Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi …...Universidad de Al.icante Facul.tad de...

Estudio de la fibrinolisis como factor pronostico en la hemorragia digestiva alta. Ana Gutierrez Casbas

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.

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Universidad de Al.icante

Facul.tad de lledicina

Ilepartamento de iledicina y Psiquiatría

ESTUDIO DE LA FIBRINOTISIS COMO FACIEOR

PRONOSTICO EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA

ALTA

Tesis que presenta A¡IA cItTfERREZ CASBAS para optar al grado de

doctor.

DirEcüores dE la tesis: Dr. MIGI,EL PEREZ-!{ATEO REGADERA

Dr. PASCUAI MARCO VERA

Alicanüe L997



,o"ffi"uimm!t"wJ

UNIVERSITAT D'ALACANTUNIVERSIDAD DE ALICANTEDEPARTAMENT DE MEDICINA I PSIQUIATRIADEpARTAMENTo DE MEDtctNA v pstoulRtníR

C a m o u s d e S a n t J o a n - A p . C o r r e u s 3 7 4 - E - 0 3 0 8 O A L A C A N T - T e l f . 9 6 / 5 6 5 1 2 6 3 - T é l e x 6 6 6 1 6 - F a x 9 6 / 5 6 5 8 5 1 3

,,,,,550

MIGUEL PEREZ-MATEO REGADERA, Profesor Titular del Departamentode Medicinay Psiquiatría de la Universidad de Alicante y PASCUAL MARCOWRA, Profesor Asociado del mismo Departarnento, como Directores de TesisDoctoral

CERTIFICAN:

Que el Trabaio denominado "Estudio de la Jibrinolisis como

factor pronósüco en la hemonagia dígestiva alta" realizado por ANAGUTIERREZ CASBAS ha sido realizado bajo nuestra dirección conjuntay seencuentra en condiciones de ser leido y defendido como Tesis Doctoral en Ia

Universidad de Alicante.

Lo qte sefirma para los oportunos efectos en San Juan a Veintede Marzo de Mil Novecientos Noventa y Siete.

Fdo. Dr. P. Mo,Prof. Asociado

y Psiquiatría

- _ * . . . .

DE ALICANTEDpto. Medicina y P siquiatríaUNIVERSIDAD DE ALICANTE

Fdo. Prof. M Pérez-MateoProf. Titular

lffqa¿ K4

u 4 , 3 2 2 0 0 - 0 0 6



A Mrg PADRES, irOSE l,taNUEr. y !{a TERESA



AGRADECIMIENTOS

Mis ince roag radec j l l t i en toa ID r .M igue lPé rez -Ma teoy

a lD r .Pascua lMarco rpo r l ad i r ecc ióndees ta tes i s

doctoral, sin cuyo impulso, orie¡rtación y consejos no

hubíera sido posíble su realización'

A ID r . . f oséSánchez ,ep ide r r i ó I ogode lHosp i t a lGene ra l

Un i ve rs í t a r i odeA l i can te rPo rpone ran id i spos i c íónsus

conocimientos en Ia materia, Io que posibilitó eI estudJio

estadístico del trabajo'

AI personal de los servicj-os

y End"oscopia del tlospital General

por Ia colaboración Prestada a Io

este trabajo-

de Hematología, Digestivo

Universitario de Alícante

Iargo de la elaboración de

A José Ramón Aparicio, Por su colaboración en eI soporte

gráfi.co de este estudío'



ABREVIATURAS

Aa: Aminoácidos

A2-AP: ALfa-2 antiplasmina

Ac: Acido

AINE,: Anti-inflamatorios no esteroideos

APTT: Tiempo de tromboplastina parcial activada

DDAVP: Desmopresina

EACA: Acido 6-amino-hexanóico

FCE: Factor de crecimiento epJ-dérmico

FCT-B: Factor de crecimiento o transformador beta

HDA: Hemorragia digestiva alta

HTA: Hipertensión arterial

HTP: Itipertensión portal

KD: Kilodaltons

LAMGD: Lesiones agudas de mucosa gastroduodenal

LBS: Sit ios de unión a la l isina

LDL: Lipoproteína de baja densidad

PAI: Inhibidor de1 activador del plasminógeno

PDF.: Productos de degradación de1 fibrinógeno

Pro-uPA: Prourocinasa

sc-tPA: Activador tisular del plasminógeno de cadena

senci l la

tc-tPA: Activador tisular del plasminógeno de cadena

doble

tPA: Activador tisular del plasminógeno

uPA: Urocinasa



INDICE



I. INTRODUCCION

II. FISIOLOGIA DE I.A COAGI'I,ACION T FIBRINOLISIS

I r . rn t roducc ión a I s is tema f ib r ino l í t i co - - - - .5

f f .2 . Proteínas del s is tema f ibr ino l í t ico - . - -8

fT . z .L . P lasm inógeno Y p l asm ina . - - - 8

f f . 2 .2 . Ac t i vado res de l p lasminógeno . . -L2

f I . 2 . 2 .a . S i s tema de l tPA . . . . . L2

IT .2 .2 .b . S i s temade I a u roc inasa . . . . . . 16

I I .2 .2 .c . S is tema de1 contacto . . .L ]

T f .2 .3 . I nh ib ido res de Ia f i b r i nó I i s i s . . 18

I I . 2 .3 .a . I nh ib ido res de l p lasminógeno . . 18

T I . 2 .3 .b . I nh ib i do res de I a p l asm ina . . . . 23

I I . 3 . Regu lac ión de l s i s tema f i b r i no l í t i co . . . 26

III. HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA .

I I I . 1 . Genera l i dades .

ITf .2 . Pronóst ico de

I I I .3 . Tratamiento de

30

Ia HDA

Ia HDA



rV. I,A FIBRINOLTSIS EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA.

DArOS EXTSTENTES . . - . . - . . . 84

IV . l . HDA no va r i cosa . . . . 84

TV.2 . HDA en Ia h ipe r tens ión po r ta l . . . . . 85

v. HrPorEsrsYoBi tETrvos. . . . . . . . . . . . . . . . . .87

v.1 . H ipótes is . . . . . .88

V.2 . ob je t i vos - - - . . . 89

V I . P A C I E N T E S Y M E T O D O S . . . . . . . . 9 0

o 1V I . l . a n b i t o . . . . r L

VT. .2 .Su je tos . . . . . . . . . . . . . 91

- C r i t e r i os de i nc l us i ón . . . . . . . . . . - o . - - . - 91

- Cr i ter ios de ex lus ión - . -91

- Número . . 91

V I .4 . Va r i ab les . . - . - - 92

V I .4 .A .De iden t i f i cac i ón . . . . . . . . . . - - - - - . 92

VI .4.B. Antecedentes . - - - - -92

Vr .4 .C . Ep i sod io ac tua l . . - . 92

VI.4.c.1. procedimientos diagnósticos - - - - -92

V I .4 .C .2 . Sco re pos tendoscóp ico . . . - - - 96

V I .4 .D . Evo lu t i vas - - - - 97



Vf .4 .E . Es tud io de coagu lac ión y f i b r i nó I i s i s . . . . . . . 98

V I . 4 .8 .1 . Es tud io de coagu lac ión . o o . ¡ . . . . . . . . . o . . 98

v I .4 .8 .2 . Es tud io de f ib r inó l i s i s . . . . . . . . . . . . . . . .98

Vr .4 .8 .2 .1 . F ib r inógeno coagu lan te . . . e . . . . . , . . . . . . . .99

VI .4 .8 .2 .2 . D fmero-D .o . . . . . . . . . . . . . . . . . .99

v r .4 .8 .2 .3 . tPA . . . . .99

v r .4 .E .2 .4 .pAr - l 0 . . . . . . . . . . . .100

Vf .4 .8 .2 .5 . Comple jos tPA-PAf -L . . . . . o . . . . . o o . . . . . .101

Vf .4 .8 .2 .6 . Comple jos P lasmina-Ant ip lasmina . . . . . . . .L01

VI .5 . Aná l i s i s . . . . . . 1 02

V I I . R E S U L T A D O S . . . 1 0 5

VI f . l . Desc r i p t i vo gene ra l . . . . . . . . 106

V f f .2 . D íagnós t i co .L09

V f I . 3 . Pa to l og ía asoc iada . . . . . . . . . 115

VI I .4 . Estudio de coagulac ión y f ibr inó l is is en

pac ien tes con HDA . . . . . . . . , . . . . . . . . 1L6

Vrf .4 .A. Estudio de coagulac ión

VIf . 4 .8. Estudio de f ibrinól isis

]_t 6

VI I .S . Es tud io de l a

f ibrinól isis y

asociación entre las

Ia evolución clfnica

pruebas de

de los pacientes

HDA . . 118



VfI .5.A. Asociación entre f ibr inól is is y

neces idad t rans fus iona l . . . . . . . . . . . . . . - . . - - - . . .118

VIf .5.B. Asociación entre f ibr inól is is y no de

un idades t rans fund idas . . . . . . . . . . . . . . - . - . - - . .L23

VfI .5.C. Asociación entre f ibr inóI is is y estancia

hOSpitalafia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . o . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 I

VII .5.D. Asociación entre f ibr inóI is is y

gravedad (cirugfa y/o éxitus) en la evolución

c l í n i c a . . . o . o . . . . . . . . . ' ' . . . . o . . r . . . . . . . 1 3 0

vlf.6. Estudio de Ia asociación entre edad, sexo' etiologla

de Ia HDAy f ib r inó I is is . .135

v I I .6 .A . Asoc iac ión en t re edad y f i b r inó l i s i s . . . . . . o . . . .135

VI r .6 .B . Asoc iac ión en t re sexo y f ib r inó l i s is . . . .140

vr l .6.C. Asociación entre et io logÍa de HDA y

f ibr inól is is . .141-

vlr.7. Estudio de Ia asociación entre fibrinólisis y

en fe rmedades concomi tan tes . . . . . . . . . . . . . . .145

vII.8. Re1ación entre sf de los parámetros de

f ibr inó l is is ' "L46

VfI.9. Estudio de Ia inf luencia de Ia presencia de

hepa topa t f a en I a f i b r i nó I i s i s . . . . . . . . r . . . . . o . . . . . . . . . . L47

VII.10. Estudio comparativo entre las pruebas de fibrinólisis

y los es t ig i rnas de r iesgo endoscóp icos .o . . . . . . . . . .153



vII .11. Asociación entre f ibr inól is is y score

p O S t e n d O S C ó p i C O . . . . . . . . . . . . . . ' . . . . . . . . . . . . . " " " " " ' 1 6 3

VrI.12. AnáI is is mult ivar iante " ¡ " " " ¡ " " " " " " " "165

VII .13. Asociación entre f ibr inól is is y evolución cl ln ica'

según g rupos . - . . .

VI I I . D ISCTTSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' L7L

IX. CONCI,USIONES

X. BIBLIOGRAFIA

x r . A I IEXOS . . . . . . . . . . .2L2



I. -INTRODUCCION



La hemorragia digestiva alta(HDA) es una patologfa frecuente

dentro de las urgencias hospitalarias' representando entre 30 y

40 admisiones hospitalarias anuales por 100.000 habitantes en

EEUU(L). Si bien su tratamiento ha mejorado de un modo ostensible

desde el advenimiento y realización sistemática de la endoscopia

diagnóstica y teraperltica, persiste gravada por una significativa

morbilidad y mortalidad, siendo aproximadamente esta última de

un Lot(2r31, cifra que no se ha modificado notoriamente en los

últimos 40 años.

Dada Ia trascendencia de esta entidad' uno de los esfuerzos

en cuanto a su manejo se ha centrado en la identificación de

factores pronósticos de evolución adversa , tanto desde el punto

de vista c l ín ico como endoscópico14t5t6l . Entre los factores de

riesgo de evolución ominosa de Ia HDA se encuentran 1a presencia

de shock hipovolémico, la hematemesis como forma de presentación'

la edad avanzada, €1 origen de Ia hemorragia y la existencia de

enfermedades concomitantesr gu€ incluso puede condicionar aumento

de la mortalidad a largo plazo(7). Endoscópicamenter s€ han

descrito una serie de estigmas de riesgo de resangrado, cuando

las úIceras pépticas constituyen el origen de1 sangrado, tales

como presencia de coágulo adherido a la base del ulcus' mancha

plana pigmentada, vaso visible o sangrado activo(8).

Por otra parte, el mayor tamaño de la úlcera(superiot a L'2

cms) y su Iocalización en pared posterior del bulbo auodenal



tanücién se han relacionado con un peor pronóstico'

En eI caso de que Ia causa de la HDA sea Ia exiStencia de

varices esofágogástricas, son los l lamados signos rojos los que

se han identificado eomo predictores de mayor riesgo de

resangrado Precoz.

un factor que puede contribuir a Ia persistencia de Ia

hemorragia, y por tanto a un peor pronóstico es Ia actividad

fibrinollt ica del tracto digestivo superior(9), puesto que la

fibrinÓIisis producirla Ia digestión de1 coágulo' Sobre eI

coágulo intervienen, fundamentalmente 2 factores:

La acción proteolft ica de la pepsina, activa a bajo pH'

como el del jugo gástrico-

- La acción loca1 fibrinolftica plasmino-dependiente' pues

las céIulas mucosas gástricas y duodenales contienen activadores

de la fibrinÓtisis, siendo superior el nivel de actividad

fibrinolftica en eI sistema venoso gástrico que en el sistéutico

(10) -

EI tratamiento de la HDA en su fase aguda va encaminado a

conseguir Ia hemostasia y a prevenir la recidiva de la misma'

Existen diversos tipos de medidas terapeúticas: endoscópicas'

quirúrgicas y farmacológicas. Dentro de este último grupo algunos

fármacos actúan disminuyendo los factores agresivos contra la

mucosa con eI fin de neutralizar eL daño potencial del ácido y



}a pepsina sobre Ia misma: Bloqueadores del receptor H2 de

histamina y bloquedores de Ia bomba de protones(reducen

secreción ácida gástr ica).

