Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi ...

Síntesis asimétrica de alfa-aminoácidos a partir de nuevos reactivos quirales imínicos con estructura de... Tomás Abellán Castillo

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2000

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UNIVERSIDAD DE ALICANTEFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA

Síntesis asimétrica de a-aminoácidos a partir de nuevos reactivosquirales imínicos con estructura de 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona .

Memoria que para optar al grado de Doctoren Ciencias Químicas presenta el licenciado :

Tomás Abellán Castillo

Alicante, diciembre 2000 .

CARMEN NÁJERA DOMINGO

JOSÉ MIGUEL SANSANO GIL



Universitat d'AlacantUniversidad de AlicanteDepartament de Química OrgánicaDepartamento de Química Orgánica

MIGUEL YUS ASTIZ, Director del Departamento de QuímicaOrgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICO :

Que la presente memoria titulada "Síntesis asimétrica de a-aminoácidos a partir de nuevos reactivos quirales imínicos conestructura de 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona" presentada por D. TomásAbellán Castillo para aspirar al grado de Doctor en Ciencias Químicas,ha sido realizada en este departamento bajo la dirección de los doctoresCarmen Nájera Domingo y Jose Miguel Sansano Gil.

AlipnntP dio.iomhrP ?000

Miguel Yus Astiz

Campus de Sant Vicent del RaspeigAp . 99 . E-03080 Alacant

Tel. +34-6-5903549 / +34-6-5903986Fax +34-6-5903549e-mail : dgorg@ua .e s

www.ua .es/dept.quimorg



A todos los queme quieren .

A Olgay a mis padres .



INDICE



INDICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

PRÓLOGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

RESUMEN/SUMMARY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRAFICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 .1 . Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

191.2 . Estrategias generales en la síntesis asimétrica de (x-aminoácidos . . . . . . . .

201.2.1 . Resolución cinética de mezclas racémicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221.2.2 . Introducción enantioselectiva del hidrógeno en la posición a

221.2.2 .1 . Hidrogenación asimétrica de derivados dea,(3-DDAAs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221.2.2.2 . Protonación asimétrica de enolatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

231.2.3 . Formación enantioselectiva de enlaces C-N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

241.2.3 .1 . Aminación nucleoElica de derivados

de ácido quirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

251.2.3 .2 . Aminación electrofilica de derivados

de ácido quirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

251.2.4 . Formación enantioselectiva de enlaces C-C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

261.2 .4 .1 . Adiciones nucleofilicas sobre ¡minas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

271.2 .4.2 . Alquilación nucleoElica de derivados de glicina . . . . . .

281.2 .4 .3 . Alquilación elctrofilica de derivados

de glicina y alanina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

281.2.4 .3 .1 . Alquilación de enolatos imínicos no quirales

acíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

301.2.4 .3 .2 . Alquilación de enolatos imínicos

quirales acíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

331.2.4.3 .3 . Alquilación de enolatos imínicos quirales

cíclicos derivados de glicina y alanina . . . . . . .

361.3 . Síntesis asimétrica de a-aminoácidos usando derivados

de DDAAs quirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

Indice



1 .3 .1 . Síntesis de derivados de DDAAs quirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

401.3.2 . Reactividad de derivados de DDAAs quirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

421.3 .2.1 . Reacciones de hidrogenación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

421.3 .2.2 . Reacciones de adición tipo Michael . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

431.3.2.3 . Reacciones de ciclopropanación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

431.3 .2.4 . Reacciones de cicloadición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45

II. OBJETIVOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

III. DISCUSION DE RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53111 .1 . Síntesis y reactividad de tetrahidro 2-pirazinonas

derivadas de (-)-efedrina y D-valina como equivalentessintéticos quirales de alanina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55111.1 .1 . Síntesis de pirazinonas derivadas de

(-)-efedrina y (L)-alanina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55111 . 1 .2 . Reactividad de pirazinonas derivadas de efedrina . . . . . . . . . . . . . . . .

57111 . 1 .3 . Síntesis de pirazinonas derivadas de D-valina y L-alanina . .

59111 . 1 .4 . Reactividad de pirazinonas derivadas de alanina . . . . . . . . . . . . . . . . .

63111.1 .4 .1 . Alquilación diastereoselectiva de la 2-pirazinona

75 bajo condiciones de transferencia defase sólido-líquido (PTC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63111. 1 .4 .2 . Alquilación diastereoselectiva de 2-pirazinonas

con DBU como base orgánica en presencia deyoduro de litio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68111. 1 .4 .3 . Alilación diastereoselectiva de 2-pirazinonas

catalizada por complejos de paladio(0) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

71

111 . 1 .4 .4 . Hidrólisis de las pirazinonas alquiladas 76 :

síntesis de (S)-a-metil-(x-aminoácidos (AMAAs)

72. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .. .. .. .. .. . . . . . .. .. .. .. .. .. .. . . . . . .. .. . . . . . . 73111 .2 . Síntesis y reactividad de la pirazinona 78 derivada de L-valina como

equivalente quiral de glicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

Indice



Indice

111 .2 .1 . Síntesis de la pirazinona 78. . . . . . . .. . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . .. . . .. .. . . . . . .. . . . . 77111 .2 .2 . Síntesis de derivados de a,R-DDAAs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

111 .2 .2 .1 . Condensación de Knoevenagel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

79111.2.2.2 . Arilación de Heck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83111.2.2 .3 . Sustitución nucleofílica vinílica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 84

111 .2 .3 . Reacción de ciclopropanación de los derivadosde DDAAs: Síntesis de ACCs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

111 .2 .4 . Hidrogenación y reacción de adición tipo Michael :Síntesis de a- aminoácidos monoalquilados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

111 .2 .5 . Reacciones 1,3-dipolares : Síntesis de(x-aminoácidos heterocíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

111 .2 .6 . Reaccion de Diels-Alder : Síntesis dea-aminoácidos bicíclicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

IV. PARTE EXPERIMENTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99íV.1 . General . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

íV.1 .1 Disolventes y reactivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101íV.1 .2 . Instrumentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101íV.1 .3 . Cromatografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

íV.2 . Síntesis de N-1-[(1S)(1-benzoiletil)]-N-metil-2-

[(terc-butoxicarbonil)-amino]propanamida (70) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

íV.3 . Síntesis de (6S)-5-Fenil-3,6-dimetil-N-1-

metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (66) : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

IVA Síntesis de (3R,6S)-3-Bencil-5-fenil-6-isopropil-

1,3,6-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (71) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105íV.5 . Síntesis del Clorhidrato de la (2R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-

1-fenil-3-metil-1-butanona (67a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

íV.6 . Síntesis de N-1-[(1R)-1-Benzoil-2-metilpropil]-

2(S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino] propanamida (73) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107



Indice

IV.7 . Síntesis de (3S,6R)-5-Fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (74) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

108

IV.8 . Síntesis de (3S,6R)-N-1-(Cerc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-

isopropil-3-metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pírazínona (75) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

IV.9 . Alquilación diastereoselectiva de 75 bajo condiciones

de transferencia de fase sólido-líquido . Procedimiento general . . . . . . . . . . . 110

IV. 10 . Alquilación diastereoselectiva de 75 con bases orgánicas . . . . . . . . . . . . . . . . 116

IV . 11 . Alilación diastereoselectiva de 75 mediante condiciones de

catálisis neutras por Paladio(0) . Procedimiento general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

IV . 12 . Hidrólisis de las pirazinonas 76 . Síntesis de los

(S)-AMAAs 72 . Procedimiento general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

IV . 13 . Síntesis del Clorhidrato de la (2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-

1-fenil-3-metil-1-butanona (67b) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

IV .14 . Síntesis de N-1-[(1S)-1-Benzoil-2-metilpropil]-2-

[(terc-butoxicarbonil)-amino]acetamida (79) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

IV.15 . Síntesis de (6S)-5-Fenil-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-

2-pirazinona (80) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

IV.16 . Síntesis de (6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-

isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (78) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

IV . 17 . Preparación de derivados quirales de (Z) -a,R-

dideshidroaminoácidos 81 y 82 mediante condensación de

Knoevenagel . Procedimiento general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

IV . 18 . Síntesis de (6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-

isopropil-3-metiliden-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (83) . . . . . . . . . . . . . . 128

IV . 19 . Síntesis de derivados quirales de

(Z)-a,(3-dideshidroaminoácidos 81 usando la arilación

de Heck. Procedimiento general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

IV.20 . Síntesis de la enaminona (6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-

5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-dimetilaminometilidenl-



Indice

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (84) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

IV.21 . Síntesis de derivados quirales de (Z)-DDAAs 81 a partir

de la enaminona 84 . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . .. .. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . 131IV.22 . Síntesis de los aductos ciclopropánicos 86 . Procedimiento general . . 132

IV.23 . Procedimiento general para la síntesis del ácido

( - )-alio-norcoronámico (-)-87 usando HC13M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

IV.24 . Síntesis de derivados monoalquilados 89 . Procedimiento general . . . . 134

IV.25 . Síntesis del cicloaducto (8S)-N-9-(terc-Butoxicarbonil)-3-

carboxilato-1,7-difenil-3,8-diisopropil-3-metil-10-oxo-2,6,9-

triazaspiro[4,5]-6-deceno (91) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

IV.26 . Síntesis del cicloaducto (1S,7R,8R)-N-9-

(terc-Butoxicarbonil)-4,7-difenil-8-isopropil-1-metil-3,5,10-trioxo-

4,9,11-triazatriciclo[5,3,1,0 2° 6]-undecano (92) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

IV.27 . Síntesis de los cicloaductos 93 y 94 . Procedimiento general . . . . . . . . . . . . 138

IV.28 . Síntesis del cicloaducto 97 a partir de 94 . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . 139

V. BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

VI. CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

VII. BIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153



PROLOGO



En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante se havenido estudiando desde 1992 la síntesis asimétrica de aminoácidos en general, y enparticular la preparación de series de aminoácidos con posibles propiedadesbiológicas ."

En la presente memoria se ha puesto a punto la síntesis de nuevos equivalentessintéticos de glicina y alanina con estructura de 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonautilizando L- y D-valina como auxiliares quirales de partida. De la misma forma se hapuesto a punto la reactividad de estos sistemas, así como la hidrólisis de los productosde reacción para dar lugar a los correspondientes ce-aminoácidos enantioméricamenteenriquecidos . Por ello, esta memoria se ha dividido de acuerdo con el siguiente ordende exposición :

RESUMEN/SUMMARY

ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

OBJETIVOS

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

PARTE EXPERIMENTAL

BIBLIOGRAFÍA

CONCLUSIONES

Prólogo

Tesis Doctorales de : Dña . Irene Micó Andrés (1995), D . Angel Mazón Ruíz (1996),Dña. Nuria Galindo Corral (1999) y Dña . Gabriela Guillena Townley (2000) .



Prólogo

Parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de laspublicaciones siguientes :

"New chiral alanine template with 1,2,3,6-tetrahydro-2-pyrazinone structure forasymmetric synthesis of alpha-methyl alpha-amino acids" . Abellán, T . ; Nájera, C. ;Sansano J . M . Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9,2211 .

"New oxazinone and pyrazinone derivatives as chiral reagents for theasymmetric synthesis of apha-amino acids" . Abellán, T . ; Chinchilla, R . ; Galindo, N. ;Nájera, C. ; Sansano, J . M. J. Heterocyclic Chem . 2000, 37, 470 .

"Chiral (Z)-a,(3-didehydroamino acid derivatives from a new chiral glycineequivalent with 1,2,3,6-tetrahydropyrazin-2-one structure . Applications to the synthesisof 1-aminocyclopropanecarboxylic acids and bicyclic a-amino acids" . Abellán, T . ;Nájera, C . ; Sansano J . M. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 1050 .

"Glycine and alanine iminic templates for asymmetric synthesis of a-aminoacids" . Abellán, T . ; Chinchilla, R. ; Galindo, N . ; Nájera, C . ; Sansano, J . M. Eur . J. Org.Chem. 2000, 2589 .

"Asymmetric Synthesis of a-Methyl a-Amino Acids through DiastereoselectiveAlkylation under Mild Reaction Conditions of an Iminic Alanine Template with a1,2,3,6-Tetrahydro-2-pyrazinone Structure" . Abellán, T . ; Nájera, C. ; Sansano, J . M .Eur. J. Org. Chem 2000, 2809 .

"Chiral oxazinones and pyrazinones as a-aminoacid templates" . Abellán, T . ;Chinchilla, R . ; Galindo, N . ; Guillena, G . ; Nájera, C . ; Sansano, J . M. Targets inHeterocyclic Systems 2000 (en prensa) .

Este trabajo ha sido financiado por la DGICYT del Ministerio de Educación yCultura a través de los proyectos PB94-1515 y PB97-0123 y por la empresa Lilly S.A.

12



ESUMEN/SUMMA



Resumen

En la presente memoria se describe la síntesis de nuevas 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinonas quirales derivadas de alanina y glicina, así como su uso en síntesisasimétrica de a-aminoácidos .

Las pirazinonas derivadas de alanina se han preparado a través de una secuenciasintética de cinco pasos de reacción partiendo de D-valina N-Boc protegida,obteniendo el correspondiente heterociclo con rendimiento moderadamente bueno .

En cuanto a la reactividad, la alquilación diastereoselectiva de estas pirazinonasse ha llevado a cabo utilizando o bien catálisis en condiciones de transferencia de fase,o bien bases orgánicas como la DBU. Por otro lado también se obtuvierondiastereoselectivamente los productos alilados correspondientes cuando se utilizó uncomplejo de Pd(0) y carbonatos alílicos . La utilización de condiciones PTC conhalogenuros de alquilo a temperatura ambiente ha dado lugar a excelentes excesosdiastereoméricos superiores al 98% y consiguientes elevados excesos enantioméricosde los a-metil-a-aminoácidos (AMAAs) una vez llevada a cabo la hidrólisis de lacorrespondiente pirazinona .

La preparación de la pirazinona quiral derivada de glicina se llevó a cabo deforma análoga a la de la alanina . La reacción de condensación de esta pirazinona conaldehídos en condiciones de transferencia de fase dio lugar con una muy elevadadiastereoselectividad a los correspondientes derivados de 0-a,R-dideshidroaminoácidos (DDAAs) . Estos derivados de DDAAs han sido objeto deestudio de su reactividad, para la obtención de otros derivados de DDAAs (arilación deHeck o sustitución nucleófila vinílica) o bien para la obtención de a-aminoácidosacíclicos (reacción de adicion Michael), ácidos 1-aminociclopropano-l-carboxílicos(ciclopropanación) o aminoácidos bicíclicos y heterocíclicos (reacción de cicloadiciónDiels-Alder y 1,3-dipolar, respectivamente).



Summary

In this work the synthesis of new heterocycle with 1,2,3,6-tetrahydro-2-pyrazinone structure is described . This novel iminic chiral cyclic glycine and alaninetemplates are applied to the synthesis of non-proteinogenic a-amino acids .

Alanine derived pyrazinone is prepared through a five step synthetic sequence ingood yield, starting from N-Boc-D-valine . This chiral template is diastereoselectivealkylated under phase-transfer catalysis conditions as well as using organic base asDBU. By other hand, the alanine derivative is selectively allylated using allyliccarbonates in the presence of palladium(0) complex under neutral reaction conditions .Hydrolysis of the resulting diastereomers (obtained in high d.e .) in finally used forobtaining enantiomerically pure a-methyl cc-amino acids (AMAAs) .

The chiral iminic cyclic glycine equivalent is obtained analogously to thealanine derivative . This template is very reactive, affording diastereoselectively in highyield, a,(3-didehidroamino acid (DDAA) derivatives by a Knoevenagel condensationwith aldehides under phase-transfer catalysis conditions . These new DDAAs areemployed in the synthesis of different DDAA derivatives through a Heck arylation orby vinylic nucleophilic substitution . The Michael addition onto this DDAA derivativesis studied obtaining a-alkylated a-amino acid derivatives wih very low d.e .Cycloaddition reactions such as 1,3-dipolar or Diels-Alder are examined with DDAAderivatives affording diastereoselectively cycloadducts and high yields . This hydrolysisof these adducts yield bicyclic and cyclic a-amino acids in high e.e . DDAAs are alsoprecursors of 1-aminocyclopropane carboxylic acids (ACCs) after diastereoselectivecyclopropanation and hydrolysis .



ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS~



Antecedentes Bibliográficos

1 .1 . INTRODUCCIONLos (x-aminoácidos constituyen una de las cinco mayores clases de productos

naturales conocidos, teniendo importantes funciones biológicas y enormes aplicacionesdentro del mundo de la química, la biología y la medicina. Desde el punto de vista

bioquímico no sólo son los contituyentes principales de las proteínas, sino que actúan

como mediadores en el metabolismo del nitrógeno y, además, son las materias primas

usadas por los seres vivos para construir metabolitos primarios y secundarios de vital

importancia biológica.'Los a-aminoácidos se pueden subdividir en dos grandes grupos : los veinte

aminoácidos proteinogénicos, y los no proteinogénicos, cuyo número se encuentra

próximo a los mil . Ambos tipos de aminoácidos, a parte de actuar como integrantes de

péptidos y otros productos naturales, se han utilizado como aditivos alimenticios,

insecticidas, fármacos y como fuente de precursores quirales en síntesis orgánica.

En general los aminoácidos no proteinogénicos2 cuando sustituyen a otros

aminoácidos proteinogénicos de un péptido, la estructura proteica resultante posee

conformaciones preferentes de tal manera que aumentan su resistencia a la hidrólisis

por peptidasas y a la hidrólisis química.Los aminoácidos no proteinogénicos pueden ser clasificados de dos maneras :

a)

Aminoácidos mono y disustituídos .

b)

Aminoácidos acíelicos, heterocíclicos, cíclicos y bicíclicos .

En la Figura 1 se ha representado las familias de aminoácidos no

proteinogénicos más interesantes . Dentro de sus múltiples particularidades

destacaremos que las arilglicinas 12a (R=Ar) se encuentran en amoxicilinas y

glicopéptidos, algunos de ellos con actividad antibiótica como es el caso de la

vancomicina . Los N-metil-a-aminoácidos (NMAAs) III y los a-metil-a-aminoácidos

(AMAAs) II, IV 2 ' ,n- P incrementan la resistencia química y proteolítica de las proteínas

que los contienen ; además los segundos presentan actividad antibiótica y

antihipertensiva como la a-metil-DOPA (Aldomet) . Los ácidos a-

aminociclopropanocarboxílicos (ACCs) V2m-P controlan algunos procesos enzimáticos

así como el crecimiento de plantas y la maduración de los frutos . Finalmente, los

19



Tesis Doctoral 2000

aminoácidos bicíclicos VI21n,0 actúan sobre el transporte de aminoácidos no polares através de las membranas celulares .

H3N~C02

J~ ,NH3

R 1 RZR~-`~COZ

RI=Me CA CsR1 ,R2 t Me RlIL RZ

IV

V

VIFigura 1 . Familias más importantes de a-AA no proteinogénicos

ÑH 3

C02-

1 .2 . ESTRATEGIAS GENERALES EN LA SINTESIS ASIMETRICA DE a-AMINOACIDOS

La necesidad de preparar estos aminoácidos no proteinogénicos ha originado eldesarrollo de muchas metodologías en el campo de la síntesis asimétrica persiguiendosiempre obtener elevados excesos enantioméricos, utilizando condiciones de reacciónsuaves. Todos estos objetivos impulsan el diseño de procesos económicamente viablesque los permitan obtener a gran escala . Seguidamente se describirá de una forma brevelas estrategias sintéticas generales, desarrollando con mayor amplitud el apartadorelativo a los enolatos imínicos quirales cíclicos derivados de glicina y alanina,siguiendo la pauta descrita en la Figura 2 . Estas estrategias generales permiten lasíntesis de (x-aminoácidos mono y disustituídos, algunos aminoácidos heterocíclicos ycíclicos excepto los ciclopropánicos .

H3Ñ COZ~+

COZ-H

+N2-/COZ_

R HZ R

R=Alquilo, Alilo, Arilo, Vinilo R=H, Me NMAAsI II III



l . Resolución cinética y enzimática de (x-aminoácidos

Hidrogenación asimétricaK7UQC

2. Introducción enantioselectiva del átomo de Hidrógeno en la posición aProtonación asimétrica

N Aminación electrofilica de sistemas quirales3 . Formación de enlaces C-Nm Aminación nucleofilica de sistemas quirales

w

tra Adiciones nucleofilicas sobre ¡minas

l74 Alquilación nucleofilica sobre derivadoselectrofilicos de glicina

WCD Estrategias Generales para Cíclicos.o la Síntesis Asimétrica Enolatos quirales no iminicos

"de a-Aminoácidos AcíclicoswW

r*CD 4. Formación de

enlaces C-C Catalizadores quirales de Pdw Alquilación electroflr ica de No qu¡rales

enolatos derivados de aciclicos Sales de amonio quirales (PTC)glicinay de alanina

Enolatos iminicos

wP-

R AcíclicosQuirales

Cíclicos



Tesis Doctoral 2000

1 .2 .1 . Resolución cinética de mezclas racémicasA diferencia de los métodos clásicos de resolución por recristalización o

separación cromatográfica de derivados diastereoméricos, la resolución cinética tienelugar previa transformación química de un racemato a través de un ligando ocatalizador quiral, dando lugar a un producto de reacción cuya pureza óptica dependeráde las diferentes velocidades de reacción de los dos enantiómeros con el reactivoquiral . Este último puede ser un producto químico enantioméricamente puro o unenzima hidrolítica que transforme enantioselectivamente uno de los enantiómeros de lamezcla racémica . 2h En los casos ideales la reacción se detiene cuando se alcanza el50% de conversión . Si es posible que se produzca racemización concomitante delmaterial de partida, se puede conseguir la transformación química completa en uno sólode los enantiómeros (resolución cinética dinámica) .

Por otra parte, los enzimas hidrolíticos son usados especialmente para laresolución cinética de mezclas racémicas de derivados de aminoácidos a través dereacciones enantioselectivas (en su mayoría hidrólisis) . Los diferentes tipos de enzimasse pueden clasificar atendiendo a qué tipo de enlace se rompe : aminopeptidasas onitrilasas hidrolizan amidas o nitrilos respectivamente, acilasas los grupos N-acilo ylipasas o proteasas si hidrolizan ésteres o amidas . z"

1 .2 .2 . Introducción enantioselectiva del hidrógeno en la posición aExisten dos estrategias importantes a la hora de introducir enantioselectivamente

el átomo de hidrógeno en la posición a respecto al grupo carbonilo, como son lahidrogenación asimétrica de derivados de a,(3-DDAAs y la protonación asimétrica deenolatos . La primera es la más utilizada debido a la gran evolución de la hidrogenaciónasimétrica catalizada por complejos quirales de metales de transición, los cualespermiten trabajar en fase homogénea y heterogénea.

L2.2. L Hidrogenación asimétrica de derivados de a,I-DDAAsLa hidrogenación asimétrica de derivados de a,P-dideshidro-a-aminoác¡dos

(DDAAs)3 1 puede llevarse a cabo utilizando un catalizador quiral externo o porhidrogenación diastereselectiva del sistema apropiado . De este modo se han empleado

22



catalizadores de Wilkinson modificados, que contienen fosfinas quirales (esquema 1) .

Este método ha sido empleado a nivel industrial, por ejemplo, en la síntesis de la L-

Dopa . 4NHAc

3

0

COOH

NH

[Rh(L)*COD]+X- NHAc

RH2

1

2L*=Difosfma quiralCOD=1,5-CiclooctadienoX-=C104, BF4, PF6, CF3SO3-

Esquema 1

H2, Pd/C

Rl=Me, e.d.=71-99%RI=Pr', e.d.=91-100%

Esquema 2

23


COOH

La hidrogenación diastereoselectiva de derivados de a,R-DDAAs que poseen un

auxiliar quiral o un centro estereogénico en la cadena lateral es otra opción utilizada .

Por ejemplo, se han preparado a partir de las dicetopiperazinas 3 los derivados cis-4 por

hidrogenación en presencia de Pd(0), que tras hidrólisis conduce a los correspondientesot-aminoácidos con buenos excesos enantioméricos (Esquema 2) . 5

4

NH

L2.2.2. Protonación asimétrica de enolatosLa protonación asimétrica de enolatos quirales puede llevarse a cabo por

protonación de enolatos quirales usando como fuente de protones ácidos impedidos . 2

Este método ha sido utilizado recientemente para la desimetrización de

dicetopiperazinas del tipo 5 mediante desprotonación con n-butillitio a -78°C y



Tesis Doctoral 2000

posterior protonación usando 2,6-di-terc-butilfenol como fuente de protones,obteniéndose tras varios pasos de hidrólisis la fenilalanina con un 93% de excesoenantiomérico (esquema 3) . 6

Meo

N O

Oi'

N:C Ph

Meo" -

e.e.=93%5

6Esquema 3

1.2.3 . Formación enantioselectiva de enlaces C-NLa formación enantioselectiva del enlace C-N se ha llevado a cabo mediante dos

métodos diferentes como son la aminación nucleofilica y la aminación electrofilica dederivados de ácido quirales (Esquema 4) .

HZN

OMe

OH

1 . BunLi, THF, -78°C

2 . 2,6-di-terc-butilfenolTHF, -78°C

Esquema 4

24

+ NHZ

WEM

+ NHz

OMe



LZ3.1. Aminación nucleofiZica de derivados de ácido quirales

La obtención de a-aminoácidos por introducción de un grupo amino mediante

agentes aminantes se basa generalmente en un desplazamiento SN2, donde la quiralidad

ha sido introducida previamente a la aminación nucleofilica . Existen intermedios muy

versátiles para este propósito como son los epóxidos quirales, por ejemplo, los a-

hidroximetilepóxidos 7, preparados a partir de alcoholes alílicos utilizando la

epoxidación de Sharpless .' Estos son atacados por amoniaco, aminas primarias e

hidrazina exclusivamente en C2 8 obteniéndose los R-hidroxi-a-aminoácidos 8

(Esquema 5) .

OH

R" - "~'--OHRuC13 _ RliC02H

RZN112 _

Ri

C02HNa104

NR2

7

8

Siguiendo esta metodología se ha preparado la 3-hidroxiprolina 9 y la

tetrahidropiridazina 10, dos componentes del agente antitumoral luzopeptina A . $a

'OH

Esquema 5

,,OOHII +

Ñ

C02

N,N

COZH2

H2


L2.3.2. Aminación electrofílica de derivados de ácido quirales

Uno de los métodos más directos para la obtención de u.-aminoácidos consiste

en la aminación de enolatos con reactivos electróflos, 2 utilizando por ejemplo

azodicarboxilato de di-terc-butilo . Este reactivo ha sido usado recientemente en la

síntesis de arilglicinas empleando derivados de pseudoefedrina como auxiliar quiral,'

25



Tesis Doctoral 2000

obteniéndose los correspondientes derivados aminados 11 con excesosdiastereoméricos de hasta un 95% (Esquema 6) .

1H

1 . LDA, THF, -78°C

BocHN,N' Boc

NPh2 . ButOCONNCO2But

Esquema 6

O11

e.d.= 95%

OH

Ph

1.2.4 . Formación enantioselectiva de enlaces C-CDe todas las estrategias incluídas en la Figura 2 la formación enantio y

diastereoselectiva de enlaces C-C es la más fiable y la que conduce a mejoresrendimientos y excesos enantioméricos . 2 A continuación se describirán todas lasposibilidades que abarca esta reacción general, haciendo una mención especial para losenolatos imínicos quirales cíclicos (Figura 2 y Esquema 7) .

HZN

+ R- A) ADICIONESNUCLEOFILICASA IMINAS

O

I

B) ALQUILACIONES,N,,,U-, _* + R

NUCLEOFILICASDEOH

+

11

DERIVADOSDE GLICINAQUIRALES

* + R+ C) ALQUILACIONESELECTROFILICAS DEDERIVADOSDE GLICINA YALANINA QUIRALES

Esquema 7

26



L2.4.1 . Adiciones nucleofílicas sobre ¡minas

La obtención de a-aminoácidos puede llevarse a cabo por adición de un sintón

carboxilato a una base de Schiff, la cual es generada a partir de un aldehído y unaamina. El sintón carboxilato puede ser cianuro para la síntesis de Strecker, o isocianato

para la condensación de Ugi . 2h

El control estereoquímico puede conseguirse por introducción de la quíralídad

en el aldehído, la amina, el nucleófilo o usando un catalizador quiral . De estas

posibilidades, el uso de aminas quirales es el método más utilizado.

Ohfune y col . han empleado esta estrategia para la síntesis de R-hidroxi-a-

aminoácidos . l° La adición del anión cianuro se produce sobre las oxazinonas 12

generadas in situ (esquema 8) . Estas oxazinonas son postuladas como intermedios pero

no llegan a aislarse debido a su inestabilidad . La separación de los dos

diastereoisómeros y posterior hidrólisis conduce a los aminoácidos libres 13 .

O

RI H,,.CHZPh

Z N \~NHBoc

R O O

R'=Me

1 . TFA2 . NaCN

Rl N ,~\H

2 :_\CH2Ph

R O O

12

R2=Me, H

NC

H

NC

HRI-TIN R~YN~HCH2Ph

R20""-o-'-0

R2r,.`0--'--0


COZ +

1 COZR ~~NH3

R~~NH3

R2HOH

R2r" I"OH

Esquema 8

27

CH2Ph



Tesis Doctoral 2000

L2.4.2. Alquilación nucleofílica de derivados de glicina

Los derivados de glicina sustituídos por halógeno o por acetato en la posición a

pueden actuar como sintones catiónicos de glicina . Zb,n Estos derivados sufren

reacciones de adición de nucleófilos, alquilaciones de Friedel-Crafts, alquilaciones

utilizando alilsilanos en presencia de ácidos de Lewis, etc . Un ejemplo representativo

de esta metodología sintética se muestra en el esquema 9 . El derivado de Schóllkopf 15

reacciona con dialquilmalonato de sodio obteniéndose el derivado monoalquilado 16

que, después de hidrólisis, conduce al a-aminoéster 17 con un elevado exceso

enantiomérico ."

wMeo~N

'-

14

1 . n-BuLi2 . C13CCC13

90% Meo N 'Cl

NH3C1-Na+-CH(C02R) %''- . N\ OMe HC10,25N R02C\ 'H

THF

MeO~' 'N

C02R

-

2 C02MeCO R

18-corona-665%

16 C02R

17e.e.>95%

Esquema 9

28

(-IN'I'I OMe

1594 :6

cis : traps

L2.4.3 . Alquilación electrofílica de derivados de glicina y alanina

La alquilación electrofílica de enolatos quirales mayormente de glicina y alanina

así como de otros aminoácidos constituye uno de los métodos más eficaces y versátiles

para sintetizar a-aminoácidos mono y dialquilados, así como aminoácidos

heterocíclicos y cíclicos (no ciclopropánicos) ; por ello, se ha diseñado una gran

cantidad de derivados cíclicos y acíclicos para poder obtener a-aminoácidos de manera

diastereoselectiva tal y como se describe a continuación . La alquilación de estos

sistemas requiere el uso de bases fuertes como n-BuLi, diisopropilamiduro de litio



(LDA) hexametildisilazanuro de litio (LiHMDS), condiciones anhidras muy estrictas ypor lo general temperaturas muy bajas .

