesta a medicamentos de cada uno de los

pacientes con IC es altamente variable. Por ejemplo los IECA no evitan la producción de Ang II

en un 15% y de aldosterona en un 38%, y los BB no mejoran la Fr.Ey en un rango de 5 a 43%

de pacientes con IC. Las distintas respuestas a medicamentos se deben a variaciones

genéticas de los distintos pacientes[347].

Implante de células madre (stem cells):

En la cardiopatía isquémica se pierden importantes cantidades de miocitos a consecuencia

del déficit perfusional. Hasta hace algunos años se suponía que la compensación por esa

pérdida de tejido contráctil estaba dada por la hipertrofia del miocardio sano adyacente, y se

consideraba que los miocitos eran células definitivamente diferenciadas, privadas de la

posibilidad de división o sea proliferación. Actualmente se sabe que los miocitos pueden

dividirse y proliferar cuando existe estrés hemodinámico importante, aunque no lo suficiente

como para sustituir el miocardio cuando este se ha necrosado a consecuencia de una isquemia

aguda. Existe entonces la posibilidad de migración hacia el miocardio de células madre


592

totipotentes (CMTP) que provocarán angiogénesis y generación de nuevo miocardio[348,349]. Las

CMTP son clonogénicas (producen duplicados exactos, se autorenuevan (capaces de dividirse

indefinidamente) y tienen capacidad para diferenciarse en múltiples linajes. Pueden generar

cualquier tipo de células, tanto las de trofoblasto o de las 3 capas del germen (endodermo,

mesodermo, ectodermo). Las CMTP tienen la capacidad de crecer y formar todos los tipos

celulares, pudiendo llegar a formar un organismo completo; pueden dividirse y diferenciarse en

otras células, y es por medio de ellas que se produce la renovación periódica de un tejido o su

regeneración cuando hay daño tisular. Estas células pueden ser identificadas en

prácticamente todos los corazones humanos. El IAM o la IC promueven mayor cantidad de

CMTP y pueden ser inducidas a diferenciarse en nuevos miocitos (con características

electrofisiológicas de inmadurez). La presencia de mayor cantidad de CMTP extracardiacas en

corazones enfermos sugieren que estas se albergan y proliferan en el caso de injuria o de falla

cardiaca. El hecho de que el IAM pueda llevar a disfunción miocárdica progresiva y falla de

bomba indica que el reclutamiento, diferenciación y sobrevida de CMTP es insuficiente[350].

Las células madre que pueden dar lugar a células de las tres capas mencionadas aunque

no derivadas del trofoblasto son llamadas células madre pluripotentes (CMPP), y generan

células germinales embrionarias (CMPP-E), y células de carcinoma embrionarias (CMPP-CE).

Se denominan células madre multipotentes (CMMP) las que solamente pueden formar células

de su mismo linaje

Las CMPP-E han sido restringidas a estudios experimentales por problemas inmunológicos

y de rechazo. Las CMPP adultas humanas (hematopoyéticas, mesenquimatosas) se

encuentran en la médula ósea, y están dotadas de cierta plasticidad que les permite generar

linajes de células distintas a las de su órgano de origen. Las CMPP mesodérmicas (CMPP-

Meso) se encuentran en la fracción de células mononucleares de la médula ósea y se

diferencian en células endoteliales (CMPP-endo) que pueden diferenciarse en miocitos

cardiacos. Las células primitivas de la médula ósea movilizadas por el factor de células madre

o el factor estimulante de colonias de granulocitos son capaces de ir a albergarse en la región

de infarto de miocardio, replicándose, diferenciándose y promoviendo reparación miocárdica.

Tanto las stem hematopoyéticas como las mesenquimatosas pueden diferenciarse en células

miocárdicas.