Otros fármacos potencian los mecanismos defensivos de Ia

mueosa gastroduodenalr como los análogos de las prostaglandinas

y el sucral fato.

1a

1a

La vasopresinat

f lujo sangulneo aI

somatostatina y sus derivados disminuyen eI

lecho sangrante durante eI episodio agudo'

Finalmente los fármacos antifibrinollticos como eI ácido

tranexámico, inhibidor especlfico de la activación del

plasminógeno, también se han utilizado en el tratamiento de Ia

HDA, si bien su uso continúa siendo controvertido actualmente.

Dado que el pronóstico del paciente que presenta HDA Parece

asociado a Ia evolución del coágulo y ésta a su vez depende'

sobre todo, de la actividad fibrinolltica sobre el mismo' creemos

interesante establecer si existe una correlación entre

determinados parámetros de Ia fibrinólisis y la evolución cllnica

de Ia IIDA. Esta hipÓtesis constituye el nucleo central del

trabajo efectuado que se expone en esta memoria y que pretende'

por otra parte extraer conclusiones de cara a una potencial

terapia antifibrinolltica adyuvante en esta frecuente patologla.



Laf ib r inó l i s i sesunproceso f i s io lóg icoqueproduce la

degradación proteolftica de }a fibrina inducida por la plasmina

para destruir los tro¡rücos intravasculares y reestablecer eI flujo

sangulneo en los vasos lesionados(11). Este proceso es real izado

gracias a Ia existencia de una serie de protelnas integradas en

eI l lamado sistena fibrinollt ico(12). Dicho sistema comprende un

grupo de protelnas activadoras' en equilibrio con otras que

inhiben eI proceso. Este equil ibrio es el que facil i ta Ia

permeabilidad vascular y la ausencia, Pof contra de fenómenos

hemorrág icos(13) .

La proteína fundamental del sistema fibrinolltico es Ia

plasminar Qü€ Se genera a partir de un precursor inactivo

plasmático, eI plasminógeno, el cual se activa a través de 3

vfas diferentes:

- La vla del tPA

- La vla del UPA

- EI sistema de contacto

Ademásr €s fundamental la existencia de un sistema de

inhibición especff ico de la función catalít ica de 1os

activadores, puesto que una activación en exceso del plasminógeno

causarla un sfndrome hemorrágico(14). Ira plasmina recien generada

debe ser regulada para prevenir una proteóIisis incontroladar Ya



que su actividad no es especlf ica frente a Ia plasmina.

Existen 2 tipos de inhibidores de la fibrinóIisis según eI

nivel de actuación:

. fnhibidores de los activadores del plasminógeno¡ PAf-1'

PAI-2 y PAI-3.

. Antiplasminas. EI inhibidor natural activo más abundante

es Ia ar-AP, presentando el resto de inhibidores una escasa

relevancia en Ia inact ivación de Ia plasmina(14).

Por tanto, Ia fibrinólisis es un proceso en equil ibrio'

resultante de Ias interacciones moleculares específicas entre

activadores del plasminógeno y de sus inhibidores' controlando

asl Ia potente actividad fibrinolÍtica en tiempo, localización

y extensión, evitando simultáneamente Ia trombosis y eI sangrado-

otros mecanismos implicados en Ia regulac5-ón de la

f ibrinólisis son:

. Factores de crecimiento y citoquinas(15), 9ue modulan los

niveles de slntesis o la actividad de los componentes del sistema

fibrinollt ico.

. Unión a receptores de superficie celularr limitando Ia

acción a lugares especlficos y modificando las mutuas

interacciones entre esos componentes y la respuesta a otros

moduladores.

Todas las enzimas activadoras del sistema fibrinolftico son

serfnproteasas(en su centro activo existe un aa serina). Constan

6



de 2 cadenas , Id A(pesada) y la B( I igera) , un idas por uno o más

puentes disulfuro.

La cadena A, sita en la porción N-terminal, es Ia

responsable de Ia especif icidad de unión aI sustrato' Está

compuesta por Ia combinación de una serie de dominios:

Los kringles, estructuras plegadas de 80 ddr unidos por

3 puentes disulfuro

- Los finger, regiones homóIogas aI FCE

- Los tandem.

La cadena Bt contenida en la porción C-terminalt es la

fracción proteollticamente activa. Se encuentra formada por 250

residuos aa y contiene en su centro activo histidinat ácido

aspártico y serina.

Los inhibidores naturales del sistema fibrinolftico

pertenecen casi en su totalidad a la familia de las serpinas

(inhibidores de las serínproteasas).



II.2 PROTEINAS DEL SISTEMA FIBRINOLITTCO

I I .2 .1. P lasminógeno y p lasmina

EI plasminógeno es una beta-globulina de 790 residuos aa y

92 kD de peso molecuLar. E1 gen que Io codifica se encuentra en

el cromosoma 6(16), siendo sintetizado fundamentalmente a nivel

hepático. Sus concentraciones plasmáticas son de unos 2A0 mg/dL,

encontrándose et 208 en forma libre y eI resto unido a protefnas.

Su vida media es de 2r2 dlas. Es eI precursor inactivo de Ia

plasmina. Sus niveles plasmáticos son relativamente estables

(L7), a pesar de la inf luencia del e jerc ic io, hormonas, edad'

sexo y estado nutricional en Ia fibrinóIisis.

Está constitufdo por 2 cadenas. La A (pesada) de 560 ddt

contiene un péptido de activación y 5 kringles, confiriéndole

éstos úItimos su afinidad por Ia fibrina' a2-AP y

tromboespondina(18). Los LBS de los kringles interaccionan

especlficamente con ciertos aa o derivados como la lisina' ac.

épsilon aminocapróico y ac. tranexámico. EI kringle I presenta

LBs con gran afinidad para la fibrina. otros 5 LBs con menor

afinidad por 1a fibrina se encuentran en los kringles rI a v.

La cadena ligera B de 230 aa contiene un centro activo

responsable de Ia acción catalítica de Ia forma enzimáticamente

activa del plasminógeno, Iá plasnina.

B



rA\Kringle lv

\X )4\\Kr¡ngl€ ¡l l,.w l - \

IIPtasninógeno5p

*

T ''-h,Kringl€ tl I

Y -/,$ffi /

I

*LBs l (F ib r ina)

PT4ASI.IINOGENO, PLASMINA

gh I rsnrso'c@S

\r Serz4olas¡nina '7

\caratyl¡c AA

I.4. ^. t

I HisOOZ -AsP5a5r/

Lugac de h id ró t i s is

Fig.1. Estructura molecular del plasninógeuo, plasmina' LBS: Sit ios de

unión a la l is ina.

Hay 2 formas de plasminógeno: el G}u-plasminógeno(forma

nativa) y eI Lis-ptasminógeno' con ac glutámico y l isina

respectivamente en su porción N-terminal. El Lis-plasminógeno no

se produce en condiciones fisiológicas ya que Ia ar-AP plasmática

neutraliza rápidamente Ia plasmina libre.

1,a plasmina es una molécula bicatenaria unida por 2 puentes

disulfuro, que se forma a partir del plasminól¡eno' por Ia

hidróIisis del enlace peptldico Argruo-Valrurr debido a la acción

de 1os activadores de1 plasminógeno(18), los cuales actúan con

mayor facilidad sobre Ia forma Lis, que presenta gran afinidad

por la fibrina.

La mayorla de las céIulas tienen receptores especfficos para

eI plasminógeno ylo plasmina( lg) . En Ia interacción entre eI

plasminógeno y sus receptores destaca la potenciación del efecto

activador del plasminógeno Por eI complejo uPA./receptor de uPA



situado en Ia misma céIula, potenciación que es recfproca, así

como la incapacidad de la ar-AP para inhibir Ia plasmina generada

en Ia superf ic ie celular(2o). Todo el lo permite local izar y

prolongar la acción de Ia plasmina sobre un sustrato determinado'

La concentración del plasminógeno es relativamente constante en

el espacio extravascular y en Ia circulación, siendo sin embatgo'

muy modulable su activación a nivel celular. Esta activación

depende de la mayor o menor presencia de uPA en Ia superficie

celular y de los receptores de} plasminógeno que al ser

estimulados por determinados agonistas son capaces de aumentar

o reducir su número-

E lp lasminógeno tamb iénpuedeun i rseaunamat r i z

extracelular, donde sigue siendo un buen sustrato para sus

activadores ( 2L) .

La plasmina es una serÍn protefna. Su cadena A contiene los

kringles y los LBS, y su cadena B, el centro activo (22). La unión

de ligandos a LBs puede, a Pesar de encontrarse a distancia del

centro catalltico activo, producir respuestas modulatorias que

afecten a Ia actividad catallt ica de Ia plasmina (23 t24). La unión

de ac. épsilon-aminocapróico y fibrina a los LBS puede proteger

a Ia plasmina frente a Ia inactivación de Ia ar-AP, 1o que le

confiere una relativa resistencia en la superficie del

coágulo(25). Sin embargo Ia plasmina generada en Ia circulación

es rápidamente neutralizada por dicho inhibidor.

L0



Entre las acciones de Ia plasmina destaca su capacidad para

transformar el sc-tPA en tc-tPA, ta liberación de un péptido en

de la porción aminoterminaL del Glu-plasminógeno dando lugar al

Lis-plasminógeno. Asfmismo, puede generar nuevos lugares de unión

al plasminógeno(26) mediante Ia hidrólisis de las porciones del

extremo carboxiterminal de Ia cadena alfa de la fibrina'

exponiendo regiones ricas en l isina y es capaz de digerir

diversas protefnas plasmáticas como la fibrina' f ibrinógeno'

caseína, factores V y VIII y algunos péptidos y aa.

En su acción sobre Ia f ibrina y eI f ibrinógeno, Ia plasmina

da lugar a 4 fragmentos, productos de degradación del fibrinógeno

denominados: Xt Y, D y E. EI fragmento X es el primerot

proviniendo de la hidrólisis de la cadena A en su región

carboxiterminal. Posteriormente éste se degrada produciendo los

fragmentos Y y D. La digestión deI fragmento Y da origen a un

nuevo fragmento Dt idéntico al anterior y al fragmento E. tos

productos de degradación de la fibrina son similares a los del

fibrinógeno. Sin embargo, cuando Ia plasmina actúa sobre fibrina

estabilizada por eI factor XIII se produce un neoantígeno llamado

dlmero D, constituído por 2 fragmentos D unidos entre sl

covalentemente( I ) .

11



I I .2 .2. Acüivadores del p lasminógeno

T f . 2 .2 .a S i s tema de l üPA

EI tpA es el principal activador de1 plasminógeno. Se trata

de una glicoprotelna de 530 residuos aa y 70 kD de peso

molecular. Su gen codif icador se halla en eI cromosoma 8(27)l

siendo sintetizado y secretado por las céIu1as endotel j-ales(28).

Sus niveles plasmáticos son de aproximadamente de unos 5 nglml

(0r 1 nyt/L) | presentando osci laciones según el r i tmo

ci rcadiano(zg) . Aumentan con eI e jerc ic io(3O) ' t ras la in fus ión

de DDAVP y en situación de oclusión venosa. Probablemente,

circula libre en un 58 aproximadamente, ya que su mayor parte se

encuentra unido a su inhibidor PAI-1(31). Es sintetizado como una

cadena polipéptidica única(sc-tPA), Ia cual es hidrol izada en eI

enlace peptldico entre los aa Argrrr-Ileztg , transformándose en

una molécula b icatenar ia( tc-üPA)(32) . En su est ructura ex is ten

una cadena A, potipéptido de 38 kDr eüe presenta afinidad por Ia

f ibrina, y Ia cadena B, con actividad catal l t ica. En Ia cadena

A se encuentran el dominio finger y el kringle II que contiene

LBS(33). Estos dominios permiten la unión de1 tPA al

plasminógeno, a activadores como Ia fibrina, a sus inhibidores

y a su receptor específ ico.

La afinidad del dominio finger por la fibrina no puede

reducirse en presencia de l isina o ac. omegacarboxfl icos(34).

L2



ACTfVADOR TISff-LaR DEL pLaSI.IINOGBNO LIPA \Lugac de t¡nión aFibr lna / PAI-1 ^" . .d

* Lugac de

h i d c ó t i s i s

Arq27g-l¡e279- His325

Dorninio Factor decrecimiento ePidérmi co

Dotninio Finger

f ig.2 Estructura

plasninógeno.

molecular del activador tisular del

EI tPA es poco potente en Su forma libre asociándose

débilmente aI plasminógeno y fibrinógeno solublesr rro obstante'

se une fuertemente a la fibri-na. Su actividad catalftica aumenta

marcadamente cuando el enzima se une a compuestos como fibrinat

PDF., prolisina, heparina o productos denaturantes (35-38 ) .