Una muestra de los sistemas no imínicos más representativos lo componen los

derivados acíclicos como la oxazolina 18,' 2 la oxazolidinona 19' 3 y la amida derivada

de la pseudoefedrina 20,' 4 y los cíclicos tales como la bislactima éter 14,' 5 la

oxazolidinona o imidazolidinona 21, 21 la imidazolina 222' y las oxazinonas saturadas

2316 y 2417 (Figura 3) .

_ph

CN

O ~

Me O

Oí~(N

NCS~~0

Ph~Ni~NH2~

uBi` OH

18

19

20O

OMe,, .

N\

OMe

But1 �.<X~

But'' , .<NTN

NMe0 N

RO¿

ROC

14

21

22X=NMe, O

Ph

Ph*̀~N"'

Ph*̀~N~


23

24Figura 3 . Plantillas quirales acíclicas no imínicas utilizadas en la síntesis de AAs.

Entre ellos, los sistemas más utilizados, que además pueden ser adquiridos

comercialmente en ambas formas enantioméricas, son las bislactima éter de Schóllkopf

14, la imidazolidinona y oxazolidinona de Seebach 21 y la oxazinona N-Boc protegida

23 sintetizada por Williams .

Por otro lado, los enolatos imínicos derivados de glicina y alanina son sustratos

muy interesantes para la síntesis de a-aminoácidos ya que se pueden preparar e

hidrolizar muy fácilmente en comparación con los demás enolatos no imínicos vistos

anteriormente . La presencia del grupo imínico incrementa la acidez relativa de los

hidrógenos en a con respecto al grupo carbonilo debido, en parte, a la mayor

29



Tesis Doctoral 2000

estabilidad del enolato generado, ya que es capaz de conjugarse con el doble enlaceimínico . Este hecho hace que la desprotonación se produzca bajo unas condiciones dereacción muy suaves permitiendo así la presencia de un mayor número de gruposfuncionales en la molécula y a su vez evitando trabajar en medios anhidros y a bajastemperaturas .

1.2.4.3.1 . Alquilación de enolatos imínicos no quirales acíclicosDentro del grupo de los derivados imínicos no quirales, los derivados 25 han

permitido la obtención de a-aminoácidos disustituídos debido a su menor impedimentoestérico comparado con los derivados 26 . Asímismo los derivados 26 se han usado parala síntesis de (x-aminoácidos en condiciones de transferencia de fase,'" o mediantealilación catalizada por paladio en condiciones neutras.

COZR Ph CO2R

Entre todas las posibilidades, la reacción de alquilación empleando catálisis portransferencia de fase líquido-líquido o sólido-líquido son particularmente atractivaspara la síntesis de a-aminoácidos . Estas condiciones implican el uso de basesinorgánicas baratas como hidróxidos, 21 o incluso carbonato de potasio,22 en disolventestales como tolueno, acetonitrilo o diclorometano, en presencia de un agente detransferencia de fase como por ejemplo pueden ser sales de tetraalquilamonio .

Igualmente para llevar a cabo la inducción asimétrica externa en los enolatosimínicos acíclicos no quirales la utilización de sales de amonio cuaternarias quirales yfenolatos quirales son los métodos más eficaces y viables (Figura 2) .

Así, los haluros de tetraalquilamonio derivados de alcaloides tales como lacinchona comercialmente asequibles, como la cinconina 27 (R'=Bn, R2=H, alilo, Bn) oel enantiómero yf-cinconidina 28 (R'=Bn, R2=H, alil, Bn) han sido usados porO'Donnell y col . para la monoalquilación bajo condiciones PTC2°-p, 2S de derivados dela benzofenona ¡mina 29 y para la dialquilación de derivados de aldiminas de la

3 0



alanina . 2n-p,23,24 El catalizador de cinconina 27 es adecuado para la preparación de (R)-

a-aminoácidos y el de cinconidina 28 para los enantiómeros (S) .

R201, .±N,pR

Recientemente, Corey y col . 25 han utilizado sales del tipo 27 y 28 con R'=9-

antracenilmetil, R2=alilo y X-=Br- , que han dado lugar a excelentes excesos

enantioméricos debido a que una de las caras tetraédricas del nitrógeno-puente cargado

está totalmente bloqueada por el sistema cíclico . Como base de Schiff para alquilar se

ha usado el sistema de O'Donnell 29 derivado del éster terc-butílico de la glicina y

benzofenona (R'=R2=Ph, R3=Bu', esquema 10), obteniéndose los iminoésteres

monoalquilados 30 con buenos rendimientos y excelentes excesos enantioméricos (92-

99,5% ee), pero trabajando a temperaturas comprendidas entre -60 y -78°C desde 18 a

36 horas .

/N~C02R3

27 (10% mol)

R1

/N\ /C02R3/

+ RXRZCsOH.H20, CH2C12R Z R

H

29

-60 a-78°C

30

Esquema 10

Lygo y col . 26a han llevado a cabo esta misma reacción a temperatura ambiente

utilizando sales de cinchona similares a las de Corey e hidróxido de sodio o de potasio

3 1

NRl-5 J


X-

.,%%OR2

e .e.= 92-99,5%



Tesis Doctoral 2000

como base . En la mayor parte de los casos los excesos enantioméricos conseguidosfueron buenos (ee=85-90%) .

También se han desarrollado otros procesos similares alquilando estas bases deSchiff en presencia de otras sales de amonio 3326°,d y de fosfonio26e sofisticadas 26e asícomo con el derivado del TADDOL 3126£ y derivados del NOBIN 3226 s y complejossalen de cobre 34, todos ellos quirales y usados en cantidades subestequiométricas .

MTMIJ

R

OHOH

MFIN,

E

3232

=N,

-OÇ u1

'11

R=R-Naftilo, (3,4,5)-triF-C 6H2

33

34

-*NR1 RZ,,.OH

FRA



L2.4.3.2 . Alquilación de enolatos imínicos quirales acíclicosExisten dos posibilidades a la hora de preparar enolatos imínicos acíclicos

quirales de glicina y alanina . Una es colocar el auxiliar quiral en el sustituyente imínico

mientras que en la otra el auxiliar quiral está presente en la función carboxílica

(esquema 11 y Figura 4) .

OX

Esquema 11

Las ¡minas derivadas del canfor y glicina 35,2 se han utilizado como nucleófilos

en adiciones Michael sobre acrilatos y crotonatos usando 1,8-diazabiciclo[5 .4.0]undec-

7-eno (DBU) o trietilamina como base en presencia de LiBr28 en THF como disolvente .

La combinación DBU/LiBr conduce a los mejores resultados (76% de rendimiento y

82:18 de relación diastereomérica) con acrilato de metilo .

Los auxiliares quirales (S)-2-[N-(N'-bencilprolil)amino]-benzofenona [(S)-BPB]

y el análogo con benzaldehído han sido usados por Belokon' y col . en la preparación de

los complejos de níquel(II) 36 con bases de Schiff derivadas de glicina y alanina . 29a,29b

Los sistemas procedentes de la benzofenona (S)-BPB 36 (R'=Ph) pueden ser alquilados

con haluros de alquilo activados y carbonato o hidróxido de sodio o de potasio como

bases, en DMF y a temperatura ambiente con altos rendimientos y excelentes

diastereoselectividades (mayores del 95%) . La fácil hidrólisis con HCl diluido conduce

al aislamiento del aminoácido y recuperación del auxiliar quiral . Esta metodología ha

sido aplicada en la síntesis asimétrica de a-aminoácidos monoalquilados3° y a-

(metil)fenilalaninas . 3 ' Asimismo 36 (R'=Ph, R2=H) se ha usado para la síntesis de

33

X* Ri R?

~,~,N


X*R2



Tesis Doctoral 2000

ácidos a-aminofosfonocarboxílicos con rendimientos del 30-74% y excesosdiastereoméricos del 86-90% . 3z

El derivado de la ¡mina piridoxal-alanina 37 (R'=Me), 33a ha sido alquiladodiastereoselectivamente con bromuro de p-nitrobencilo bajo condiciones PTC (NaOH,CHZCIZ , 0°C) dando lugar a los derivados dialquilados con un rendimiento del 32 % yexceso enantiomérico del 26%. 33b Los mejores rendimientos químicos y ópticos(mayores del 86%) se obtuvieron con NaH o NaHMDS a baja temperatura y haluros dealquilo activados como electrófilos .

La canfor sultama ha sido usada por Oppolzer y col . como auxiliar quiral para laalquilación diastereoselectiva de los derivados imínicos de la glicina 38a con halurosde alquilo activados y LiOH acuoso como base bajo condiciones PTC; los aductos seobtuvieron con rendimientos del 83-99% y 75-99% de exceso diastereomérico . Los (S)-u-aminoácidos se aislaron después de hidrólisis con un muy elevado excesoenantiomérico (>99,5%), y la sultama se recuperó con un 83-100% de rendimientodespués de hidrólisis con LiOH,34a,34b

En general, derivados aldimínicos son reactivos apropiados para la dialquilaciónde compuestos imínicos, y en particular, para derivados de la sultama 38 . Sólo en elcaso del derivado de la alanina 38c (R 3=Me), pudo tener lugar la bencilación(dr=90 :10) bajo condiciones PTC, con carbonato de potasio como base y bromuro detetrabutilamonio (TBAB) como agente de transferencia de fase, en acetonitrilo a reflujo

34 `durante un día .



N~~CO2R35

R=Et, But

38a Rl=R2=MeS, R3=H38b Rl =R2=Ph, R3=H38c R' =H, R2=4-CIC6H4

R3=Me, McS(CH2)2 , Bu', PhCH2

36R1=H, PhR2=H, Me

N~N IRt

Me-N" "N~vSÓZ R3 RZ

M~ 'Ph

35


IN O

OR3 IN

li~

~O~Ñ N RZ RZX, ~O,,,,OBu

R 1

37

39a R=MeS39b R=Ph

Figura 4 . Plantillas quirales imínicas acíclicas utilizadas en la síntesis de AAs .

Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha comprobado que (-)-(4R,SS)-1,5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona es un buen auxiliar quira1 35 para la

alquilación diastereoselectiva del correspondiente equivalente sintético imínico de

glicina 39 . 36 Así, 39a y 39b han sido alquilados con haluros de alquilo activados bajo

condiciones PTC sólido-líquido, con LiOH como base y también DBU en acetonitrilo .

La adición Michael sobre acrilatos tales como metacrilato de metilo, acriIonitrilo y

metil vinil cetona tiene lugar bajo las mismas condiciones de reacción. En todos los

casos, el uso de un exceso de LiClzB fue crucial para aumentar la diastereoselección

(ed>98%), probablemente debido a la facilidad de la sal de litio a quelatarse con los

dos átomos de oxígeno en el enolato Z. La hidrólisis final con LiOH acuoso, para los

derivados alquilados 39a en THF permitió la recuperación del auxiliar quiral con un

73-83% de rendimiento, y el aislamiento de los correspondientes (S)-a-aminoácidos



Tesis Doctoral 2000

con un exceso enantiomérico del 87-94% . 36a,36ó Con el derivado 39a, siguiendo lamisma metodología, se han sintetizado los (R)-a-aminoácidos . 3ó°

12.4.3.3 . Alquilación de enolatos imínicos quirales cíclicos derivados de glicina yalanina

La 1,4-oxazin-2-ona quiral 40, derivada de la L-alanina, es un sistema muy útilalquilación diastereoselectivas bajo muy diversasEstas ¡minas cíclicas, preparadas a partir de a-

fueron obtenidas como una mezcla de diastereoisómeroscis1trans 1 :20, y usadas para la síntesis de (S)-AMAAS con estructuras heterocíclicas yacíclicas (esquema 12) .

para realizar reacciones decondiciones experimentales?'bromoisovalerofenona, 37

HO'_~

0

0~Ph

H2N

"/

Esquema 12

36

C02 -

H N '`"R3(S)-AMAAS

Estas reacciónes de alquilación a temperatura ambiente proporcionan elevadasdiastereoselectividades . En el caso de haluros de alquilo activados y acrilato de metilo,el uso de carbonato de potasio como base en acetonitrilo bajo condiciones detransferencia de fase sólido-líquido [(0,1 equiv . de bromuro de tetrabutilamonio

K2C03 , RX, TBABCH3CN, 20°C

1_114~ BEMP o DBU, RX,,-4-~O

Ph11_~N~ "NMP, 20°C

Ph11-1 NJIR40 41

ROC02Et, Pd(PPh3)4dppe, THF, 20°C

Hidrólisis



(TBAB)], conduce a las oxazinonas 41 con un 60-75% de rendimiento y 84-96% dee .d ., mientras que el paraformaldehído conduce al correspondiente aldol con un 63% derendimiento y 60% de e.d . Los haluros de alquilo no activados pueden emplearse comoelectrófilos usando la base de Schwesinger 2-terc-butilimino-2-dietilimino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazofosfina (BEMP) 42 (1 equiv.), o bien 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (5 equiv.) en N-metil-2-pirrolidona .

Me

CN N_ButPl-N NEt2


Me42

En estos casos se ha observado la aparición de un producto secundario en baja

proporción debido a la O-alquilación por parte del enolato . 38 Yoduros o bromuros de

alquilo y cloruros de bencilo o alilo, son electrófilos apropiados para esta reacción de

alquilación que tiene lugar en una hora con rendimientos moderados (28-65%) y

excesos diastereoméricos superiores al 96% .

Los complejos de paladio(0) catalizan la alilación de las oxazinonas 41

mediante la utilización de carbonatos alílicos como electrófilos, a temperatura ambiente

bajo condiciones neutras usando THF como disolvente, tetrakistrifenilfosfina

paladio(0) [Pd(PPl13) 4] y 1,2-bis-(difenilfosfino)etano (dppe) como catalizador (5%

molar) .38a,38' Las correspondientes oxazinonas aliladas 41 han sido obtenidas con un

60-69% de rendimiento y un exceso diastereomérico superior al 96%. Cuando los

carbonatos alílicos empleados no fueron simétricos, el ataque se produjo en la posición

menos impedida del intermedio (31 3 -alil)paladio, con un rendimiento del 53-65% y 70-

88% de exceso diastereomérico . En dos pasos se consiguió la hidrólisis para el caso de

los derivados alilados . Para ello se trató la oxazinona disustituída con HCl 2M en THF

durante una hora seguido de hidrólisis con LiOH a temperatura ambiente durante seis

horas y finalmente purificación por cromatografia Dowex.38a,38c El resto de oxazinonas

se hidrolizaron con HCl 6M y tratamiento con óxido de propileno conduciendo a la

síntesis de (S)-AMAAs libres . La misma estrategia, pero partiendo de D-alanina, se ha

usado para la preparación de (R)-AMAAs . 38°

37



Tesis Doctoral 2000

Otros dielectrófilos tales como a,a'-dibromo-o-xileno bajo condiciones detransferencia de fase y 1,3-diyodopropano o 3-yodo-2-yodometil-1-propeno enpresencia de BEMP conducen, después de hidrólisis, a los correspondientesheterociclos AMAAs 46-48 (esquema 13) .

Ph~N~

40

43

45

KZCO3 , TBAB, McCN20°C, 12h, 80%

BEMP, LiI, NMP20°C, 55%I~~I

Hidrólisis

Hidr6lisis

81%44

H247

Hidrólisis

BEMP, NMP20°C, 60%

Esquema 13

3 8

BrBr

ÓZC/,

HZN,46

Ph 43

""'~~O

44

45

73%ee>99%

79%



Derivados quiralesde DDAAs

Hidrogenación

Ad.Michael

Ciclopropanación

Diels-Alder

Dipolares

Esquema 14

39


Las oxazinonas 40 y 41 son, en general, sensibles al medio acuoso ácido y

básico por lo que los rendimientos de los compuestos purificados son relativamente

bajos o moderados en algunos casos .

1 .3. SINTESIS ASIMÉTRICA DE a-AMINOACIDOS USANDO DERIVADOS

DE DDAAs QUIRALESEn el apartado anterior se expusieron las estrategias generales para la síntesis

asimétrica de (x-aminoácidos en la cual no se incluían otras rutas sintéticas más difíciles

de clasificar como son aquellas que utilizan otros aminoácidos o bien emplean distintos

procedimientos haciendo uso de otros precursores quirales. En esta sección se

describirá la utilidad de los derivados de DDAAs en la síntesis de aminoácidos no

proteinogénicos tales como aminoácidos acíclicos I, 111, IV, heterocíclicos 11,

ciclopropánicos V y bicíclicos VI (Figura 1) .

Para ello, los derivados de DDAAs quirales deben experimentar reacciones de

hidrogenación, de ciclopropanación, de cicloadición como Diels-Alder, 1,3-dipolares y

Adiciones Michael, tal y como se ha revisado recientemente.

-Aminoácidos acíclicos

Acidos1-Aminociclopropano-l-carboxilicos

(ACCs)

a-Aminoácidos Bicíclicos

a-Aminoácidos Heterociclicos



Tesis Doctoral 2000

A continuación se desarrollará toda esta reactividad de los derivados de DDAAsquirales dedicando más atención a aquellos derivados de DDAA cíclicos imínicosquirales .

1.3 .1 . Síntesis de derivados de DDAAs quiralesLos derivados de DDAAs quirales han sido preparados a partir de equivalentes

sintéticos de glicina, normalmente por olefinación de Horner-Wadsworth-Enunons dederivados de fosfonatos de las oxazolidinonas 4939 y oxazinonas 50,4° portransformación en (Z)-alquilidenoxazolonas de las dicetopiperazinas quirales 51,41a y

por condensación directa con aldehídos bajo condiciones fuertemente básicas (BuLi,Bu'OK) de las dicetopiperazinas 524'b,4'` y oxazinonas 5342 (Figura 5) .

PhO~\ R~

Ph'\N/~R1R 2R 2

49

500

R t

I~N

Ñ~G0

O

PhOC ' N~

0~N% R2

R~

51

52

53Figura 5 . DDAAs quirales .

40

De nuevo, el uso de condiciones de reacción tales como catálisis portransferencia de fase y catálisis con complejos de paladio(0) e incluso el empleo debases orgánicas simples para la alquilación de enolatos glicina o alanina sonespecialmente atractivas para la síntesis a gran escala de ce-aminoácidos mono ydialquilados .

Con este objetivo se preparó la oxazinona 54 con un 53% de rendimiento finalpor una reacción de esterificación entre el auxiliar quiral (S)-2-hidroxiisovalerofenona



y N-Boc-glicina empleando dicic1ohexilcarbodümida (DCC)/N-hidroxibenzotriazol(HOBt), seguida por desprotección del grupo protector y ciclación en medio básico 43

(Esquema 15) .Recientemente se ha publicado la condensación directa de esta oxazinona 54

con aldehídos bajo condiciones PTC sólido-líquido en presencia de carbonato de

potasio como base y TBAB como agente de transferencia de fase, en acetonitrilo como

disolvente y a temperatura ambiente.

Ph~0

HO

H2N

RCHO

ò CH2=ÑMe21

Ph

Esquema 15

4 1


R55

La oxazinona 54 ha sido el primer derivado de glicina que condensa con

aldehídos bajo condiciones de transferencia de fase. De esta manera los aldehídos

aromáticos y alifáticos reaccionan con 54 así como con la sal de Eschenmosher para

dar lugar a los derivados (Z)-55 con un exceso diastereomérico superior al 96%. Los

derivados de DDAAs 55 fueron aislados como isómeros Z puros después de

cromatografia de columna flash, con un 50-64% de rendimiento43 (esquema 15) .

El derivado metilénico 55 (R=H) ha sido elaborado por reacción directa de la

oxazinona 54 con yoduro de N,N-Dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser) en

diclorometano, con un 50% de rendimiento referido al éster obtenido desde la (S)-2-

hidroxiisovalerofenona y N-Boc-glicina. 43"° 44



Tesis Doctoral 2000

1 .3 .2 . Reactividad de derivados de DDAAs quirales

L3.2. L Reacciones de hidrogenaciónEsta reacción de hidrogenación (ya comentada en el apartado 2.2 .1) se ha

empleado para obtener a-aminoácidos monosustituídos . De esta manera, los derivados5543a obtenidos a partir de la 3,6-dihidrooxazinona 54, han sido hidrogenados enpresencia de formaldehído acuoso, con Pt02 como catalizador, en McOH a temperaturaambiente y presión atmosférica dando lugar a las N-metiloxazinonas saturadas, con unaconfiguración en la que todos los sustituyentes presentaban una configuración relativacis con un exceso diastereomérico del 82-96%436 (esquema 17) . La hidrogenólisis fuellevada a cabo bajo las condiciones utilizadas por Harwood con el catalizador Pearlmana 3,5 bares en McOH y en presencia de ácido trifluoroacético . Después de la hidrólisiscon HCI 6M y tratamiento con óxido de propileno se obtuvieron los (S)-N-a-metil-a-aminoácidos (NMAAs), ácido 2-metilaminobutanoico y N-metilleucina con un 66 y un83% de rendimiento final, respectivamente. 43b Por otro lado, cuando los derivados deDDAA de la 2-hidroxipinona 53 fueron hidrogenados en presencia de Pd/C e H2 (1atm.) en metanol se generaron las dihídrooxazinonas 57, las cuales pudieron serhidrolizadas a los (S)-a-aminoácidos correspondientes con un exceso enantiomérico 42`superior al 95% (esquema 17) .

r-IO~O H2, Pt02 , CH20

'_1'1" ./

(S)-NMAA

Phw~N"~)-

McOH, r. t ., 1 atm.

ph`, ' *`N63-75%

IR

Me R

RMcH2Ñ~H

Esquema 16

42

LH2 , Pt02 , 3,5 barTFA, McOH, H2O

2.HCI 6M3 . 0



53

HZ , Pd-C

N McOH

R 63-75%

R53

57

Esquema 17

1 . L-Selectrida2 . H30+

Esquema 18

43

R


COZHC16M

~R

70°C3 H

85-93% (S)-AA

L3.2.2. Reacciones de adición tipo MichaelLa reacción de adición tipo Michael sobre esta clase de moléculas es una

herramienta muy útil para acceder a a-aminoácidos a-monosustituídos . Cuando tuvo

lugar la adición de hidruro por parte de la L-Selectrida ® a derivados de (Z)-DDAAs 53

(R=Me) las oxazinonas 57 se obtuvieron con buenas diastereoselectividades después de

la hidrólisis del enolato4z° (esquema 18) .

Estas reacciones de adición 1,4 no se han descrito para el derivado metilénico de

la oxazinona 55, aunque distintos derivados metilénicos cíclicos no imínicos tales

como 52 sufren adición conjugada de organocupratos4 ' ° o adiciones radicalarias . 45,46

L3.2.3. Reacciones de ciclopropanación

La ciclopropanación de derivados de DDAAs quirales es la estrategia más

directa para la creación de dos nuevos estereocentros en los ácidos 1-amino-l-

ciclopropanocarboxílicos (ACCs) . 4' Esta reacción puede llevarse a cabo por



Tesis Doctoral 2000

tratamiento con diazocompuestos o con iluros de sulfoxonio . Los procesos llevados acabo con derivados de las oxazinonas de Williams4 ' ,48 50 y de ciertas dicetopiperazinasquirales 4 ' a 51 y 52, que han permitido obtener tras hidrólisis diferentes ACCs, han dadopaso a las reacciones de ciclopropanación de derivados de DDAAs imínicos cíclicosquirales tales como 55 .

En el caso de los derivados de DDAAs 55 se usó el iluro de Corey en DMF y laciclopropanación dio lugar, en una hora a temperatura ambiente a los aductos 58 con unexceso diastereomérico del 80%. Los diastereoisómeros puros fueron aislados trascromatografía y después de hidrólisis, se obtuvieron los aminoácidos (-)-allo-norcoronámico (R=Me) y (-)-allo-coronámico (R=Et) 5943 a ,43b (esquema 19) .

Ph~N

MeaSO+I"

NaH, DMF52-63%

1 . HCI, McOH

2 . OL-- EtOH60-67%

Esquema 19

La ciclopropanación de los derivados de DDAAs 53 derivados de lahidroxipinanona ha sido estudiada con diazometano42b y con el iluro de Corey . 49 Elsegundo método conduce a mejores diastereoselectividades dando lugar a loscompuestos espiránicos 60 con un 45-95% de rendimiento . La hidrólisis final conducea los ACCs 59 con un rendimiento49 del 25-40% (esquema 20) .

44

H

OZC/ ,

Ph"~N

59



Me3SO+1-

-OZC1, /\

H3Ñ59

NaH, DMSO, 0°C45-95%

Esquema 20

L3.2.4. Reacciones de cicloadiciónLas reacciones de cicloadición 1,3-dipolares con iluros de azometino, se han

utilizado por Williamsz°,so con enolatos cíclicos no imínicos derivados de la oxazinona

50 en la síntesis de la (-)-cucurbitina

Cuando esta reacción de cicloadición se ha ensayado con la metilenoxazinona

55 (R=H) los rendimientos han sido muy bajos y los productos de descomposición

dificultan considerablemente su purificación.

Sin embargo la reacción de Diels-Alder de los derivados de dideshidroalanina

55 (R=H)43b, 44 ha tenido lugar con ciclopentadieno, 1,3-ciclohexadieno y l-metoxi-1,3-

ciclohexadieno en tolueno . En el caso del ciclopentadieno la cicloadición tuvo lugar a

temperatura ambiente durante tres días obteniendo el isómero endo-62 . Este isómero

fue aislado con un rendimiento del 55% y caracterizado por análisis de difracción de

rayos X. En el caso del 1,3-ciclohexadieno la reacción tuvo lugar a 90°C durante seis

horas, obteniendo un 88% de rendimiento, presumiblemente del isómero endo-61,

aislado con un rendimiento del 49%. En el tercer caso, la reacción tuvo lugar a

temperatura ambiente durante cuatro horas y se obtuvo el aducto endo-63 con un 66%

de rendimiento después de su aislamiento (esquema 21) . Este derivado metilénico de

DDAA resultó mucho más reactivo que otros sistemas con estructura de oxazinona o

imidazolidinona, lo cual se podría justificar por la baja energía de su LUMO.43b

45


1 . HCI, 6M

2 . oli-25-40%



Tesis Doctoral 2000

Ph

75%

rP-M OR

61

49%

1 . HCI 2M2 . HZ , 1atm.

3 . HC16M, 150°C4 . 0

\/COZ

NH365

Ph~N

66°ía

R

55 (R=H)

63

Esquema 21

O~

55%

85%

COZ -64

62I 1 . HC12M2. Hz , 1 atm .

3 . HO 6M150°C

4 . 0,

NH3

La ruptura de la función imínica en medio ácido de los cicloaductos 62 y 63,seguida de la hidrogenación del doble enlace a presión normal, posterior hidrólisis de lafunción éster con HC16M a 150°C y tratamiento con óxido de propileno, dio lugar a losaminoácidos bicíclicos libres . De esta manera, los (x-aminoácidos bicíclicos 64 y 65fueron obtenidos con un rendimiento global del 85 y 75%, respectivamente (esquema21) . Estos aminoácidos bicíclicos presentan propiedades biológicas muy interesantes,por ejemplo, 64 inhibe el transporte de aminoácidos no polares hacia las membranascelulares, y además, junto con los aminoácidos bicíclicos 65 perturban selectivamentelos niveles de aminoácidos neutros en determinadas membranas del cerebro.

Las oxazolidinonas quirales derivadas de 4953 y derivados de DDAAs acíclicosquirales54 se han utilizado en reacciones de Diels-Alder con buenos excesosdiastereoméricos . A diferencia de los resultados obtenidos con la oxazinona 55 (R=H),los derivados 49 dieron lugar mayoritariamente a los aductos exo . 53

46



Continuando con la línea de investigación del Departamento de Química

Orgánica de la Universidad de Alicante enfocada a la síntesis asimétrica de

aminoácidos, se pretendió mejorar los resultados obtenidos hasta entonces con las

oxazinonas quirales 40 y 54 derivadas de alanina y glicina, respectivamente . A pesar de

las elevadas diastereoselectividades conseguidas en las distintas reacciones en las

cuales intervenían 40 y 54 los rendimientos químicos fueron algo bajos, detectándoseen numerosas reacciones descomposiciones de los productos finales al purificar por

cromatografía de columna o incluso en la etapa de extracción y lavado de la fase

orgánica. Por otro lado, siempre que se intentó recuperar el auxiliar quiral (a-

hidroxiisovalerofenona) se obtuvieron productos de descomposición y el auxiliar quiral

completamente racemizado aun trabajando a temperatura ambiente y en presencia de

medios básicos y ácidos muy diluídos . Siguiendo el camino abierto por estos trabajos

pioneros con derivados cíclicos imínicos quirales de glicina y alanina (oxazinonas

quirales), se pretendió perfeccionar la síntesis de aminoácidos modificando la

estructura de la plantilla imínica quiral introduciendo un grupo amido en lugar del

grupo éster . Se eligieron las tetrahidro-2-pirazinonas como derivados cíclicos imínicos

esperando mejorar los siguientes puntos :

1 . Ser más estables 'a medios básicos y neutros sin experimentardescomposición alguna, permitiendo aislar los productos de reacción con un

mayor rendimiento .2 .

Proporcionar buenos excesos diastereoméricos .

3 .

Reaccionar utilizando condiciones de reacción muy suaves .4 . Hidrolizarse fácilmente recuperando tanto el auxiliar quiral como el

aminoácido ópticamente puros .




OBJETIVOS



II. OBJETIVOS

Teniendo en cuenta los antecedentes anteriormente expuestos y de acuerdo conla línea de investigación que se lleva a cabo en el Departamento de Química Orgánicade la Universidad de Alicante sobre la preparación de derivados imínicos cíclicos deglicina y alanina y el estudio de su reactividad en la síntesis asimétrica de a-aminoácidos, se creyó de interés plantearse los siguientes objetivos :

1 . Preparar los heterociclos análogos a las oxazinonas con estructura detetrahidropirazinona, tanto de alanina como de glicina.

R'R3~

Ñ-<-0H

Ph~N~2a

2 .

Estudiar la reactividad general de las tetrahidropirazinonas :

a) Como equivalentes quirales de alanina (R2=Me) en reacciones dealquilación electrofilica .

b) Como equivalentes quirales de glicina (RZ=H) en reacciones decondensación para preparar derivados de DDÀAs y estudiar posteriormente sureactividad en reacciones de ciclopropanación, cicloadición y adiciones tipoMichael .