Las células madre mas investigadas y usadas para reparación cardiaca son los mioblastos

esqueléticos (células satélite) y las células derivadas de la médula ósea[348-352]. Las células

satélite son precursoras no diferenciadas que normalmente permanecen en quietismo, y

cuando son estimuladas se transforman en músculo esquelético maduro. Se hacen inyecciones

intramiocárdicas de estas células, que son muy resistentes a la hipoxia. Podrían aumentar la

contractilidad: el primer RCT que lo sugirió ha sido el MAGIC (Myoblast Autologous Grafting in

Ischemic Cardiomyopathy)[353], que randomizó a 97 pacientes a recibir alta dosis, o baja dosis,

o ausencia de mioblastos. El resultado que obtuvieron indica que las inyecciones de mioblastos

combinadas con cirugía coronaria en pacientes con función miocárdica disminuida no lograron

mejorar la función (ecocardiografía), pero se observó un aumento del número de eventos


593

arrítmicos precoces postoperatorios. En el estudio MARVEL-1 (To Assess Safety and Efficacy

of Myoblast Implantation Into Myocardium Post Myocardial Infarction-I)[354] se alcanzó a

randomizar a 23 pacientes (razones económicas impidieron llegar a los 330 programados), y se

encontró que en casos de miocardiopatía crónica posinfarto, la administración de mioblastos

por medio de catéter es posible y puede llevar a importantes beneficios clínicos. Puede

provocarse taquicardia ventricular que aparenta ser transitoria y tratable. El escaso número de

pacientes quita validez a esos resultados. Grandes expectativas han despertado los estudios

experimentales actuales en ratas sobre trasplante celular cardiaco mediante la colocación

epicárdica de láminas de mioblastos[355].

La mayor parte de los estudios acerca de trasplante celular han centrado su atención en el

uso de las células provenientes de la médula ósea, aunque estas no llegan a diferenciarse en

miocitos cardiacos: se contraen y relajan solamente cuando reciben estímulos externos, y no

muestran acoplamiento funcional electromecánico. Se ha descrito en humanos la presencia de

una célula progenitora llamada cardioblasto que es capaz de obtener un fenotipo de miocito

cardiaco maduro, que expresa marcadores miocíticos y genera potenciales de acción. El

epicardio puede aportar a su vez células madre. Los estudios iniciales de tratamiento de la IC

isquémica con CMTP han despertado muchas expectativas, y los primeros resultados son

prometedores. Faltan mucho detalles por aclarar, que van desde el tipo de células a usar a las

eventuales consecuencias perjudiciales a largo plazo. Se han comunicado algunos éxitos

iniciales con respecto a verdadera regeneración miocárdica usando células hematopoyéticas

pero no han podido ser repetidos. La mayoría de los investigadores aceptan que las células

madre hematopoyéticas aportadas al corazón producen mejorías de la función cardica, pero

los resultados en trials sobre su uso en IM y en IC señalan que los beneficios obtenidos han

sido pequeños. No se sabe aún si las CM, o células stem cardiacas, o células stem del cordón

umbilical o las mesenquimatosas, pueden diferenciarse en miocitos cardiacos. Los modestos

efectos observados podrían deberse a actividad paracrina sobre el medioambiente local, más

que por regeneración celular. La conclusión es que el procedimiento está aún en vías de

experimentación, pero que ha despertado fundadas esperanzas.

Las aplicaciones clínicas actuales de las células autólogas de médula ósea consisten en : a)

inyección (aguda o crónica) a través de catéter o quirúrgica; b) infusión (aguda); c) Movilización

con G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor); d) inyección intramiocárdica de mioblastos

(crónica) por catéter o quirúrgica; e) colocación de láminas de mioblastos

La conclusión es que el trasplante de celúlas en las formas mencionadas, está aún en

estado experimental, aunque se avisoran éxitos terapéuticos futuros con los

perfeccionamientos técnicos.

Procedimientos quirúrgicos en la IC.

En la Tabla 19-VI se enlistan procedimientos quirúrgicos que pueden tener indicación en la

IC, y que en general intentan revertir las alteraciones geométricas vinculadas a la


594

remodelación, o actuar sobre factores causales, como se busca con la cirugía de

revascularización en caso de corazón hibernado[356].

La dilatación ventricular sin hipertrofia ventricular apropiada conlleva un aumento del estrés

de pared, como lo muestra la Ley de Laplace. Paralelamente genera una pérdida de alineación

de los músculos papilares facilitando la existencia de insuficiencia mitral funcional, causa a su

vez de sobrecarga de volumen y por ende mayor dilatación.

La reconstrucción ventricular se basa en la técnica de Dor[357], aunque con modificaciones.