EI tPA actúa localmente y tiene poco efecto sobre

fibrinógeno circulante, a diferencia de Ia urocinasa' que

presenta tanta afinidad por la fibrina-

La formación de fibrina promueve Ia adsorción de1

plasminógeno y del tPA. Concentraciones f isiológicas de f ibrina

producen que eI tPA y Glu-plasminógeno se unan entre sl formando

un compuesto ternario, eI cual disminuye la I(m permitiendo, de

este modo una conversión más eficiente del Glu-plasminógeno

adsorb ido a l coágulo de f ibr ina en G}u-p lasmina(39) . La

e I

no

13



eficiencia catal l t ica(Kcat/If t) es unas 300 veces superior en

presencia de f ibrina. Por tanto, la plasmina se forma casi

exclusivamente dentro del coágulo de fibrina, degrada eI pollmero

de fibrina en fragmentos pequeños que son eliminados por eI

s istema monocito-macrof ágico .

A pesar de que }a tromboespondina aumenta Ia actividad del

tpA en ausencia de f ibrina, ésta es inferior a Ia que presenta

cuando se une a Ia fibrina, por lo que en realidad actúa como

inhibidor competitivo de Ia activación det plasminógeno por el

tPA en presencia de f ibr ina(40) .

EI tc-tpA es más activo frente a sustratos cromogénicos e

inhibido más rápidamente por los PDF, y las serpinas, 9u€ eI sc-

tPA( 4L-42). En presencia de fibrina ambas formas activan de modo

similar aI G}u-plasminógeno. L,a vida media in vivo del sc-tPA y

del tc- tPA es de unos 5 minutos(43) . Parece que la tasa de

desaparición deI tPA es independiente de Ia formación de

complejos inactivos con el PAI-I, puesto que en pacientes a los

que se les suministró tpA recombinante alcanzaron una tasa de tPA

100 veces superior a Ia de PAI-I ' presentando eI tPA una vida

media de 5 minutos(43). EI órgano donde se aclara eI tPA

primariamente es el hlgado(44) mediante dos sistemas: e1

receptor de manosa de las células endotel iales hepáticas(45) y

un receptor especlfico del parénquima hepático que pueden

reconocer et dominio f inger y/o el FCE del tPA(46)' Existen'

además, dos tipos de receptores no metabólicos para eI tPA; uno

de alta afinidad en escaso número, y otro de más baja afinidad

L4



con mayor expresión. El primero parece ser idéntico al PAI-L(47)

y se expresa en céIulas endoteliales y/o hepáticasr mientras que

eI segundo tiene una distribución más amplia sobre distintos

tipos celulares. No se ha determinado si la unión del tPA con eI

receptor de alta afinidad en las céIuIas endoteliales es

reversible; asf mismo se desconoce si el tPA permanece activo o

es rápidamente inhibido tras la unión. Los receptores del tPA'

de forma similar a los receptores de} plasminógeno' pueden ser

modulados por diferentes estlmulos.

por otro lado, la l ipoprotefna(a) puede desplazar al

plasminógeno y al tPA de Ia unión con sus receptores en células

endotel ia les y monocft icas(48). Su estructura, asÍ como su

composición lipfdica es muy similar a Ia de Ia partÍcula LDL'

diferenciándose de ésta por la apoprotelna(a) ' que se halla

unida a Ia apoproteÍna B-100. Esta apoproteina posee una

secuencia de aa muy similar aI plasminógeno, con eI que compite'

asÍ mismo Io hace con Ia ptasmina y probablemente con eI tPA y

uPA por la unión a Ia fibrina y a sus receptores celulares,

interfiriendo, por 1o tanto, Ia activación del plasminógeno'

siendo un factor potencial de trombosis y arteriosclerosis(49).

El tpA asociado a las céIulas monocfticas aumenta la

eficacia activadora de1 plasminógeno , pudiendo generar plasmina

en ausencia de fibrina. Por ello posiblemente su función no esté

Iimitada al espacio intravascular y quizá Ia superf icie celular

actrle de forma parecida a la fibrina en el proceso de activación

del plasminógeno por eI tPA.

1s



T.f .2.2.b Sistema de la urocinasa

La uPA es sintetizada como cadena polipéptidica simple(50),

Ia cual apenas presenta actividad proteolít ica(Sl)' a diferencia

del sc-tPA. La pro-uPA contiene 411 aa y tiene un peso molecular

de 54 kD(52). Su forma bicatenar ia( tc-uPA) se produce por

hidrólisis enzimática mediada por plasmina o calicrefna'

permaneciendo unidas ambas cadenas por un enlace disulfuro.

EI gen que codifica la secuencia de la pro-uPA se encuentra

en e1 cromosoma 10(53). Es s intet izada en los f ibroblastos'

céIulas epiteliales, neumocitos, células deciduales placentarias

y otras(54). Es considerada como eI activador fisiológico que

inicia Ia l isis de Ia fibrina que se deposita en l-os conductos

excretores del organismo, principalmente en los túbulos renales.

Su nivel plasmático es de 3-8 ng/m1,, aumentando con el ejercicio

(30), siguiendo apenas un ritmo circadiano, y modificándose muy

poco con Ia oclusión venosa o tras la infusión de DDAVP(55). Su

vida media es de I minutos.

EL sc-uPA presenta homologla con eI tPA en el 508 de sus

dominios. Su cadena A contiene un dominio FCE' un kringle y un

péptido conector. La cadena B contiene el centro activo.

La forma activa bicatenaria (tc-tPA) se obtiene a partir de

Ia pro-uPA por acción de pequeñas cantidades de plasmina, Io que

conlleva una aceleración autocatalít ica del proceso(56). La

plasmina y ta trombina son capaces de hidrolizar eI sc-uPA en su

posición 156 dando lugar a una protefna inactiva. La plasmina y

16



otras enzimas pueden hidrolizar el enrace peptfdico Lisrrn'Lisr*

dando lugar a una urocinasa de bajo peso moleculart que preserva

su act iv idad catal f t ica(57 ) .

La aprotinina inhibe a la urocinasa de alto y bajo peso

molecular pero no aI tPA(58). Se considera probable que Ia UPA

intervenga en eI proceso de Ia fibrinóIisis, activando aI

plasminógeno a plasmina mediante un mecanismo protegido frente

a inh ib idoresex t race lu }a resde lac t i vadorde lp lasminógeno .E l

receptor de Ia uPA actúa en eI catabolismo de complejos uPA-PAI-1

y UPA-PAL-?.

TT.2.2.c Sisüena de contacto

Existen una serie de moléculas implicadas en la activación

de la fibrinólisis en Ia fase de contacto; éstas son! el factor

XII, eI cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína'

EI factor XII es una glicoprotefna monocatenaria de 76 kD

de peso molecular. Su concentración plasmática es de alrededor

de 30 mg/L. Su papet fundamental es Ia conversión del sc-uPA en

tc-uPA vfa cal icrelna-

EI cininógeno de a}üo peso molecular es una glicoproteina

110 kD de peso molecular que actúa como cofactor en el sistema

activación por contacto.

de

de

L7



La precalicreína es una gl icoproteína de 88 kD de peso

molecular. EL factor xII activado convierte Ia precalicreína en

calicrefna mediante hidról isis de la unión peptldica Arg.rr-IIe. ' ,r '

La ca l icre lna convier te e l sc-uPA en tc-uPA(59) ' Su concentrac ión

plasmática osci la entre 35 y 45 urg/mr, y circula formando

complejos con el cininógeno de alto peso molecular.

TÍ.2.3.a Inhibidores del plasminógeno

E} PAI-1 es una glucoprotefna constitulda por 379 aa' de 52

kD de peso molecular perteneciente a la familia de las serpinas'

Su secuencia es codificada por un gen localizado en el cromosoma

7. Existen muchas céIulas caPaces de sintetizarlo, entre elIas

Ios hepatoci tos y las células endotel ia les(60) '

EI 75t del pAI-1 se encuentra en la circulación plasmática-

Una gran parte de é1 se almacena en las plaquetas, tras la

agregación de las mismas(61-62). Las céIulas musculares l isas

también 10 sintetizan. si bien en cuttivo las células

endoteliales sintetizan y secretan PAI-I activo, transformado

después a una forma latente inactiva, Ia cual puede ser activada

por fosfolípidos cargados negativamente y denaturantes(63)' en

el plasma eI PAI-1 se encuentra en forma activa o unido al tPA'

a este nivel se une a la vitronectina que estabil iza su

actividad. Este complejo, PAl-vitronectina se disocia en

presencia de tPA para const i tu i r complejos PAI- tPA(64).

1B



Ex is tenda tosquesug ie renquee lPA l - l seor ig inaen las

cétulas endoteliales: Estudios inmunológicos con microscopla

electrónica han revelado que no existe PAr-l sobre la superficie

celular, sino que éste se encuentra en eI interior de las céIulas

y en Ia matriz extracelularr estando accesible a Ia fase soluble

del tpA(65). En contra de ésta hipótesis se halla el hecho de

que no se ha podido demostrar eI ARN' tranSCriptor de PAI-I

encé Iu }asendo te l ia lesa is ladas(66) ,yporo t rapar teco-

cultivos de células endoteliales y musculares lisas demostraron

que éstas últimas produclan PAI-1(63). La interacción de }os

productos de liberación plaquetaria con las células endoteliales

induce Ia slntesis de PAI-I-(67\, habiéndose demostrado que Ia

administración intravenosa de endotoxina promueve la sfntesis de

pAI-l por parte de las céIulas endoteliales hepáticas(68) ' Sin

embargo, los hepatocitos recien aislados no sintetizan esta

proteína.

Si bien el PAI-1 Plasmático

administración de insulina intravenosa

su sfntesis en Ia l inea celular HepG2

hepatocitos humanos en cultivo(70) '

Sus niveles plasmáticos son de unos 5 a

con el ritmo circadiano' Dicha concentración

no aumenta tras l-a

en humanos ( 69 )' estimula

del hepatoma humano Y en

nglml, variando

unas 1000 veces

Ex is tenmúl t ip les fac to resdecrec im ien toquemodu lan

producci6n y/o liberación de PAI-1- por distintas céluIas como

factor de necrosis tumoral-al fa(71) y el FCT-B(72) '

1a

e1

20

es

19



inferior respecto a Ia de a2-AP, pero 2 ó 3 veces superior a Ia

de los activadores del plasminógeno que inhibe.

El pAf-1 parece ser eI inhibidor fundamental de1 sc-tPA' tc-

tPA y tc-uPA. Además interacciona con Ia f ibrina (731, heparina

y fibronectina. Su reactividad con Ia trombina se incrementa 200

veces tras formar un compuesto con Ia vitronectina, que 1o

estabil iza(74). La interacción del PAf-l con los activadores de1

plasminógeno se lleva a cabo en el enlace peptldico Argrnu-

Metrn, del inhibidor, probablemente mediante la formación de un

complejo reversible, que posteriormente se convertirfa en

covalente tras ta hidrótisis de dicho enlace peptÍdico.

Finalmente se liberarla un péptido de activación de 33 aa desde

e l comp le jo (75 ) .

Estudios experimentales realizados en animales a los que les

fue infundido PAI-I encontraron que presentaba una vida media de

6-8 minutos y se ac laraba a n ive l hepát ico(76t77) ' s in poderse

especif icar si intervenía un receptor especÍf ico-

El PAI-2 es una protelna de 393 aa perteneciente a Ia

familia de las serpinas que presenta dos formass una intracelular

no gl icosi lada de 47 kD de peso molecular y otra plasmática

glicosi lada de 60 kD. A diferencia del PAI-1 no presenta ninguna

forma latente(78). Fue detectado por primera vez en extractos de

placenta humana, y se suele localizar en eI epitel io

trofoblástico (79). Su presencia se asocia con gran frecuencia al

embarazo, si bien ha sido identificado, ocasj-onalmente en varones

20



y mujeres o embarazadas. También se

humanos(80) ' Y es secretado Por

céIulas f ibrosarcomatosas .

ha aislado en leucocitos

monocitos, macrófagos Y

EI gen que codif ica su sfntesis se aisló en eI cromosoma 18.

Su secreción por los macrófagos es incrementada por Ia endotoxina

(g1). La dexametasona induce un moderado descenso de Ia expresión

genét ica de1 PAI-2 por par te de las cé luIas HT-1080(82) . EI

receptor para u-PA presente en muchas céIulas desempeña un papel

primordial en eI catabolismo de los complejos UPA-PAI-2 (83).

El PAI-3 inhibe a Ia proteína c activada, la cual forma

complejos con el PAI-1 inactivándolo. Su capacidad de inhibición

es bastante inferior a las del PAI-L y 2.

La protelna nexina es un inhibidor de las serínproteasas

como Ia tr ipsina, trombina, plasmina, uPA, sc-tPA y tc-tPA' pero

no del pro-uPA. No se ha podido detectar en eI plasma. Es

sintetizada por los f ibroblastos, céIu1as musculares cardfacas

y epitel iales renales, siendo su papel principal eI favorecer Ia

endocitosis de proteasas. Se cree que en determinadas situaciones

fisiológicas las concentraciones locales deI PAI-3 ylo de la

nexina podrían aumentar 1o suficiente como para ejercer un papel

en Ia proteótisis mediada por las células endotel iales.

El cr-inhibidor es un inhibidor de proteasas de 105 kD de

peso molecular, perteneciente a Ia familia de las serpinas(84)'

formado por 478 residuos aa. Es capaz de inhibir los

2L



subcomponentes activados del primer componente del complemento'

Ios factores XIa y XIIa, la cal icreína Y la plasmina

plasmáticas(85). Probablemente intervenga en la inhibición de la

fibrinólisis dependiente de contacto, Pof ejemplo en eI proceso

de conversión de sc-uPA a tc-uPA.