Objetivos



DISCUSIÓN DE RESULTADOS



111 .1 . SINTESIS Y REACTIVIDAD DE TETRAHIDRO 2-PIRAZINONAS .

DERIVADAS DE (-)-EFEDRINA Y D-VALINA COMO EQUIVALENTES

SINTETICOS QUIRALES DE ALANINA

III.l .l . Síntesis de pirazinonas derivadas de (-)-efedrina y (L)-alanina

Las pirazinonas son unos heterociclos prácticamente desconocidos ; hasta ahora

sólo se ha descrito un ejemplo de 1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona, la 2-pirazinona que

posee dos grupos metilo en la posición seis, que fue sintetizada por reacción de 3-fenil

2,2-dimetil-2H-azirina con el éster etílico de la glicina (esquema 22) . 55 Esta ruta es

demasiado laboriosa y además los rendimientos son muy pobres. Por esta razón fue

necesario diseñar una secuencia que permitiera obtener estos heterociclos de manera

rápida y rentable .

Ph~CH3

CIH3ÑCHZCOZEt\\ /\CH3

_Et3N/CH3CN80°C, 48h

'~--O

~OEt

55

Ph

O53%

Esquema 22

CH3CH3H

Ph

Discusión de Resultados

CH3

CH3H

La desconexión retrosintética más directa para acceder a los citados heterociclos

se muestra en el esquema 23 . Según el análisis retrosintético siguiendo la ruta a

(esquema 23), el auxiliar quiral a utilizar sería una aminocetona 67,56 que permitiría la

síntesis de dichas pirazinonas por reacción con los aminoácidos 68 (esquema 23) . Por

otro lado también cabría la posibilidad de invertir el proceso, es decir, formar la amida

70 a partir del aminoalcohol 69 y oxidar a la correspondiente cetona en un paso

posterior (desconexión b, esquema 23) .



Tesis Doctoral 2000

Esquema 23

56

De esta manera, por medio de la ruta b se podría acceder al heterociclo por ciclación enmedio básico tras efectuar la desprotección del grupo amino . Siguiendo la rutaretrosintética a, una vez oxidada la N-Boc-(-)-efedrina debería ser desprotegida enmedio ácido para llevar a cabo el acoplamiento con el aminoácido 68 . La aminocetonalibre es un producto natural (catinona) que epimeriza fácilmente incluso en mediosácidos concentrados . 56 La ruta a fue finalmente descartada tras comprobar que laaminocetona resultó ser sensible a las condiciones de reacción empleadasposteriormente . Por esta razón, se partió de la (1R, 2S)-efedrina que se hizo reaccionarcon el anhídrido mixto de la N-Boc-L-Alanina y ácido piválico generado in situ l4 y setrató con exceso de pirrolidina (3 equiv.) durante 6 horas, dando lugar a lacorrespondiente amida 70 . Esta fue tratada sin previa purificación con tricloruro derutenio (0,02 equiv.) y peryodato de sodio (3 equiv.) en acetonitrilo/agua 57

(1 :2) ydurante 1 hora . El rendimiento global después de cromatografía en columna fue del76%. Finalmente, después de desprotección con acetato de etilo saturado de cloruro dehidrógeno, se obtuvo la correspondiente pirazinona 66, como una mezcla dediastereoisómeros (cis/trans 3:1) por epimerización en C-3, con un rendimiento del85% (esquema 24) .

R3

R2 Ñ - O R2,,,,NHR3 HO-,e_Oa

~Ri N R4 R~fi0 H2N~~R4

66 67 68b

I'll

R3a

vr

R2~N Ob

R2%,,r,NH2

Ri --~OH ~- R4NHP -'OH

70 69



Ph~ OH

69(1R, 2S)-Efedrina

1 . HCI/AcOEt

2 . K2C03 sat .

2 . RuC13 , Na104PhCH3CN/HZO

cisltrans 3 :1

Esquema 24


70

NHBoc

111.1.2 . Reactividad de pirazinonas derivadas de efedrina

La alquilación de la pirazinona 66 derivada de la efedrina se llevó a cabo

utilizando bromuro de bencilo y diferentes bases como terc-butóxido de litio, BuLi y

diisopropilamiduro de litio (LDA), todas ellas bases fuertes (esquema 25) .



Tesis Doctoral 2000

Ph~N~'66

1 . HCI, 6Mreflujo, 24h

BnBr, ButOLiTHF, 0°C, 2h

(88%)

1 . LDA, -78°C2 . BnBr, 2h, -78°C

(90%)

Bn~, - ~H3N~C02-

fa]D°072d

Esquema 25

58

BuLi, BnBrTHF, -78°C, 2h

(80%)

Ph N Bn71

Una vez obtenido el producto bencilado 71 con Bu'OLi a 0°C (88%) o bien conLDA a -78°C (90%), y ante la dificultad de determinar la mezcla de posiblesdiastereoisómeros por medio de RMN 'H, se procedió a hidrolizar el heterociclomanteniendo 71 a reflujo de HCI 6M durante un día. El aislamiento de la a-bencilalanina 72 por recristalización, tras tratamiento con óxido de propileno, resultóser una mezcla racémica . Este resultado demuestra la fácil epimerización del centroestereogénico en la posición 6 utilizando bases fuertes, lo cual no permite que este

proceso sea viable para obtener ce-aminoácidos enantioméricamente puros . Comoalternativa a estos resultados, se intentó la alquilación de 66 bajo condiciones detransferencia de fase con carbonato de potasio como base y bromuro detetrabutilamonio no obteniéndose en este caso reacción alguna con bromuro de bencilo .A la vista de estos resultados, y teniendo en cuenta lo descrito para la oxazinona 40, sedecidió preparar otras pirazinonas con un grupo más voluminoso en la posición 6 notan propenso a la epimerización como lo es un grupo metilo en este caso .



111.1.3 . Síntesis de pirazinonas derivadas de D-valina y L-alaninaTeniendo en cuenta la fácil epimerización del grupo metilo del C-6 estudiada en

la sección anterior, y por otro lado la gran diastereoselectívídad observada para el casode las oxazinonas 40 y 54 con un grupo isopropilo en el centro estereogénico (véaseantecedentes bibliográficos), se creyó conveniente llevar a cabo la síntesis de las

pirazinonas correspondientes utilizando el aminoácido D-valina como precursor de la

aminocetona quira167a (esquema 26) .

Ph

YNH2

Esquema 26

59

HO\//C

N-

Ph' -0

H2

'

67a

68


En este caso se sintetizó la 2-pirazinona quiral por acoplamiento de la

aminocetona 67a, preparada a partir de N-Boc D-valina, con L-alanina. El hidrocloruro

de la a-aminoisovalerofenona 67a58,59 fue inicialmente preparado (método A) usando la

N, N-dimetilamina de la D-valina, obtenida a partir del hidrocloruro de dimetilamina yN-Boc-D-valina en presencia de trietilamina y tetrafluoroborato de N, N, N', N'-

tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)-uronio (TBTU) en acetonitrilo a temperatura ambiente .

La amida, sin purificación previa, se hizo reaccionar con bromuro de fenilmagnesio (3

equiv.)6° en THF a temperatura ambiente dando lugar, después de hidrólisis con acetato

de etilo saturado con cloruro de hidrógeno, al clorhidrato de la a-aminocetona 67a con

un 78% de rendimiento global [desde la D-valina] (esquema 27) . Alternativamente, el

auxiliar quiral 67 fue preparado (método B) por modificación del paso de amidacióncon un rendimiento global del 69% [desde la D-Valina] (esquema 27) . Este último

método, a pesar de un ligero descenso en el rendimiento en relación al método A, se

puede llevar a cabo a gran escala (25 mmoles) y además los reactivos empleados son

más baratos .



Tesis Doctoral 2000

~.NHBoc

HO

METODO A

1 . Me2NH.HC1TBTU, Et3N

2 . PhMgBr, HCI(g)/AcOEt

METODO B

1 . Cloruro de pivaloílo, Et3N2 . Pirrolidina3 . PhMgBr4 . HCI(g)/AcOEt

Esquema 27

~~NH2.HC1

Ph~067a.HC1

La reacción de amidación del compuesto 67 con el anhídrido mixto de la (L)-alanina y ácido piválico' 4 en THF a 0°C, condujo al compuesto 73 con un 95% derendimiento . La 2-pirazinona 74 se obtuvo con un 86% de rendimiento, después dedesprotección con acetato de etilo saturado de cloruro de hidrógeno y extracción enmedio básico con solución saturada de carbonato de potasio . Bajo estas condiciones seobservó una ligera epimerización en C-3 de la pirazinona 74, que fue aislada como unamezcla de diastereoisómeros trans/cis 22:1 . La protección final del nitrógeno amídicocon dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc20)] a 0°C y 4-dimetilaminopiridina (DMAP)catalítica durante una hora, dió lugar a la pirazinona 75 con un 84% de rendimientodespués de cromatografia de columna . El compuesto 75 se aisló como una mezcla dediastereoisómeros translcis 20:1 determinada por espectroscopía de RMN 'H y HPLC(esquema 28) .



,,,4%.NH2.HC1

Ph"~O

67

BUtco2~

1 .AcOEt/HC1(g)NHBoc H

~N~O (Boc) 20, DMAP

THF, Et3N

Esquema 28

6 1

fi )--11 2.x2co3Ph ONHBoc

73

Boci

0°C, THF

Ph ,L--, N75

translcis 20:1


Esta epimerización en C-3 se debe a la elevada acidez del hidrógeno de dichocentro en presencia de las condiciones básicas de ciclación, lo cual no representóproblema alguno en la alquilación diastereoseléctiva de 75, ya que ha de prepararse elenolato para llevar a cabo su alquilación . En nigún caso se observó épimerización en C-6 durante los procesos de ciclación y de N-protección. La razón dé'proteger el grupoamido se debe a que dicho grupo podría participar en las reacciones llevadas a cabo conestas pirazinonas 75, sobre todo en aquellas implicadas en laformación del enolato .Además se ha observado que la presencia de . .el grupo terc-butoxicàrbonil incrementa laacidez de los protones en a de la pirazinona 75, puèsto;,que el heterociclo 74 no sealquiló con bromuro de bencilo utilizando condicionés de. transferencia de fase .

El uso de L-alanina en vez de una mezcla racémica se justifica por lainestabilidad del diastereoisómero cis durante la protección final con Boc20; estainestabilidad también fue observada en el caso de la oxàzinona, pues ambosheterociclos poseen una estructura similar . 38

La configuración relativa de la 2-pirazinona trens-75, fue determinada porexperimentos NOE y por comparación de los desplazamientos químicos de los grupos



metilo en C-3 para los diastereoisómeros trans y cis (5=1,72 y 1,65 ppmrespectivamente) con los grupos análogos en la oxazinona equivalente 4038 (5=1,74 y1,70 ppm respectivamente) .

Los análisis por difracción de rayos X no pudieron ser realizados dada lanaturaleza no cristalina de 75, sin embago los cálculos semiempiricos de mecánicamolecular6 ' determinaron una conformación de quasi-bote en la que el isopropiloadopta una posición cuasi axial llamada de mástil (Figura 6), que es latermodinámicamente más estable tal y como ocurría en el caso de la oxazinona 40.' 8

Figura 6 . Conformación de menor energía de la pirazinona 75 y NOE másrepresentativo .



111.1.4. Reactividad de pirazinonas derivadas de alanina


111.1.4.1 . Alquilación diastereoseleclivd de la 2piraünpna 75 bajo condiciones de

transferencia defase sólido-líquido (PTC)

La alquilación de la piráainona 75 con' diferentes electrófilos, a diferencia de lo

ocurrido con la pirazinona derivada de la (-)-efedrina 66, tuvo lugar bajo condiciones

PTC utilizando carbonato dé pòtasió en acétònitrilo y bromuro de tetra-n-butilamonio(TBAB, 10% en moles) como catalizador (esquetna 29) .

Boc

Boc0

6N0

K2C03, TBAB, electr6filo

Ph

_a 3

25°C, McCN

's N

Ph N

75

76Esquema 29

Los productos alquilados 76, se obtuvieron con buenos rendimientos (60-86%) y

elevados excesos diastereoméricos (96-98%) cuando se usaron haluros de alquilo muy

reactivos tales como bromuros y yoduros alílicos, bromuro de propargilo, bromuro de

bencilo, haloacetatos de etilo y N-Boc-3-bromometilindol (Tabla 1, entradas 2-9) . La

reacción tipo aldólica tuvo lugar sólo con paraformaldehído, dando lugar al producto

76h con 71% de rendimiento y 81% de exceso diastereomérico (Tabla 1, entrada 10) .

La elevada diastereoselectividad observada pudo ser justificada por medio de la

estructura determinada a través de cálculos semiempíricos de mecánica molecularb' del

enolato indicado en la Figura 7 . La conformación del enolato cíclico es casi plana, y el

grupo isopropilo está orientado ortogonalmente con respecto al plano que contiene el

heterociclo, de tal forma que la cara superior del derivado imínico de la alanina queda

bloqueada . La configuración relativa se determinó por experimentos NOE realizados al

producto bencilado 76d (Figura 8) confirmándose que el electrófilo fue atacado por el

enolato por la cara menos impedida de éste último . De nuevo, los análisis por

difracción de rayos X de (R)-76c no se pudieron efectuar, pero los cálculos

63



Figura 7. Conformación de energía mínima para el enolato de potasio derivado de la

pirazinona 75.

Figura 8. NOE más representativo de la pirazinona 76d.



semiempíricos de mecánica molecular realizados para este ;derivado indican que el

heterociclo posee una estructura plana (Figura 9) . La es uctura représentada en la

Figura 9 presenta similitudes con respecto a la estructura,,,Oetterminada por difracción de.r;,

rayos X del análogo 3-propargiloxazinona.derivada de 40.38a

""'.

Tabla 1 . Alquilación diastereoselectiva de la 2-pirazinona 75,transferencia de fase sólido-lí üidb''

.TC)

. .

"

"

' 61"

" T -

,

i

"

" " M-

"

" M-

.4

65


ajo condiciones de

[a] Usando acetonitrilo como disolvente y controlada por TLC. [b] Determinado porRMN 1H (300 y 500MHz) y análisis por HPLC del crudo de reacción . I°l Rendimientopara el diastereoisómero mayoritario aislado después de cromatografla flash. [al Lareacción tuvo lugar en diclorometano .

Entrada Electrófilo R % ed~bj

97

2 CHZCHCHZBr CHZ=CI ;HZ . ° 15,.

20 : ]N ,_,, .($)

76b (74) 97

3 CHZ=CHCHHI CHZ=CHCHZ 5 44:1 ', (R)-76b (81) 97a".4 HC---CCHZBr HC=-"CHCHZ 5 >100A (R)-76c (86) 98

5 BnBr ;' Bn 5 100:3 (R)-76d (81) 98

6 Et02CCH 2Br Et02CCH2 12 20:1 (R)-76e (68) 98

7 Et02CCH 2 I Et02CCH2 5 10 :1 (R)-76e (81) 96

8 Meozc~~ Br Me02C "' ~ 5 >100:1 (R)-76f (75) 98. Br ,-

vBoc HBoc

1 " . 11

11 CH2~CHCN CH2CH2CN 19 24 :1 (R)-76i (47) 96



Figura 9. Conformación de mínima energía de la pirazinona 76c .

La pirazinona 75 permitió obtener los productos dialquilados con excesosdiastereoméricos ligeramente superiores, y rendimientos más elevados que en el casode la oxazinona 40. 38 Los heterociclos 76 son más estables bajo condiciones acuosasneutras y básicas, y pueden ser purificados por cromatografia en columna de gel desílice sin una disminución significativa del rendimiento. Otra diferencia a señalar, esque electrófilos poco reactivos como el yoduro de etilo, reaccionaron con 75 dandolugar a 76a con un rendimiento moderado (Tabla 1, entrada 1), mientras que en estasmismas condiciones la reacción no tuvo lugar para el caso de las oxazinonas 40 ; en estecaso, se detectó y se aisló el producto 77 con un 52% de rendimiento . De acuerdo conlos datos espectroscópicos y analíticos, este producto resultó ser el dímero delprecursor 75 .



Ph~N~NY

Ph

OBoc l


77

La estereoquímica del producto 77 no pudo ser determinada por análisis de

difracción de rayos X por la imposibilidad de cristalizar dicho producto . Respecto a su

formación durante el proceso de alquilación se observó que los electrófilos yodados

son los más propensos a generar este dímero 77 . Los electrófilos bromados no

conducen a cantidades significativas de 77, excepto para el caso de las entradas 2 y 6

de la Tabla 1, donde los electrófilos bromados requieren tiempos largos de reacción

con respecto a los derivados yodados . Igualmente, en la entrada 9 de la Tabla 1 se

puede ver que aparece una cantidad significativa de dímero, ya que se encuentran

pequeñas cantidades de bromo debido a la baja estabilidad del 3-bromometilindol . 62

Esta dimerización se ha observado cuando se hizo reaccionar la aldimina derivada de la

alanina y (S)-2-[(N-bencilpropil)amino]benzaldehído con yoduros alquílicos . 63

Cuando se llevó a cabo la reacción de adición Michael bajo condiciones PTC,

también se obtuvo el dímero 77 . Se efectuaron varios intentos por mejorar la relación

producto :dímero estudiando diferentes disolventes . De esta manera, los productos de

reacción indicaron que la diastereoselectividad no se vió afectada por la sustitución de

acetonitrilo por diclorometano, pero la relación del producto 76/77 pasaba de ser 3 :1 en

acetonitrilo a 24:1 en diclorometano (Tabla 1, entradas 13 y 14) .

De acuerdo con los resultados indicados en la Tabla 1, la sustitución nucleofilica

del enolato de la pirazinona 75 con haluros orgánicos activados es mucho más rápida

que la adición Michael a olefinas electróflos . Este hecho fue demostrado en la reacción

de alquilación de 75 con el 4-bromocrotonato de metilo (Tabla 1, entrada 8) . En este

67



Tesis Doctoral 2000

caso no se detectó la presencia del aducto Michael por espectroscopía de RMN 'H en la

mezcla del crudo de reacción, obteniéndose exclusivamente el producto de sustitución

nucleofilica.

111.1.4.2. Alquilación diastereoselectiva de 2pirazinonas con DBU como baseorgánica enpresencia deyoduro de litio

Cuando se usó una base orgánica tal como la base de Schwesinger'%°24,64 [2-

terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP)], la

reacción no condujo a los resultados esperados, es decir, se observó producto de

descomposición

como

en el

caso

de

las

oxazinonas

40.3b,38'

La

alquilación

diastereoselectiva de 75 con haluros de alquilo no activados y olefinas electrófilas con

1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) a temperatura ambiente, en N-metil-2-

pírrolidona (NMP) como disolvente y usando yoduro de litio como aditivo, condujo a

buenos rendimientos y a elevadas diastereoselectividades de los productos alquilados

76 (esquema 30 y Tabla 2) .

Ph

Para los haluros de alquilo, se emplearon 2 equiv . d e DBU y cantidades

catalíticas de esta base para el caso de las olefinas electrófilas, mientras que en el caso

de las oxazinonas38b,38c se emplearon 5 equiv . d e DBU. Los rendimientos obtenidos con

haluros de alquilo fueron de moderados a buenos 64-84% (Tabla 2, entradas 1-6), y las

relaciones diastereoméricas superores a 98:2 . Bajo estas condiciones de reacción, las

olefinas electrófilas dan lugar a los productos correspondientes con rendimientos

moderados y buenos excesos diastereoméricos (Tabla 2, entradas 7-11) . Hay que

68

Boc BocO O

DBU, NMP, Lilelectrófilo, 25°C 1-~-l

J0*N Ph N 'R75 76

Esquema 30



destacar que el acrilonitrilo no reaccionó en estas condiciones, pero sí lo hizo bajo

condiciones PTC con un 47% de rendimiento (Tabla 1 y Tabla 2, entradas 11 y 7

respectivamente) .

Tabla 2 . Alquilación diastereoselectiva de la 2-pirazinona 75 con DBU como baseorgánica en presencia de Lil .

69


a Controlado por TLC .

Determinado por RMN 'H (300 y 500MHz) y análisis porHPLC en el crudo de reacción . ['I Rendimiento después de aislar por cromatograflaflash . [d] Un 5% de producto O-alquilado fue detectado . I'I Los mismos resultados seobtuvieron usando un 10% mol o 2 mol equiv . de DBUYI Esta reacción tuvo lugar enausencia de oxígeno (atmósfera de He), y el acrilato de metilo fue destiladopreviamente .

Se obtuvieron cantidades apreciables del producto O-alquilado sólamente

cuando se usó el yoduro de etilo (5%)'38ó,38c en el resto de ensayos no se detectó ningún

producto de O-alquilación a diferencia de lo que ocurría con la oxazinona 40 .

Al igual que cuando se usaron condiciones PTC, volvió a aparecer el dímero 77,

en este caso en mayor proporción que en la reacción llevada a cabo bajo condiciones

Entrada Electrófilo R t(h) lal 76:77(b] 76 (% edlb l

1 Ed Et 1 17 :1[ d] (R)-76a (84) 97

2 CHZCHCHZCI CH2CH=CH2 20 10 :1 .6 (R)-76b (77) 98

3 nBuBr n-Bu 24 10:1 .5 (R)-761 (70) 98

4 nBul n-Bu 12 10 :0 .5 (R)-761 (75) 98

5 iBul i-Bu 24 5 :1 (R)-76m (64) 98

6 BnCI Bn 24 >100:1 (R)-76d (71) 98

7 CHZ=CHCN CHZCHZCN 241e1 >1 :100

8 CHZCHCOMe CHZCHZCOMe 24[el 30 :1 (R)-76j (69) 96

9 CHZCHCOZMe CHZCHZCOZMe 24 [el 6:1 e,P (R)-76k (56) 96

10 CHZ=CHCOZEt CHZCHZCOZEt 201 >100:1 (R)-76n (30) 96

11 CHZ=CHCOZEt CHZCHZCOZEt 24I'I 10:1 (R)-76n (49) 95



Tesis Doctoral 2000

PTC, sobre todo cuando se necesitaron tiempos largos de reacción debido a laexistencia de trazas de yodo. El uso de cloruro de litio conduce a rendimientos muypobres del producto alquilado, pero disminuye de una forma considerable la formacióndel dímero 77 (Tabla 2, entrada 10) ; por esta razón, el yoduro de litio es imprescindiblepara llegar a buenos rendimientos. Hay que descartar un mecanismo de dimerizaciónradicalaria, ya que en ausencia de oxígeno también tiene lugar su formación (Tabla 2,entrada 9) .

Teniendo en cuenta estos resultados, es decir, que los yoduros favorecen lageneración del dímero, se llevó a cabo la reacción bajo condiciones PTC en ausencia deolefina electrófila dando lugar al dímero 77 con bajo rendimiento, por lo que se deduceque el agente de transferencia de fase catalítico (TBAB), es el causante de ladimerización de la 2-pirazinona . En este caso la cantidad presente de bromo seríamuchísimo más pequeña que en el caso de los yoduros, produciéndose de esta manerauna menor proporción del producto dimerizado . De nuevo la presencia de TBAB esdeterminante en la reacción de alquilación, ya que si se sustituye por otros cloruros detetraalquilamonio la reacción apenas tiene lugar . La síntesis del dímero 77, fueoptimizada usando 1,2-diyodoetano y DBU (2 equiv.) en NMP durante 24 horas atemperatura ambiente, obteniéndose exclusivamente con un 87% de rendimiento .Cuando esta misma reacción se llevó a cabo bajo condiciones PTC, el dímero 77 seaisló con un rendimiento muy pobre .

La reacción de la 2-pirazinona con dihaluros, ya sea en presencia de DBU o bajocondiciones PTC, para preparar los correspondientes (x-aminoácidos heterocíclicos notuvo lugar con éxito, es decir, no se produjo la C y N alquilación simultánea por el N-4y C-3 .



111.1.4.3. Alilación diastereoselectiva de 2pirazinonas catalizada por complejos de

paladio(D)

La pirazinona 75 también se aliló diastereoselectivamente usando carbonatos

alílicos y viniloxirano . 65 Esta reacción que fue catalizada por complejos de Pd(0) en

condiciones neutras.38a,38' Los rendimientos y excesos diastereoméricos obtenidos

fueron elevados usando tetrakistrifenilfosfina paladio(0) [Pd(PPh3)4 , 2,5% en moles] y1,2-(difenilfosfanoil)etano (dppe, 5% en moles) o acetato de paladio [Pd(OAc)2 , 5% enmoles] y trifenilfosfina (PPh3 , 10% en moles) como catalizador, en THF a temperatura

ambiente (esquemas 31 y 32 y Tabla 3) .

Boc O

Boc1-~

Carbonatos alílicos, Pd(OAc)2

~N~0

Ph~N

Ph~N

PPh3 , THF, 25°C

Esquema 31

Boc \ O

BocO'

YN"S

Pd(OAc)2, dppe%-

Ph~Ny

Esquema 32

Cuando se emplearon carbonatos alílicos no simétricos se obtuvieron mezclas

de regioisómeros (Tabla 3, entrada 2 y 4), que se separaron por cromatografla decolumna flash . Aditivos como Lil, utilizado para mejorar la regioselectividad de la

reacción de alilación catalizada por Pd(0),66 y otros catalizadores como [Rh(PPh 3 )3 C1],

usados para invertir la regioselectividad de dicha reacción6' no condujeron a los

resultados esperados .La adición del enolato derivado de 75 sobre el viniloxirano catalizada por Pd(0)

bajo condiciones de reacción similares a las anteriormente indicadas, dio lugar a un

7 1


Ph'J"

N



Tesis Doctoral 2000

buen rendimiento y a un excelente exceso diastereomérico (98%) del alcohol alílico

76r (esquema 32 y Tabla 3 entradas 5 y 6) .

Tabla 3 . Alilación diastereoselectiva de 75 catalizada por complejos de Pd(0) .

a Determinado por TLC usando como catalizador Pd(OAc)2/PPh3 .

Rendimientodeterminado después de aislar por cromatografla flash."' Determinado por RMN 'H(300 y 500MHz) y análisis en HPLC. [d] Se obtuvo una relación de regioisómeros 1 :1 .[e1 Mezcla de diastereoisómeros 11 :1 . [~ Mismo valor para cada uno de los regio-diastereoisómeros . [91 Valor obtenido para el regio- y diastereisómero mayoritarios . tlj

Se detectó en RMN ' 3C una relación 3:1 de diastereoisómeros Z:E. ['1 Se usó comocatalizador Pd(OAc)2/dppe . 61 Isómero E puro (RMN'3C) .

La relación Z/E de producto final (determinada por espectroscopía de RMN '3C

y experimentos N.O.E .) depende de la estructura del complejo de paladio tal y como se

describe en la literatura.65 Cuando se utilizó Pd(OAc)2 (5% en moles) y trifenilfosfina

(10% en moles) condujo a una mezcla 3 :1 Z/E de 76r, mientras que el catalizador

generado por Pd(OAc)2 (5% en moles) y dppe (5% en moles) condujo exclusivamente

al isómero E-76r . En ambos casos, la regioselectividad de la adición nucleófila del

enolato tuvo lugar en la posición menos impedida del complejo 7r-alilpaladio .

Entrada Sustrato alílico t(d)[al Producto 76 Rto(%)Ib1 % ed1c11 ~~OCOYe 1 (12R)-76b 75 982 ~OCOZEt 1 (12R)-76o 64íc,d1 98U1

3 1 2 (12R)-76p 85 98OCO2Et

4 Pn '~OCO2Et 1 (12R)-76q 78[`'e] 9 8191

5 \~0 1 (12R)-76r 77[ h] 98 191

6 \~0 1P1 (12R)-76r 77~1 98



111 .1.4.4 . Hidrólisi s de las pirazinonas alquiladas 76 : síntesis de (S)-a-metil-a-

aminoácidos (AMAAs) 72

La hidrólisis de las 2-pirazinonas alquiladas 76 se llevó a cabo con HCl 6M a

150°C en un tubo de presión, seguida de tratamiento con óxido de propileno durante 30

minutos a reflujo de etanol . Los (S)-AMAAs libres 72 fueron aislados por filtración

con rendimientos de moderados a buenos y excelentes excesos enantioméricos

(esquema 33 y Tabla 4) .

Table 4 . Síntesis de (S)-AMAAs 72 .

Ph~NR76

1) 6M HCl, 150°C2)0~, EtOH

Esquema 33

73


COZ

H3Ñ

72

7

(R)-76n

Et02CCH2CH2(S)-72n(91)

H02CCH2CHz

96a Basado en el compuesto de partida (R)-75, después de recristalización .Determinados por comparación con los valores de [a] encontrados en la literatura .I °l Se usó Dowex 50X-100, AcOH, tolueno, HCl 0.75 M, en vez de reflujo durante 4d a150°C . (d] Se observó una descomposición parcial en la mezcla de reacción del crudo .

Entrada (R)-76 R' Producto 72%ya]

R2 % ee[b]

1 (R)-76a Et (S)-72a (71) Et 992 (R)-76b CH2=CHCH2 (S)-72b (62) 1 ' 1 CH2=CHCH2 983 (R)-76d Bn (S)-72d (72) Bn 994 (R)-76e Et02CCH2 (S)-72e (77) H02CCH2 98

5 (R)-76g (S)-72g (40)[ d í 98Boc

N

6 (R)-76h HOCH2 (S)-72h (64) HOCH2 80



Siguiendo esta metodología se prepararon en forma enantioméricamente pura

(S)-AMAAs tales como a-etilalanina, a-metilfenilalanina, ácido a-metilaspártico, a-

metiltriptófano, a-metilserina y ácido a-metilglutámico los cuales son sintones

interesantes en síntesis asimétrica y bioquímicamente aportan cambios estructurales a

las proteínas que los contienen .

Estas condiciones de hidrólisis tan enérgicas no se pudieron aplicar a los

derivados alilados ; un ejemplo representativo de hidrólisis para este tipo de derivados

76 es el caso de 76b, para dar lugar a la a-alilalanina 72b obtenida con un 62% de

rendimiento después de hidrólisis . Para ello se empleó una mezcla de HCl 0,75M y

ácido acético, además de Dowex 50X-8-100 a 100°C durante 4 díasb$ (esquema 34) .

Esquema 34

Desafortunadamente, el auxiliar quiral no pudo ser recuperado en forma de

clorhidrato de la aminocetona, debido a la descomposición de éste en todas las

condiciones de hidrólisis utilizadas .