La reconstrucción propuesta por Batista no ha merecido mayor crédito[358]. El grupo RESTORE

(Reconstructive Endoventricular Surgery, Returning Torsion Original Radius Elliptical Shape to

the LV)[359] es un estudio que fue

organizado en el año 1998 para

evaluar la duración y eficacia de la

restauración ventricular quirúrgica

(SAVER = Surgical Anterior

Ventricular Endocardial Restoration)

en miocardiopatía dilatada

isquémica, y que demostró que con

la reducción del volumen de fin de

sístole en un 35-40% hay una

correspondiente mejoría del 30-35%

en la Fracción de Eyección. La

operación SAVER forma parte del

estudio STICH.

El estudio STICH (Surgical

Treatment of Ischemic Cardiac

Heart Failure) investigó si los

efectos de la revascularización

coronaria pueden ser ampliados con

cirugía de reconstrucción ventricular[360] . La conclusión fue que añadiendo reconstrucción

ventricular a la cirugía de bypass se reduce el volumen ventricular izquierdo, en comparación

con realizar únicamente bypass. Sin embargo el cambio anatómico no se asoció con mayor

mejoría de los síntomas o de tolerancia al ejercicio o con reducción de la tasa de muerte o

internación por causas cardiacas.

El bypass coronario con anuloplastia mitral simultánea reduce la insuficiencia mitral

posoperatoria y mejora los síntomas precoces, en comparación con exclusivamente bypass,

pero no mejora el estado funcional o la sobrevida a largo plazo en pacientes con insuficiencia

mitral funcional severa[361]. La anuloplastia es insuficiente para mejorar la evolución clínica a

largo plazo. Esto indica que factores miocárdicos más que la insuficiencia mitral son los

principales determinantes de evolución en pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia

mitral.

TABLA 19 -VI. Procedimientos quirúrgicos en IC Cirugía en IC por cardiopatía isquémica

Revascularización en Cor Hibernado Tratamiento quirúrgico de la insuficiencia mitral Tratamiento quirúrgico de complicaciones agudas del infarto de miocardio: ruptura, seudoaneurisma Aneurismectomía Operación tipo Dor

Cirugía de la remodelación ventricular

Operación de Batista Operación de Dor Aneurismorrafia o aneurismectomía Insuficiencia mitral secundaria: reparación Cardiomioplastia

Procedimientos de apoyo circulatorio

Balón de contrapulsación Oxigenador de membrana Implemento de asistencia mecánica ventricular Implante corazón artificial

Reemplazo cardiaco

Virtu al (Implante corazón artificial) Trasplante cardiaco


595

También con el propósito de disminuir el estrés de pared vinculado a la dilatación

ventricular ha sido diseñado el ACORN, que viene a producir restricción pasiva ventricular, y

que se inspiró en las investigaciones sobre cardiomioplastia. En la cardiomioplastia se usa el

músculo dorsal para envolver al ventrículo, y se lo hace contraer rítmicamente por medio de

marcapasos; desafortunadamente va mostrando pérdida de capacidad contráctil, persistiendo

únicamente el efecto de envoltura o sea de restricción. La cardiomioplastia mostró algún efecto

benéfico con reducción del tamaño cardiaco y mejoría funcional, pese a la pérdida progresiva

de contractilidad. La conclusión fue que evitando la excesiva dilatación se mejora el

funcionalismo cardiaco.

El ACORN es un implemento de tamaño adecuado que envuelve ajustadamente al corazón;

está formado por una malla (tejido tipo Atlas) de PET, que permite sólo una expansión limitada

del ventrículo[362, 363].

Implementos extracorpóreos[364]

Se realizan anualmente ~ 3.500 trasplantes cardiacos, cifra absolutamente insuficiente para

responder a los requerimientos de más de 30.000 pacientes que los necesitan. De allí ha

surgido la necesidad de munirse de implementos de asistencia ventricular que permitan

prolongar la vida de pacientes en estado crítico de IC, en Listas de Espera en todo el mundo.

Estos implementos son esencialmente bombas centrífugas. Los implementos de asistencia

ventricular izquierda (Left Ventricular Assist Devices = LVADs), usados para reemplazar la

función cardiaca, requieren una intervención quirúrgica para su colocación. Hay también

implementos mas pequeños que aportan apoyo parcial en casos de enfermedad menos

avanzada. Se están usando también implementos de asistencia ventricular derecha. También

pueden implantarse implementos de soporte total que permitan 2 flujos continuos para el

tratamiento de IC global. El corazón artificial total es aceptado para el tratamiento de la IC

irreversible.