La glicoproteína rica en histidina tiene un peso molecular

de 75 kD y consta de 507 aa. Presenta una alta afinidad por eI

LBS I del plasminógeno, aI que inhibe de forma competítiva. Se

piensa que un 508 de1 plasminógeno circulante se halla unido a

esta proteína de modo reversible(86), sin embargo Ia a2-AP es más

efectiva en interferir la unión de| plasminógeno a Ia fibrina

(87) .

La tromboespondina es una glicoproteína de 450 kDr que se

encuentra en 1os gránulos alfa de las plaquetas, y se l ibera de

éstas tras ser estimuladas por la trombina. Es un inhibidor no

competitivo de Ia activación deI plasminógeno por eI tPA en

presencia de fibrina, sugiriendo que pueda formar un compuesto

ternario con la fibrina y eI tPA. En ausencia de fibrina es capaz

de acelerar la activación del plasminógeno por el tPA sólo por

un factor de 30.

La tetranectina es una proteína compuesta por 4 subunidades

de L7 kD cada una. Su concentración plasmática es de 15

microgramos/ml. Se une al kringle IV del plasminógeno y en

presencia de poli-D-l isina, y probablemente de f ibrina' acelera

Ia conversión de plasminógeno a plasmina por eI tPA(88).

22



I Í . .2.3.b. Inhibidores de la plasmina

La serpina a2-AP es un inhibidor primario de Ia plasmina'

su peso molecular es de 70 kD, siendo sintetizado en el hlgado'

Su concentración plasmática es aproximadamente }a mitad de la de1

plasminógeno. Presenta una vida media de 3r3 dfas. su molécula

posee tres sit ios funcionales¡ eI centro de unión al LBS I de la

plasmina localizado en Ia región carboxiterminal, €1 centro

reactivo, y eI centro de unión cruzada con Ia fibrina' muy

cercano al extremo amino-terminal'

La estructura molecular de ta a2-AP está relacionada con sus

propiedades funcionales, gue son esencialmente:

- Interacción con las cadenas alfa de Ia fibrina durante la

formación del trombo-

Interferencia con la adsorción del plasminógeno a Ia

f ibr ina.

Inhibición rápida de Ia plasmina. En presencia de lisina

o EACA, Ia interacción entre a2-AP y plasmina es inhibida en un

alto grado. En la interacción entre Ia a2-AP y Ia plasmina, se

produce Ia reacción de un residuo de serina deI sitio activo de

Ia plasmina con los residuos de1 sitio reactivo Argrrr-Metr* de la

a2-ap, produciéndose la hidról isis de éste, l iberándose una

secuencia de peso molecular L1.000 daltons, 9u€ permanece unida

de modo no covalente aI LBS I de la plasmina. El complejo

covalente resultante de peso molecular L50.000 daltons

probablemente se mantiene unido debido a la formación del nuevo

enlace S€fprasrnin"-Arg"r-"r, ( 89 ) .

23



El centro de unión cruzada de Ia a2-AP con Ia f ibrina es e1

res iduo GIur . EI factor XI I Ia cata l iza Ia formación del en lace

peptldico entre el residuo GIu, de la a2-AP y Ia Lis de Ia

porción carboxiterminal de la cadena alfa de Ia f ibrina.

La a2-AP compite con el plasminógeno por su unión a la

f ibrina, como Ia l isina o eI EACA. La unión cruzada entre 1a a2-

AP y fibrina, tambien aumenta Ia unión indirecta' de}

plasminógeno a la f ibrina, es decir con interposición de La a2-

AP. Durante la coagulación el 208 de Ia a2-AP se une de forma

cruzada a la f ibrina, exist iendo una concentración molar de a2-AP

unida aI trombo simiLar a Ia del plasminógeno. Debido aI balance

molar entre a2-AP y plasminógeno, un trombo normal de sangre no

se lisa espontáneamente a pesar de la fijación de tPA aI trombo

(90). Este 202 de la a2-AP es más efectivo en la prevención de

la l isis espontánea del coágulo que el 808 circulante restante.

La a2-MG inhibe las proteasas con una alta especif icidad.

Tiene un peso molecular de 725 kD, con una concentración

plasmática de 2.5 uglmr,. Su secuencia es codif icada por un gen

situado en el cromosoma L2, siendo homóloga a los componentes ct

y cn de1 complemento(sL). Su molécula es un tetrámero, compuesto

por 2 dímeros unidos entre sí por un puente disulfuro. Presenta

2 sit ios reactivos: la unión éster t iol y un lugar de hidróIisis

proteotft ica múlt iple, con especif icidad de sustrato para

diversas proteasas. Inhibe a muchos de los componentes de1

sistema fibrinolítico, de modo que es capaz de inactivar a Ia

plasmina en concentraciones relativamente bajas, asÍ como a la

24



calicrelna, tc-uPA, tPA y aI complejo estreptoquinasa-

plasmina /ógeno. A pesar de ello, sóIo actúa en circunstancias en

las que existe una gran activación del sistema fibrinollt ico, por

ejemplo en la coagulación intravascular diseminada o durante Ia

terapia con fármacos trombolfticos. En estas situaciones la a2-AP

se consume antes de inactivar toda la plasmina plasmática, puesto

que su concentración molar es Ia mitad que la del plasminógeno;

actúa por elIo como un depurador de proteasas y neutraliza el

exceso de plasmina al formar complejos covalentes con ésta' los

cuales son reconocidos por receptores especfficos de Ia

superficie de fibroblastos' macrófagos y

sistema monocito-macrofágico ( 1 1 ) .

célu1as del

25



II.3 REGUI,ACION DEL SISÍEI{A FIBRINOLITICO

En Ia regulación del sistema fibrinollt ico intervienen una

serie de mecanismos relacionados entre sí.:

- Activación de zimógenos a enzimas activos

Inhibición especffica de éstos

I,a regulación de Ia concentración plasmática de estas

proteÍnas.

La fibrina desempeña un papel fundamental en eI control de

Ias interacciones entre las proteínas del sistema.

La formación de plasmina en su lugar de acción se logra

mediante ta unión de1 plasminógeno y eI tPA' a Ia f ibrinar 1o

cual posibi l i ta la activación del plasminógeno en su

super f ic ie(91) . ta ef icac ia cata l í t ica del tPA aumenta unas 300

veces en presencia de f ibrina, siendo escasa cuando se encuentra

Iibre(38). En condiciones normales eI plasminógeno no es activado

a plasmina, ocurriendo dicha activación sobre Ia superficie de

la f ibr ina.

La a2-AP participa en la regulación del sistema

fibrinol i t ico por su alta afinidad por Ia plasmina' lo que

implica una rápida neutral ización de ésta(91). A1 producir

plasmina en Ia superf icie de Ia f ibrina, está relativamente

protegida de Ia acción de la a2-AP, debido a que la fibrina está

unida aI centro activo de la plasmina y a Ios LBS.

26



La forma monocatenaria (sc-tPA) del tPA promueve Ia lisis

f ibrinoespeclf ica(91) mediada por Ia plasminar gu€ actúa

eficazmente en Ia superf icie de Ia f ibrina'

Un aspecto importante en Ia regulación de la fibrinóIisis

es el equil ibrio y disponibi l idad de sus diferentes componentes.

El plasminógeno y la a2-AP son estables' presentando

concentraciones plasmáticas elevadas. EI PAI-I y los activadores

del plasminógeno tPA y uPA constituyen una fracción ¡nás dinámica-

Sus vidas medias son muy inferiores(minutos) a las del

plasminógeno y a2-AP(dfas), presentando unas concentraciones

plasmáticas bajas, siendo l iberados de forma contlnua.

Existe una gran afinidad entre eI PAI-I y eI tPA' 1o que

hace probable Ia existencia de numerosos complejos LPA/PAI-I

circulantes, aunque las concentraciones plasmáticas de ambos sean

bajas(56). EI potencial f ibrinol l t ico es valorado mediante la

respuesta de liberación de tPA inducida por circunstancias tales

como el ejercicio fÍsico, Ia oclusión venosa o ta administración

de DDAVP(92). Asl, existen datos acerca de pacientes con elevada

tendencia trombótica, inicialmente atribulda a un defecto en Ia

Iiberación de tPA, en los que posteriormente se ha demostrado una

elevada actividad plasmática de PAI, 9u€ Io neutral izarfa(93) -

EI PAI-I se eleva en situaciones patológicas

(tromboembolismo venoso, obesidad, resistencia a insulina, sepsis

y enfermedad arterial coronaria) y actria como un reactante de

27



fase aguda, siendo muy baja su concentración en sujetos sanos

(10-20 ng /L) (94) . Por cont ra , ex is te re lac ión en t re un exceso

de tPA circulante o déficit de PAI-L y la tendencia a la

hemorragia, Io cual apunta a la importancia fundamental del

equil ibrio tPA AglPAI-l (95 ) .

EI papel del uPA parece menos claro. Su única forma

plasmát ica, la monocatenar ia no reacciona con eI PAI- l . 'Su

expresión es inducida durante la transformación neoplásica, así

como por Ia exposición a factores hormonales, de crecimiento,

ésteres y cA¡,IP. Puede formar parte del complejo sistema de

regulación de Ia migración celular, invasión y aparición de

metástasis tumorales, sin estar demostrada su influencia en Ia

f ib r inó l i s i s (96) .

El PAI-2 es otro inhibidor del sistema fibrinollt ico que se

suele detectar en gestantes. Sin embargo, se ha podido determinar

en pacientes con pancreatitis o enfermedad hepática avanzada, fio

encontrándose claro su lugar de producción y función específica

en dichas si tuaciones(97r. Su secreción es regulada por

endotoxinas y ésteres de forbol, capaces de estimular su

transcr ipción en unas 50 veces(98).

El PAf-3, tercer inhibidor del activador t isular de]

plasminógeno, se ha aislado en plasma humano y en orina. Existen

datos que apoyan el hecho de que eI PAI-3 y eI inhibidor de Ia

proteÍna C activada son moléculas similares(99). El papel

f isiológico del PAI-3/Inhibidor de la proteína C activada no se

28



ha determinado todavía.

La a2-Ap sólo se encuentra reducida en determinadas

circunstancias en las que disminuye Su sfntesis' como en las

hepatopatías(L00), o cuando su consumo es excesivo(coagulación

intravascular diseminada). Dado que 1a plasmina sóIo es producida

a nivel plasmático en situaciones especiales' tales como

traumatismos u otras que induzcan Ia liberación del tPA, un

déficit de a2-AP se asociará a transtornos hemorrágicos

exclusivamente en las citadas ocasiones ( 101 ) .

Finalmente, parece que la proteÍna C interviene en la

regulación de la fibrinólisis mediante su unión con el PAr-1, aI

que neutralizaria, disminuyendo la inhibición fibrinolltica de

éste(102). Su activación por la trombina es máxima en presencia

de fosfol fp idos, t rombomodul ina y cofactor S(103).

29



r. gnuonnacla olcnsrtve mre

I I I .1. CENERALIDADES

Definición

Ira hemorragia digestiva alta(HDA) es aquella que se origina

en lesiones situadas por encima del ánguto de Treitz' Puede

manifestarse por Ia presencia de restos hemáticos en el vómito'

eomo hematemesis o vómitos en "poso en café", por la emisión de

heces melénicas o hematoquecia y por slntomas de pérdida

hemática, tales como preslncope, disnea, angor e incluso shock'

Clasif icación

La magnitud de Ia HDA es importante de cara aI enfoque

diagnóstico y terapeútico, así en la valoración clínica de Ia

misma se ha estrati f icado en:

Leve: En la que el paciente se encuentra prácticamente

asintomático y suele corresponder a disminución de la volemia

infer ior a I 10t ' es dec i r 500 n i t .

Moderada: EI paciente presenta una presión arterial

sistólica ( TAS ) superior a 100 ntm de flg, una frecuencia

cardíaca(FC) inferior a 100 lpm, t igera vasoconstricción

periférica y Ti l t-test negativo(esta prueba es posit iva si al

adoptar eI ortostatismo tras el decúbito se produce un aumento

de Fc de 20 lpm o disminución de TAS de 20 mm de Hg.

Implica una pérdida hemática superior a 1000 nL. La disminución

de la vo lemia suele ser de1 10-258' ent re 500 y 1250 f f i '

- Grave: TAS inferior a 100 mm de Hg, FC superior a 100-120 lpm'

evidente vasoconstricción periférica, sudoración, oliguria y

30



T i l t - t es t pos i t i vo . Pé rd ida de vo lemía 25 -35 t (1250-1750 mL) .

Masiva: TAS menor de 7Q mm de Hg, FC superior a L20 lpm'

intensa vasoconstricción, shock. Disminución de volemia superior

a I 35? (>L750 m t ) .

epidemiología

La HDA es responsable de 100 hospitalizaciones anuales por

100.000 habi tantes, con un predominio de 2/L para eI sexo

mascul ino(104). Su incidencia se incrementa con Ia edad, s iendo

un 458 de los pacientes mayores de 60 años. Presenta una

mortalidad global, independientemente de su origenr de un 10

20Zt sin existir diferencias con respecto al sexor pero sÍ con

respecto a Ia edad, pues eI 73* de los pacientes que fallecen

t ienen más de 60 años(105) .

Aproximadamente eI 50E de los pacientes que sufren HDA son

portadores de patologías concomitantes, condicionando éstas la

peor evolución de los pacientes, siendo incluso responsables de

la muerte de los pacientes, más que la propia HDA(7).