Por último y a modo de conclusión, podemos decir que se han encontrado

diferencias notables entre los derivados de alanina quirales de la oxazinona y la

pirazinona sobretodo en lo referente a la estabilidad y reactividad. Las pirazinonas son

algo más estables en medios acuosos ácidos o básicos permitiendo su purificación y

aislamiento y dando lugar a mejores rendimientos y excesos diastereoméricos de los

productos alquilados bajo condiciones de transferencia de fase . A diferencia con la

correspondiente oxazinona, en el caso de la pirazinona no se observó producto de O-

alquilación en las reacciones de alquilación cuando se usaron bases orgánicas, pero sí



se ha observado producto de dimerización del enolato como reacción secundaria . Este

dímero ha sido el único inconveniente en este tipo de reactividad, el cual pudo ser

minimizado modificando las condiciones de reacción . La reacción de alilación

catalizada por complejos de Pd(0) bajo condiciones de reacción neutras mejoran

ligeramente las diastereoselectividades obtenidas con las oxazinonas quirales .

Aparentemente las condiciones de hidrólisis deberían ser más severas en las

pirazinonas como consecuencia de la estabilidad de las mismas, sin embargo los a-

aminoácidos alílicos se han obtenido con altos rendimientos utilizando condiciones de

hidrólisis ácidas bastante suaves .



111.2 . SINTESIS Y REACTIVIDAD DE LA PIRAZINONA 78 DERIVADADE L-VALINACOMO EQUIVALENTE QUIRAL DE GLICINA

111.2 .1 . Síntesis de la pirazinona 78De acuerdo con estos resultados experimentales ya conocidos de las pirazinonas

quirales y teniendo en cuenta la similitud química entre la oxazinona 4038 y la 2-tetrahidropirazinona 75 estudiadas anteriormente, se preparó el equivalente quiral deglicina N-Boc-(S)-5-fenil-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona 78, con un grupoisopropilo unido al átomo de carbono quiral C6 .

La pirazinona de partida N-Boc protegida 78 se preparó siguiendo la mismametodología previamente descrita en la sección 111 .1 .3 . para la preparación de laspirazinonas utilizadas como equivalentes quirales de alanina. El clorhidrato de la aaminocetona usada como auxiliar quiral 67b,ss>s9 se obtuvo con un rendimiento globaldel 70% partiendo de la L-valina, la cual después de N-acilación con el anhídrido mixtode la N-Boc-glicina y el ácido piválico, se obtuvo la amida 79 con un 97% derendimiento . Después de la desprotección del carbamato con acetato de etilo saturadode cloruro de hidrógeno, y ciclación en medio básico con una disolución saturada decarbonato de potasio, la pirazinona 80 se obtuvo con un rendimiento del 90%. Laprotección foral del heterociclo 80, con dicarbonato de di-terc-butilo a 0°C en THF enpresencia de cantidades catalíticas de DMAP, condujo a la 2-pirazinona 78 con un 89%de rendimiento (esquema 35) . La razón de utilizar L-valina como fuente de quiralidadse debe a que se pretendió comparar en todo momento la reactividad de esta pirazinonacon la oxazinona 54, y por otro lado, según la reactividad exhibida por 54, laconfiguración permitiría obtener aminoácidos tales como los ácidos naturales



Tesis Doctoral 2000

coronámico y allo-norcoronámico (como se verá en la siguiente sección), además de

otros aminoácidos no proteinogénicos descritos en la bibliografia.

PV -O

67b

NH2.HCI

Ph~N'-

0 0

But

II

,O-

vNHZ

J~, ..1Ñ~00

(Boc)20, DMAP

0°C, THF

THF, Et3N

Ph-O `NHBoc2.KZC03

Esquema 35

78

N,,,,,,0

LHC1(g), EtOAc

79(97%)

BocJo,..lNEGO

wPh~NJ

80

78(90%) (89%)

[ats +23.5 (c=1 .1, CH2C12)

111.2.2. Síntesis de derivados de a,(3-DDAAsLos numerosos intentos efectuados para monoalquilar la 2-pirazinona 78 no

condujeron a los resultados esperados . Ya sea bajo condiciones de transferencia defase, o por catálisis con complejos de Pd(0) o empleando bases fuertes, los productosobtenidos siempre fueron mayoritariamente los de dialquilación . Estos productosmonoalquilados se podrían preparar mediante otros métodos, como por ejemplo, porreacción de adición tipo Michael radicalaria a través de derivados de DDAAs, tal ycomo se detallará posteriormente . Sin embargo, los derivados de glicina sonprecursores idóneos de los derivados de DDAAs tal y como se describió en la sección1 .3 y como ya se ha estudiado con las oxazinonas .

La síntesis asimétrica de nuevos derivados quirales de (Z)-DDAAs se realizópor medio de una condensación tipo Knoevenagel, entre el enolato derivado de 78 yaldehídos . Este resultado indicó claramente que la segunda desprotonación es bastanterápida, seguramente como consecuencia de la planaridad del enolato resultante así




como la gran estabilización de la carga del mismo por el resto de la estructura cíclica.Además de la reacción de Knoevenagel, también se estudiaron otras reacciones quesufren los derivados de DDAAs y que dan lugar a distintos derivados de DDAAs.

111.2.2.1 . Condensación de KnoevenagelLa naturaleza emplea reacciones de condensación para biosintetizar los

derivados de DDAAs naturales . Por analogía, el método general para la obtención dederivados de DDAAs fue por reacción de condensación de la 2-pirazinona 78 conaldehídos (2,5 equiv.) y acetona (2,5 equiv .) generándose los derivados de DDAAs 81y 82 respectivamente . Esta reacción se realizó bajo condiciones de catálisis portransferencia de fase sólido-líquido, con carbonato de potasio (3 equiv.) y con bromurode tetra-n-butilamonio (TBAB, 0,1 equiv .) en diclorometano a temperatura ambiente(esquema 36 y Tabla 5) . Todos los aldehídos utilizados reaccionaron con carbonato depotasio como base, excepto el benzaldehído, en el que se usó una mezcla 1 :1 decarbonato de sodio y carbonato de potasio para evitar la isomerización parcial del dobleenlace hacia la posición más conjugada (Tabla 5, entrada 5) . Todos los derivados deDDAAs se obtuvieron con un exceso diastereomérico superior al 98%, y con buenosrendimientos después de purificación por cromatograíia de columna, sin apenasdescomposición . Hay que destacar que la reacción de condensación de 78 con acetonageneró el heterociclo 82 con un 51% de rendimiento (Tabla 5, entrada 6) . Este dato esimportante ya que en la literatura sólamente existe un ejemplo de condensación de unenolato quiral con acetona consiguiendo un 10% de rendimiento del productodeshidratado . 426 Sin embargo, se probaron otras cetonas tales como acetofenona,

diciclopropilcetona y la 3-pentanona no teniendo lugar la reacción de condensacióndebido, probablemente, a los elevados impedimentos estéricos .