Los implementos o aparatos pueden ser: 1) de soporte total; 2) soporte total menos invasivo; 3)

bombas rotatorias de apoyo parcial; 4) implementos de contrapulsación; 5) de asistencia

ventricular derecha; 6) Corazón artificial. La descripción de estos elementos y su aplicabilidad

se discuten en una excelente revisión de Bartoli y Dowling[364], a la cual nos remitimos, dado

que su descripción va más allá de los alcances de este capítulo.

Tramiento de la disfunción diastólica

El Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología [18]

sugiere : a) corregir

taquiarritmias y restablecer ritmo sinusal, por la necesidad de la contribución de la sístole

auricular; b) Tratar de descender la FC para mejorar el tiempo diastólico de llenado; esto

puede lograrse con bloqueantes beta ; c) usar diuréticos con cautela para no bajar en exceso

la carga diastólica y de esa forma afectar el VM; d) Los IECA tiene acción mejoradora de la

relajación, y deben ser usados; e) La digital estaría contraindicada (aunque sin embargo puede


596

aconsejarse como medicación para mejorar la sintomatología).f) los nitratos pueden usarse

cuando coexista isquemia miocárdica, cuidando no reducir exageradamente la precarga. El

estudio CHARM (rama Fr.Ey. preservada) muestra efectividad del candesartán cilexetil en la

disfunción diastólica. (Ver Cap. 13).

Con respecto a la digital, como hemos visto en Capítulo 15, Massie y Abdalla la sugieren en

la disfunción diastólica por su acción reguladora neurohormonal. Se basan en los hallazgos del

estudio DIG, en el subgrupo de pacientes con Fr.Ey. >= 45%, que experimentaron mejorías

sintomáticas con la digoxina, pese a no tener disfunción sistólica y si diastólica.

En un subestudio del MDC[365]

se ha encontrado efectos beneficiosos del metoprolol sobre el

llenado diastólico, que intervienen en la recuperación sistólica posterior. El tiempo de

desaceleración de la onda E en el Doppler transmitral se mostró significativamente mejorado

con metoprolol.

Naqvi[366] propone un

tratamiento guiado por

los hallazgos del estudio

Doppler. Ver Tabla 19-

VIII

Es muy importante

conocer que la

relajación es

influenciada por la

carga sistólica. Un

aumento de la presión

sistólica precoz (carga

contráctil) causa

reducción de la tasa de

relajación isovolúmica,

mientras que un

descenso de presión da

una tasa más rápida. Esto ha llevado al interesante planteo de disminuir la carga sistólica como

forma de mejorar la relajación[367]

, como Ishikaza parece haber demostrado[368]

.

La disfunción diastólica podría ser revertida con ranolazina, a través de un efecto directo

sobre los miofilamentos, indicando que el estrés oxidativo media disfunción diastólica al alterar

el aparato contráctil[369].

Desde el punto de vista de la prevención, se ha sugerido que el uso de los IECA y de los

antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona) pueden contrarrestar los efectos

pro-fibróticos de la angiotensina y de la aldosterona.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tabla 19-VIII. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIÓN DIASTÓLICA

GUIADO POR DOPPLER [360]

Tratamiento Objetivo

1er. Estadio: Relajación anormal. Clínicamente into lerancia al ejercicio e hipertensión pulmonar no explicada Bloqueantes beta Antagonistas cálcicos (no dihidropiridínicos) IECA Cardioversión

Contr ol de FC durante ejercicio Control de FC durante ejercicio Regresión de HVI, reducción poscarga Ritmo sinusal

2do. Estadio: Relajación anormal y patrón seudonorm al Como 1er. Estadio + diuréticos/nitratos

Conseguir reducción de pre y poscarga

3er. Estadio: Patrón restrictivo. Onda pulmonar D alta con rápida desaceleración Diuréticos IECA Nitratos Bloqueantes beta Digoxina

Reducción precarga Reducc. pre y poscarga, mayor sobrevida Reducción precarga Remodelamiento. Mayor sobrevida Mejoría sintomática

Tratamiento de enfermedades subyacentes, p.ej.: isq uemia e HTA . Uso cauteloso de diuréticos si las presiones de llenado no están elevadas en cada Estadio. Se asume que las causas no cardiacas de di snea y pulmonares de hipertensión pulmonar han sido excluidas


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TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA … · Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la...

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