Patogenia

Lesiones mucosas gastroduodenales

En condiciones normales las mucosas gástrica y duodenal se

encuentran expuestas a factores potencialmente dañinos como el

ácido clorhldrico y 1a pepsina. Sin embargo, también existen

factores defensivos que constituyen el concepto dinámico de la

barrera mucosa gástricai eI primer nivel defensivo 1o integran

31



eI moco extracelular' eI bicarbonato y el epitel io gástrico

(106) ; e I segundo n ive l Io forman eI f lu jo sangufneo de Ia

mucosa( 107 ) y la l iberación de mediadores vasoactivos

(prostaglandinas, histamina, óxido nftr ico); eI tercer nivel 1o

constituye Ia capacidad de reparación de Ia mucosa. Por tanto'

normalmente existe un equilibrio entre los factores agresivos y

defensivos, apareciendo las lesiones cuando éste se rompe'

Con respecto a la fisiopatologfa de Ia HDA por lesiones

mucosas gastroduodenales, ésta ocurre cuando la lesión erosiona

un vaso, generalmente una arteria de pequeño calibre situada en

Ia proximidad del nicho ulceroso, produciendo arterit is '

degeneración y f inalmente un orif icio en la pared vascular(108).

En este momento la hemostasia primaria con vasoconstricción

transitoria y formación del tapón plaquetario, la coagulación y

Ia retracción-contracción de Ia pared arterial actúan como

factores defensivos de la HDA. El pH gástrico prolonga el tiempo

de hemorragia, aI favorecer ta actividad fibrinolítica y

dificultar Ia agregación plaquetaria y ta formación de trombina

(109) . La act iv idad f ibr ino l l t ica está en par te l igada a Ia

plasmina, pero tanrbién a proteasas dependientes det ácido(1L0).

La pepsina potencia los efectos antihemostáticos del ácido y

probablemente interviene de forrna secundaria como favorecedor de

1a f ibr inóI is is .

Hipertensión Portal

Con independencia de su etiología

gradiente de presión entre la vena porta

la elevación del

la vena cava por

f

v

32



encima de su valor de normal (2-6 mmHg) definirfa la existencj-a

de hipertensión portal. Cuando dicho gradiente supera los 12 mmHg

Ia hipertensión portal es marcada y puede condicionar

manifestaciones cl ln icas(111). Su persistencia da lugar aI

desarrollo de una circulación colateral, que permite la

derivación de Ia sangre portal hacia Ia circulación sistémica

en un intento de aliviar la presión del sistema portal(1L2). Los

cortocircuitos o shunts pueden aparecers

1) A nivel cardial, mediante venas gastroesofágicas intrfnsecas

y extr insecas.

2') En eI canal anal a través de la vena hemorroidal superior que

se anastomosa con las venas hemorroidales media e inferior.

3) En eI ligamento suspensorio deI hígado, por medio de Ias venas

paraumbilicales .

4) En la pared abdominal y 1os tejidos retroperitoneales.

5) Las venas diafragmáticas, gástricas, pancreáticas, esplénicas,

suprarrenales y espermáticas pueden drenar en la renal izquierda.

Como se ha descrito, a consecuencia de Ia hipertensión

portal pueden aparecer varices esofágogástricas. Una vez formadas

incrementan su tamaño por aumento de la presi-ón en su interior

y por eI f lu jo portocolateral e levado(113).

El mecanismo por eI que se produce Ia ruptura de Ia variz

y por tanto se desencadena la HDA está en relación con Ia

excesiva presión en las varices, Ia cual depende de los

siguientes factores:

33



Gradiente de presión transmural x Radio

Tensión =

Grosor de Ia Pared

Por tanto' eI aumento de tamaño de Ia vatíz y el

adelgazamiento de la pared( manifestado por Ia presencia de los

denominados "signos rojos" ¡ mult ipl ican eI efecto deletéreo de

Ia hiperpresión en ésta, Io que explica el hecho conocido de que

Ias varices de mayor tamaño sangran con mayor frecuencia que las

pequeñas (114) -

Asfmismo, existe también correlación entre eI grado de

insuficiencia hepatocelular, valorado por Ia clasif icación de

Ch i l d -Pughye l r i esgodeHDA 'po rsumayo ra l t e rac iónde la

hemostasia y por la elevación superior de Ia presión portal y de1

f l u jo sangu íneo de Ia vena ác igos (115 ) '

Etiología

1. Ulcera péptica, que es su principal causa' ocasionando eI 40-

508 de todas las hemorragias(116). Si bien cesa espontáneamente

en eI 80* de los casos, Ia tasa de mortal idad global es del 6-7*'

Entre los factores predisponentes aI desarrollo de HDA en los

pacientes con ulcus péptico no parece encontrarse los altos

niveles de secreción ácida, siendo la secreción basal y

estimulada similar en enfermos con úlceras sangrantes respecto

a aquel las que no sangran(117) . La prevalenc ia de in fecc ión por

34



Helycobacter Pylori es un 15-20t menor que en úIceras no

sangrantes(118) . E l consumo de fármacos AINES puede causar tanto

úlceras gástricas como duodenales y se ha demostrado su capacidad

para aumentar las complicaciones de éstas, pudiendo aparecer en

cualquier momento de} tratamiento, pero síendo más frecuentes

durante e l 1( ) mes del mismo(119) . Este r iesgo de desarro l lo de

complicaciones es dosis dependiente. Por otra parte, Ia

administración combinada de ArNE" más corticoides incrementa en

10 veces e l r i esgo de HDA(120) .

2. Varices gastroesofágicas. son frecuentes en Ia cirrosis

hepática, apareciendo hasta en un 60t de los pacientes, según

estudios endoscópicos. sin embargo, pueden ser secundarias a

hipertensión portal, independientemente del origen de ésta. En

et caso de Ia cirrosis hepática suponen una grave

complicación, con una mortalidad superior aI 60t en los casos de

insuficiencia hepática avanzada( 121 ) '

3. Lesiones difusas d,e la mucosa gastroduodenal.Son frecuentes

tras tratamiento con fármacos potencialmente gastrolesivos, tales

como eI ác ido acet i lsa l ic í l ico(AA$). AINESG22)t o a lcohol ; en

determinadas situaciones de estrés en pacientes hospitalizados:

traumatismos craneoencefáIicos, grandes quemados, infecciones

importantes, insuficiencia respiratoria con venti lación asist ida'

postoperatorios complicados, etc. También aparecen en eI contexto

de patologfas crónicas como la insuficiencia renal y Ia cirrosis

hepáticar ér ésta últ ima Ia gastropatfa de la hipertensión

portal, definida en 1985 por Mccormack(l-23) eS más frecuente de

35



I oqueenunp r i nc i p i oSees t imaba (L24 \ , conunap robab i l i dad

de HDA tras 46 meses d.e seguimiento de 30t para lesiones leves

omode radasyde l60 tpa ra las fo rmasseve ras .

La incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes

tratados con terapia anticoagulante osci la entre L2-40*' siendo

mayor el r iesgo durante el 10 año de tratamiento, presentando una

morta l idad g lobal de un 1E(125) . En la mi tad de estos casos e l

o r i gende laHDAseha l l aene les tómagoyduodeno .

A. Esofagit is. La inf lamación de la mucosa esofágica como

consecuencia, fundamentalmente del reflujo gastroesofágico ácido

o alcalino puede dar lugar a HDA 2a a sangrado difuso de la

mucosa o bien a ulceraciones profundas de Ia misma.

5. Hernia hiatal. Las hernias hiatales de gran tamaño pueden

ocasionar lesiones erosivas traumáticas de la mucosa de Ia parte

de estomágo herniado o de ulceraciones en el cuello de Ia hernia'

6. SÍndrome de Mallory-Weiss. Consist'e en una lesión longitudinal

rlnica de Ia mucosa cardial que aparece como consecuencia de

vómitos de repetición o naúseas intensas; es frecuente tras abuso

de a lcoho} . Su morta l idad es baja(s t ) . La local izac ión de Ia

lesión en Ia vert iente gástrica de ta unión esófago-gástrica

condic iona un peor pronóst ico(126) . Es responsable de un 10-158

de las HDA.

36



7. Malformaciones vasculares. Ligadas a }a enfermedad hereditaria

de Rendu-osler-Weber. Asimismo, Ias malformaciones vasculares no

hereditarias tipo angiodisplasia suponen entre un 1-88 de las

causas de HDA, y un 4* de las hemorragias graves(L27)' Estos

pacientes suelen presentar lesiones concomitantes en colon en un

tercio de los casos.

g. Fístula aortoentérica. se produce por erosión del aneurisma

aórtico sobre la pared de} tubo digestivo, en general a nivel

duodenal(3a porción) o yeyunal, siendo especialmente frecuente

en pacientes portadores de prÓtesis vasculares, sobre todo

injertos aórticos. En Ia mayoría de las ocasiones Ia hemorragia

suele ser exanguinante, Si bien se puede preceder de hemorragias

de débito alto pero de escasa duración o autolimitadas' o incluso

pérdidas crónicas.

g .Les íóndeDieu la foy .Esunacausapococomúnpero

potencialmente mortal de HDA. Se caracteriza por un vaso arterial

submucoso anormalmente grande que protuye a través de un minimo

d.efecto de Ia mucosa (2-5 nm), localizado a menudo en Ia porción

superior det estómago. La etiologla de su ruptura y sangrado

subsiguiente cont inua poco esc1arecidal l2S) '

Diagnóstico

La elección del método diagnóstico varía en relación a Ia

situación hemodinámica de1 paciente, los antecedentes previos y

ta disponibit idad de las dist intas técnicas diagnósticas' si bien

la endoscopia constituye hoy dfa Ia técnica de elección en cuanto

37



aI diagnóstico del sangrado gastrointestinal, ofertando al mismo

tiempo Ia posibi-l idad de intervención terapeútica'

Endoscopia. Esta técnica, consistente en un sistema óptico de

fibras de vidrio, explora directamente Ia mucosa del tracto

digestivo, alcanzándose habitualmente hasta la 2a porción

duodenal. Existen una serie de contraindicaciones para su

realización, la cual es absoluta en el caso de sospecha o certeza

de perforación. En las situaciones de insuficiencia respiratoria

severa o insuficiencia cardfaca descompensada se deben extremar

las precauciones con monitorización cardiopulmonar de los

pacientes. El infarto de miocardio reciente(hasta seis meses

después del mismo) será o no contraindicación en función de Ia

urgencia del diagnóstico y de la sedación o analgesia que se

pueda proporcionar al paciente(L29) '

supone una serie de ventajas con respecto a Ia radiología;

facil idad de identif icación de la lesión, especificidad del

diagnóstico y posibil idades terapeúticas en el mismo acto'

consigue eI diagnóstico de certeza en eI 80-90t de los casos

(130r131), estando en relación directa con eI t iempo transcurr ido

desde que eI enfermo ingresa en eI Servicio de Urgencias y Ia

rea l i zac ión de Ia endoscop ia(132) '

A nivel endoscópico se considera una lesión responsable de

HDA si presenta sangrado activo en Ia exploración, si existen

signos de sangrado reciente o en el caso de lesiones únicas

potencialmente sangrantes. ta clasificación de Forrest(133) para

3B



Iesiones ulcerosas sangrantes del tubo digestivo establecida en

L974, ha sido posteriormente modif icada:

1. - Forrest fa : Hemorragia en je t ,

2.- Forrest Ib: Hemorragia babeante

3.- Forrest I I : Base negra, coágulo adherido o vaso visible

4. - Forresy I I I : S in est igmas hemorrágicos '

Según Johnston, eI ulcus péptico sangrante pasa por diversos

estadios, los cuales pueden ser detectados en la endoscopia:

Hemorragia arterial en jet, gran coágulo centinela rojo o

vaso visible, coágulo centinela oscuro , coágulo centinela

blanquecino y desaparición del coágulo.

Con respecto a las varices esofagogástricasr s€ considera

a 1as mismas como responsables de HDA endoscópicamente cuando se

observa¡

1. Ilemorragia activa, con salida de sangre venosa en chorro o en

forma de rezumamiento continuo-

2. Un coágulo adherido

3. Agregación plaquetaria o un coágulo de fibrina(de color

blanco) en la variz

Se considera endoscopia precoz aquella efectuada en las L2

primeras horas desde el debut de la hemorragia. En estas

exploraciones se encuentran estigmas hemáticos en 2/3 de los

casos. Cuando Ia endoscopia se realiza después de 24 horas deI

inicio de1 sangrado pone de manifiesto Ia lesión responsable en

un 9Ot de las ocasiones, pero aporta con menor frecuencia(30*)

39



la evidencia de su responsabil idad en Ia hemorragia' La

realización precoz de la endoscopia permite confirmar eI

diagnóstico en circunstancias tales como las varices

esofagogástricas, 9ü€ requieren un tratamiento especlfico sin

demora. Por otra parte, posibilita Ia definición de estigrmas de

riesgo de conocido valor pronóstico en }a recidiva de lesiones

sangrantes(134). El momento de realización debe ser tan pronto

como sea posible tras Ia resucitación y estabil ización del

paciente. ElIo conlleva una mayor dificultad en Ia exploración'

dado que en Ia fase precoz eI estómago a menudo contiene

abundantes restos hemáticos. A pesar de ello, pone de manifiesto

lesiones que pueden haber cicatrizado tras 24 horas de haberse

manifestado la hemorragia. Asimismo, identifica la lesión

responsable del sangrado, cuando se detecta endoscópicamente más

de una lesión potencialmente responsable de la hemorragia, hecho

que se presenta en un 15-20* de los casos'

En cuanto a las complicaciones más habituales de Ia

endoscopia urgente en Ia IIDA son Ia aspiración de1 contenido

digestivo hacia la vla respiratoria, las alteraciones del ritmo

cardÍaco y eI descenso de Ia Poz. se ha demostrado aspiración

hacia vias aéreas, incluso en ausencia de manifestaciones

cllnicas o radiológicas, mediante instilación de lipiodol en

cavidad oral durante la endoscopia y Ia detección posterior del

mismo en aspirados bronquiales hasta en un 268 de los pacientes

sometidos a este estudio(135). tas al teraciones del r i tmo

cardfaco descritas suelen ser transitorias y desaparecn tras Ia

exploración. Cabe destacar respecto a Ia insuficiencia

40



respiratoria parcial descrita

aquellas situaciones en que }a

se han observado alteraciones

respiratorio.

durante la endoscoPiar Qü€ sóIo en

exploración dura más de 10 minutos

significativas del funcionalismo

Estud ios rad io lóg icos ba r i t ados . La rad io l og la

esófagogastroduodenal fue ampliamente utilizada en eI diagnóstico

de Ia HDA antes de la introducción de la endoscopia, habiendo

quedado relegada actualmente a un segundo plano' pues su

rentabilidad diagnóstica ha sido ampliamente superada por Ia

endoscopia, ya que los estudios baritados no permiten la

identif icación de lesiones superficiales de Ia mucosa. Sus

indicaciones actuales han quedado reducidas a aquellas HDA de

escasa cuantfa y autolimitadasr €It las que se puede hacer un

diagnóstico tardío de la lesión. La contraindicación absoluta

para Ia práctica de la endoscopia constituye otra indicación para

la realización de este tipo de exploraciones diagnósticas. Su

ef icacía diagnóst ica es de aproximadamente 708(136).