Tesis Doctoral 2000

Boc

J~",. .lNYiOPh"~NJ

78

0

Boc

R'H

~~~. . . Ñ O

TBAB KCOMcCN, 25°C

3

Ph

~N

TBAB, K2C03McCN, 25°C

Esquema 36

80

Ph~N~82

La asignación de la configuración se realizó por medio de los datos de RMN'H

(300 MHz, CDC13) obtenidos en el crudo de reacción. Los protones olefinicos del

isómero Z poseen desplazamientos químicos entre 6,74 y 7,00 ppm, mientras que los

del isómero E están comprendidos entre 6,48 y 6,73 ppm . Además, las constantes de

acoplamiento C-Hentre los protones olefmicos y el carbono carbonílico (cerca de 5Hz)

son propias, en este experimento de acoplamiento protón-carbono, de los derivados de

DDAAs con una configuración Z.42°>43,44

Se realizaron estudios sobre la diastereoselectividad de la reacción de

condensación de 78 utilizando acetaldehído con bases más fuertes. Con ButOLi se

observó una inversión parcial de la estereoquímica del alqueno 81a a 0°C obteniéndose

mezclas casi 1 :1 en el rango de temperaturas comprendido entre -78 y -25°C (Tabla 6) .

En el caso del Bu'OK se obtuvo a -78°C exclusivamente el isómero Z mientras que a

temperatura ambiente se consiguió una relación Z.E 2:1 al cabo de 1 hora . En ningún

caso fue posible obtener exclusivamente el derivado E, ya que tiempos largos de

reacción condujeron a la descomposición del producto de partida . Bases más potentes

como LDA, BuLi o NaH dieron lugar exclusivamente a productos de descomposición

no detectándose por espectroscopía de RMN 'H ninguna señal correspondiente a los

productos de condensación .



Tabla 5 . Preparación de a,(3-dideshidroaminoacidos 81, 82

[al Basado en pirazinona (S)-78 de partida tras purificación por cromatografía decolumna (gel de sílice) . [bl Hexano/acetato de etilo : 3/2 . 1°1 En diclorometano . [d] Seutilizó una mezcla 1 :1 de Na2C03 y KZC03. [el Referido a la pirazinona (S)-78 .


Entrada

Compuesto

Carbonilico n° R

Producto

Rto . (%y ai Rflbl[OCID25[c

]

1 CH3CHO (5) 81a CH3 88 0,70 -101,3

2 CH3CH2CHO (2,5) 81b CH3CH2 86 0,83 -179,0

3 (CH3)2CHCHO (2,5) 81c (CH3)2CH 83 0,75 -l29,3

4 (CH3) 3CCHO (3) 81d (CH3) 3C 47 0,77 -90,8

5 PhCHO[d] (2,5) 81e Ph 85 0,67 -l56,8

CHO

81f 58"' 0,61 -34,76 w N

(2,2)N

CHO

81gm

5P1 0,47 -93,4OTs

OTs (2,2)

OTsOTs

8 (CH3) 2CO (2,5) 82 51(el 0,75 59,5



Tesis Doctoral 2000

Tabla 6 . Estudio de la diastereoselectividad de la condensación de 78 con acetaldehídoen función de la base empleada y la temperatura de reacción.

[alDeterminado a partir del crudo de reacción . [ bITambién se obtuvo producto de partidaen el caso de -78°C. [']También se obtuvo producto de descomposición cuando setrabajó a 25°C.

Asimismo, la sal de Eschenmosher43 como equivalente sintético de

formaldehído, reaccionó con la pirazinona 78 a temperatura ambiente en

diclorometano, obteniéndose directamente el derivado de DDAA 83 con un 88% de

rendimiento (esquema 37) . La facilidad con que tiene lugar la eliminación de

dimetilamina sobre la base de Mannich intermedia, es debida a la acidez del hidrógeno

en la posición R por lo que no es necesario llevar a cabo la cuaternización a la sal de

amonio y subsecuente eliminación de Hoffmann .

Ph"" N-

78

BocCI-1ZNMez1"

N-1-' 0

CH2C12

Boc

ellN,,GO

Ph1-1-1 N"b<JMe2H

Esquema 37

82

wPh~N~

83

Base T (°C) tr(h) 81a (Z:E) [a]

K2CO3 -78,0,25 24 100:0Bu'OLi -78,0,25 1 50:50[b]°[`)

Bu 'OK -78 1 100:0

Bu 'OK 25 1 66 :33



Los derivados de DDAAs con estructura de pirazinona se obtuvieron en generalcon rendimientos iguales o superiores a los de las oxazinonas, y resultaron ser másestables especialmente en medios acuosos tanto ácidos como básicos .

111.2.2.2. Arilación de Heck

Una vía alternativa para la obtención de DDAAs a través de la reacción decondensación de Knoevenagel, es la reacción de arilación de Heck con el derivado dela dideshidroalanina 83 (esquema 38) . Este proceso permite fijar la estereoquímica deldoble enlace en el transcurso de la reacción con total seguridad, dando lugarmayoritariamente a los derivados de Z-DDAAs . La reacción de Heck se ha realizadosobre distintos derivados de DDAAs quirales o no, conociéndose las versiones inter 70 eintramoleculares," utilizando en la mayoría de las ocasiones las condiciones descritaspor Jeffery,'°°" .7z es decir, catálisis por transferencia de fase, obteniéndose en todos loscasos los derivados de (Z)-DDAA como únicos productos de reacción.

Así, el derivado de la dideshidroalanina 83, preparado a partir de la 2-pirazinona78 (esquema 37) reaccionó con yoduros de arilo bajo condiciones de transferencia defase70,71,72 usando como catalizador el sistema compuesto por Pd(OAc)2 (5% en moles)y PPh3 (10% en moles) en presencia de bromuro de tetra-n-butilamonio (TBAB, 10%en moles) y carbonato de potasio (3 equiv.) en acetonitrilo a reflujo . Los derivadosquirales de (Z)-DDAAs 81e-j se obtuvieron diastereoselectivamente con rendimientosde moderados a buenos (esquema 38 y Tabla 7) .

Boc

BocJo,,.~N~O

Arl, McCN, 82°C, TBAB

NYiO

Esquema 38

83

Ph"k-,N~

Pd(OAc)2 , PPh3 , K2C03

Ph- " N~83

Ar81




Tesis Doctoral 2000

Table 7 . Síntesis de derivados quirales de (Z)-a,(3-dideshidroaminoácidos 81 usando laarilación de Heck .

84

(al Basado en la 2-pirazinona 78 después de cromatograïía de columna (gel desílice) . [b] En diclorometano . ['l n-Hexano/Acetato de etilo :3/2 . [d] Se aisló un11% del compuesto 81e N-Boc-desprotegido .

Los yoduros de arilo deficientes de electrones tales como p-yodonitrobenceno y

bromuros de arilo no reaccionaron bajo estas condiciones de reacción; sin embargo,

yoduros de arilo ricos en electrones reaccionaron más rápidamente que el

yodobenceno, obteniéndose los mejores rendimientos para esta reacción en el caso del

p-metoxiyodobenceno y del o-yodotolueno a pesar de que este último presenta un gran

impedimento estérico (Tabla 7, entrada 3 y 4). Este resultado es contradictorio con la

tendencia observada en las arilaciones de Heck con olefmas electróflas .'3 Se pudeargumentar con estos resultados que, aunque la adición oxidativa es la etapa

determinante del ciclo catalítico, la interacción entre el bajo LLIMO del derivado

metilénico 832p y el HOMO del complejo de paladio, formado a partir de un yoduro

arílico n-deficiente, no sea efectiva lo cual es también esencial para que se produzca la

reacción de acoplamiento .

111.2.2.3. Sustitución nucleofílica vinílica

Otra posibilidad para preparar DDAAs quirales es realizar una sustituciónnucleófila vinílica sobre otro tipo de derivado quiral, tal como el derivado de DDAA84 . Así, la enaminona 84 sería un sustrato adecuado para poder llevar a cabo esta

transformación . Esta enaminona 84 fue preparada enantioméricamente pura, por

Entrada Ar-I t, (h) no . Rto[al MD25 rol Rt1"

1 Phl 20 81e[d] 501 -156,8 0,60

2 1-Naftil- 1 20 81h 40 -489,0 0,653 4-McOC6H4 I 10 81i 70 -215,0 0,604 2-McC6H41 20 81j 56 -128,3 0,80



reacción del enolato de la pirazinona 78 con el reactivo terc-butoxi-

bis(dimetilamino)metano (reactivo de Bredereck), o bien con el dimetilacetal de ladimetilformamida económicamente más asequible.74 Los rendimientos del producto 84obtenido en cada caso fue de un 96 y un 95% de rendimiento, respectivamente(esquema 39) .

(95%)

1) RMgX, THF, 0°C

2) K2C03 (sat)

84

Esquema 39

La enaminona 84, actuando corno un catión R-acilvinílico 85,'6 reaccionó con

organomagnesianos'5 (4 equiv.) a través de una sustitución nucleofilica vinílica a 0°C

dando lugar a los derivados de DDAAs con rendimientos moderados o buenos

dependiendo de la estructura del reactivo de Grignard.

85

Ph

Boc

81

Boc

l,...,N~O

85


ButOCH(NMe2 ) 2 BocBoc DME, 16h, 75°C

(96%)

Ph~NJw Me2NCH(OMe)2

wPh~N~

We,78 DME, 16h, 75°C 84



Tesis Doctoral 2000

El mejor rendimiento se obtuvo con el bromuro de fenilmagnesio (Tabla 8,

entrada 1), mientras que con el bromuro de terc-batilmagnesio y cloruro de

isopropilmagnesio los rendimientos fueron muy bajos debido a que ambos son fuentes

de hidruro, reaccionando este último con la enaminona 8475 dando lugar al derivado

metilénico 83 que, finalmente, descompuso al reaccionar con el exceso de reactivo de

Grignard tal y como se comentará en la sección 2.3 .

Table 8 . Síntesis de derivados quirales de (Z)-DDAAs 81 a partir de la enaminona 84 .

[al Basado en la 2-pirazinona 78 después de cromatografla flash (sílica gel) .Todos los productos mostraron datos espectroscópicos satisfactorios (IR, 'H y' 3C NMR, MS y FIRMS) . rol En diclorometano . [el n-Hexano/acetato de etilo :3/2 .[d] Se necesitaron 2 equivalentes de organomagnesiano . [el Bajo condicionesBarbier . ífl Descompuso parcialmente durante la purificación.

El dieno Slk (Tabla 8, entrada 3) se pudo obtener utilizando esta metodología

con un 31% de rendimiento, el cual no se pudo aislar por condensación de

Knoevenagel por reacción del enolato de la pirazinona 78 con acroleína. Bajo

condiciones de reacción Barbier," a temperatura ambiente, en la que intervienen la

enaminona 84 con 1-yodonaftaleno (5 equiv.) y magnesio metal (10 equiv.), se obtuvo

el compuesto 81h' N-Boc desprotegido con buen rendimiento después de purificación

(Tabla 8, entrada 2) . Cuando esta misma metodología se aplicó al cloruro deisopropilmagnesio, ocurrió lo mismo que en el caso anterior obteniéndose el producto

86

Entrada RMgX t< (h) 81 Rto[al (%) [0~ 1D25[b] Rfcl

1 PliMgBr 19 Sle[d] 60 -156,8 0,60

2 1-NaftilMgl 24 Slh'[e] 54 -189,0 0,50

3 CH2CHMgBr 24 81k 31 1~ -32,9 0,70

4 Me2CHMgC1 24 81e 50 -129,3 0,75

5 Me3CMgBr 24 81d 44 -90,8 0,77




81e, pero ahora el rendimiento disminuyó bastante (menos del 20%), existiendo un alto

porcentaje de productos de descomposición.

Los rendimientos de la Tabla 8 no se pudieron incrementar usando cantidadessubestequiométricas o estequiométricas de yoduro de cobre(1) desde -78°C hasta 0°C .

Los organomagnesianos más nucleófilos como bromuros de bencil, metil o butil

magnesio, dieron lugar a la desprotección N-Boc y a la consiguiente descomposición de

la amida de magnesio resultante, incluso a -78°C .

La asignación configuracional de los compuestos 81 y 84 se llevó a cabo porcomparación de espectros de RMN'H (500 MHz, CDC13 ) y de coeficientes de rotación

específicos con los de muestras idénticas anteriormente obtenidas . Además, la

constante de acoplamiento C-H entre el protón olefinico y el carbono carbonílico (cerca

de 5 Hz), en experimentos de acoplamiento protón-carbono, es consistente con la

configuración Z 43a,436,44,71

Finalmente y en resumen, podemos observar que ambas rutas son

complementarias a la condensación de Knoevenagel descrita anteriormente para la

condensación de aldehídos con el enolato del equivalente quiral de glicina 78 . Esta

reactividad no se ha descrito en ninguno de los dos casos con las oxazinonas 40,51 con

lo que se confirma que las pirazinonas poseen una muy elevada estabilidad térmica y

menos sensibilidad al medio básico que las oxazinonas análogas.

111.2.3 . Reacción de cielopropanación de los derivados de DDAAs: Síntesis deACCs

La síntesis de ACCs se realiza habitualmente de manera directa partiendo de losderivados quirales de DDAAs.Z° Así, la reacción de los derivados de DDAAs 81a y81b con el metiluro de dimetilsulfoxonio 78,79 de Corey, el cual es generado in situ apartir de yoduro de trimefsulfoxonio e hidruro de sodio en DMSO, dió lugar en 1 horaa temperatura ambiente a los correspondientes compuestos espiránicos como mezclasde diastereoisómeros 11 :1 para el caso de 86a y 23:1 para el caso de 86b (determinadopor HPLC, espectroscopia de RMN 111 y RMN 13C) . Los isómeros mayoritarios 86a y86b fueron aislados puros después de cromatografla de columna flash con un 70% y

87



Tesis Doctoral 2000

79%, respectivamente . Cuando se empleó DMF a -20°C en lugar de DMSO, no seobservó ningún incremento notable de la diastereoselectividad del producto espiránico .

El producto 86a se sometió a hidrólisis ácida (HCI 3M y 150°C durante 4 días)para dar lugar al ácido (-)-allo-norcoronámico (-)-87430 como único enantiómero(e .e>98%), con un 24% de rendimiento (esquema 40).

HC13M, 150°C

02C//.

(-)-87 R = Me

Esquema 40

Otras hidrólisis más suaves se aplicaron sin éxito en la generación de ACC 87observándose una cierta inestabilidad del mismo a partir de 50-60°C.

111.2.4 . Hidrogenación y reacción de adición tipo Michael : Síntesis de (x-aminoácidos monoalquilados

Como ya se comentó al principio de este capítulo, los derivados monoalquiladosno se pudieron obtener a partir de la pirazinona 78 y halogenuros de alquilo . Sinembargo, en este apartado se describe cómo a partir de los derivados de a,¡3-DDÁAs esposible obtener los correspondientes productos monoalquilados 89 . Con este fin seestudió la reacción de hidrogenación catalítica2' de los derivados de DDAAs 81, asícomo la reacción de adición 1,42° sobre el alqueno 83 .

88

ellNY/O [Me3S0] I

wPh~N~ NaH, DMSO, 250C Ph

R R81a R=Me81b R=Et 86a R =Me

86b R = Et



Boc

Boc

J~,,.. N O

Ji,,,. Ñ

Ph N

Pd/C Ph H81c

88Esquema 41

89


Hay que destacar que los intentos de hidrogenación de algunos derivados deDDAAs más representativos no condujeron, sorprendentemente, a los resultadosesperados . Por ejemplo, cuando el derivado de DDAA 81c (R=isopropilo) se hizoreaccionar bajo atmósfera de H2 y utilizando Pd/C como catalizador se observó lahidrogenación del grupo ¡mino mientras que el doble enlace carbono-carbono de 88permaneció inalterado al final de la reacción (esquema 41) . El producto 88 se obtuvocon bajo rendimiento junto con otros productos de descomposición, siendo imposiblesu aislamiento al descomponer durante la purificación cromatográfica en gel de sílice .

Una posible alternativa que permitiría obtener los a-aminoácidos

monosustituídos sería la reacción de adición tipo Michael sobre el aceptor 83 . La

reacción de adición conjugada tipo Michael utilizando heteronucleófilos (NaPhS,

BnNH2) o carbonucleófilos (dietilmalonato de sodio, reactivos de Grignard y

organocupratos) con el derivado de la dideshidroalanina no tuvo lugar en ninguno de

los casos . Sólamente se detectaron productos de descomposición en las reacciones en

las que intervinieron organomagnesianos en presencia o no de sales de Cu(1) en un

amplio rango de temperaturas (desde -78°C hasta 25°C), mientras que en el resto de

ejemplos se recuperó el producto de partida 83 . Sin embargo, el derivado metilénico

preparado anteriormente, sí sufrió adición radicalaria en presencia de trietilborano (3

equiv.), diclorometano anhidro y los correspondientes halogenuros de alquilo (6 equiv.)

a -78°C, dejando subir la temperatura paulatinamente (esquema 42 y Tabla 9).2°,so Losproductos de monoalquilación 89 se obtuvieron con rendimientos moderados a pesar de

trabajar con excesos considerables de reactivos (Tabla 9) .



Tesis Doctoral 2000

83

1 . Et3B, CHZCI2 , -78°C )4,

Ph-,~N~

2. RI, -78°C--,- r .t

Esquema 42

Tabla 9. Síntesis de derivados monoalquilados 89 a partir del derivado metilénico 83

en presencia de trietilborano y yoduros de alquilo .

[al En todos los casos se evaporó el disolvente . [b] Determinado después decromatograïía en columna (sílica gel) . [°] Se obtuvieron productos de descomposición .

En este tipo de reacción, la diastereoselectividad resultó ser prácticamente nula,

obteniéndose el mejor resultado para el caso del yoduro de butilo donde la mezcla de

diastereoisómeros resultó ser de 3 :2 . Esta relaciones diastereoméricas se analizaron con

la ayuda de experimentos de RMN 'H (NOESY) realizados a los crudos de reacción.

Esta falta de diastereoselectividad puede ser debida a la fácil epimerización del C3

incluso en condiciones neutras .

90

Ph

Boc

89

Entrada RI tr (h) [a) 89

Producto

Rto[b] (%) r.d .

1 Bu' 23 89a 23 1 :1

2 Bu 21 89b 31 3 :2

3 Pr` 20 89e 32 1 :1

4 Bu' 20 89d 30 1 :1

5 Cy 21 89e ICI 1 :1

6 CHZCOZEt 16 89f [`] 1 :1



111.2.5 . Reacciones 1,3-dipolares : Síntesis de a-aminoácidos heterocíclicosOtras reacciones de cicloadición como son las 1,3-dipolares se utilizaron para

obtener a-aminoácidos heterocíclicos o cíclicos . 2° Con este fin se empleó el derivadometilénico 83, el cual actuó como dipolarófilo cuando se hizo reaccionar con loscorrespondientes dipolos . Esta reactividad no ha sido publicada para el caso de lasoxazinonas análogas debido a la inestabilidad de los productos de reacciónresultantes . 51

Esquema 43

El aducto 90 no pudo ser aislado de forma pura, pues descomponía después de

cromatografla en gel de sílice, y por tanto, no fue posible la hidrólisis para la obtención

de la (-)-cucurbitina. 81 No obstante, se llevó a cabo la hidrólisis del crudo de reacción

correspondiente pero no se detectaron trazas del derivado N-bencilado de la (-)-

cucurbitina . El aducto 91 se obtuvo a través de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar

térmica con el N-bencilidén alaninato de isopropilo con un rendimiento aproximado del

79%.

Finalmente y en relación con las reacciones de cicloadición 1,3-dipolares, se ha

comprobado que estos derivados cíclicos quirales, es decir, el equivalente sintético de

9 1


Boc

91

HO2C~Ñ,,_.-, Ph (CH20)� ),," . 0

Tolueno, 110°C, reflujoId Ph

Boc 90e-'N Ph"

Ph"'z~-N'-tzzz"'

JBoc

83Ph^N~CO

2P~

~. N O

w

.

. .w~Tolueno, 110C, reflujo

1 dPh N

N~ COH 2

Pri



Tesis Doctoral 2000

la alanina 75 y el correspondiente de la glicina 78, pueden actuar como dipolarófilos .

Un ejemplo de esta reactividad la constituye el derivado de la alanina 75, el cual

reaccionó con la N-fenilmaleimida obteniéndose el aducto 92 (esquema 44) con un

rendimiento del 74%.

Boc

T

Tolueno, 100°C, reflujo

Ph~N~75

~N-Ph

1 d

Esquema 44

111.2.6 . Reaccion de Diels-Alder: Síntesis de a-aminoácidos bicíclicosDe manera similar a como se describió en los antecedentes bibliográficos para el

caso de la oxazinona metilénica,43 se llevó a cabo un estudio completo utilizando estaspirazinonas quirales . Con el objetivo de obtener los aminoácidos no proteinogénicosbicíclicos, los cuales han despertado un especial interés (véanse antecedentesbibliográficos), se pretendió estudiar la reacción de Diels-Alder con este nuevoheterociclo metilénico 83 . 2°

La reacción de Diels-Alder de 83 con ciclopentadieno tuvo lugar rápidamente (3h), en tolueno y a temperatura ambiente, mientras que el ciclohexadieno necesitó 6 díaspara completar la reacción bajo las mismas condiciones descritas anteriormente . Eldoble enlace carbono-carbono de los correspondientes cicloaductos 93 y 94 fuehidrogenado y el rendimiento fue cuantitativo. Después de la hidrólisis se obtuvieronlos correspondientes aminoácidos bicíclicos 95 y 96 con rendimientos globales del 38y 61% (referidos a 83), respectivamente (esquema 45) .

92

92



Ph'~N~

83

Ph--'~Nfi

83

Tolueno, 25°C3h

1) Pd/C, H2, AcOEt

2) HC16M, 150°C, 4d3) o1~,;>_ , EtOH, reflujo

1) Pd/C, H2, AcOEt

2) 6M HCI, 150°C, 4d3) AcOH, HC10,75M,

Tolueno, reflujoDowex

93

Tolueno, 25°C6d

Esquema 45

Ph

93

.~NH3+ICOZ

is

Ph~Nr94


~-NH3+

C02-

(+96

Los aductos generados después de la cicloadición de Diels-Alder 93 y 94 seobtuvieron como únicos diastereoisómeros con rendimientos del 42% y 95%,respectivamente . La estructura más probable del aducto mayoritario endo-94 no pudoser determinada por análisis de difracción de rayos X. Sin embargo, se intentó reducir

la ¡mina con borhidruro de sodio para preparar la pirazinona totalmente saturada eintentar cristalizarla . Sorprendentemente, junto con la reducción del grupo imino, tuvolugar la reducción del grupo carbonilo amídico (esquema 46), lo que permitió

determinar la estructura de dicho aducto endo-97 mediante experimentos de resonanciamagnética nuclear sin tener que recurrir a la difracción de rayos X.



Tesis Doctoral 2000

:o

: .

)// N 0

)/, NI H6 III. :" 1'91%

HPh:~N

-"-,Ph ,"'

N

endo-94

endo-97

Esquema 46

Los experimentos bidimensionales como COSY, HETCOR, HMQC, HMBC* seutilizaron para asignar inequívocamente las señales de los átomos de hidrógeno delcompuesto endo-97 (véase parte experimental) . Una vez asignadas las señales, losdatos de los experimentos NOESY realizados, se ajustaron perfectamente a laestructura de menor energía del compuesto 97 (Figura l0A) determinada a través decálculos de mecánica molecular .61 En este caso se observó N.O.E . entre los protones HI(con H6 y H7) y HZ (con H7) (Figura IOB) demostrándose así que se obtuvo el aductoendo-97 mayoritariamente . La estereoquímica absoluta del resto de centros quirales fueconfirmada después de la generación del (x-aminoácido bicíclico 96 (esquema 45) . 3b,44

*Se agradece a Balbino Mancheño, Maria José Muñoz y Emilio Lorenzo sucolaboración en la elucidación estructural de este compuesto .

94



A. Estructura más estable determinada por cálculos de mecánica molecular para

endo-97.B . NOEs observados más importantes a partir de experimentos NOESY en

endo-97.Figura 10



Tesis Doctoral 2000

Otros DDAAs como 81e también pueden ser utilizados en la preparación de a-aminoácidos bicíclicos conocidos . De esta manera, se obtuvierondiastereoselectivamente los correspondientes cicloaductos 98 y 99 con rendimientoscuantitativos por reacción del derivado de DDAA 81e con butadieno y ciclopentadieno,respectivamente (esquema 47) . Estas reacciones de cicloadición [4+2] son mucho másrápidas teniendo lugar a temperaturas más bajas' que la correspondiente reacción decicloadición llevada a cabo con los derivados de DDAAs con estructura de oxazinona .Este hecho no sólamente se encuentra justificado por los datos experimentalesexpuestos anteriormente, sino que también los cálculos semiempíricos predicen estareactividad relativa. Las energías de los orbitales frontera obtenidas a través de cálculosPM3 para la pirazinona 83 : EHÒMo=-9,41 eV, ELumo-1,08 eV, y para la oxazinona 55

Exomo=-9,46 eV, ELumo=-0,94 eV, indican que esa diferente reactividad sefundamenta en que el LUMO de la pirazinona tiene una energía más baja.

Boc

~... . .1N

Ph~N~81e Ph

C,

Tolueno, 25°C

Esquema 47

96

Tolueno, 80°CTubo de presión, Id

Ph

Pli98

Ph`NPh 'Pal99




Podemos concluir este apartado mencionando las diferencias más significativasentre las oxazinonas y las pirazinonas aquí estudiadas . Los excesos diastereoméricosobtenidos y los rendimientos en el caso de los derivados de DDAAs, fueron superioresa los de las oxazinonas . La reacción de ciclopropanación de los derivados de DDAAstuvo lugar con mayores diastereoselectividades y rendimientos que en el caso de lasoxazinonas, aunque la hidrólisis foral dio lugar al aminoácido con un peor rendimientoque en el caso de la oxazinona . Por otro lado el derivado de la dideshidroalanina seobtuvo con un rendimiento más elevado y resultó tener una mayor estabilidad, lo cualpermitió llevar a cabo la reacción de Heck reacción que no ha sido publicada para elcaso de las oxazinonas . También, a diferencia de las oxazinonas, se ha conseguidopreparar la correspondiente enaminona quiral lo cual ha permitido obtener nuevosderivados de DDAAs a través de una sustitución nucleofilica vinílica . Por último,destacar que las reacciones de cicloadición Diels-Alder tuvieron lugar bajo condicionesmás suaves que en el caso de las oxazinonas, incrementándose lasdiastereoselectividades de los endo-cicloaductos Diels-Alder considerablemente .



ARTE EXPERIMENTAL



Parte Experimental

IVA. GeneralTodas las reacciones en las que intervienen organometálicos y aquellas que

requieren condiciones anhidras, se realizaron en atmósfera de argón, habiendo sido elmaterial de vidrio secado y evacuado antes de su empleo .

Las mezclas frigoríficas a -78°C y a -30°C se prepararon utilizando nitrógenolíquido y acetona o mezcla de etanol-agua al 50% respectivamente .

IV.1.1 Disolventes y reactivosLos disolventes anhidros se secaron previamente antes de ser utilizados . El

tetrahidrofurano (THF) se trató inicialmente con sodio en hilos, y a continuación, se

sometió a reflujo con hidruro de litio y aluminio . Finalmente, fue destilado enatmósfera de argón . El acetonitrilo se destiló y se mantuvo con tamiz molecular . En elcaso de usar diclorometano como disolvente, éste se secó a reflujo con pentóxido defósforo y se destiló en atmósfera de argón antes de su uso .

Los demás disolventes, al igual que el resto de los reactivos, fueron del mejorgrado comercialmente asequible y se utilizaron sin purificación previa .

IV.1.2. InstrumentaciónLa medida de los valores de rotación específica se realizaron a temperatura

ambiente utilizando un polarímetro DIP-1000 JASCO, en los disolventes yconcentraciones (g/100 ml) indicadas en cada caso .

Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de platina calefactoraReichter Thermovar.

Los espectros de infrarrojo (IR) se realizaron en un espectrofotómetro Nicolet400D-FT . Las muestras se prepararon en película capilar sobre ventanas de cloruro desodio . Para las muestras sólidas, se prepararon las correspondientes pastillas de KBr, enuna proporción de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr, o bien sobre las ventanasde cloruro de sodio previa fusión de la muestra por calentamiento con aire caliente . Losvalores de transmitancia obtenidos se expresan en cm"' (vmax) .

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón ( 1H-RMN) seregistraron en un espectrómetro Bruker AC-300 de 300 MHz, utilizando cloroformo



Parte Experimental

deuterado como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna . Losdesplazamientos químicos se expresan en unidades delta (S) en partes por millón (ppm)y las constantes de acoplamiento (J) en hertzios (Hz) . Los espectros de resonanciamagnética nuclear de carbono ('

3C-RMN) se realizaron en el espectrómetro ya citado,Bruker AC-300 de 75 MHz. Las asignaciones se realizaron en base a experimentosDEPT. La determinación de configuraciones fueron deducidas en base a experimentosNOE y NOESY realizados en un espectrómetro Bruker DRX-500 de 500 MHz.

Los microanálisis fueron realizados por el servicio de microanálisis de laUniversidad de Alicante con un analizador elemental Carlo Erba EA1108 (CHNS-O) .

Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se realizaron en laUniversidad de Alicante con un espectrómetro Finnigan MAT 95S.

Por un lado los espectros de masas (El, 70 eV) se efectuaron en unespectrómetro Hewlett-Packard EM/CG-5988A, introduciendo la muestra directamente(DIP) o bien en un espectrómetro Shimadzu GC/HS QP-5000 por inyección a travésdel cromatrógrafo de gases (con una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0,2 mm dediámetro interno y 0,33 pm de espesor de película de metilsilicona de cadena cruzada),realizándose los estudios en la modalidad de impacto electrónico (IE) . Por otro lado,también se obtuvieron los espectros de masas mediante un equipo VG-Platformutilizando como técnica de ionización el electrospray (ESI), trabajando con diferenciasde potencial entre el capilar y el contraelectrodo de 2 a 5 kVol. y con una velocidad deentrada de la disolución de la muestra de 0,05 ml/min . Los flujos de nitrógenoempleados como gas de nebulización y gas de secado fueron respectivamente de 0,3 y6,6 L/min .

IV.l.3. CromatografaPara cromatografla en capa fina (CCF) se usaron cromatoplacas prefabricadas

Schleicher & Schuell F1400/LS, usando como fase estacionaria una capa de 0'2 mm deespesor de soportada sobre poliéster y mezclas de hexano/acetato de etilo comoeluyente . La visualización se realizó con luz UV, ;,=254 nm o yodo como revelador.

La cromatografla en columna se efectuó en columnas de vidrio, utilizándosecomo fase estacionaria gel de sílice Merck 60 con un tamaño de partícula de 70-200

102



Parte Experimental

micrones . La fase estacionaria era introducida en la columna en forma de papilla

preparada con hexano, y la columna se iba eluyendo con mezclas de hexano-éter etílico

o hexano-acetato de etilo de polaridad creciente . En algunos casos la fase estacionariautilizada fue sílica flash, de 35-70 micrones .

Los cromatogramas de gases ese realizaron en un cromatógrafo HP-5890,

conectado a un registrador-integrador HP-3390a . Las condiciones cromatográficas

fueron : detector FID, gas portador nitrógeno, 12 psi de presión en el inyector, 270°C de

temperatura de los bloques de inyección y detección, 0'1 pX de volumen de muestra y

velocidad de registro de 5mm/min . El programa de temperatura seleccionado fue de60°C de temperatura inicial, 3 min . de tiempo inicial, la velocidad de calentamiento de

15°C/min. y 270°C de temperatura final . La columna utilizada fue del tipo WCOT de

vidrio de sílice, de l2m de longitud, 0'2 mm y 0'33 de diámetro interno y externo

respectivamente, siendo la fase estacionaria OV-101, con un espesor de 0'2 pim .

Los excesos diastereoméricos se determinaron utilizando HPLC en fase reversacon una columna C18 Apex Octadecyl 50, usando mezclas variables de

acetonitrilo/agua como eluyente con un flujo de 0,5 ml/min. y 1= 254nm, o bien por

integración de las señales en 'H-RMN o por medida de intensidades en 13C-RMN.

IV.2 . Síntesis de N-1-[(1S)(1-benzoiletil)]-N-metil-2-[(tere-butoxicarbonil)-

amino]propanamida (70) :

(1R, 2S)-Efedrina (825mg, 5mmol) se adicionó a una suspensión del anhídrido

mixto de la N-Boc-L-Alanina (5 mmol) y ácido piválico (5 mmol) en THF anhidro (25

ml) generado in situ l4 y se trató con exceso de Et 3N (2,1 ml, 15 mmol.) durante 6 horas,

dando lugar a la correspondiente amida . Esta fue tratada sin previa purificación con

tricloruro de rutenio (21 mg, 0,1 mmol) y peryodato de sodio (3,21g, 15 mmol) en

acetonitrilo/agua 14 (1 :2) y durante 1 hora . El rendimiento global de 70 después de

cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo) fue del 76%. Los datos flsicos y

espectroscópicos se detallan a continuación : aceite incoloro ; [a]D25 -204,6 (c=1,30,

CHZCIZ) ; Rf 0,50 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v�,,,,, (film) 3330 (NH) y 1725-1640 cm-

1 (3xC=0) ; SH 1,09 [d, J--7.0 Hz, 314, CH3CHCON], 1,38 (d, J--6,7 Hz, 3H,

103



Parte Experimental

CH3CHCOPh), 1 .44 [s, 9H, (CH3 ) 3C], 2,82 (s, 3H, CH3N), 4,57 (m, 1H, CHCON),5,52 (m, 1H, NH), 6,11 (m, 1H, CHCOPh) y 7,40-7,96 (m, 5H, ArH); Sc 12,89(CH3CNBoc), 18,27 (CH3COPh), 28,37 [(CH3) 3C], 30,19 (CH3N), 46,47 (CHNBoc),53,51 (CHCOPh), 79,61 [(CH3)3C], 128,22, 128,66, 133,52, 135,13 (ArC), 155,12,172,72 (2xNCO) y 199,14 (ArCO) ; m/z (ESI) 335 (M++1, 5%) . Análisis elemental paraC18H26N2O4 :

Requiere . : C, 64,60 ; H, 7,80 y N, 8,40%.

Encontrado : C, 64,40 ; H, 8,00 y N, 8,10% .

IV.3 . Síntesis de (6S)-S-Fenil-3,6-dimetil-N-l-metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona(66) :

La amida 70 (334 mg, 1 mmol) se trató con acetato de etilo saturado de clorurode hidrógeno (20 ml), hasta que todo el producto de partida desapareció porcromatograïía de capa fina . A continuación se llevó a cabo una extracción ácido-basecon HCl (0,1 N) y disolución saturada de K2CO3 , usando acetato de etilo comodisolvente . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y seevaporó (15 torr) . El residuo fue purificado por cromatografia de columna, obteniendola correspondiente pirazinona 66 (aceite incoloro) como una mezcla dediastereoisómeros (cisltrans 3:1), con un rendimiento del 85%. Rf 0,67 (acetato deetilo, en soporte de alúmina) ; v,,,a� (film) 1710-1640 cm-' (C=O y C=N); SH (cis) 1,41(d, J=7,0 Hz, 3H, CH3CHNCO), 1,53 (d, J=7,3 Hz, 3H, CH3CHCON), 3,57 (s, 3H,CH3N), 4,59-4,67 (m, 2H, 2xCHCH3) y 7,39-7,81 (m, 5H, ArH) ; Sx (trans) 1,37 (d,J=7,0 Hz, 3H, CH3CHNCO), 1,72 (d, J=7,3 Hz, 3H, CH3CHCON), 3,58 (s, 3H,CH3N), 4,10 (c, J=7,3 Hz, 1H, CHCON), 4,62 (q, J=7,0 Hz, 1H, CHNCO) y 7,39-7,81(m, 5H, ArH); Sc (cis) 19,53, 20,58 (2xCH3CH), 31,55 (CH3N), 55,36, 57,74(2xCHCH3), 126,40, 128,36, 130,32, 135,38 (ArC), 163,76 y 169,49 (C=O y C=N); Sc(trans) 16,08, 18,68 (2xCH3CH), 31,78 (CH3N), 55,85, 56,03 (2xCHCH3), 126,27,128,36, 130,29, 135,11 (ArC), 164,79 y 169,32 (C=O y C=N); m/z (IE) 217 (M++l,

104



Parte Experimental

5%), 143 (10), 130 (52), 117 (32) y 59(100) . HRMS calculado para C13HI6N20 :

216,1262 . Encontrado : 216,1266 .

IVA . Síntesis de (3R,6S)-3-Bencil-S-fenil-6-isopropil-1,3,6-trimetil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (71) :

Método A: A una disolución de la pirazinona 6 (70 mg, 0,32 mmol) en THF

anhidro, se adicionó gota a gota el bromuro de bencilo (46pl, 0,38 mmol) . La mezcla

agitó a 0°C y a continuación se adicionó gota a gota el LiOBu` en THF (53 mg, 0,64

mmol) . Esta mezcla se mantuvo agitando durante 2 horas . El disolvente fue evaporado

a presión reducida y el crudo se recristalizó con hexano/éter, obteniendo un 88% de

rendimiento del producto recristalizado .

Método B: A una disolución de la pirazinona 6 (70 mg, 0,32 nunol) en THF

anhidro, se adicionó a -78°C y gota a gota el diisopropilamiduro de litio (LDA, 1

equiv.) preprarado a partir de diisopropilamina a -30°0 adicionando BuLi poco a poco

durante 20 minutos . La mezcla se mantuvo agitando durante 30 min . para asegurar la

formación del anión, y a continuación se adicionó también a -78°C el bromuro de

bencilo (46gl, 0,38 mmol) . Dicha disolución se mantuvo agitando a esta temperatura

durante 2 horas, y transcurrido este tiempo se extrajo con H2O/AcOEt . La fase orgánica

se secó, filtró y evaporó a presión reducida . El rendimiento después de recristalizar

resultó ser del 90%. Sólido incoloro ; [cc]D25 0 (c=0,50, CH2CI2 ), pf 94-95 °C ; vmax (film)

1650-1600 cm" (2xNCO y C=N) ; SH (diastereoisómero mayoritario) 1,28 (d, J=6,7 Hz,

3H, CH3CHNCó), 1,61 (s, 311, CH3000N), 2,85 (s, 3H, CH3N), 3,07 (d, J12,8 Hz,

1H, CH2), 3,47 (d, J12,2 Hz, 1H, CH2), 4,10 (c, J6,7 Hz, 1H, CH3CHNCO) y 7,10-

7,65 (m, 1OH, 2xArH) ; SC 19,80 (CH3CH), 27,55 (CH 3C), 31,95 (CH3N), 47,22 (CHA

55,95 (CH3CH), 64,07 (CH 3C), 126,14, 126,49, 127,42, 128,53, 130,04, 130,71,

136,51, 137,70 (ArC), 162,14 y 170,42 (C=0 y C=N); m/z (IE) 307 (M++1, 1%), 215

(61), 214 (31), 187 (17), 158 (15), 146 (15), 117 (100), 91 (70), 77 (27), 56 (34) y 42

(49) . Análisis elemental para C2oH22N20 :

Requiere . : C, 78,43 ; H, 7,19 y N, 9,15%.

105



Encontrado : C, 78,23 ; H, 7,25 y N, 8,89%.

Parte Experimental

IV.5 . Síntesis del Clorhidrato de la (2R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-1-fenil-3-

metil-1-butanona (67a) :

Método A: A una suspensión de (R)-valina (1,17g, 10 mmol) en agua (15 ml) se

adicionó bicarbonato de sodio (1,68 g, 20 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (2,18 g,

10 mmol) y dioxano (15 ml) . La mezcla se calentó a 100°C durante 12 h y a

continuación se evaporó el disolvente . El residuo fue tratado con disolución saturada de

bisulfato de potasio (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) . La fase orgánica se separó, se

secó (Na2SO4) y evaporó a presión reducida dando lugar a la valina protegida (2,17 g)

con un rendimiento casi cuantitativo . Este compuesto se disolvió en acetonitrilo (30 ml)

junto con TBTU (3,22 g, 10 mmol) y el clorhidrato de la dimetilamina (4,10 g, 50

mmol). La mezcla se enfrió a 20°C y se adicionó trietilamina (9,7 ml, 70 mmol),

manteniendo la mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente durante toda la

noche . El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml) . La

fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCI (20 ml), se secó (Na2S04) y

se evaporó el disolvente a vacío dando lugar a la correspondiente dimetilamida (2,44 g)

con un rendimiento casi cuantitativo . El bromuro de fenilmagnesio (solución 1M en

THF, 30 ml, 30 mmol) se adicionó a una solución de la dimetilamida (2,44 g, 10 mmol)

en THF (20 ml) a 0°C y se agitó dejando subir la temperatura hasta 25°C durante 1 día .

A continuación, una disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) se adicionó

gota a gota y a 0°C a la disolución anterior . Después de añadir acetato de etilo (20 ml),

se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4) y se evaporó . El residuo resultante se trató

con disolución de acetato de etilo saturada de cloruro de hidrógeno (3M) (80 ml) y se

agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos . El disolvente se evaporó a vacío y el

residuo sólido resultante se lavó con n-hexano caliente dando lugar al clorhidrato de la

cetona 67a (2.95 g, 70% de rendimiento final paritendo de la valina) .

106



Parte Experimental

Método B: A una solución de N-Boc-valina (2,17 g, 10 mmol), trietilamina

(2,02 g, 10 mmol) en THF (60 ml) a 0°C se le adicionó el cloruro de pivaloilo (1,23 ml,

10 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura . A

continuación se adicionó la pirrolidina (1,40 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se

agitó durante 6 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo resultante se

disolvió en acetato de etilo (25 ml) . La fase orgánica se lavó con disolución saturada de

cloruro de sodio (20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó obteniéndose la

correspondiente amida (2,40 g) con un rendimiento casi cuantitativo . El bromuro de

fenilmagnesio (solución 1M en THF, 30 ml, 30 mmol) se adicionó a una solución de la

dimetilamida (2,44 g, 10 mmol) en THF (20 ml) a 0°C y se agitó dejando subir la

temperatura hasta 25 °C durante 1 día . A continuación, una disolución saturada de

cloruro de amonio (100 ml) se adicionó gota a gota y a 0°C al la disolución anterior .

Después de añadir acetato de etilo (20 ml), se separó la fase orgánica, se secó (Na2SO4)

y se evaporó . El residuo resultante se trató con disolución de acetato de etilo saturada

de cloruro de hidrógeno (3M) (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30

minutos . El disolvente se evaporó vacío y el residuo sólido resultante se lavó con n-

hexano caliente dando lugar al clorhidrato de la cetona 67a (2.95 g, 69% de

rendimiento final desde la valina) como un sólido incoloro. [a]D25 -61,4 (c=0,65, H20);

pf 187-188 °C ; vmax (KBr) 3000-2750 (NH3) y 1680 cm"' (C=0) ; 8H(D20) 0,84, 1,12

[2d, J=7,3Hz, 6H, (CH3)2CH], 2.45 [m, 1H, CH(CH3)2 ], 5,14 (d, J=3,7Hz, 1H, CHN) y

7,35-8,03 (m, 511, Af); 3c(D20) 21,88, 24,87 [(CH3)2CH], 36,14 [CH(CH3)2 ], 67,19

(CHN), 132,08, 134,46, 135,33, 141,78 (ArC) y 204,70 (ÀrCO) ; m/z(DIP) 178 (M+-Cl,

0,01%), 105 (11), 77 (24 ), 72 (100), 57 (16), 56 (21), 55 (50), 51 (12) y 43 (26) .

Análisis elemental para C11H16CINO:

Requiere. : C, 61,80 ; H, 7,55 y N, 6,55% .

Encontrado : C, 61,77 ; H, 7,52 y N, 6,54% .

IV.6 . Síntesis de N-1-[(1R)-1-Benzoil-2-metilpropil]-2(S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-

amino] propanamida (73) :

107



Parte Experimental

A una suspensión del anhídrido mixto de la N-Boc-(S)-alanina y ácido piválico

(10 nunol) en THF (40 ml) y trietilamina (4,17 ml, 30 mmol), se adicionó a 0°C el

hidrocloruro de la aminocetona 67a (2,13 g, 10 mmol)y la reacción fue agitada a

temperatura ambiente durante 3 h . A continuación se adicionó agua (4 m1) y acetato de

etilo (30 ml), y la fase orgánica se secó (Na2SO4),filtró y evaporó a presión reducida . El

residuo se lavó con n-hexano caliente obteniendo un rendimiento final de 73 del 95%

(3,31 g) como un aceite viscoso incoloro . [a]D25 -67,4 (c=1,07, CH2C12) ; Rf 0,43

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v�, (film) 3400-3200 (NH) y 1700-1600 cm"' (3xC=0) ;

3 110,78, 1,02 [2d, J=6,7 Hz, 6H, (CHICHI, 1,39 (d, J=7,3 Hz, 314, CH3CHN), 1,45 [s,

911, (CH3)3C], 2.21 [m, 1H, CH(CH3)2 ], 4.34 (m, 1H, CHCHA 5,49 (s.,ho, IH,

NHBoc), 5,59 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, IH, CHCOAr) y 7,01-8,02 (m, 6H, ArH y

NHCOCH) ; Sc 16,45, 18,40 [(CHICHI, 19,82 (CH3CH), 28,12 [(CH3) 3C], 31,51 [

CH(CH3)2], 57,74 (CHCH3 y CHN), 81,74 [(CH3)3C], 125,55, 128,64, 133,52, 135,15

(ArC), 155,23, 172,95, (2xNCO) y 198,94 (ArCO); m/z (ESI) 349 (M-'+I, 34%) .

Análisis elemental para C i9H2sN204 :Requiere . : C, 65,50 ; H, 8,05 y N, 8,05% .

Encontrado : C, 65,40 ; H, 8,00 y N, 7,80% .

IV.7 . Síntesis de (3S,6R)-5-Fenil-6-isopropil-3-metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-

pirazinona (74) :

A una disolución de la amida 73 (3,84 g, 10 mmol) se le adicionó una solución

3M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (50 ml) y se agitó durante 1 h . El

disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en ácido clorídrico 0,1 M (10 ml) y

lavado con éter (10 ml) . La fase orgánica se desechó y la fase acuosa fue tratada con

disolución saturada de carbonato de potasio (50 ml) . A continuación se extrajo con

acetato de etilo (3x15 ml) . La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó

dando lugar a la pirazinona 74 . Cuando la ciclación no fue completa después de este

paso (controlado por RMN'H) la mezcla pura se disolvió en diclorometano (10 ml) y

trietilamina (1,5 ml, 10 mmol), y se agitó la disolución resultante a temperatura

108



Parte Experimental

ambiente durante toda la noche . Los disolventes se evaporaron y el compuesto 74 se

obtuvo (1 .98 g, 86%) como un aceite amarillento . [a]D25 -76,5 (c=1,60, CH2C1 2 ) ; Rf

0,51 (acetato de etilo) ; v,,,,.x (film) 3500-3200 (NH) y 1670-1660 cm"' (C=0 y C=N); SH

0,78, 1,02 [2d, J=6,7 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,68 [d, J=7,6 Hz, 3H, CH3CHCO], 2,08

[m, 1H, CH(CH3)2 ], 4,21 (cd, J7,3, 2,8 Hz, 1H, CHCO), 4,71 (m, 1H, CHN), 7,18-

7,71 (m, 5H, ArH) y 8,15 (Sancho, 1H, NH); Sc 15,75, 19,12 [(CH3)2CH)], 19,53

[CH3CHCO], 32,52 [CH(CH3)2], 56,11 (CHN), 60,17 (CH3CHCO), 126,75, 128,55,

129,29, 136,78 (ÀrC), 164,14 (C=N) y 172,67 (CO); m/z (ESI) 231 (M++1, 27%) .

Análisis elemental para C14Hi8N20 :

Requiere . : C, 73,05 ; H, 7,80 y N, 12,15% .

Encontrado : C, 73,50 ; H, 7,90 y N, 11,80% .

IV.8. Síntesis de (3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (75) :

El dicarbonato de di-terc-butilo (2,64 g, 11 mmol) se disolvió en THF (6 ml) y

se adicionó a una disolución de 74 (2.30 g, 10 nunol) y 4-dimetilaminopiridina (70 mg,

0.1 mmol) en THF (30 m1) a 0°C, agitando vigorosamente durante 90 minutos a esta

misma temperatura . El THF se evaporó a presión reducida y el residuo fue

cromatografiado (Si0 2 ) eluyendo con n-hexano (2.77 g, 84%) obteniéndose el producto

como un aceite amarillento y como una mezcla de diastereoisómeros 20:1 en RMN 'H

y 16:1 en HPLC. Rf 0,62 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film) 1780-1700 cm'

(2xNCO y C=N); SH(trans) 0,85, 0,97 [2d, J=6,7 Hz, 611, (CH3) 2CH)], 1,59 [s, 911,

(CH3) 3C], 1,72 (d, J=7,3 Hz, 314, CH3CHCO), 2,21 [m, 1H, (CH3)2CH)], 4,33 (c, J=7,3

Hz, 1H, CH3CHCO), 5,63 (d, J8,5 Hz, 1H, CHN) y 7,42-7,85 (m, 511, ArH) ; SH(Cis)

1,05, 1,10 [d, J6,7 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,52 [s, 9H, (CH3)3C], 1,65 (d, J=7,3 Hz, 3H,

CH3CHCO), 3,04 [m, 1H, (CH3)2CH)], 4,76 (c, J=7,3 Hz, 1H, CH3CHCO), 5,55 (d,

J=6,1 Hz, 1H, CHN) y 7,42-7,85 (m, 5H, ArH); Sc(diastereoisómero mayoritario)

18,34, 19,44 [(CH3)2CH)], 20,37 [CH3CHCO], 27,80 [(CH3 )3C], 31,55 [(CH3)2CH)],58,59 (CHN), 60,96 (CH3CHCO), 83,73 [(CH3)3C], 126,84, 128,55, 130,56, 137,15

109



(ArC), 152,06, 167,81 y 170,18 (2xC=0 y C=N) ; m/z (ESI) 331 (M++1, 21 %) y m/z

(IE) 330 (M+ , 3%), 230 (37), 215 (46), 91 (14), 77 (15), 44 (100) . Análisis elemental

para C,9H26N203 :Requiere . : C, 69,10 ; H, 7,90 y N, 4,50% .

Encontrado : C, 69,00 ; H, 7,60 y N, 4,10%.

Parte Experimental

IV.9 . Alquilación diastereoselectiva de 75 bajo condiciones de transferencia de

fase sólido-líquido . Procedimiento general :

Una suspensión de la pirazinona 75 (0,33 g, 1 mmol), cloruro de

tetrabutilamonio (32 mg, 0,1 mmol), carbonato de potasio (0,414 g, 3 mmol) y el

electrófilo (1,5 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante el .

tiempo indicado en la Tabla 1 . El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió

(Si0 2 ) eluyendo con mezclas de n-hexano:acetato de etilo dando lugar a los productos

76 con los rendimientos indicados en la Tabla 1 . Los datos fisicos y espectroscópicos

se detallan a continuación:

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-etil-5-fenil-6-isopropil-3-metil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (76a) : aceite amarillento ; mezcla de diastereoisómeros >99 :1 ;

[a]D25 -151,7 (c=1,03, CH2C1 2 ); Rf 0,76 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,,,. (film)

1712-1655 crn' (2xNCO y C=N); SH 0,74 (t, J--7,6 Hz, 3H, CH3CH2 ), 0,81, 0,86 [2d,

J--7,0 Hz, 6H, (CH3) 2CH)], 1,55 [s, 12H, (CH3)3C y CH3CC0], 1,97 [m, 1H,

(CHICHI, 1,94, 2,12 (2m, 2H, CH2), 5,52 (d, J--5,5 Hz, 1H, CHN) y 7,42-7,76 (m,

5H, ArH); Sc 8,52 (CH3CH2), 18,94, 19,76 [(CH3)2CH)], 26,64 (CH3000), 28,04

[(CH3)3C], 34,70 [(CH3)2CH)], 37,43 (CHA 61,53 (CHN), 66,10 (CH3000), 83,32[(CH3) 3C], 127,07, 128,61, 130,22, 138,13 (ArC), 151,83 (C=N), 163,83 (C02Bu') y175,68 (CH3000N); m1z (JE) 357 (M''-1, 1%), 230 (1), 117 (13), 91 (70), 77 (51), 43

(100) . HRMS calculado para C2,H3oN203 : 358,2256 . Encontrado : 358,2255 .



Parte Experimental

(3S,6R)-3-Alil-N-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenil-6=isopropil-3-metil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (76b) : aceite incoloro ; mezcla de diastereoisómeros 99:1 en

HPLC; [X]D25 -88,9 (c=0,80, CH2C12) ; Rf 0,77 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film)

3075, 1651, 981 (C=C), 1802 y 1631 cm' (2xNCO y C=N); SH 0,78, 0,86 [2d, J=6,7

Hz, 6H, (CH3)2CH) ], 1,54 [s, 9H, (CH3) 3C], 1,58 (s, 314, CH3CCO), 1,98 [m, 1H,

(CHICH)], 2,64 (dd, J=13,4, 6,7 Hz, IH, CHZCH=C), 2,73 (dd, J=13,4, 8,6 Hz, 1H,

CHZCH=), 4,98 (d, Jcis=10,4 Hz, 1H, CH=CH2), 5,04 (d, Jtrans=17,7 Hz, 1H,

CH=CH2), 5,55 (d, J=4,9 Hz, 1H, CHN), 5,59 (m, 1H, CH=CH2) y 7,20-7,76 (m, 5H,

ArH); Sc 18,70, 19,55 [(CH3)2CH)], 26,20 [CH3000], 27,99 [(CH3)3C], 34,47

[(CH3)2CH)], 48,10 (CHZCH=C), 61,45 (CHN), 66,29 (CH3CCO), 83,16 [(CH93C],118,66 (CH=CH2), 127,06, 128,57, 130,24, 132,55, 137,90 (ArC y CH=CH2), 151,58,

163,33 y 174,91 (2xC=0 y C=N); m/z (IE) 270 (M+-100, 9%), 229 (100), 213 (15), 199

(2), 91 (4), 77 (5), 44 (11) . HRMS calculado para C22H3oN203 : 370,2256 . Encontrado :

370,2260 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-(2-propinil)-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76c) : aceite amarillento ; mezcla de

diastereoisómeros

>99:1

en

HPLC ;

[01D25

-194,5

(c=0,96,

CH2C12) ;

Rf 0,29

(hexano/acetato de etilo : 4/1) ; vm,, (film) 3250 (C=-CH), 1716 y 1662 cm' (2xNCO y

C=N); SH 0,79, 0,88 [2d, J=6,9 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,56 [s, 911, (CH3) 3C], 1,61 (s, 3H,

CH3CCO), 1,90 (t, J2,6 Hz, 1H, C=_CH), 1,98 [m, 1H, (CH3)2CH)], 2,75, 2,90 (2dd,

J16,1, 2,6 Hz, 2H, CHA 5,67 (d, J4,9 Hz, 1H, CHN) y 7,20-7,78 (m, 511, ArH); Sc

18,45, 19,64 [(CH3)2CH)], 25,89 (CH3CCO), 27,98 [(CH3 )3C], 34,05 (CHA 34,32

[(CH3)2CH)], 61,55 (CHN), 65,16 (CH 3000), 70,84 (C-----CH), 79,61 (C=--CH), 83,50

[(CH3)3C], 127,15, 128,56, 130,37, 137,75 (ArC), 151,60, 164,37 y 173,53 (2xC=0 y

C=N); m/z (IE) 369 (M++1, 5%), 253 (13), 229 (3), 213 (6), 77 (6), 44 (100) . HRMS

calculado para C22H28N203 : 368,2099 . Encontrado : 368,2101 .



Parte Experimental

(3S,6R)-3-Bencil-N-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (76d) : aceite amarillento ; mezcla de diastereoisómeros >98:1

en HPLC; [a]D25 -74,2 (c=0,50, CHIC12) ; R f 0,56 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm,-,

(film) 1772 y 1661 cm"' (2xNCO y C=N); SH 0,66, 0,77 [2d, J=6,9 Hz, 6H,

(CH3)2CH)], 1,48 [s, 9H, (CH 3 )3C], 1,71 (s, 3H, CH3CCO), 1,88 [m, 1H, (CH3)2CH)],

3,18, 3,31 (2d, J=12,7 Hz, 211, CH2), 5,04 (d, J=4,3 Hz, 1H, CHN) y 6,99-7,61 (m,

IOH, ArH); Sc 18,83, 19,14 [(CH3)2CH)], 26,75 (CH3CCO), 27,93 [(CH3)3C], 34,36

[(CH3)ICH)], 49,95 (CHA 61,49 (CHN), 66,94 (CH3000), 83,04 [(CH3) 3C], 126,50,

126,81, 127,53, 128,49, 129,97, 130,35, 136,08, 138,42 (ÁrC), 150,95, 162,89 y 173,65

(2xC=0 y C=N); m/z (JE) 320 (M+-100, 7%),229 (l00), 2l3 (14), 199 (2), 91 (34), 77

(9), 44 (20) . HRMS calculado para C26H32N203: 420,2413 . Encontrado: 420,2421 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(etoxicarbonil)metil-5-fenil-6-isopropil-3-

metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76e) : aceite amarillento ; mezcla de

diastereoisómeros >98 :2 en HPLC; [a]D25 -124,9 (c=1,03, CHICl2) ; Rf 0,59

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm,, x (film) 1770, 1738 y 1670 cm' (2xNCO, C=N y

C02Et) ; SH 0,85, 0,87 [2d, J=4,6 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,09 (t, ..P--7,2 Hz, 3H, CH2CH3)

1,58 [s, 12H, (CH3)3C y CH3 CCO], 1,97 [m, 1H, (CH3) 2CH)], 2,90, 3,33 (2d, J=16,2

Hz, 2H, CHICO), 3,94, 4,00 (2dc, J=10,8, 7,2 Hz, 2H, CH20), 5,63 (d, J=5,8 Hz, 1H,

CHN) y 7,28-7,72 (m, 5H, ArH); Sc 13,99 (CH 2CHA 19,03, 20,17 [(CH3)2CH)], 27,23

(CH3CC0), 27,93 [(CH3 ) 3 C], 34,81 [(CH3)2CH)], 47,84 (CHICO), 60,16 (CH20),

61,24 (CHN), 62,82 (CH3CCO), 83,64 [(CH3 )3C], 127,02, 128,50, 130,16, 138,25

(ArC), 152,13, 164,33, 169,98 y 172,63 (3xC=0 y C=N); m/z (JE) 316 (M+-100, 5%),

229 (15), 213 (12), 185 (11), 104 (100), 91 (84), 77 (41), 44 (83) . HRMS calculado

para C23H32N205 : 416,2311 . Encontrado : 416,2313 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-[(E)-3-

metoxicarbonil-2-propenil]-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76f) : aceite

amarillento ; mezcla de diastereoisómeros >99:1 en HPLC; [a]D25 -117,2 (c=1,70,



CHZC12) ; Rf 0,58 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm

(film) 3059, 1659, 985 (C=C),

1772, 1725, 1659 (2xNCO, C=N y C02CHA 1291 y 1155 cm""' (C-O) ; 3H 0,81, 0,84

[2d, J=7,0 Hz, 6H, (CH3)2CH) ], 1,53 [s, 9H, (CH3)3C ], 1,61 (s, 3H, CH3CCO), 1,98 [m,

1H, (CH 3 ) 2CH)], 2,80 (ddd, J=13,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H, CH2), 2,87 (ddd, J=13,3, 8,6, 1,2

Hz, 1H, CH2), 3,66 (s, 3H, OCHA 5,49 (d, J5,8 Hz, 1H, CHN), 5,84 (dm, JE=15,9

Hz, 1H, CH=CHC02CH3 ), 6,74 (ddd, JE=15,9, 8,6, 6,9 Hz, 1H, CH=CHCO2CH3) y

7,28-7,78(m, 5H, ArH) ; Sc 18,97, 19,74 [(CH3)ZCH)], 26,37 (CH3CCO), 27,75

[(CH3)3C], 34,78 [(CH3)2CH)], 46,12 (CHA 51,16 (OCHA 61,26 (CHN), 65,89

(CH3CCO), 83,39 [(CH3)3C], 124,34, 127,10, 128,50, 130,40, 137,57, 142,94 (ArC y

C=C), 151,55, 164,22, 166,23 y 174,32 (3xC=0 y C=N) ; m/z (IE) 328 (M+-100, 4%),

313 (1), 297 (1), 229 (100), 213 (14), 185 (18), 91 (10), 77 (11), 44 (9) . HRMS

calculado para C24H32N205: 428,2311 . Encontrado : 428,2307 .

3-[(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-

tetrahidropirazinilmetil ] -1H-1-indolearboxilato terc-Butilo (76g) : aceite incoloro ;

[a]D25 -43,7 (c=3,00, CH2C12 ) ; Rf 0,68 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v.BX (film) 3055,

1661 (C=C) y 1769-1721 cm"' (3xNCO y C=N); SH 0,71, 0,78 [2d, J=7,3 Hz, 6H,

(CH3)2CH)], 1,34, 1,56 [2xs, 18H, (CH 3 )3C], 1,52 (s, 3H, CH3CCO), 1,88 [m, 1H,

(CH3) 2CH], 3,28, 3,45 (2xd, J14,0 Hz, 2H, CHA 5,16 (d, J=4,9 Hz, 1H, CHN), 6,86

(t, J7,6 Hz, 1H, C=CHN) y 7,10-8,02 (m, 9H, ArH); Sc 19,08, 19,48 [(CH3)2CH)],

26,89 (CH3CCO), 28,12 [(CHIC], 34,67 [(CH3)2CH)], 39,71 (CHA 61,11 (CHN),

66,79 (CH3CCO), 83,16 [2x(CH3) 3C], 114,56 (CH=C-N), 115,54 (CH=C-N), 120,83,

122,06, 123,76, 125,00, 127,04, 128,40, 130,10, 138,25 (ArC), 151,34 (C=N), 163,39

(CO2Bu) y 173,87 (CH3000N); m/z (IE) 228 (100%), 213 (30), 185 (74), 77 (25) .

Requiere . : C, 70,82 ; H, 7,38 y N, 7,51% .

Encontrado : C, 71,00 ; H, 7,41 y N, 7,80% .

Parte Experimental



Parte Experimental

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-hidroximetil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76h) : aceite incoloro ; mezcla de diastereoisómeros

90:10 observado en RMN 'H (C6D6) ; [cc]o25 -107,4 (c=2,10, CH2C12) ; Rf 0,29

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,,,~x (film) 3400 (OH), 1770, 1700 y 1600 cm' (2xNCO

y C=N); SH (diastereoisómero mayoritario, CDC13) 0,83, 0,86 [2d, J=6,7 Hz, 614,

(CH3)2CH)], 1,52 (s, 314, CH3000), 1,55 [s ,914, (C113)3C], 1,96 [m, 114, (0H3)2CH],3,78, 3,90 (2d, J--10,4 Hz, 214, CHA 5,55 (d, J--6,7 Hz, 114, CHN) y 7,41-7,76 (m, 514,

ArH); SH (diastereoisómero mayoritario, C6D6) 0,85, 0,88 [2d, J--6,7 Hz, 614,

(CH3)2CH)], 1,55 (s, 314, CH3CCO), 1,56 [s ,914, (CH3)3C], 1,98 [m, 114, (CH3)2CH],

4,22, 4,78 (2d, J--10,4 Hz, 214, CHA 5,85 (d, J--6,7 Hz, 114, CHN) y 7,04-7,76 (m, 514,

ArH) ; Sc (diastereoisómero mayoritario, CDC13) 19,17, 20,24 [(CH3)2CH)], 25,87

(CH3000), 27,99 [(CH3) 3C], 34,04 [(CH3)2CH)], 61,07 (CHN), 66,03 (CH3000),

71,17 (CHA 83,71 [(CH3 ) 3 C], 127,19, 128,66, 130,71, 137,72 (ArC), 151,82 (C=N),

166,32 (C02Bu`) y 173,84 (CH3000N) ; m/z (JE) 260 (M+-100, 7%), 229 (100), 215

(10), 213 (17), 187 (18), 117 (8), 104 (13), 91 (11), 77 (16), 72 (20), 44 (15), 41 (24) .

HRMS calculado para C2oH28N204 : 360,2049 . Encontrado : 360,2047 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(2-cianoetil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrabidro-2-pirazinona (761) : aceite amarillento ; mezcla de

diastereoisómeros >98 :2 en HPLC ; [a,]D 25 -111,5 (c=1,00, CH2C12) ; Rf 0,50

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v �,,, (film) 2247 (CN), 1731, 1715 y 1644 cm"' (2xC=0

y C=N); SH 0,84, 0,88 [2d, J--7,3 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,57 [s, 1214, (CHIC y

CH3000], 1,98 [m, 1H, (CH3)2CH)], 2,25, 2,47 [2m, 414, (CHICN], 5,49 (d, J6,1

Hz, 1H, CHN) y 7,40-7,77 (m, 5H, ArH) ; Sc 12,67 (CH2CN), 19,26, 20,28

[(CH3)2CH)], 26,54 (CH3000), 27,99 [(CH3)3C], 35,21 [(CH3)2CH)], 38,77

(CH 2CH2CN), 61,33 (CHN), 64,24 (CH3000), 84,29 [(CH3)3C], 119,16 (CN), 127,17,128,69, 130,83, 137,41 (ÁrC), 151,80, 165,78, 173,62 (2XC=0 y C=N); m/z (IE) 283

[M+-100, 17%], 268 (12), 243 (6), 230 (17), 229 (100), 213 (17), 91 (9), 77 (19), 44

(13) . HRMS calculado para C22H29N303 : 383,22 10. Encontrado : 383,2211 .



Parte Experimental

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-(3-oxobutil)-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76j) : aceite amarillento ; mezcla de

diastereoisómeros >98 :2 en HPLC; [a]D25 -l37,9 (c=0,72, CH2CI2); Rf 0,58

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,�yx (film) 1770, 1732, 1715 y 1651 cm- ' (3xC=0 y

C=N); SH 0,85 [d, J=7,0 Hz, 611, (CH3 ) 2CH)], 1,57 [s, 1211, (CH3)3C y CH3000], 2,02

(s, 3H, CH3CO), 1,95-2,58 [m, 5H, (CHICH) y (CHICO], 5,50 (d, J=6,1 Hz, 1H,

CHN) y 7,28-7,77 (m, 5H, ArH) ; Sc 19,06, 20,01 [(CH3)2CH)], 26,53 (CH3000), 27,99

RCH3)3CL 29,65 (CH 3CO), 34,91 [(CH3)2CH)], 37,86, 38,78 [(CHICO], 61,33

(CHN), 64,63 (CH3000), 83,62 [(CH3)3C], 127,07, 128,55, 130,45, 137,67 (ArC),

151,85, 164,26, 174,91 (CON, CO2Bu` y ArC=N) 207,65 (CH3CO; m/z (IE) 302

[(W+2)-100,3%], 284 (3),269 (8),229 (3),91 (6),77 (11),44 (89), 43 (100). HRMS


(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-(2-metoxi-

carbonil)etil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76k) : aceite viscoso incoloro ; mezcla

de diastereoisómeros >97 :3 en HPLC; [a]D25 -109,2 (c=0,70, CH2C1 2 ) ; Rf 0,29

(hexano/acetato de etilo : 4/1) ; vm,,x (film) 1770, 1727 y 1650 cm- ' (2xNCO, C=N y

CO2CH3) ; SH 0,84 [d, J=6,7 Hz, 611, (CH3 ) 2CH)], 1,56 [s, 1211, (CH 3 )3C y CH3000],

1,98 [m, 1H, (CH3 ) 2CH)], 2,29 [m, 4H, (CH2)2CO2CH3 ], 3,48 [s, 311, (CH2)2CO2CH3 ],

5,50 (d, J=6,1 Hz, 111, CHN) y 7,22-7,76 (m, 511, ArH) ; Sc 19,21, 20,13 [(CH3)2CH)],

26,67 (CH3000), 28,18 [(CH3) 3C], 29,63 (CH2CH2CO2CH3), 35,14 [(CH3)2CH)],

39,01 (CH2CH2CO2CH3), 51,73 (OCH3 ), 61,71 (CHN), 65,17 (CH3000), 84,23