Angiografía. Su uso en la evaluación de HDA ha descendido desde

Ia introducción sistemática de Ia endoscopia. En pacientes con

alto lndice de sospecha de presencia de varices esófagogástricas

como origen del sangrado, no se debe efectuar angiograffa durante

la fase aguda puesto que eI punto de sangrado no será detectado.

El momento ideal para su realización €sr en generalrdurante Ia

fase aguda de Ia hemorragia. La detección de extravasación deI

contraste desde el vaso sangrante se produce cuando el débito es

superior a 0,5 mf,/minuto. Es útiI para detectar lesiones no

4L



sangrantes en las que existe vascularización anormal. En

de Ia HDA su uti l idad se centra en casos de sangrados

débito en 1os que no se ha podido practicar endoscopia,

no ha sido diagnóstica. También se encontrarfa indicada cuando

se sospecha especialmente que Ia causa de Ia hemorragia es una

angiodisplasia o cuando pueda estar indicado eI tratamiento

angiográfico, a través de Ia infusión de agentes

vasopresina, o de sustancias

e l

de

o

caso

alto

ésta

vasoconstrictores, como Ia

embolizantes.

nadioisótopos. Constituye un método diagnóstico no invasivo que

trata de identificar eI lugar del sangrado y, ocasionalmente, la

naturaleza de la lesión responsable del mismo. ta inyección de

hematles marcados con TceePertenectato, seguido de1 rastreo

abdominal de1 isótopo extravasado desde l-a circulación a Ia luz

intestinal, puede lograr el diagnóstico de lesiones que sangran

de forma activa con débitos entre O r2-0 r 4 ml./minuto. Su

relativamente larga vida media permite obtener imagenes hasta 24-

36 horas tras Ia administración, 1o cual es importante para la

detección de sangrados intermitentes.

EI Tceesulfuro coloidal puede revelar sangrados con débitos

aproximados de 0rl nl/minuto. Su principal ventaja es la ausencia

de morbilidad asociada a Ia técnica. No obstante, está limitada

por la imprecisión en la localización de las lesiones. Por el lo'

en pacientes relativamente estables es recomendable la

realización de angiograffa visceral cuando las técnicas

isotópicas revelan sangrado activo.

42



taparotomía exploraüoria. En ocasiones todas las exploraciones

anteriormente citadas no consiguen alcanzar eI diagnóstico, y

ante Ia persistencia de la hemorragia o su carácter masivo se

hace necesario Ia laparotomla exploratoria con finalidad

terapeútica. A pesar de eIIo, si esta maniobra se efectúa sin

conoeer el origen del sangrado resulta complicado determinar su

localización. La endoscopia intraoperatoria puede contribuir a

identif icar Ia lesión.

43



TTf.2. PRONOSTTCO

El pronóstico final de Ia HDA viene determinado por Ia

consecución de Ia hemostasia y la prevención de la recidiva

precoz de la misma. En el caso det ulcus péptico sangrante

aproximadamente, €I 80-908 de los episodios ceden

espontáneamente, presentando una tasa de mortalidad global de 4t'

En el caso de persistencia del sangrado o recidiva del mismo

dicha tasa puede ascender hasta 3O-408, siendo precisa Ia

realización de endoscopia urgente o de tratamiento quirúrgico'

Hasta un 54t de los pacientes con sangrado por varices' presentan

recidiva precoz del sangrado antes del décimo dla de su ingreso

según algunos estudios(137) .

Es tal la importancia del pronóstico en la HDA' que en los

últimos años se han efectuado mrlltiples ensayos encaminados a

determinar los principales factores de riesgo para resangrado

precoz, tanto desde eI punto de vista clínico como endoscópico'

y analltico. se han tratado de desarrollar diversos sistemas de

puntuación con finalidad predictiva, conjugando los factores

anteriormente citados(13S). La determinación de los sujetos de

alto riesgo para una evolución adversa conllevaría actitudes

terapeúticas especfficas con eI fin de evitar Ia recurrencia de

la HDA( 139 ) .

44



Factores pronósüicos clínicos

Los principales puntos finales considerados en pacientes con

HDA son el nrlmero de unidades de hemoderivados transfundidas' 14

necesidad de cirugía urgente y el fallecimiento de los pacientes.

Los determinantes fundamentales de estos puntos son Ia magnitud

del episodio hemorrágico inicial, 1a persistencia del sangrado

o su recurrencia, asl como la edad de los pacientes y Ia

existencia de enfermedades concomitantes(4 ) .

Los marcadores clínicos que indican hemorragia grave o alto

riesgo de recidiva precoz incluyen la presencia de inestabilidad

hemodinámica en su presentación, asl como hematemesis o

hematoquecia y dificultad para conseguir aclarado del aspirado

hemático gástrico ( 1-40 ) .

La edad avanzada, PoÍ encima de 60 años, y la presencia de

importantes patologlas concomitantes son importantes como

predictores de supervivencia tras el episodio agudo de sangrado

(141 tL42). Así, en un estudio comparativo efectuado entre 480

pacientes dados de atta tras HDA secundaria a ulcus péptico y 487

pacientes controles, Ios primeros presentaron una mortalidad tras

34 meses de seguimiento deI 29*, frente a un L2Z de los

controles. EI incremento de Ia mortalidad fue mayor en el grupo

entre 60-74 años, siendo sobre todo secundario a enfermedades

relacionadas con el consumo de tabaco, más que a complicaciones

del ulcus péptico(7). En otros estudios factores tales como el

sexo femenino, la historia previa de patologla ulcerosa o el

consumo de fármacos gastrolesivos, especialmente AINES no han

45



demostrado ser buenos predictores en cuanto a fallecimiento o

resangradol 143 ) .

En Ia HDA por varices esofagogástricas existe una

correlación entre Ia gravedad de Ia enfermedad hepática y eI

riesgo de recidiva precoz de Ia hemorragia. En el estudio de De

Dombal(13?) sobre 544 pacientes con var ices esofágicas' 544

presentaron una recidiva hemorrágica antes del décimo día de su

ingreso, en comparación con el 20* de L426 pacientes con

hemorragia por úlcera péptica. Por otra parte, la supervivencia

a corto plazo después de una hemorragia aguda por varices es eI

principal factor determinante de la supervivencia a largo plazo

en es tos pac ien tes (L44 '145) .

Gatta et a1(146) encontraron, mediante Ia evaluación de

diferentes datos cIínicos, bioqulmicos y endoscópicos en 332

pacientes cirróticos con HDA, que los niveles de creatinina

sérica, ascitis aI ingreso, diagnóstico previo de carcinoma

hepatocelular, bilirrubina sérica, tiempo de protrombina y

varices como causa probable o definitiva de1 sangrado, fueron los

mejores determinantes de la evolución de estos pacientes.

Con respecto a ulcus péptico sangranter un análisis

multivariante practicado sobre 204 pacientes con HDA manifestada

en forma de melenas o hematemesis, mostró tras analizar

diferentes variables clfnicas, endoscópicas y de laboratorio que

sólo 3 poselan valor predictivo para resangrado posterior de

forma independiente: Ira presencia de shock hipovolémico,

46



existencia endoscópica de vaso visible y la presencia endoscópica

de coagulo adherido. Tras el anáIisis de regresion logfstica, Ia

existencia de vaso visible fue el más potente predictor de

resangrado(5 ) .

Otros estudios también enfatizan Ia funportancia del shock

como variable predictiva( 147 ) . Katschinski et aI( 143 )

encontraron, tras analizar 22L7 pacientes ingresados por

hematemesis o melenasr Qu€ Ia mortalidad(8'5t) se asoció

significativamente a resangrado, edad superior a 60 años y aI

hallazgo de sangre a nivel gástrico durante la endoscopia. Por

otra parte, el sexo femenino, Ia historia previa de ulcus péptico

o la ingesta de fármacos gastroerosivos, especialmente AINEst

resultaron predictores inadecuados, respecto al resangrado y a

la mortalidad.

No obstante, Loperf ido y col . (148), revisando 84 casos

consecutivos de ulcus péptico sangrante en pacientes

hospitalizados por otras causas, hallaron que aunque sóIo eI

sangrado activo y los estigrnas endoscópicos de riesgo fueron

predictores significativos de evolución adversa, el consumo de

AINES, fármacos anticoagulantes, €l estrés y la edad se

encontraban más frecuentemente entre estos pacientes'

comparativamente respecto a los ingresados por HDA.

Recientemente se ha comunicado que el consumo de fármacos

calcioantagonistas en pacientes hipertensos de edad avanzada

puede constituir un factor de riesgo para HDA, dado que inhiben

41



la agregación plaquetaria( 149 ) -

EI concepto de riesgo residual de resangrado es crucial a

Ia hora de deterrninar un correcto manejo de los enfermosr de modo

que se pueden evitar una estancia prolongada o un alta

excesivamente precoz. esf, parece que la mayorfa de los episodios

de recurrencia suceden en las primeras 96 horas, siendo

posteriormente el riesgo inferior aI 18.

Si bien las caracterlsticas cllnicas son importantes en Ia

predicción de Ia evolución de la IIDA, en determinados pacientes

que deben ser sometidos a esófagogastroscopia urgente Ia

apariencia endoscópica de las lesiones puede aportar los datos

pronósticos fundamentales.

Ulcus péptico

La úlcera puede presentar una base limpia o tener alguno de

los estigmas de sangrado:

- t"Iancha plana(roja, purpúrica,

- Coágulo adherido.

- vaso visible(protuberancia de

ú I ce ra ) .

Sangrado activo(babeante o en

marrón o negra).

superficie l isa en la base de la

chor ro) .

Wara(150) estudió los estigmas endoscópicos de sangrado en

pacientes que presentaban IIDA por ulcus péptico. Ninguno de

estigmas o subgrupos de estigmas se manifestó como predictor

250

1os

48



de resangrado mayor. Por otra parte, eI t ipo de sangrado y Ia

Iocalización de 1a úlcera influenciaron }a importancia relativa

de los vasos visibles. Vasos visibles identif icados en pacientes

con sangrado babeante, coágulo adherido, o ulcus gástrico o

duodenal tenlan una probabilidad de resangrado incrementada

aunque no significativamente. Si se presentaban en pacientes sin

otros estigmas o en úIceras prepilóricas o con estigmas pasadost

el riesgo se hallaba disminuído.

Analizando datos de prevalencia y evolución de ulcus péptico

sangrante de diferentes estudios, de acuerdo con la apariencia

endoscópica de los mismos, f,aine(8) concluye que el rJ-esgo de

resangrado posterior en el caso de ulcus de base linpia es del

5*, frente a un 10* para la existencia de mancha planar un 22*

para coágulo adheridor üo 432 para vaso visible no sangrante y

un 55t en eI caso de sangrado activo. Estos tantos por cientos

correspondÍan, respectivamente a una prevalencia de cirugía del

0 , 5 , 6 t 10 , 34 y 358 y a una mor ta l idad de 2 , 3 ' 7 t 11 y 118 '

El tamaño de la rllcera es otro indicador pronóstico a tener

en cuenta. Asf los pacientes con úlceras de tamaño superior a 1

6 2 cms de diámetro, presentan tasas de mortalidad y resangrado

aumentadas, incluso tras hemostasia endoscópica(151). Las úlceras

de mayor tamaño suelen tener estigmas de sangrado reciente con

más frecuencia que las Pegueñas-

L in e t a1 (152 )

sangrantes en 140

observaron la evolución de vasos visibles no

pacientes. EI 56t de ellos experimentaron

49



aplanamiento de estas lesiones. La tasa de resangrado se

correlacionó con la mayor superficie de vaso expuesta' La

presencia de aspirado hemático gástrico y eI tamaño de Ia úIcera

superior a 2 cms fueron predictores independientes de resangrado,

sugiriendo que pacJ-entes con HDA 2a a vaso visible no sangrantes

y otros predictores independientes de riesgo de resangrado

deberfan ser tratados precozmente de manera enérgica.