[(CH3) 3C], 127,92, 129,33, 131,25, 138,62 (ArC), 152,79, 165,39, 174,36 y 175,95

(3xC=0 y C=N) ; m/z QE) 316 (M+-100, 3%), 285 (1), 229 (15), 91 (100), 77 (6), 44

(73) . HRMS calculado para C23H32N205 : 416,2311 . Encontrado : 416,23 10 .

Dímero en C-3 de (6R)-N-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (77) : aceite amarillento ; mezcla de diastereoisómeros



>97:3 en HPLC; [aID25 -151,7 (c=0,50, CH2C12); Rf 0,43 (hexano/acetato de etilo : 4/1) ;

v,na,, (film) 1800, 1714 y 1645 cm"' (4xNCO y 2xC=N) ; SH 0,59, 0,75 [2d, J--7,0 Hz,

12H, 2x(CH3)2CH)], 1,52 [s, 18H, 2x(CH3)3C ], 1,78 (s, 6H, 2xCH3CCO), 1,85 [m, 2H,

2x(CH3) 2CH)], 5,55 (d, J=3,7 Hz, 2H, 2xCHN) y 7,20-7,78 (m, 10H, 2xArH) ; Sc 18,47,

19,08 [2x(CH3 ) 2CH)], 21,75 (2XCH3CCO), 28,09 [2x(CH3) 3C], 34,13 [2x(CH3) 2CH)],

61,34 (2xCHN), 71,57 (2xCH3CCO), 82,39 [2x(CH 3 )3C], 126,84, 128,20, 130,17,

137,65 (2xArC), 151,20, 163,13 y 172,30 (4xC=0 y 2xC=N) ; m/z (IE, CG) 645 (M+-

14, 2%), 229 (1), 91 (2), 77 (3), 44 (100) ; m/z (IE, DIP) 662 (M++4, 0,6%), 648 (0,6),

329 (5), 274 (13), 229 (31), 187 (55), 186 (100), 158 (42), 157 (12), 117 (11), 116 (29),

104 (11), 90 (10), 89 (18), 77 (10), 57 (94), 43 (17), 41 (35) . Análisis elemental para

C381-15ON406 :Requiere . : C, 69,30 ; H, 7,60 y N, 8,50%.

Encontrado : C, 69,00 ; H, 7,70 y N, 8,90% .

Parte Experimental

IV.10 . Alquilación diastereoselectiva de 75 con bases orgánicas . A una solución de

la pirazinona 75 (0,33 g, 1 mmol), yoduro de litio (133 mg, 1 mmol), DBU (0,284 ml, 2

mmol o 0,015, 0.1 mmol, ver texto y Tabla 2) y el electrófilo (1,5 mmol) en NMP (5ml) se agitó a temperatura ambiente en los tiempos indicados en la Tabla 2 . Eldisolvente se evaporó y el residuo se cromatografió (Si02) eluyendo con mezclas de n-

hexano:acetato de etilo dando lugar a los productos 76 con los rendimientos que se

indican en la Tabla 2 . Los datos Esicos y espectroscópicos se detallan a continuación :

(3S,6R)-3-Butil-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (76l) : aceite viscoso ; [a]D25 -29,0 (c=3,00, CH2C1 2 ) ; Rf 0,69

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,,,

(film) 1800-1716 (2xNC0 y C=N); SH 0,80, 0,85

(2xd, J6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 0,81 (t, J6,7 Hz, 3H, CH3CH2), 1,51 (s, 3H,

CH3CCO), 1,55 [ s, 9H, (CH3)3C], 1,66-2,16 [m, 7H, (CH2) 3 y (CH3)2CH], 5,52 (d,

J--5,5 Hz, CHN) y 7,18-7,75 (m, 5H, ÁrH) ; 8c 14,04 (CH 3CH2), 18,91, 19,75 [

(CH3) 2CH)], 22,71 (CH3CH2), 26,31 (CH3CH2CH2), 26,90 (CH3CCO), 28,07



Parte Experimental

[(CH3 ) 3 C], 34,65, [ (CH3)2CH)], 44,31 (CH2000), 61,60 (CHN), 65,84 (CH3000),

83,26 [(CH3)3C], 127,12, 128,61, 130,21, 138,14 (ArC), 151,87 (C=N), 163,83

(CO2Bu`) y 175,92 (CH3000N); m/z (IE) 286 (M+-100, 9%), 229 (100), 213 (13), 187

(7), 91 (6), 77 (6), 41 (23) . HRMS calculado para C23H34N203: 386,2570 . Encontrado :

386,2573 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-isobutil-6-isopropil-3-metil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (76m) : aceite amarillento ; [a]D25 -71,3 (c=1,05, CH2C12) ; Rf

0,58 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm~ (film) 1800-1716 (2xNCO y C=N) y 1395,

1370 cm' ; SH 0,74-0,86 (4xd, J=7,3 Hz, 12H, , 2x(CH3) 2CH)], 1,51 (s, 311, CH3CCO),

1,54 [ s, 9H, (CH3 ) 3C], 1,86 (dd, J14,0 Hz y 6,1 Hz, 1H, CHA 1,95 [m, 211,

2x(CH3)2CH], 2,08 (dd, J--14,0 Hz y 6,4 Hz, 1H, CHA 5,53 (d, J--6,1 Hz, 1H, CHN) y

7,19-7,75 (m, 5H, ArH); SC 19,11, 19,95, 23,52, 24,83 [2x(CHICH)], 27,91

(CH 3CCO), 28,12 [(CH3 )3C], 34,15, 34,88 [2x(CH3) 2CH)], 52,67 (CHA 61,26 (CHN),

65,80 (CH3CCO), 83,39 [(CH3 )3C], 126,87, 127,03, 128,56, 130,13 (ArC), 151,83

(C=N), 162,82 (C02Bu`) y 175,49 (CH3CCON); m/z (IE) 286 (M+-100, 9%), 229 (100),

213 (12), 187 (13), 41 (28) . FIRMS calculado para C23H34N203 : 386,2569 . Encontrado :

386,2568 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(2-etoxicarboniletil)-5-fenil-6-isopropil-3-

metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76n) : aceite amarillento ; [a]D25 -122,6

(c=2,80, CH2C12) ; Rf 0,68 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film) 1765, 1719 y 1640

cm"' (2xNCO, C=N y C02Et) ; SH 0,83, 0,84 [2xd, J--7,0 Hz, 614, (CH3) 2CH)], 1,13 (t,

J7,0 Hz, 3H, OCH 2CH3), 1,58 [s, 12H, (CH3)3C y CH3CC0], 1,95 [m, 1H,

(CHICFI)], 2,21-2,43 (m, 4H, 2xCHA 3,94 (c, J--7,0 Hz, 2H, OCH2CHA 5,49 (d,

J--6,1 Hz, 1H, CHN) y 7,41-7,76 (m, 5H, ArH); Sc 14,09 (OCH2CHA 19,09, 20,13

[(CH3)2CH)], 26,53 (CH3CCO), 28,02 [(CH3 )3C ], 29,65 (CH2CH2CO2Et), 34,96

[(CH3)2CH)], 38,76 (CH2CH2CO2Et), 61,34 (CHN), 64,82 (CH 3000), 83,74

[(CH3)3C], 127,17, 128,56, 130,50, 137,70 (ArC), 151,87, 165,39, 172,83 y 175,95



Parte Experimental

(3xC=0 y C=N); m/z (IE) 330 (M+-100, 10%), 285 (7), 230 (17), 229 (100), 91 (5), 77

(5), 44 (5) . HRMS calculado para C24H34N205 : 430,2468 . Encontrado : 430,2462 .

IV.11 . Alilación diastereoselectiva de 75 mediante condiciones de catálisis neutras

por Paladio(0) . Procedimiento general :

Una solución de la pirazinona 75 (0,33 g, 1 mmol), a) trifenilfosfina (27 mg, 0,1

mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,05 mmol) o b) dppe (20 mg, 0,05 mmol), acetato de

paladio (8 mg, 0,05 mmol) o c) dppe (20 mg, 0,05 mmol), Pd(PPh3 ) 4 (29 mg, 0.025

mmol) y el correspondiente carbonato alílico o viniloxirano (1,1 mmol) en THF (5 ml)

fue agitada a temperatura ambiente durante los tiempos indicados en la Tabla 3 . El

disolvente se evaporó a vacío y el residuo fue cromatografiado (Si02) eluyendo con

mezclas de n-hexano:acetato de etilo, obtniéndose los productos 76 con los

rendimientos que se muestran en la Tabla 3 . Los datos físicos y espectroscópicos se

detallan a continuación :

(3S,6R)-3-[(E)-2-Butenil]-N-1-(tere-butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76o) : aceite viscoso ; mezcla de diastereoisómeros

>97:3 en HPLC; [a]D25 -96,6 (c=2,10, CH2C12) ; Rf 0,53 (hexano/acetato de etilo : 8/1) ;

vR,a� (film) 3028, 1658, 981 (C=C) y 1715 cm-1 (2xNC0 y C=N); SH 0,70, 0,78 [2d,

J=7,0 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,48 [s, 12H, (CHIC y CH3CC0], 1,49 (d, J--2,8 Hz, 3H,

CH3CH=), 1,90 [m, 1H, (CHICHI, 2,48 (dd, J--13,1, 6,7 Hz, 1H, CH2CH=CH), 2,59

(dd, J=13,1, 8,3 Hz, 1H, CH2CH=CH), 5,14, 5,37 (2m, 2H, CH=CH), 5,44 (d, J--4,9

Hz, CHN) y 7,35-7,68 (m, 5H, ArH); Sc 18,07 (CH3CH=C), 18,76, 19,55 [(CH3)2CH)],

26,11 (CH3CCO), 28,03 [(CH3 ) 3C], 34,52 [(CH3)2CH)], 47,08 (CH2CH=C), 61,57

(CHN), 66,41 (CH3CCO), 83,02 [(CH3) 3C], 124,88, 129,36 (CH=CH), 127,04, 128,59,

130,18, 138,12 (ArC), 151,73, 163,06 y 175,13 (2xC=0 y C=N); m/z (JE) 284 (M+-

100, 5%), 229 (100), 213 (15), 185 (18), 91 (7), 77 (10), 55 (27), 44 (64) . HRMS




Parte Experimental

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-[1-metil-2-

propenil)-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76o'): aceite viscoso ; mezcla de

diastereoisómeros 75 :15 en HPLC; [C~]D25 -131,4 (c=0,85, CH2C12); Rf 0,63

(hexano/acetato de etilo : 8/1) ; v �,~ (film) 3070, 1650, 920 (C=C) y 1724 cm- ' (2xNCO

y C=N); 3H (diast . mayoritario) 0,78, 0,79 [2d, J--6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,43-1,48

[m con s a 1,44, 1214, (CH3)3C y CH3 CCO y d a 1,45, 3H, CH3CH], 1,90 [m, 1H,

(CH3) 2CH], 2,73 (cd, J=6,6 Hz, 1H, CH3CH), 4,99 (dd, J=4,7, 2,2 Hz, 1H, CH=CH2),

4,97-5,06 (m, 211, CH=CH2), 5,43 (d, J=6,4 Hz, 1H, CHN), 5,92 (ddd, J=19,2, 10,1,

9,2 Hz, 1H, CH--CH2 ) y 7,35-7,74 (m, 514, ÀrH); 3c (diast . mayoritario) 15,70

(CH3CH), 19,07, 20,06 [(CH3)2CH)], 25,28 (CH3CCO), 28,03 [(CH3)3C], 35,00

[(CH3)2CH)], 49,99 (CH 3CH), 60,71 (CHN), 67,53 (CH3000), 83,28 [(CH3)3C],116,05 (CH=CH2), 127,08, 128,44, 130,22, 137,89 (ArC), 139,90 (CH=CH2), 151,82,

163,39 y 175,84 (2xC=0 y C=N); m/z (IE) 284 (M+-100, 4%), 229 (100), 213 (16), 187

(32), 185 (13), 91 (6), 77 (7), 55 (13), 44 (9) . HRMS calculado para C23H32N203 :384,2413 . Encontrado : 384,2414 .

(3S,6R)-3-(2-Metilalil)-N-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76p) : aceite viscoso ; mezcla de diastereoisómeros

>98:2 en HPLC; [a]D25 -96,2 (c=1,05, CH2C12) ; Rf 0,34 (hexano/acetato de etilo : 8/1) ;

uma,, (film) 3070, 1650, 900 (C=C) y 1721cm 1 (2xNCO y C=N); SH 0,71, 0,79 [2d,

J7,0 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,31 (s, 3H, CH3CCO), 1,48 [s, 12H, (CH3 ) 3C y

CH3C=CH2], 1,91 [m, 1H, (CH3)2CH], 2,53, 2,74 (2d, J12,8 Hz, 2H, CH2C=CHA

4,61, 4,67 (2s, 2H, C=CH2), 5,47 (d, J--4,9 Hz, 114, CHN) y 7,27-7,71 (m, 514, ArH); 3c

18,88, 19,61 [(CH3)2CH)], 24,26 (CH3C=CH2), 27,24 (CH 3CCO), 28,00 [(CH3 ) 3C],

34,65 [(CH3)2CH)], 51,08 (CH2C=CH2), 61,20 (CHN), 66,77 (CH3000), 83,24

[(CH3 )3C], 114,92 (CH2C=CH2), 126,96, 128,53, 130,13, 138,11 (ArC), 141,21

(CH2C=CH2), 151,79, 162,65 y 174,36 (2xC=0 y C=N) ; m/z (1E) 284 (M+-100, 6%),



120

Parte Experimental

229 (100), 213 (16), 185 (17), 91 (9), 77 (9), 55 (14), 44 (10) . HRMS calculado para

C23H32N203 : 384,2413 . Encontrado : 384,2420 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metil-3-[(E)-3-fenil-2-

propenil]-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (76q) : aceite viscoso ; mezcla de

regioisómeros 11 :1 ; mezcla de diastereoisómeros >99:1 para este producto en HPLC;[a]D25 -93,3 (c=0,70, CH2C12) ; Rf 0,65 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v.. (film) 3026,

1653, 980 (C=C) y 1720 cm" (2xNCO y C=N); SH 0,77, 0,85 [2d, J'--6,9 Hz, 6H,

(CH3)2CH)], 1,37 [s, 9H, (CH3)3C], 1,63 (s, 3H, CH3000), 1,97 [m, 1H, (CH3)2CH],2,81 (ddd, J--13,1, 6,7, 1,2 Hz, 1H, CH2CH=CH), 2,89 (ddd, J--13,1, 8,5, 0,9 Hz, 1H,

CH2CH=CH), 5,47 (d, J--4,9 Hz, CHN), 5,98 (m, 1H, CH2CH--CH), 6,38 (d, .)~-- 15,8

Hz, 1H, CH2CH=CH) y 7,13-7,75 (m, IOH, ArH); Sc 18,92, 19,55 [(CH3)2CH)], 26,26

(CH 3CC0), 27,73 [(CH3) 3C], 34,65 [(CH3)2CH)], 47,43 (CH2CH=C), 61,60 (CHN),

66,60 (OH3000), 83,16 [(CH3) 30], 123,13, 124,00, 126,16, 127,06, 128,32, 128,61,

130,26, 133,77, 137,37, 138,11 (ArC y CH=CH), 151,55, 163,59 y 174,93 (2xC=0 y

C=N); m/z (IE) 346 (M+-100, 1%), 229 (100), 213 (I1), 187 (22), 117 (16), 91 (9), 77

(5), 43 (8) . HRMS calculado para C23H32N205 : 446,2569 . Encontrado : 446,2571 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-[(Z)-4-hidroxi-2-butenil]-5-fenil-6-isopropil-3-

metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (Z-76r) : aceite amarillento viscoso ; mezcla de

diastereoisómeros Z/E 3 :1 ; [a]D25 -41,3 (c=0,60, CH2C12) ; Rf 0,35 (hexano/acetato de

etilo : 3/2) ; vm (film) 3600-3200 (OH), 3020, 1650, 800 (C=C) y 1722 cm"' (2xNCO y

C=N); SH (diastereoisómero mayoritario) 0,83 [2d, J--7,0 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,57 [s,

9H, (CHIC], 1,60 (s, 3H, CH3CCO), 1,95 [m, 1H, (CH3)2CH], 2,73 (dd, J--13,1, 7,3

Hz, 1H, CH2CH=CH), 3,01 (dd, J--13,1, 8,9 Hz, 1H, CH2CH=CH), 3,98 (m, 2H,

CH20H), 4,64 (s, 1H, OH), 5,33 (m, 1H, CH--CHCH20H), 5,51 (d, J=6,1 Hz, CHN),

5,73 (m, 1H, CH=CHCH20H) y 7,19-7,75 (m, 5H, ArH); Sc (diastereoisómero

mayoritario) 19,11, 20,09 [(CH3)2CH)], 26,97 (CH 3000), 28,02 [(CH3 )3C], 35,06



Parte Experimental

[(CH3)2CH)], 41,57 (CHIC=C), 57,83 (CH20H), 61,07 (CHN), 66,41 (CH3000),

84,16 [(CH3 )3C], 127,11, 128,77 (CH=CH), 126,69, 128,66, 130,80, 137,48 (ArC),

151,39, 165,14 y 174,73 (2xC=0 y C=N); m/z (IE) 400 (M+ , 1%), 262 (100), 228 (4),

183 (92), 108 (46), 91 (2), 77 (6) y 44 (7) . HRMS calculado para C23H32N204 :400,2362 . Encontrado : 400,2384 .

(3S,6R)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-[(E)-4-hidroxi-2-butenil]-5-fenil-6-isopropil-3-

metil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (E-76r) : aceite incoloro ; sólo el

diastereoisómero E; [CID25 -43,0 (c=1,50, CH2C12) ; Rf 0,35 (hexano/acetato de etilo :

3/2) ; v �,aX (film) 3600-3200 (OH), 3020, 1670, 928 (C=C) y 1731 cm' (2xNCO y

C=N); SH 0,78, 0,84 [2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH) ], 1,57 [s, 9H, (CHIC], 1,60 (s, 3H,

CH3CCO), 1,95 [m, IH, (CH3)2CH], 2,60-2,77 (m, 2H, CH2C=C), 3,96-4,14 (m, 311,

CH20H), 5,46 (d, J=4,9 Hz, 1H, CHN), 5,49-5,89 (m, 2H, CH=CH) y 7,19-7,75 (m,

5H, ArH) ; Sc 18,77, 19,66 [(CH3)2CH)], 26,13 (CH3000), 28,04 [(CH3 ) 3C], 34,65

[(CH3)2CH)], 46,41 (CH2C=C), 61,71 (CHN), 63,41 (CH20H), 66,28 (CH3000),

83,63 [(CH3 )3C], 123,45, 126,51, 127,08, 128,65, 130,38, 137,82 (ArC y C=C), 151,70,

163,70 y 174,75 (2xC=0 y C=N) ; m/z (IE) 300 (M+-100, 3%),230 (18), 229 (l00), 228

(32), 2l3 (20), 187 (17), 185 (22),91 (8),77 (12),44 (10) y 41 (20) . HRMS calculado

para C23H32N204: 400,2362 . Encontrado: 400,2357 .

IV.12. Hidrólisis de las pirazinonas 76 . Síntesis de los (S)-AMAAs 72 .

Procedimiento general :

Método A: Una mezcla de ácido clorídrico 6M (5 ml) y la pirazinona 76 (1

mmol) se introdujo en un tubo de presión y se calentó a 150°0 durante 3 días . La fase

acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml), y la fase acuosa se separó y se evaporó a

vacío . El residuo resultante se disolvió en etanol (5 ml), se le adicionó óxido de

propileno (2 ml) y la disolución resultante se mantuvo a reflujo durante 30 minutos . La

mezcla se enfrió y el precipitado se lavó con acetato de etilo y acetona dando lugar a



Parte Experimental

los AMAAs 72 como sólidos incoloros con los rendimientos indicados en la Tabla 4 .

Los datos de rotación específica se detallan a continuación :

(S)-a-Etilalanina (72a) : [a]D25 +10.1 (c=1, H20), lit-[ 3$`] [a]D2° -10.3 (c=1, H20) .

(S)-a-(Fenilmetil)alanina (72d) : [a]D25 -22.1 (c=1, H20), lit .[3s c] [COD -22.1 (c=1,

H20)-

(S)-cc-Acido metilaspártico (72e) : [a]D25 +52 .5 (c=1, H20), lit . f38`j [a]D -52 .9 (c=1,

H20) .

(S)-a-Metiltript6fano (72g) : [a]D25 -11 .3 (c=1 .1, H20), lit .[ 82 ] para el isómero (R)

[a]o2° +11 .6 (c=1 .1, H20) .

(S)-a-Metilserina (72h) : [a]D25 +5.1 (c=1 , H20), lit- [38c ] [a]D +6.3 (c=1, H20) .

(S)-a-Acido metilglutámico (72k) : [a]D25 +22.1 (c=2.6, HCl 6M), lit .[ 38 `] [a]D +22.0

(c=2.7, HC16M).

Método B: Una suspensión de resina de intercambio iónico (3,5 ml)'y HCl

0,75M (3 ml, preparado en agua desionizada) se adicionó a una disolución de (6R)-76b

(370 mg, 1 mmol) en ácido acético (0,8 ml) y tolueno (1,2 mi) . La mezcla resultante se.

calentó a 100°C durante 4 días y a continuación se enfrió a temperatura ambiente y fue

transferida a una columna cromatográfica. La resina se lavó con agua hasta pH neutro,

etanol y finalmente con disolución acuosa de amoniaco al 10%, dando lugar a una

suspensión del correspondiente aminoácido . El sólido se filtró y lavó con acetato de

etilo y acetona obteniéndose el aminoácido puro 72b como un sólido incoloro (80 mg,

122



Parte Experimental

62%). (S)-a-Alilalanina (72b).HCI: [fx]D25 -14.1 (c=1 .3, D20), lit.[38° l [a]D20 -14 .4

(c=1 .3, D20) .

IV.13. Síntesis del Clorhidrato de la (2S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-1-fenil-3-

metil-1-butanona (67b) :

La síntesis se llevó a cabo de manera idéntica a como se realizó en el caso del

enantiómero 67a en la sección IV.5 . y con los mismos rendimientos, sólo que ahora se

empleó (5`)-valina . [a]D25 +61,4 (c=0,65, H20) .

IV.14 . Síntesis de N-1-[(IS)-1-Benzoil-2-metilpropil]-2-[(terc-butoxicarbonil)-

amino]acetamida (79) : .

A una suspensión del anhídrido mixto de la N-Boc-glicina (175 mg, 1 mmol) y

ácido piválico (124 pl, 1 mmol) en THF (4 ml) y trietilamina (557 pl, 4 mmol), se

adicionó a 0°C el hidrocloruro de la aminocetona 67b (213 mg, 1 mmol) y la reacción

fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se adicionó agua (4 ml)

y acetato de etilo (10 ml), y la fase orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó a

presión reducida . El residuo se purificó por cromatografia de columna sobre gel de

sílice (hexano/acetato de etilo 6/4) obteniendo un rendimiento final de 79 del 95% (318

mg) como un aceite viscoso incoloro . [a]D25 -20,6 (c=0,80, CH2C1 2 ) ; Rf 0,35

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm,,x (film) 3500-3100 (NH) y 1715-1650 cm"' (3xC=0) ;

SH 0,77, 1,01 [2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH], 1 .46 [s, 9H, (C113)3C], 2.22 [m, 1H,

CH(CH1], 3,82 (dd, J9,5, 5,8 Hz, 2H, CHA 4,97 (d ., J 10,0, 1H, NHBoc), 5,57 (dd,

J--8,4, 3,5 Hz, 1H, CHN) y 7,08-8,00 (m, 6H, ArH y NHCOCH2) ; 3 c 16,46, 19,85

[(CH3 )2CH], 28,14 [(CH3) 3C], 31,59 [CH(CH1], 44,25 (CH2), 57,85 (CHN), 81,66

[(CH3 )3C], 125,52, 128,51, 133,67, 135,06 (ArC), 155,97, 169,64 (2xNCO) y 198,84

(ArCO) ; m/z (ESI) 335 (M++1, 34%) . HRMS calculado para Ci8H26N204 : 334,1893 .

Encontrado : 334,1894 .

123



Parte Experimental

IV.15 . Síntesis de (6S)-5-Fenil-6-isopropil-1,2,3,6-tetrabidro-2-pirazinona (80) :

La síntesis se llevó a cabo de manera idéntica a como se realizó en el caso de la

pirazinona 74 en la sección IV.7 . obteniendo la pirazinona 80 con un rendimiento del

90% como un aceite amarillento . Los datos físicos y espectroscópicos se detallan a

continuación : [a]D25 16,6 (c=1,63, CH2CI2) ; Rf 0,35 (acetato de etilo) ; vma,, (film) 3500-

3200 (NH) y 1740-1680 cm" (C=0 y C=N); SH 0,78, 0,92 [2d, J=7,0 Hz, 6H,

(CH3)2CH)], 2,16 (m, 1H, CHCHA 4,30 (dd, J=22,0, 3,1 Hz, 1H, CHA 4,58 (dd,

J=22,0, 2,4 Hz, 1H, CH2), 4,70 (m, 1H, CHN), 7,20-7,71 (m, 5H, ArH) y 7,81 (s anch,,,

1H, NH); Sc 14,09, 19,13 [(CH3)2CH)], 32,70 (CHCHA 52,93 (CHN), 60,11 (CHA

126,68, 128,63, 130,43, 136,49 (ArC), 164,98 (C=N) y 169,54 (CO) ; m/z (ESI) 217

(M++1, 93%) . HRMS calculado para C13H16N20 : 216,1263 . Encontrado : 216,1262 .

IV.16. Síntesis de (6S)-N-1-(Cerc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (78) :

La síntesis se realizó de manera idéntica a como se realizó con la pirazinona 75

obteniendo el producto con un rendimiento del 89% como un aceite rojizo . [a]D25 23,5

(c=1,10, CH2CI2) ; Rf 0,43 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vrt,ax (film) 1780 -1700 cm- '

(2xNC=0 y C=N); 3H 0,87, 0,92 [(2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,59 [s, 911,

(CH3)3C], 2,13 (m, 1H, CHCHA 4,36, 4,76 (2d, J=21,7 Hz, 2H, CHA 5,60 (d, J=7,3

Hz, I H, CHN) y 7,26-7,82 (m, 5H, ArH); Sc 19,21, 19,99 [(CH3)2CH)], 27,96

[(CHIC], 33,07 (CHCH3 ), 56,26 (CH2), 59,88 (CHN), 84,16 [(CH3 ) 3 C], 126,87,

128,76, 130,86, 137,17 (ArC), 151,90 (C=N), 167,97 y 171,00 (2xCO); mlz (ESI) 316(M++1, 50%) . HRMS calculado para C18H24N203 : 316,1787 . Encontrado : 316,1785 .

IV.17. Preparación de derivados quirales de (Z)-a,[3-dideshidroaminoácidos 81 y

82 mediante condensación de Knoevenagel . Procedimiento general :

Sobre una disolución de la pirazinona 78 (316 mg, 1 mmol) en diciorometano

anhidro (5 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió K2CO3 (407 mg, 3 mmol) (sólo para

el caso 81e se adicionó una mezcla 1 :1 de K2CO3/Na2CO3) y Bu4NBr (46 mg, 0,1

124



125

Parte Experimental

mmol) . A continuación se adicionó el compuesto carbonílico correspondiente (ver

Tabla 5) a temperatura ambiente y se mantuvo agitando durante 20 horas (para el caso

81d la reacción se mantuvo agitando durante 48 horas a temperatura ambiente) a la

misma temperatura . Se eliminó el disolvente de la disolución resultante por

evaporación a presión reducida (20 torr .) y el residuo se purificó por cromatografía en

columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo:90/10), obteniéndose los productos

81 y 82 todos ellos como aceites muy viscosos amarillentos, con los rendimientos

indicados en la Tabla 5 . Los datos ïísicos y espectroscópicos se detallan a

continuación :

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-[(Z)-etiliden]-5-fenil-6-isopropil-1,2,3,6-tetra-

hidro-2-pirazinona (810) : [0] 1)25 -101,3 (c=1,90, CH2C12) ; Rf 0,70 (hexano/acetato de

etilo : 3/2) ; vmeX (film) 3061, 1629, 852 (C=C), 1771 y 1720 cm"' (2xC=0 y C=N); SH

0,85 [(2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3) 2CH)], 1,58 [s, 9H, (CH3 ) 3 C], 2,06 [m, 1H, CH(CHI],

2,16 [d, J7,3 Hz, 311, CH3CH=C], 5,59 (d, J6,5 Hz, 1H, CHN), 6,93 (c, J7,3 Hz,

1H, CH3CH=C) y 7,27-8,00 (m, 5H, ArH); Sc 13,32 (CH3CH=C), 18,83, 19,73

[(CH3)2CH)], 28,03 [(CH3) 3C], 34,66 [CH(CH3)2 ], 58,88 (CHN), 83,65 [(CH3)3C],127,24, 128,72, 131,03, 134,91, 136,82, 137,92 (ArC y CH=C), 152,36, 161,67 y

162,84 (2xCO y C=N) ; m/z (ESI) 343 (M++1, 4%) . FIRMS calculado para C2oH26N203 :

342,1943 . Encontrado : 342,1942 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-propiliden]-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (81b) : [a]1)25 -179,0 (c=0,90, CH2C12) ; Rf 0,83

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm (film) 3061, 1625, 823 (C=C) y 1772-1716 cm'

(2xC=0 y C=N); Sx 0,83, 0,87 [(2d, J=7,3 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,11 (t, J=7,9 Hz, 311,

CH3CH2), 1,54 [s, 9H, (CH 3 )3C], 2,13 (m, 1H, CHCH3), 2,60, 2,73 (2m, 2H, CH2), 5,61

(d, J6,1 Hz, 1H, CHN), 6,73 (t, J7,9 Hz, 1H, CH=C) y 7,51-8,08 (m, 511, ArH) ; SC

13,35 (CH3CH2), 19,08, 19,87 [(CH3)2CH)], 21,03 (CH2), 27,96 [(CH3 ) 3C], 35,43

[CH(CH3)2 ], 59,65 (CHN), 83,38 [(CH3) 3C], 128,12, 129,53, 131,87, 137,82, 137,84,



Parte Experimental

140,20 (ArC y CH=C), 153,01 (C=N), 161.55 (CONBoc) y 163,92 (COO); m/z (ESI)

357 (M++1, 17%) . HRMS calculado para C2,H28N203 : 356,2100 . Encontrado :

356,2099 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-2-metilpropiliden]-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81c) : [X]D25 -129,3 (c=0,90, CH2CI2 ) ; Rf 0,75

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm,, (film) 3064, 1623, 857 (C=C) y 1770-1716 cin'

(2xC=0 y C=N); SH 0,82, 0,88 [(2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CHCN)], 1,07, 1,15 [2d,

J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CHC=C], 1,57 [s, 914, (CH3)3C], 2,10 (m, 1H, (CH3)2CHCN),

3,48 [m, 1H, (CH3)2CHC=C], 5,58 (d, J=6,7 Hz, 1H, CHN), 6,65 (d, J=9,8 Hz, 1H,

CH=C) y 7,42-7,98 (m, 5H, ArH); Sc 19,11, 19,82 [(CH3) 2CHCN], 22,03, 22,36

[(CH3)2CHC=C], 27,04 [(CH3)2CHC=C], 28,09 [(CH3 )3C], 35,44 [(CH3)2CHCN],

59,68 [CHCH(CH3 ) 2], 83,40 [(CH3)3C], 128,13, 129,56, 131,89, 136,65, 137,66,

144,80 (ArC y C=CH), 153,01 (C=N), 161,65 y 163,97 (2xCO); nz/z (ESI) 371 (M++1,

2%) . HRMS calculado para C22H3oN203: 370,2256 . Encontrado ; 370,2257 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-2,2-dimetilpropiliden]-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81d) : [aID25 -90,8 (c=1,00, CH2CI 2 ) ; Rf 0,77

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm (film) 3062, 1630, 815 (C=C) y 1770-1726 cm"'

(2xC=0 y C=N); SH 0,83, 0,87 [2d, J=6,7 Hz, 614, (CH3 ) 2CH], 1,35 [s, 914,

(CH3) 3CC=C], 1,57 [s, 914, (CHICO], 2,11 [m, IH, (CHICHI, 5,57 (d, J--6,7 Hz,

1H, CHN), 6,80 (s, 1H, C=CH) y 7,26-7,97 (m, 5H, ArH); 8c 18,98, 19,74 [(CHICHI,

28,03 [ (CH3)3CO], 30,27 [(CH3) 3CC=C], 33,65 [(CH3 ) 2CH], 58,33 (CHN), 68,50

[(C143)3CC=C], 83,63 [(CH3 ) 3C01 , 127,21, 128,77, 130,85 136,18, 136,74, 146,60(ArC y C=CH), 152,48 (C=N), 161,99 y 162,45 (2xCO); m/z (ESI) 385 (M++1, 5%).

HRMS calculado para C23H32N203 : 384,2413 . Encontrado : 384,2414 .

126



Parte Experimental

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-fenilmetiliden]-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (81e) :[OC]D25

-156,8 (c=1,20, CH2C12) ; Rf 0,67

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film) 3081, 1608, 817 (C=C) y 1770-1714 cm'

(2xC=0 y C=N); SH 0,92 [2d, 6H, (CH3)2CH], 1,60 [s, 9H, (CH3)3C], 2,15 [m, 1H,

(CHICHI, 5,66 (d, J--7,0 Hz, 1H, CHN), 7,23-8,08 (m, 11H, ArH y CH=C); Sc 18,89,

19,86 [(CHICHI, 27,95 [(CH3) 3C], 34,66 [(CH3 )2CH], 58,61 (CHN), 83,76 [(CH3 )3C],

127,49, 128,38, 128,88, 129,36, 131,27, 132,43, 134,81, 135,48, 128,83, 136,47 (ArC y

C=CH), 152,21 (C=N), 162,16 y 164,49 (2xCO); mlz (ESI) 405 (M++1, 5%) y mlz (IE)

304 (M+-100, 23%) . HRMS calculado para C25H28N203 : 404,2100 . Encontrado :

404,2099 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-[(Z)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-

indolilmetiliden]-6-isopropil--1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81f) : [a]D25 -34,7

(c=0,40, CH2C12) ; Rf 0,61 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,nax (film) 3063, 1679, 845

(C=C) y 1741 cm' (2xC=0 y C=N); SH 0,90 [(2d, J=7,0 Hz, 6H, (CH3) 2CH)], 1,60 (s,

9H, NCO2Bu), 1,70 [s, 9H, CONCO2BU`], 2,15 [m, 1H, (CHICHA 5,70 (d, J--6,6 Hz,

1H, CHN) y 7,20-8,30 (m, 11H, In-H, C=CH y ArH) ; Sc 18,83, 19,73 [(CHICHI,

28,03 [2x(CH3 ) 3C], 34,70 [(CH3 )2CH], 58,90 (CHN), 85,65 [2x(CH3 )3C], 114,56,

115,00, 115,54, 119,00, 120,83, 122,06, 123,76, 125,00, 127,04, 128,40, 130,10,

138,25 (ArC y CH=C), 151,34 (C=N), 163,39 (2XCO2Bu`) y 173,87 (CONCO2Bu`) ; m/z

(IE) 343 (M+-200, 1%), 186 (1), 145 (80), 144 (100), 116 (33), 90 (8), 89 (34), 77 (2),

44 (22) y 41 (20) . HRMS calculado para C32H37N305 : 543,2733 . Encontrado :

543,2730 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-1(Z)-1-[3,4-di(fenilsulfoniloxi)fenil]-

metiliden}-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81g) : [a]D25 -93,4 (c=1,60,

CH2C1 2 ) ; Rf 0,47 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmeX (film) 3097, 1700, 863 (C=C),

1400 (SO2) y 1731 cm"' (2xC=0 y C=N) ; SH 0,90 [(2d, J6,6 Hz, 611, (CH3 ) 2CH)], 1,60

[s, 911, (CH3)3C], 2,06 [m, 1H, (CH3) 2CH)], 2,46 (s, 611, 2xCH3Ph), 5,68 (d, J--6,4 Hz,

127



Parte Experimental

1H, CHN) y 7,28-8,29 (m, 17H, ArH y C=CH); Sc 18,92, 19,88 [(CHs)2CH], 21,80

(2XCH3Ph), 28,04 [(CH3)3C], 35,14 [(CH3)2CH], 58,96 (CHN), 84,14 [(CH3)3 C],

124,94, 125,24, 128,52, 128,82, 129,91, 131,86, 131,89, 131,92, 132,31, 134,94,

135,41, 136,14, 136,75, 141,56, 141,96, 145,66, 145,80, 145,86, 146,1 l, 146,20 (ArC y

C=C), 152,07 (C=N), 161,75 (C02Bu`) y (CONBoc) . HRMS calculado para

C37H36N209S2 : 716,1862 . Encontrado : 716,1860 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-metiletiliden-5-fenil-6-isopropil-1,2,3,6-tetra-

hidro-2-pirazinona (82) : [a]D25 59,5 (c=1,60, CH2C12) ; Rf 0,77 (hexano/acetato de

etilo : 3/2) ; v�,~ (film) 3062, 1651, 847 (C=C), 1803 y 1720 cm" (2xC=0 y C=N); SH

0,79, 0,88 [2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,48 [s, 611, (CH 3)2C=C], 1,54 [s, 911,

(CHIC], 1,93 [m, 1H, CH(CHI], 5,41 (d, J=7,3 Hz, 1H, CHN) y 7,26-7,98 (m, 5H,

ArH); Sc 19,15, 20,44 [(CH3)2CH)], 26,79 [(CH3)2C=C], 28,02 [(CH3)3C], 34,43

[CH(CH3)2 ], 60,99 (CHN), 83,17 [(CH3)3C], 127,26, 127,41, 128,47, 128,79, 130,47,

137,99 [ArC y (CH3) 2C=C], 152,17, 166,39 y 168,82 (2xCO, C=N); m/z (ESI) 357

(M'+I, 5%) . HRMS calculado para C2,H28N203 : 356,2100 . Encontrado : 356,2102 .

IV.18 . Síntesis de (6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-metiliden-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (83) :

Sobre una disolución de yoduro de dimetilmetilenamonio (371 mg, 2 mmol) en

diclorometano anhidro (3 ml) se adicionó lentamente una disolución de 78 (316 mg,

lmmol) en diclorometano anhidro (2 ml) . Transcurridas 21 horas, la mezcla se enfrió a

0°C y se adicionó sobre ella una disolución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) .

La fase orgánica se lavó con agua (2x15 ml) y la disolución resultante se secó sobre

sulfato de sodio anhidro . El disolvente se evaporó a presión reducida (20 torr .),

obteniéndose 289 mg del compuesto 83 (88%) como un aceite amarillento. [a]D25 -

118,9 (c=1,00, CH2C12) ; Rf 0,74 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,(film) 3061, 1642,

882 (C=CH2) y 1774-1723 cm- ' (2xC=0 y C=N); SH 0,85, 0,88 [2d, J6,7 Hz, 6H,

(CH3)2CH], 1,59 [s, 911, (CH3)3C], 2,11 [m, 111, (CH3) 2CH], 5,63 (d, J=6,0 Hz, 1H,

128



Parte Experimental

CHN), 5,81, 6,33 (2s, 2H, C=CH2) y 7,27-7,97 (m, 5H, ArH) ; 3c 18,80, 19,64

[(CHICH], 27,97 [(CH3)3C], 35,08 [(CH3 )2CH], 59,70 (CHN), 84,02 [(CH3)3C],

121,76 (C=CHz), 127,34, 128,78, 131,40, 136,28, 143,85 (ArC y C=CH2), 152,06

(C=N), 161,17 y 165,58 (2xCO); m/z (ESI) 329 (M++1, 10%) . HRMS calculado para

Ci9H24N203 : 328,1787 . Encontrado : 328,1789 .

IV.19. Síntesis de derivados quirales de (Z)-a,(3-dideshidroaminoácidos 81 usando

la arilación de Heck Procedimiento general:

A una disolución del derivado metilénico 83 (328 mg, 1 mmol) en acetonitrilo

(2 ml) se adicionó Pd(OAc)2 (11mg, 0,05 mmol), PPh3 (26 mg, 0,1 mmol), Bu4N13r (32

mg, 0,1 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3 mmol) y se mantuvo agitando durante 5 minutos a

temperatura ambiente. A continuación se adicionó a esta misma temperatura el

correspondiente areno sustituido (1,2 mmol), y se mantuvo agitando la mezcla de

reacción durante el tiempo indicado en la Tabla 7 . Seguidamente se añadió agua (10

ml) y se extrajo con AcOEt (3x15 ml) ; la disolución resultante se secó sobre sulfato de

sodio anhidro . El disolvente se evaporó a presión reducida (20 torr .) y el residuo se

purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo),

obteniéndose los productos 81 como aceites viscosos amarillentos, con los

rendimientos indicados en la Tabla 7 . Los datos físicos y espectroscópicos se detallan a

continuación :

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-(1-naftil)-metiliden]-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81h) : [a,JD25 -489,0 (c=0,70, CH2C1 2 ) ; Rf 0,60

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vme,, (film) 3067, 1604, 840 (C=C) y 1716 cm"' (2xC=O

y C=N); 8H 0,96, 0,98 [2d, J=6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH], 1,63 [s, 9H, (CH3) 3C], 2,21 [m,

1H, (CHICHI, 5,71 (d, J=6,9 Hz, 1H, CI4N) y 7,26-8,36 (m, 13H, ArH, CH=C); 8c

19,04, 19,94 [(CH3)2CH], 28,07 [ (CH3)3C], 34,81 [(CH3)2CH ], 58,75 (CHN), 83,97

[(CH3)3C], 124,08, 125,21, 125,92, 126,68, 127,57, 127,94, 128,85, 129,89, 130,85,

131,24, 131,31, 132,62, 133,52, 136,42, 136,49 (ArC y C=CH), 152,40 (C=N), 162,24

129



Parte Experimental

y 164,94 (2xCO); mVz (IE) 355 (M+-100, 3%), 183 (100), 105 (40), 91 (13), 77 (28) y

44 (59) . HRMS calculado para C29H3ON203 : 454,2256 . Encontrado : 434,2249 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-(4-metoxifenil)-

metiliden]-1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81i) : [aID25 -215 (c=0,20, CH2CI2) ; Rf

0,60 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm.. (film) 3059, 1600, 808 (C=C) y 1766, 1678

crn- ' (2xC=0 y C=N); SH 0,92 [2d, J--6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,60 [s, 911, (CH3)3C],

2,15 [m, 1H, (CH3) 2CH)], 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,66 (d, J--7,0 Hz, 1H, CHN), y 7,00-

8,08 (m, 1011, ArH y C=CH); Sc 18,98, 19,98 [(CH3)2CH], 28,07 [(C113)3C], 34,57

[(CH3)2CH], 55,37 (OCH3), 58,59 (CHN), 83,68 [(CH3 ) 3C], 114,09, 116,34, 127,47,

128,88, 128,91, 131,11, 131,50, 133,86, 134,41, 136,77 (ArC y C=CH), 152,45 (C=N),

162,46 (CO2Bu`) y 163,46 (CON); mlz (JE) 334 (M+ , 100%), 320 (15), 291 (13), 183

(18), 143 (14), 121 (39), 115 (17), 91 (16), 77 (27), 65 (10), 44 (16) y 41 (18) . HRMS

calculado para C26H3oN204: 434,2206 . Encontrado : 434,2208 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-(1-metilfenil)metiliden]-

1,2,3,6-tetrahidro-2-pirazinona (81j) : MD25 -128,3 (c=0,20, CH2C12) ; Rf 0,77

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v~ (film) 3058, 1606, 851 (C=C) y 1768, 1718 cm"'

(2xC=0 y C=N); SH 0,93 [2d, J--6,5 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,61 [s, 911, (CHIC], 2,17

[m, 1H, (CH3)2CH)], 2,50 (s, 3H, CH3Ph), 5,61 (d, J--7,0 Hz, 111, CHN), 5,67 (d, J--7,0

Hz, 1H, CHN) y 7,27-8,14 (m, IOH, ArH y C=CH); Sc 19,05, 19,96 [(CHICHI, 20,38

(CH3Ph), 28,10 [(CHIC], 34,75 [(CH3 )2CH], 58,69 (CHN), 83,94 [(CHICI, 125,69,

127,60, 128,88, 128,91, 129,29, 130,30, 131,30, 132,45, 133,42, 135,63, 136,59,

139,19 (ArC y C=CH), 152,48 (C=N), 162,29 (CO2Bu) y 166,55 (CON); m/z (IE) 318

(M+-100, 74%), 303 (100), 144 (14), 143 (20), 115 (28), 91 (14), 77 (18), 65 (7), 43

(14) y 41 (14) . HRMS calculado para C26H3oN203: 418,2256 . Encontrado : 418,2253 .

130



Parte Experimental

IV.20 . Síntesis de la enaminona (6S)-N-1-(tere-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-

3-[(ZZ)-1-dimetilaminometiliden]-1,2,3,6-tetrabidro-2-pirazinona (84) :

A una disolución de la pirazinona 78 (316 mg, 1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4

ml), se adicionó o bien el dimetilacetal de la dimetilformamida (200 pl, 1,5 mmol) o

bien el terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano (reactivo de Bredereck) (310 pl, 1,5

mmol). La disolución se calentó a 75°C a reflujo, y se mantuvo agitando durante 16

horas . A continuación se evaporó el disolvente y se obtuvo el producto puro

respectivamente (353 mg y 358 mg, 95% y 96% respectivamente) . [a]D25 -739,6

(c=0,65, CH2C12) ; R f 0,21 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm~ (film) 3064, 1623, 857

(C=C) y 1770-1716 cm"' (2xC=O y C=N); SH 0,84, 0,91 [(2d, J--7,0 Hz, 611,

(CH3)2CH)], 1,52 [s, 9H, (CH3)3C], 2,11 [m, 1H, (CHICHA 3,14, 3,54 [(CH3) 2N],

5,41 (d, J=7,3 Hz, 1H, CHN), 7,31-7,99 (m, 5H, ArH) y 7,46 (s, 1H, C=CH); Sc 18,78,

20,01 [(CH3)2CH], 28,05 [(CH3)3C], 32,26 [(CH3 )2CH], 39,90, 47,39 [(CH3 )2N], 57,23

(CHN), 82,07 [(C1-13W], 112,45 (C=CH), 125,96, 127,96, 128,39, 137,78 (ArC),

144,38 (C=CH), 150,45, 152,95 y 163,34 (2XC=O y C=N); m/z (IE) 271 (M+-100,

11%), 228 (100), 187 (36), 185 (20), 91 (10), 77 (8) y 44(69) . HRMS calculado para

C21H29N303 : 371,2209 . Encontrado : 371,2204 .

IV.21 . Síntesis de derivados quirales de (Z)-DDAAs 81 a partir de la enaminona

84.

A una disolución de la enaminona 84 (371 mg, lmmol) en THF anhidro (3 ml),

se adicionó a 0°C y gota a gota el correspondiente nucleófilo (2 mmol) (ver Tabla 8), y

la mezcla se mantuvo agitando durante los tiempos que se indican en la Tabla 8 .

.Seguidamente se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y se

extrajo con AcOEt (3x15 ml) ; la disolución resultante se secó sobre sulfato de sodio

anhidro . El disolvente se evaporó a presión reducida (20 torr .) y el residuo se purificó

por cromatografla en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo),

obteniéndose los productos 81 como aceites viscosos amarillentos, con los



IV.22 . Síntesis de los aductos ciclopropánicos 86. Procedimiento general :

132

Parte Experimental

rendimientos indicados en la Tabla 8 . Los datos ïísicos y espectroscópicos se detallan a

continuación :

(6S)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-1-(1-naftil)-metiliden]-1,2,3,6-tetrahidro-2-

pirazinona (81h') : [a]D25 -189 (c=0,30, CH2CI2) ; Rf 0,50 (hexano/acetato de etilo :

3/2) ; v,,, a� (film) 3067, 1604, 840 (C=C) y 1716 crn 1 (C=0 y C=N); SH 0,89, 1,05 [(2d,

J6,9 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 2,19 [m, 1H, (CH3)2CH) ], 5,25 (dd, J--9,0 y 3,5 Hz, 1H,

CHN), 5,45 (Sancho, IH, NH) y 7,26-8,36 (m, 13H, ArH, C=CH); Sc 19,04, 19,94

[(CH3 ) 2CH], 34,81 [(CH3)2CH ], 58,75 (CHN), 124,08, 125,21, 125,92, 126,68, 127,57,

127,94, 128,85, 129,89, 130,85, 131,24, 131,31, 132,62, 133,52, 136,42, 136,49 (ArC y

C=CH), 152,40 (C=N), 162,24 (C=0); mfz (IE) 355 (M+, 3%), 183 (100), 105 (40), 91

(13), 77 (28) y 44(59) . HRMS calculado para C9H3oN203 : 454,2256 . Encontrado :

454,2249 .

(6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-[(Z)-2-propiliden]-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (81k) : [a]D25 -32,9 (c=0,80, CH2CI2) ; Rf 0,70

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v,,,. (film) 3057, 1600, 800 (C=C) y 1717 cm" , (2xC=0

y C=N); SH 0,78, 0,81 [(2d, J6,9 Hz, 614, (CH3)2CH)], 1,51 [s, 9H, (CHIC], 2,05 [m,

IH, (CH3) 2CH)], 5,51 (d, J=10,1 Hz, IH, CH=CH2), 5,56 (d, J6,1 Hz, IH, CHN), 5,65

(d, J--16,5 Hz, 1H, CH=CH2), 7,10 (d, J11,6 Hz, 1H, C=CHCH=CH2) y 7,38-7,94 (m,

6H, ArH y C=CHCH--CH2 ) ; Sc 19,50, 20,03 [(CH3)2CH], 28,04 [(CH3 )3C], 34,99

[(CH3 ) 2CH], 58,14 (CHN), 83,81 [(CH3 ) 3 C], 125,40 (C=CHCH=CH2), 127,34, 128,76

(C=CHCH=CH2), 131,28, 131,94, 133,75, 135,63, 136,58 (ArC y C=CHCH=CH2),

152,23 (C=N), 161,83 (C0 2Bu`) y 163,35 (CON) ; m/z (IE) 354 (M+ , 4%), 105 (14), 77(8), 65 (2), 44 (100) y 40 (66) . HRMS calculado para C,H26N203 : 354,1943 .




Parte Experimental

Se disolvió el derivado de DDAA (1 mmol) correspondiente (81a y 81b) en la

mínima cantidad posible de DMSO (0,5 ml) . Por otro lado, se adicionó al yoduro de

trimetlsulfoxonio (222 mg, 1 mmol) en DMSO (0,5 ml) el hidruro de sodio (24 mg, 1

mmol) poco a poco, y se agitó durante 30 minutos . A continuación, se adicionó esta

disolución a 5°C sobre el sustrato anterior y se mantuvo agitando a temperatura

ambiente durante 30 minutos . Seguidamente se purificó por cromatografla en columna

sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose los productos 86a y 86b

como mezclas de diastereoisómeros 11 :1 y 23 :1, respectivamente, determinado por

HPLC, espectroscopía de RMN 'H y RMN '3C. Los isómeros mayoritarios 86a y 86b

fueron aislados puros después de cromatografla de columna flash con un 70% y 79%,

respectivamente, como aceites amarillentos . Los datos físicos y espectroscópicos se

detallan a continuación :

(1R,3S,6S)-N-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-l-metil-8-oxo-4,7-

diazaspiro-[2 .5]-4-octeno (86a) : [a]D25 -11,5 (c=3,50, CH2CI2) ; Rf 0,69 y Rf 0,76

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vm,,, (film) 3090 (ArCH), 1770, 1716 y 1640 cm"'

(2xNCO y C=N); SH(diast . mayoritario) 0,87, 0,89 [2d, J=6,7 Hz, 614, (CH3 )2CH], 1,33

(d, J=6,1 Hz, 3H, CH3CHCHA 1,49 (dd, J=9,2, 3,7 Hz, 1H, CH2), 1,57 [s, 9H,

(CH3)3C], 2,08 [m, 2H, CHCH2 y (CH3) 2CH], 2,30 (dd, J=9,2, 3,7 Hz, 1H, CHA 5,63

(d, J6,1 Hz, I H, CHN) y 7,27-7,80 (m, 511, ArH) ; Sjdiast . mayoritario) 13,48

(CH3CHCH2), 18,77, 19,39 [(CHICHI, 28,04 [(CH3) 3C], 30,44 (CH2), 31,32

(CHCH2), 33,71 [(CH3 )2CH], 50,22 (CH2000), 59,58 (CHN), 83,42 [(CH3 ) 3 C],

126,58, 128,65, 130,35, 137,54 (ArC), 151,75, 165,88 y 171,36 (2xC=0 y C=N) ; m/z

(IE) 356 (M+, 7%), 256 (1), 213 (100), 91 (8), 77 (4), 44 (3) . HRMS calculado para

C2,H2$N203 : 356,2100 . Encontrado : 356,2101 .

(1R,3S,6S)-N-(terc-Butoxicarbonil)-1-etil-5-fenil-6-isopropil-8-oxo-4,7-diazaspiro-

[2.5]-4-octeno (86b) : [a]D25 -14,5 (c=1,25, CH2C12) ; Rf 0,75 (hexano/acetato de etilo :

3/2) ; vmax (film) 1800 y 1710 cm' (2xNCO y C=N); SH(diast . mayoritario) 0,86, 0,88

133



Parte Experimental

[2d, J=7,0 Hz, 6H, (CH3)2CH], 1,06 (t, J=7,3 Hz, 311, CH3CH2),

1,49 (dd, J=9,5, 3,7

Hz, I H, CH2CHCH2CH3), 1,56 [s, 9H, (CH3)3C ], 1,62-2,16 [m, 414, CH2CHCH2CH3 y

(CH3)IH], 2,23 (dd, J9,5, 3,7 Hz, I H, CH2CHCH2CH3 ), 5,61 (d, J6,1 Hz, IH,

CHN) y 7,26-7,78 (m, 5H, ArH); Sc(diast. mayoritario) 13,43 (CH3CH2CHCH2), 18,96,

19,67 [(CHICH], 21,89 (CH3CH2CHCH2), 28,07 [(CHIC], 29,69 (CH3CH2CHCH2),

33,70 [(CH3) 2CH], 38,08 (CHCH2), 50,68 (CH2000), 59,51 (CHN), 83,42 [(CH3)3C],126,61, 128,69, 130,34, 137,67 (ArC), 151,73, 165,69 y 171,44 (2xC=0 y C=N); m/z

(IE) 270 (M+-100, 2%), 241 (1), 228 (18), 227 (100), 185 (21), 157 (25), 91 (15), 77

(13), 43 (18), 41 (33) . HRMS calculado para C22H3oN203 : 370,2256 . Encontrado :

320,2253 .

IV.23 . Procedimiento general para la síntesis del ácido (-)-allo-norcoronámico (-)-87 usando HC13M.

El producto 86a (1 mmol) se sometió a hidrólisis ácida con HCl 3M (3 ml) y150°C durante 4 días . Su aislamiento se realizó de forma similar a como se realizó en lasección IV .12 . para dar lugar al ácido (-)-allo-norcoronámico (-)-87 43a,b como únicoenantiómero (e.e>98%), con un 24% de rendimiento y como un sólido incoloro . [a]D25-70,0 (c=1, H20), lit, [43a,b] [a]D20 -69,0 (c=1, H20) .

IV.24 . Síntesis de derivados monoalquilados 89 . Procedimiento general :

A una disolución de 83 (328 mg, 1 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) y el

corespondiente yoduro de alquilo (6 mmol) (Tabla 9), se adicionó a -78°C y gota a gota

el trietilborano (3 equiv ., 1M en THP) . La mezcla se mantuvo agitando durante lostiempos de reacción indicados en la Tabla 9. A continuación el disolvente se evaporó a

presión reducida (20 torr .) y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre

gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose los productos 89, como aceites

amarillentos, con los rendimientos indicados en la Tabla 9 . Los datos Esicos y

espectroscópicos se detallan a continuación:

134



Parte Experimental

(3R,6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-neopentil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (89a) : mezcla de diastereoisómeros 1 :1 (trans :cis) en RMN

'H y RMN '3C . [a]D25 +36,8 (c=2,50, CH2Cl 2 ) ; Rf 0,74 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ;

vmax (film) 3056 (ArH), 1718 (2xC=0 y C=N) y 1397, 1375 cm"' (C-H) ; SH (mezcla de

diastereoisómeros 1 :1) 0,60, 0,70 [(2d, J=6,0 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,10, 1,25 [(2d,

J7,0 Hz, 611, (CH3)2CH)], 1,20 (m, 2H, CH2), 1,35 [s, 9H, CH2(CH3 ) 3C ], 1,55 [s, 911,

(CH3) 3C], 1,90 [m, 1H, (CH3)2CH], 1,95 y 2,45 [ddd, J6,0 Hz, 1H, CHCH2Bu` ], 4,70

(d, J1,2 Hz, 1H, CHN), 5,60 (t, J=3,0 Hz, 1H, CHN) y 7,20-8,00 (m, 5H, ArH); Sc

18,36, 19,79 [(CHICHI, 18,88, 19,72 [(CHICHI, 28,05 [CH2(CH3)3C], 28,15

[(CH3)3C], 34,34 [(CH3 ) 2CH], 34,71 [(CH3) 2CH], 36,11 (CHA 58,36 y 58,91

(CHCH2), 62,84 y 75,21 (CHN), 82,09 y 83,65 [CH2(CH 3 )3C y (CH3) 3C], 125,98,

127,24, 127,48, 127,93, 128,73, 130,59, 131,04, 137,48 (ArC), 151,87 (C=N), 165,67

(C02Bu`) y 171,27 (CHCON); m/z QE) 286 (M+-100, 8%), 229 (27), 215 (100), 187

(35), 131 (25), 91 (25), 77 (19), 44 (17) y 41 (36) ) . HRMS calculado para C23H34N203 :

386,2570 . Encontrado : 386,2574 .

(3R,6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-6-isopropil-3-pentil-1,2,3,6-tetrahidro-2-

pirazinona (89b) : mezcla de diastereoisómeros 1,5 :1 (trans:cis) en RMN 'H y RMN13C . Rf 0,74 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film) 1790-1700 cm' (2xC=0 y C=N);

SH (mezcla de diastereoisómeros) 0,60, 0,70 [(2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 1,05, 1,25

[(2d, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH)], 0,90 (t, J=6,7 Hz, 3H, CH3CH2), 1,19 (t, J6,7 Hz,

3H, CH3CH2), 1,50-1,90 [m, 9H, (CH2)4 y (CH3) 2CH)], 1,55 [s, 9H, (CH3)3C ], 1,95 y

2,50 [ddd, J6,0 Hz, 1H, CHPn), 4,73 (d, J1,2 Hz, 1H, CHN), 5,60 (d, J3,0 Hz, 1H,

CHN) y 7,30-8,00 (m, 5H, ArH) ; Sc (trans) 14,82 (CH 3CH2), 18,36, 19,42 [(CH3)2CH ],

19,71, 20,75, 34,33 [CH 3(CH2)3 ], 28,15 [(CHIC], 34,10 [(CH3)2CH ], 36,11 (CH2CH),

58,91 (CHCH2), 62,84 (CHN), 82,09 [(CH3)3C], 127,92, 128,37, 129,03, 137,46 (ArC),

151,01 (C=N), 165,67 (C02Bu`) y 171,27 (CHCON); Sc (cis) 14,04 (CH3CH2), 18,87,

19,78 [(CH3 ) 2CH], 19,71, 20,75, 34,33 [C113(CH2)3 ], 28,15 [(CH3)3C], 34,10

13 5



Parte Experimental

[(CH3)2CH], 36,11 (CH2CH), 60,66 (CHCH2), 75,21 (CHN), 83,68 [(CH3 ) 3 C], 127,27,

128,33, 130,58, 136,85 (ArC), 151,01 (C=N), 165,67 (C02Bu`) y 171,27 (CHCON) ;

m/z (IE) 286 (M+-100, 2%),228 (97), 213 (79), 187 (14), 143 (9),91 (10),77 (21),44

(72) y 41 (100) . HRMS calculado para C23H34N203 : 386,2570 . Encontrado : 386,2574 .

(3R,6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-isobutil-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-

2-pirazinona (89c) : mezcla de diastereoisómeros 1 :1 (trans:cis) en RMN 'H y RMN13C . Rf 0,72 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; V max (Mm) 1766-1700 crn' (2xC=0 y C=N);

8H (mezcla de diastereoisómeros 1 :1) 0,75, 1,03, 1,24 [(3d, J=6,8 Hz, 12H, (CH3) 2CH)

y (CH3) 2CHCH2], 1,45 [s, 9H, (CH3) 3C], 1,50-2,15 [m, 4H, 2x(CH3)2CHy CH2], 3,30

(t, J=6,7 Hz, 1H, CHCH2), 5,22 (dd, J=9,1, 3,6 Hz, 1H, CHN) y 7,31-7,98 (m, 514,

ArH); Sc (mezcla de diastereoisómeros 1 :1) 16,43, 20,02, 20,27 [(CH3)2CH) y

(CH3)2CHCH2], 28,04 (CH2), 28,34 [(CH3 )3C], 31,62 [(CH3 ) 2CH) y (CH3) 2CHCH2],

59,59 (CHCH2 ,), 79,62 (CHN), 81,43 [(CH3)3C], 128,58, 129,04, 133,57, 135,44 (ArC),

153,10 (C=N), 166,70 (C02Bu`) y 173,02 (CHCON) ; m/z (JE) 272 (M+-100, 4%), 229

(7), 203 (13), 143 (9), 91 (7), 77 (23), 57 (72), 44 (91) y 41 (l00) . HRMS calculado

para C22H32N203 : 372,2413 . Encontrado : 372,2410 .

(3R,6S)-N-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fenil-3-isopentil-6-isopropil-1,2,3,6-

tetrahidro-2-pirazinona (89d) : mezcla de diastereoisómeros 1 :1 (trans :cis) en RMN

'H y RMN ' 3C . Rf 0,76 (hexano/acetato de etilo : 3/2) ; Vmax (film) 1766-1650 cm"'

(2xC=0 y C=N); dH (mezcla de diastereoisómeros 1 :1) 0,75, 1,03, 1,24 [3d, J=6,8 Hz,

12H, (CHICH) y (CH3) 2CHCH2], 1,45 [s, 9H, (CHIC], 1,65-2,20 [m, 4H,

2x(CH3)2CH y (CH3) 2CHCH2], 1,95 y2,50 (ddd, . ,F-- 6,0 Hz, 1H, CHCO), 4,81 (d, J=3,5

Hz, 1H, CHN), 5,23 (dd, .,P--9,1 y 3,6 Hz, 1H, CHN) y 7,31-8,00 (m, 5H, ArH); Sc

16,43, 20,02, 20,26 [(CH3 )2CH) y (CH3)2CHCH2], 22,33 [(CH3 )2CHCH2], 28,34

[(CE3)3C], 31,62 [(CH3) 2CH) y (CH3)2CHCH2], 34,33 (CH2CHCO), 59,59 (CHCH2,),

79,63 (CHN), 82,10 [(CH3)3C], 128,57, 129,03, 131,03, 133,57 (ArC), 153,10 (C=N),

136



Parte Experimental

165,67 (COZBu) y 171,28 (CHCON); mIz (IE) 386 (M+ , 1%), 214 (5), 105 (21), 91

(2), 77 (19), 72 (49), 44 (86) y 41 (100) . HRMS calculado para C23H34N203 : 386,2569 .


IV.25 . Síntesis del cicloaducto (8S)-N-9-(terc-Butoxicarbonil)-3-carboxilato-1,7-

difenil-3,8-diisopropil-3-metil-10-oxo-2,6,9-triazaspiro[4,5]-6-deceno (91) :

Una disolución del derivado metilénico 83 (328 mg, 1 mmol) en tolueno (3 ml),

se calentó a 110°C en presencia del N-bencilidén alaninato de isopropilo durante un día .

A continuación se evaporó el disolvente a presión reducida obteniéndose 91 puro,

como un aceite amarillento, con un rendimiento del 79%. [(Y]D25 +21,3 (c=0,60,

CH2C12) ; Rf 0,61 (hexano/acetato de etilo : 3/2); v �, jx (film) 1731 (C=0) y 1100 cm"' (C-

N) ; 3H 0,78, 0,81 [2d, J--7,4 Hz, 6H, (CH3)2CHCH], 1,30 [d, J=4,0 Hz, 6H,

CO2CH(CH3)2], 1,58 [s, 9H, (CH3) 3C], 1,64 (s, 3H, CHA 2,05 [m, 1H, (CHICHI,

2,60, 2,86 [2d, J13,2 Hz, 2H, CHA 4,91 (s, 1H, CHPh), 5,17 (d, J=5,7 Hz, 1H,

CHN), 5,20 [m, 1H, CO2CH(CH3)2 ] y 7,06-7,67 (m, 11H, ArH y NH); SC 18,81, 19,63

[(CH3 ) 2CHCH], 21,72, 21,73 [C0 2CH(CH3)2 ], 21,78 (CHA 28,00 [(CH3) 3C], 34,68

[(CH3 )2CHCH], 51,92 (CH2), 59,51 (CHN), 65,20 (CCONBoc), 68,75 [CO2CH(CH3)2 ],

75,46 (CHPh), 76,42 (CCO2Pr'), 83,30 [(CH3 )3C], 126,91, 127,60, 127,64, 127,85,

128,37, 129,00, 130,49, 135,68 (ArC), 151,40 (C=N), 162,60 (C02Bu`), 172,69

(CONBoc) y 176,18 (CO2Pr') ; mlz (JE) 548 (M+, 7%), 229 (7), 228 (7), 105 (17), 91

(7), 77 (19), 44 (100) y 40 (97) . HRMS calculado para C32H41N305 : 547,3046 .


IV.26 . Síntesis del cicloaducto (1S,7R,8R)-N-9-(terc-Butoxicarbonil)-4,7-difenil-8-

isopropil-l-metil-3,5,10-trioxo-4,9,11-triazatriciclo[5,3,1,0 2'6]-undecano (92) : La

síntesis se llevó a cabo de forma idéntica a como se realizó con el derivado 91, pero

ahora la temperatura fue de 100°C . El producto se obtuvo como un aceite amarillento,

con un rendimiento del 74%. [a]D25 -30,7 (c=0,50, CH2CI2 ) ; Rf 0,59 (hexano/acetato de

etilo : 3/2); v,,, a� (film) 1709 (C=0 ) y 1146 cm1 (C-N) ; SH 0,85,0,88 [(2d, J7,3 Hz,

137



6H, (CH3)2CH)], 1,57 [s, 9H, (CH3)3C], 1,75 (CH3000), 2,05 [m, 1H, (CH3)2CH)],

3,45, 3,64 (2d, J=7,3 Hz, 2H, 2xCHCO), 4,60 (d, J=2,8 Hz, 1H, CHN), 7,26-7,49 (m,

11H, ArH y NH); Sc 17,07 (CH3000), 18,76, 19,87 [(CH3 )2CH], 28,05 [(CH3)3C],

30,83 [(CH3)2CH], 53,63, 54,27 (2xCHCO), 67,02 (CH3 000), 70,63 (CHN), 70,78

(PhCNH), 83,81 [(CH3 )3C], 126.07, 127,98 128,49, 129,00, 129,15, 131,23, 134,21,

136,10 (ArC), 169,52 (2xCONPh), 171,15 (CO2Bu`) y 172,77 (CH 3CCON); m/z (JE)

503 (M+, 11%), 275 (35), 91 (23), 77 (25), 44 (80), 43 (61) y 40 (100) . HRMS


IV.27 . Síntesis de los cicloaductos 93 y 94 . Procedimiento general :

A una disolución del derivado metilénico 83 (328 mg, 1 mmol) en tolueno (3

m1), se adicionó un exceso del correspondiente dieno (20 mmol) y se mantuvo agitando

durante 3 horas para el caso del cicloaducto 93, y 6 dias para el caso de 94, a

temperatura ambiente . A continuación se evaporó el disolvente obteniéndose

rendimientos del 42% para el caso de 93 y cuantitativo para 94 (referidos a 83) . Los

datos Bsicos y espectroscópicos se detallan a continuación :

Aducto Diels-Alder (93) : aceite incoloro ; [a]D25 +78,1 (c=1,15, CH2C1 2 ) ; Rf 0,80

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmax (film) 3083, 1642, 690 (C=C) y 1750 cm"'

(2xNC=0 y C=N); SH 0,81, 0,83 [2xd, J=7,3 Hz, 6H, (CHICHI, 1,54 [ s, 9H,

(CHIC], 1,81 (dd, J=11,0, 3,4 Hz, 1H, CH2CCO), 1,89 (dd, J11,0, 2,5 Hz, 1H,

CH2CCO), 2,03 [m, 1H, (CHICHI, 2,38-3,25 (m, 4H, CHCH2CH), 5,53 (d, J6,1 Hz,

CHN), 6,21 (dd, J=5,5, 3,1 Hz, 1H, CH=CH), 6,33 (dd, J=5,5, 3,1 Hz, 1H, CH=CH) y

7,78-7,82 (m, 5H, ArH); Sc 19,04, 19,93 [(CH3 ) 2CH], 28,05 [(CH3)3C ], 34,09

[(CH3 ) 2CH], 43,55 (CH2CHC=C), 45,07, 49,13 (2xCH2), 56,76 (CHCCO), 61,55

(CHN), 71,66 (CCO), 82,98 [(CH3 )3C], 127,08, 128,60, 130,34, 134,97, 137,78, 138,27

(ArC y C=C), 152,47 (C=N), 163,37 (CO2Bu`) y 174,61 (CCON) ; m/z (IE) 308 (M+-1,

0,3%), 228 (100), 227 (68), 213 (31), 185 (66), 91 (9), 77 (20), 41 (79) . FIRMS


13 8

Parte Experimental



Aducto Diels-Alder (94) : aceite incoloro ; [C~]D25 +11,0 (c=1,90, CH2C12) ; Rf 0,80

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; v, na,, (film) 3031, 1650, 693 (C=C) y 1770 cm'

(2xNC=0 y C=N); 8H 0,76, 0,85 [2xd, J=6,7 Hz, 6H, (CH3)2CH], 1,58 [s, 9H,

(CH3) 3C], 1,59-2,74 [m, 9H, 3xCH2, 2xCHC=C, (CHICH], 5,53 (d, J5,5 Hz, 1H,

CHN), 5,97, 6,36 (2xm, 211, CH=CH) y 7,37-7,84 (m, 5H, ArH) ; Sc 18,64, 19,88

[(CHICHI, 22,89, 43,31 (CH2CH2), 28,02 [(CH3 )3C], 30,40 (CHC=C), 34,09

[(CH3)2CH ], 41,23 (CHCCO), 61,63 (CHN), 65,85 (CCO), 67,02 (CH2CCO), 82,85

[(CH3) 3C], 125,30, 127,03 (CH=CH), 128,51, 130,28, 134,31, 137,56 (ArC), 152,71

(C=N), 162,06 (C02Bu`) y 175,89 (CCON); m/z (IE) 308 (M+-100, 8%), 228 (55), 213

(65), 91 (14), 77 (42), 40 (100) . HRMS calculado para C25H32N203: 408,2413 .


IV.28 . Síntesis del cicloaducto 97 a partir de 94 .

= MEU,

alb,*,.,A

O~/OBut

Hs1

_N_

~,H7

1113 11H

A una disolución de 94 (408 mg, lmmol) en etanol (15 ml), se adicionó

lentamente el borhidruro de sodio (114 mg, 3 mmol) y se mantuvo agitando a

temperatura ambiente durante 2 días . Seguidamente se evaporó el disolvente a presión

reducida y se añadió agua (10 ml) y acetato de etilo (2x15 ml) . La fase orgánica se secó

139

10

11H16

Parte Experimental



sobre Na2S04, filtró y evaporó a presión reducida . El rendimiento de 97 resultó ser del

67%, siendo el producto un aceite incoloro . [cc]D25 -27,0 (c=1,00, CH2CI2) ; Rf 0,80

(hexano/acetato de etilo : 3/2) ; vmyx (film) 3300 (NH), 3030, 1640, 700 (C=C) y 1770

crri l (NC=O y C=N); SH 0,82, 1,18 [2xd, J=7,0 Hz, 614, (CH3)2CH], 1,22 (m, 1H, H, 3 ),

1,49 [s, 9H, (CH 3)3C y m, 1H, H,5)], 1,50 (m, 1H, H,a), 1,70 (m, 1H, H� ), 1,79, 1,84

(2xm, 2H, H, o y H,6), 2,10 [m, 1H, (CHICHI, 2,47 (m, 1H, H9), 2,52 (m, 1H, H8),

2,83 (d, J11,3 Hz, 1H, H7), 3,02 (d, J=11,3 Hz, 1H, H6), 3,54 (m, 1H, H4), 3,84 (m,

1H, NH), 4,05 (d, J=7,2 Hz, 1H, HS), 6,06, 6,12 (2xm, 2H, H, y Hz ) y 7,17-7,27 (m,

511, ArH); SC 18,59 [(CHICHI, 19,71 (Cto), 24,65 (C� ), 28,35 [(CH3) 3C], 29,68 (C,2),30,32 (C8), 36,21 (C9), 36,43 (C13), 57,25 (Ca), 61,81 (CNH), 62,13 (C5), 66,31 (C6),

80,11 [(CH3)3C], 125,70, 126,71, 127,51, 142,00 (ArC), 133,39, 133,89 (CH=CH) y

156,82 (CO2Bu) . m/z (JE) 397(M++1, 8%), 105 (18), 77 (17), 43 (100) y 40 (90) .

HRMS calculado para C25HO202 : 396,2777 . Encontrado : 396,2774 .

Parte Experimental



IBLIOGRAFI



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CONCLUSIONES



Conclusiones

1 .

Se han preparado pirazinonas quirales derivadas de glicina y alanina, hasta

ahora desconocidas utilizando como auxiliar quiral a-aminocetonas, a

través de una ruta sencilla obteniendo un rendimiento global muy bueno .

2 . Se han encontrado diferencias notables entre los derivados de alanina

quirales de la oxazinona y la pirazinona sobretodo en lo referente a la

estabilidad y reactividad .

Las pirazinonas son algo más estables en medios

acuosos ácidos o básicos permitiendo su purificación y aislamiento y dando

lugar a mejores rendimientos y excesos diastereoméricos de los productos

alquilados bajo condiciones de transferencia de fase . A diferencia con la

correspondiente oxazinona, en el caso de la pirazinona no se observó

producto de O-alquilación en las reacciones de alquilación cuando se

usaron bases orgánicas, pero sí se ha observado producto de dimerización

del enolato como reacción secundaria . Este dímero ha sido el único

inconveniente en este tipo de reactividad, el cual pudo ser minimizado

modificando las condiciones de reacción . La reacción de alilación

catalizada por complejos de Pd(0) bajo condiciones de reacción neutras

mejoran ligeramente las diastereoselectividades obtenidas con las

oxazinonas quirales . Aparentemente las condiciones de hidrólisis deberían

ser más severas en las pirazinonas como consecuencia de la estabilidad de

las mismas, sin embargo los a-aminoácidos alilicos se han obtenido con

altos rendimientos utilizando condiciones de hidrólisis ácidas bastante

suaves .

3 .

Los excesos diastereoméricos obtenidos y los rendimientos en el caso de los

derivados de DDAAs, fueron superiores a los de las oxazinonas . La

reacción de ciclopropanación de los derivados de DDAAs tuvo lugar con

mayores diastereoselectividades y rendimientos que en el caso de las

oxazinonas, aunque la hidrólisis final dio lugar al aminoácido con un peor



rendimiento que en el caso de la oxazinona . Por otro lado el derivado de ladideshidroalanina se obtuvo con un rendimiento más elevado y resultó teneruna mayor estabilidad, lo cual permitió llevar a cabo la reacción de Heckreacción que no ha sido publicada para el caso de las oxazinonas . También,a diferencia de las oxazinonas, se ha conseguido preparar la correspondienteenaminona quiral lo cual ha permitido obtener nuevos derivados de DDAAsa través de una sustitución nucleofílica vinílica . Por último, destacar que lasreacciones de cicloadición Diels-Alder tuvieron lugar bajo condiciones mássuaves que en el caso de las oxazinonas, incrementándose lasdiastereoselectividades de los endo-cicloaductos Diels-Alderconsiderablemente .

Conclusiones



IOGRAFI



Nací el día 10 de Octubre de 1973 en Alicante, y resido actualmente en Elche(Alicante) .

Realicé los estudios de E . G . B . en el colegio público Jaume I en Elche y los deB . U. P . en el instituto de bachillerato Carrús de la misma localidad .

Entre los cursos 1991/92 y 1995/96 realicé los estudios correspondientes a lalicenciatura de Ciencias Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad deAlicante .

En junio de 1996 me incorporé al Departamento de Química Orgánica de laFacultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis deLicenciatura titulada "5-Fenil-6-Isopropil-1,2,3,6-Tetrahidro-2-Pirazinonas : NuevosDerivados Quirales de Glicina para la Síntesis de Derivados o~/3-Dideshidroaminoácidos Enantioméricamente Puros", que defendí en Julio de 1997 ypor la que obtuve la calificación de sobresaliente . Desde entonces hasta la actualidadestoy preparando mi Tesis Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presentememoria .

Entre Enero de 1998 y Noviembre de 1999 disfruté de una beca para larealización de la Tesis Doctoral financiada por Lilly S.A., a través del proyecto:"Síntesis de a-aminoácidos". Entre Diciembre de 1997 y Septiembre de 1998 ocupéuna plaza de profesor asociado . Entre Octubre de 1998 y Septiembre de 2000 ocupéuna plaza de profesor ayudante de facultad .



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