Hsu et a1(5) anat izando di ferentes var iables c l ln icas'

endoscópicas y anallticas en 452 pacientes con HDA seña1a como

predictoras independientes Ia presencia de shock hipovolémico'

coagulo adherido y vaso visible, siendo esta últ ima la más

potente tras el análisis de regresión. Según el autor parece

1ógico dividir las úlceras en dos grandes gruposs

1. Erosión de capilares y pequeños vasos: manchas planas o

sangrado babeante

2. Erosión de grandes vasos: Vaso visible, que evolucionarla a

coágulo rojo adherido, pequeño coágulo blanco y finalmente

desaparición de los estigmas, concluyendo que todas las úIceras

que muestran estigmas mayores de riesgo durante eI resangrado'

proceden de otras con estigmas mayores iniciales.

Se ha sugerido que el color de los vasos visibles serla

potencialmente útil en el pronóstico evolutivo, sin embargo

actualmente no existen suficientes datos que 1o apoyen. Un

pequeño estudio prospectivo encontró que los vasos transparentes

o claros, presagiaba Ia recurrencia del sangrado con mayor

frecuencia que los opacos(153). El uso de una sonda de ecograf ía-

50



Doppler a través del canal de biopsia del endoscopio permite

detectar la presencia de f lujo sangufneo en Ia superf icie de Ia

úIcera, siendo poco frecuente eI resangrado en ausencia de dicha

señal (154) . No obstanter r ro está c lara cuál será Ia evoluc ión

clínica de las úlceras con señal-Doppler posit iva.

Desde e} punto de vista endoscópico, dada la proximidad

anatómica de grandes vasos, tienen peor pronóstico las úIceras

situadas en curvadura menor gástrica y las que asientan en Ia

cara posteroinferior del bulbo duodenal(154 ).

Varices esofagogástricas

Kebler y col.(155) demostraron que el tamaño de las varices

incrementa eI riesgo de hemorragia, pero otros factorest

fundamentalmente hemodinámicos pueden ser más importantes en

determinar dicho riesgo. Parámetros como la tensión de la pared

variceal, presión intravariceal y grosor de Ia variz deterrninan

un mayor o menor riesgo de sangrado.

La demostración endoscópica de los denominados signos rojos

en Ia pared de las varices, incrementa el- riesgo de sangrado,

como demuestra un estudio, en el que en un grupo de 1-9 pacientes

con dichos signos, et 738 presentaron hemorragia frente a un 43t

en eI grupo de enfermos sin "s ignos rojos" en las var ices(156).

Las varices de gran tamaño, la presencia de varices fúndicas y

la demostración de signos rojos de pared pueden predecir el

sangrado varicial pero no la mortalidad asociada aI mismo(155).

A ralz de un estudio prospectivo llevado a cabo sobre un total

51



de 321 pacientes cirróticos con varices esofágicas, sin historia

previa de gDA, el North ftalian Endoscopic Club(NIEC) formuló un

índice de riesgo de sangrado basado en tres factores de riesgo

independientes: estadÍo de la enfermedad hepática de base'

cuantificado por el- grado de Child-Pugh, tamaño de varices y

presencia de "signos rojos" en Ia pared de las mismas. El indice

NIEC en combinación con la presión intravaricial puede ser eI

mejor predictor del primer episodio de hemorragia por

var i ces (156) .

Factores pronósticos analíticos

Violi y col(157) siguieron una cohorte de 165 pacj-entes

cirróticos durante 2 años, falleciendo durante el seguimiento 45

de ellos por HDA o fallo hepático. Dichos pacientes presentaban

valores significativamente mayores de bilirrubina y Dfmero-D' e

inferiores de albúmina, tiempo de protrombina, fibrinógeno'

precalicreÍna, factor VII y APTT prolongado, respecto a los

supervivientes. EI análisis multivariante mostró que sólo Ia

prekalicreÍna y el factor VfI eran predictores independientes

de supervivencia.

Es un hecho bien establecido que en los pacientes cirróticos

la slntesis de los factores de coagulación se encuentra

disminuída, 1o cual, a su vez se correlaciona con el grado de

disfunción hepática. Ello puede predisponer de manera inequÍvoca

al sangrado. Sin embargo¡ existen datos divergentes en este punto

que no siempre apoyan la relación directa entra la actividad

reduc ida de los fac to res de coagu lac ión y la HDA(158 '159) -

52



PolLer y col . (9) demostraron la existencia de niveles

incrementados de PDF, en una pequeña serie de pacientes con

sangrado de] tracto gastrointestinal superior. Posteriormente y

de forma prospect iva, Al-Mohana y col(160)¡ €r l un estudio

realizado sobre L22 pacientes con HDA de diversos orfgenes'

encontraron que los PDF. eran predictores independientes de

evolución adversa, estando elevados en eI 1008 de los pacientes

que falleclan o precisaban cirugía, remarcandc¡ la importancia de

la fibrinólisis endógena en la HDA, mediante Ia digestión de los

coáguIos.

Indices pronósticos en HDA

Dado eI interés en establecer un pronóstico acerca de Ia

evolución futura a corto plazo de los pacientes con HDA' Ios

parámetros clfnicos, endoscópicos y analíticos manejados como

predictores se han tratado de correlacionar entre sí, con el fin

de encontrar índices o modelos matemáticos capaces por si mismos

de detectar Ios pacientes de mayor riesgo de cara a un resangrado

precoz, tanto en el caso de hemorragia varicosa como en Ia no 2a

a varices gastroesofágicas.

Jaramillo y col(4) comunicaron en un estudio prospectivo

efectuado en 1567 pacientes ingresados por ulcus péptico

sangrante, que tras el análisis multivariante la edad superior

a 65 años, é1 sexo masculino, e1 eti l ismo, la presencia de

enfermedades concomitantes, Ia henatemesis, los estigmas

endoscóp icosdesangrado ,€ Ishocky laureaenSangre>

ng/dl, se asociaban significativamente con Ia persistencia de 1a

53



HDA o su recurrencia. En el anáIisis de regresón logÍstica sóIo

4 variables se asociaron a dicho riesgo de forma independiente:

f,os estigmas endoscópicos, ld hematemesis, el shock y la edad >

65 años. EI autor propone un modelo predictivo: ln(P/1-

p ) =1, 14 ( est igmas ) + 0, 93 ( shock ) +0, 43 (manifestación ) +0, 2 B ( edad ) -

2,64 (consíderando todas 1as var iables dicotómicas) '

Brearly y col( L47l obtuvieron un modelo logístico que

permite la clasificación de las úlceras con esti{Imas de sangrado

mayores en 2 grupos de riesgo para resangrado posterior'

Asfmismor s€ han publicado diferentes análisis acerca de la

necesidad de cirugía urgente en ulcus péptico sangrante en

general y en ulcus gástr ico(140) '

Gatt'a y col(146), considerando diferentes parámetros

clÍnicos, anallt icos y endoscópicos en pacientes cirróticos con

HDA, observaron que la creatinina sérica, ascitis aI ingreso'

hepatocarcinoma, bilirrubina sérica, tiempo de protrombina'

varices como causa definida o probable de HDA y presentación como

hematemesis constituian las principales variables para predecir

Ia evolución. crearon un índice pronóstico, suma de los

coeficientes de las covariables seleccionadas como predictoras

multiplicado por eI valor de cada variable, €1 cual fue validado

posteriormente en 80 pacientes. Este índice fue más eficiente

predictor de mortalidad en los 40 primeros días post-HDA que eI

índice de Child-Pugh.

Otros estudios previos hablan tratado de establecer factores

54



pronóst icos en el curso de la HDA var icosa(161tL62r ' Un

consenso reciente determinó que los datos en este campo' eran

hasta eI momento insuficientes ( 163 )'

Saeed y col . (164) establecieron un sistema de puntuación

para predecir el riesgo de resangrado en pacientes con HDA no

varicosa tras tratamiento endoscópico mediante inyección con

etanol. Dicho sistema constaba de 3 partes: score pre-endoscópico

(teniendo en cuenta Ia edad y enfermedades concomitantes de los

pacientes), endoscópico (valorando eI lugar del sangrado y Ia

presencia de estigrmas de riesgo) y postendoscópico, como suma de

los 2 anteriores. Los resultados obtenidos apoyaban que e} exceso

de riesgo asociado a la existencia de estigmas endoscópicos se

eliminaba tras Ia terapia efectiva endoscópica y que los

factores clínicos se convertlan en los determinantes principales

del resangrado. Este score ha sido posteriormente validadot

mediante un estudio efectuado en pacientes varones con HDA por

ulcus duodenal tratados con éxito mediante terapeútica

endoscópica1165). Aqqellos pacientes con un gcore prep4Qogcópioo

supe¡ior a 5 ó postendoscópico superior a 10, se consideraron los

de mayor riesgo de resangrado, siendo su tasa de resangrado de

un 31t frente d 0, para los pacientes de bajo riesgo.

55



rTT.3. TRATAMTENTO DE I.A HDA

Los primeros pasos en eI manejo de la HDA van encaminados

a Ia determinación de la situación hemodinámica del paciente,

mediante la toma de tensión arterial, frecuencia cardiaca y

cambios posturares, aplicando si es necesario ras medidas de

resucitación oportunas. Los signos clfnicos pronósticos y la

respuesta inicial a Ia resucitaeión deben ser uti l izados para

decidir sj- er paciente debe ser hospitalizado, asl como el t ipo

de unidad en la que es más apropiado sea atendido. Los pacientes

con caracterfsticas cLÍnicas que indican un alto de riesgo de

resangrado o muerte deben ser ingresados en una unidad de

cuidados intensivos o especial-izada en sangrantes.

frataniento ne¿ico

Manejo inicial

1. Permeabil idad de ras vías aéreas. En todo paciente en

shock es fundamental asegurar la permabilidad de las vías aéreas

para conseguir una correcta ventilación. Reviste una gran

importancia dada la alta posibilidad de aspiración de un vómito

hemático en pacientes con alteración del nivel de conciencia.

Para conseguirlo puede ser necesario la intubación traqueal.

2. via intravenosa. Es necesario lograr vfas de perfusión

adecuadas que garanticen una rápida reposición de la voremia.

Inicialmente deben colocarse uno o dos catéteres de gran calibre

en las venas periféricas para iniciar sin demora la reposición

56



de líquidos, siendo posteriormente preciso Ia instauración de un

catéter central con eI f in de regular las variaciones de Ia

presión venosa central con la perfusión de fluidos.

3. Reposición de la volemia. En Ia fase inicial de la HDA

con el fin de poder iniciar la transfusión sangufnea, deben

util izarse soluciones salinas isotónicas(suero fisiológico,

Ringer lactato) o coloides sustitutos del plasma como eI

dextrano, Ia albúmina o eI hemocé(166). En general se considera

una reposición adecuada aquella que mantiene }a presión venosa

central entre 5 y 15 mm Hg y una diuresis superior a 0r5

nrt/kglh. En los pacientes cirróticos no es conveniente que Ia

presión en aurícula derecha supere los I mm Hg, para evitar el

sobrerlenado y con ello eI resangrado por varices. Asímismo en

dichos pacientes es poco recomendable el uso de suero salino

fisiológico, dado que puede contribuir a la retención hÍdrica,

en e1los frecuente. Se ha de tener en cuenta a la hora de valorar

Ia necesidad transfusional 1a condición hemodinámica del

paciente, asl como sus patologias concomitantes, función renar

y edad. Pacientes con pérdidas hemáticas superiores a un 20* de

Ia volemia o con descensos del hematocrito por debajo del 2s*l

shock hipovolémico, persistencia del sangrado a pesar del

tratamiento asl como angor hemodinámico deben ser transfundidos

con concentrado de hematles. En cuanto a la transfusión de plasma

fresco se debe reservar a pacientes transfundidos masivamente,

con déficit de vitamina K o en insuficiencia hepatocelular grave.

57



4. Lavado gilstrico. Sirve para comprobar Ia existencia de

hemorragia y valorar su actividad en función del aspecto del

aspirado gástrico. Por otra parter s€ disminuye la posibil idad

de aspiración traqueobronquial, además de facil i tar Ia ulterior

endoscopia, permitiendo controles evolutivos acerca de Ia

persistencia o recidiva de Ia hemorragia. Sin embargo, ningrln

estudio ha demostrado que el lavado con distintos fluídos a

diferentes temperaturas Sea capaz de interrumpir eI sangrado o

evi tar su recurrencia(167) .

Tratamiento médico esPecífico

En el manejo de 1a HDA no varicosa se han uti l izado

diferentes agentes tanto vasoconstrictores como inhibidores de

Ia secreción ácida gástrica en un intento de frenar el f lujo

sanguíneo de las lesiones activamente sangrantes. Cabe distinguir

entre los fármacos encaminados a tratar de disminuir los factores

agresivos, los favorecedores de los factores defensivosr los que

reducen el f lujo sangufneo y los que favorecen la hemostasia.

1. Fármacos que disminuyen los factores agresivos

Su objetivo es neutralizar eI daño potencial del ácido y Ia

pepsina sobre Ia mucosa, asf como optimizar Ia función de1

coágulo, una vez formado, con el fin de reducir la incidencia de

resangrado precoz. En este sentido, los antiácidos no han

demostrado ser efectivoS, por sf solos, oi en el tratamiento en

fase aguda de la HDA ni en la profilaxis de Ia recidiva precoz

de Ia m isma (168) .

Los bloqueadores de1 receptor Hr de la histamina reducen la

5B



secreción ácida gástrica. si bien los estudios individuales no

evidencian su eficacia para el tratamiento de Ia HDA' un

metaaná l is is (169) y su pues ta a I d ia (170) sug ie ren que e I

tratamiento con anti-H, es capaz de reducir Ia tasa de recidiva

hemorrágica, cirugía y muerte en un LOt20 y 30t' resPectivamente'

por otra parte, Jensen y co1(171) demostraron Ia uti l idad de

ranitidina en eI tratamiento de mantenimiento de ulcus duodenal

sangrante, ya que tras 3 años de seguimiento los pacientes

tratados con 150 mgs de ranitidina al dia, presentaron de un modo

significativo menor incidencia de sangrado, respecto a los

tratados con placebo. Otros estudios han reproducido Ia eficacia

de1 tratamiento de mantenimiento con ranitidina tras Ia

hemorragia por ulcus duodenalr €II el sentido de ausencia de

recurrencia de Ia enfermedad(L72\ '

Los inhibidores de la bomba de protones tales como e1

omeprazol, lansoprazol y pantoprazol son los más potentes

inhibidores de Ia secreción ácida gástrica conocidos' El

omeprazol en algunos estudiosr oo ha demostrado ser capaz de

disminuir Ia mortalidad, tasa de resangrado, o requerimientos

transfusionales, comparándolo con placebo en eI tratamiento de

HDA( L73). No obstante, en el estudio referido se apreció una

disminución de los estigmas endoscópicos de sangrado, 1o que

sugiere que la inhibición ácida es capaz de influenciar eI

sangrado intragástrico -

Un estudio comparativo de omeprazol frente a ranitidina'

como terapia adyuvante a Ia inyección endoscópica en ulcus

59



actÍvamente sangrante (L741 | sugiere que el- omeprazol no mejora

ra eficacia de la ranitidina tras la inyección endoscópica

en pacientes con ulcus que presentan sangrado arterial actj-vo'

En eI intento de controlar Ia HDA se han utilizado otros

fármacos reductores de la secreción ácida, como Ia secretina

( ] .75 ) 'p i renzep ina ,y lapeps ta t inacomoneut ra l i zado tde la

peps ina(176) ' suempleohas idoanecdó t i coynosehanobten ido

resultados esperanzadores para el futuro del tratamiento médico

de la HDA.

2 .Fá rmacosquq_ favo recen los fac to resde feuE i vos

Estos fármacos son las prostaglandinas y el sucralfato' Las

prostaglandinaslpg) sintéticas tales como eI arbaprosti l y el

misoprostol, anáIogos de las pg E2 Y Eil respectivamente'

aumentan Ia secreción de bicarbonato y moco, nantienen el flujo

sangufneo de Ia mucosa y reducen la secreción ácida gástrica a

pesar de 1o cual no parecen ser claramenüe efectivas en el

control de la uoa por lesiones mucosas(L71) '

EI sucralfato incrementa la liberación de prostaglandinas'

Ia secreción de moco y bicarbonato' aumenta eI flujo sanguÍneo

a Ia mucosa y tiene efectos tróficos(l78). A pesar de ello no ha

demostrado fehacientemente su capacidad para eI control de ÍIDA'

Su mecanismo de acción

sangufneo al lecho sangrante

fundamental

durante el

es reducir eI f lujo

episodio agudo Yt Por

60



tanto, conseguir eJ- cese de la hemorragia.

La vasopresina aumenta la resistencia vascular mesentérica

disminuyendo eI flujo portal y esplácnico, disminuyendo por ello

Ia presión portal. Es capaz de disminuir la presión intravaricial

en un 14* y eI gradiente de presión intravariceal-cava superior

un 262. Diversos estudios han demostrado su eficacia en ef

control de la HDA var icosa frente a placebo(179' 180),

utilizándose en infusión iv. Dado su mecanismo de acción presenta

efectos colaterales por vasoconstricción sistémica y

cardiotoxicidad, tales como fallo ventricular izquierdo,

arritmias, dolor precordial y abdominal isquénico, hipertensión

arterial , lo que obliga a un abandono terapeútico en un 25t de

los casos. Con el f in de evitar estos efectos secundarios se ha

empleado en combinación con vasodilatadores como la

nitroglicerina vla sublingual, intravenosa o transdérmica

(181 tLBz\ | demostrando los diversos estudios una clara reducción

de dichos efectos adversos.

La terlipresina es un anáIogo sintético de la vasopresina,

cuya vida media es superior a ésta (3-4 horas) y parece presentar

menos e fec tos 2o1183) . D 'Amico y co I . (181) compararon

terlipresina frente a vasopresina + nitroglicerina en e1

tratamiento de HDA varicosa encontrando que ambos esguemas de

tratamiento presentaban igual eficacia, con menor aparición de

efectos adversos graves en los pacientes tratados con

terlipresina. Otros estudios efectuados asociando DDAVP a

terlipresina, dada la capacidad de la primera para mejorar los

61



parámetros de Ia hemostasia en pacientes cirróticos' no han

evidenciado mejor la en el control de la HDA(184)-

ta somastostatina es un agente introducido en eI tratamiento

de la HDA varicosa(no ha demostrado ser beneficioso en la HDA no

varicosa) por su capacidad de disminuir Ia presión portal, sin

presentar los efectos adversos de la vasopresina en Ia

circulación sistémica(185). Produce una vasoconstricción

esplácnica, con reducción del f lujo portal, colateral y

consiguiente disminución de Ia presión portal(186)r todo elIo

parece hallarse en relación con Ia inhibición en la l iberación

de péptidos vasodilatadores esplácnicos, como eI glucagón, y a

sus efectos vasoactivos directos, siendo estos últimos más

evidentes tras su administración en bolus que durante Ia infusión

contlnua. Los resultados de los estudios randomizados controlados

evaluando su eficacia frente a vasopresina muestran que ambas son

igual de eficaces(187). Diversos estudios comparando su eficacia

frente a escleroterapia y taponamiento esofágico de varices(188)

han revelado una eficacia superponible, con la ventaja que supone

obviar estas técnicas invasivas. Dada su efectividad y seguridad

en el tratamiento de HDA por varices, quizá la somastostatina

constituye Ia terapia óptima inicialmente, permitiendo el uso

posterior de otros esquemas terapeúticos, cuando eI paciente se

encuentra estabilizado, con eI fin de prevenir el sangrado

poster ior .

EI octeótrido es un análogo sintético de Ia

somastotatina, de vida media superior a ésta(L-2 horas frente a

62



I -2 , ) .Nohaev idenc iadou t i t i daden laHDAnovar i cosa .S in

embargo, su eficacia es similar en el control inicial de Ia HDA

por varíces en pacientes tratados con octeótrido con respecto a

aquellos sometidoS a escleroterapia. Estudios posteriores han

evaluado su eficacia en Ia prevención der resangrado precoz tras

HDA var icosa, asociándolo a escleroterapia(189) ' no encontrando

beneficio en esta adición. A pesar de erro, su asociación ar

tratamiento mediante ligadura endoscópica de bandas mostró en

otro estudio una reducción significativa de la tasa de resangrado

precoz(190) .

otros fármacos tales como metoclopramida, domperidona' etc

que incrementan el tono del esfinter esofágico inferior se han

ensayado por su capacidad para reducir eI flujo intravariceal y

en la vena áztgos, son incapaces de prevenir eI resangrado

precoz.

4. Fármacos favorecedores de la hemostasia

EI objetivo ideal de los fármacos que actúan potenciando los

mecanismos defensivos de Ia HDA es mantener un pH gástrico

superior a 7 para intentar, además normalizar ]a hemostasia loca}

gástrica, Yd que la acción del ácido y Ia pepsina sobre eI

coágulo sóIo se puede abolir de forma completa a pE cercanos a

7(L09) , s iendo Ia coagulac ión y }a agregación p laquetar ia a pH

6, inferiores al 258 de 1o norma]'

Entre los agentes antifibrinolÍticos y hemostáticos destaca

eI ácido tranexámico, el cual bloquea las uniones deI

63



plasminógeno a la fibrina, con la ventaja adicional de reducir

eI poder fibrinolit ico de Ia pepsina intraluminal. Su uti l ización

ctfnica se basa en el hecho de que la presencia de plasminógeno

en sangre venosa y jugo gástrico de los enfermos con ulcus

pépt ico favorece la f ibr inóI is is. Un metaanál is is(191) de seis

estudios controlados objetivó que a pesar de no existir reducción

significativa en la recurrencia del sangrado(si bien fue del 20-

30*) o la necesidad de cirugía(reducción del 30-408) ' Ia

mortal idad se redujo en un 408(P<0'05) ' por razones poco

clarif icadas. Desafortunadamente Ia aplicabil idad de estos

resultados al manejo cllnico de los pacientes con ulcus sangrante

continúa siendo incierta.

patchett y o,Donoghue(192) uti l izaton eI método de

tromboelastografla en un estudio experimental- con eI fin de

determinar los efectos de la manipulación farmacológica del jugo

gástrico en Ia coagulación y fibrinólisis. Obtuvieron que el jugo

gástrico fresco retrasaba Ia formación del coágulo' disminula

su máxima amplitud y estimulaba su l isis. La alcalinización

inhibla estos efectos llticos y mejoraba las anomallas inducidas

en la coagulación. EI ácido tranexámico inhibfa la lisis inducida

en el coágulo pero no mostraba efecto beneficioso en Ia

coagulación. El sucralfato y en menor medida la aprotinina

inhibfan significativamente Ia fibrinéIisis pero exacerbaban eI

efecto perjudicial del jugo gástrico en 1os parámetros de la

coagulación.

EI ac. épsilon-aminocapróico es más potente que eI

64



tranexámico, , presentando más efectos secundarios, de modo que

su uso no se ha preconizado en la HDA.

La aprotinina es un inhibidor inespeclfico de las

proteasas, con actividad antif ibrinolít ica y anticoagulante, cuya

ef icacia no se ha demostrado en HDA(193).

El empleo de trombina como agente hemostático en hemorragia

por lesiones gastroduodenales contínua en fase experimentaL

(1e4) .

Trataniento endosc

HDA NO VARICOSA

La ausencia de una terapia médica efectiva en los pacientes

con úlceras sangrantes ha promovido la búsqueda de formas

alternativas de tratamientos hemostásicos. El desarrollo de Ias

diferentes modaridades de terapia endoscópica constituye el

principal avance en eI tratamiento del ulcus sangrante respecto

a Ia década anterior.

Laserterapia. En estudios con animales, el tratamiento con Iáser

ha mostrado menor ef icacia que otras técnicas termales(195 tL96).

Estudios controlados con láser /\rgon y Iáser Neodimio-ttrio-

eluminio-Garnet(L97) han obtenido resultados variables en el

tratamiento de úrceras sangrantes. un metaanálisis sobre

tratamiento endoscópico en HDA no varicosa(198) encontró una

reducción significativa en las tasas de sangrado, necesidad de

65



cirugla urgente y mortalidad. Esta modalidad terapeútica puede

ocasionar daño transmural y requiere un alto grado de experiencia

técnica, siendo los equipos empleadosr por otra parte, pesados,

costosos y dif lci les de transportar.

Sondas térmicas de contacto: Electrocoagulación monopolar,

bipolar y sonda de calor. Su efecto hemostásico se debe a Ia

presión ejercida sobre el punto sangrante y aI calor administrado

(199), requiriendo un generador portáti l y una sonda, que es

introducida a través del canal de biopsia del endoscopio. La

electrocoagulación monopolar ha sido sustitulda por 1os otros 2

métodos debido el alto grado de daño tisular que produce.

Estudios prospectivos randomizados han demostrado que estas

técnicas reducen de modo significativo eI sangrado

posterior, las necesidades transfusionales, Ia estancia y la

cirugla urgente, en rllceras con sangrado activo o vaso visible

no sangrante(200 t20L, .

Inyección endoscópica. Se trata de un método hemostásico no

térmico, consístente en la inyección de sustancias mediante un

catéter con una aguja retralble. Las sustancias empleadas en los

estudios controlados que han demostrado eficacia son alcohol

absoluto, ep inef r ina (d i lu lda a l L /L0.000) , po l idocanol (agente

esclerosante usado inmediatamente tras Ia inyección de

adrenal ina) e inc luso suero sa l ino(20212031. El hecho de que Ia

inyección de salino sea efectiva en la hemostasia sugiere que uno

de los mecanismos implicados en ella es Ia simple compresión

local del vaso sangrante por Ia solución aplicada. No parece

66



claro si Ia adición de esclerosante tras adrenalina o sal ino

supera Ia efect iv idad de éstos a is ladamente(204,2051. Los datos

disponibles no parecen apoyar Ia adición de alcohol absoluto o

esclerosante a adrenalina de modo rutinario, en eI tratamiento

del ulcus péptico sangrante.

Los diversos estudios prospectivos realizados comparando

inyección endoscópica, electrocoagulación bipolar y sonda de

calor, han demostrado que son comparables en cuanto a seguridad

y e f i cac ia1206-208) .

La mayoría de estudios acerca del tratamiento endoscópico

en HDA no varicosa no han documentado reducción significativa

de Ia mortalidad. Sin embargo, dos metaanálisis

recientes(198t209) encontraron un descenso signi f icat ivo en la

mortalidad en los pacientes tratados endoscópicamente con ulcus

sangrante, respecto a aquellos no tratados.

Las complicaciones fundamentales de la terapia endoscópica

son la perforación y Ia inducción de sangrado no controlable.

Recogiendo datos de los estudios prospectivos controlados que

utilizaron electrocoagulación bipolar, sonda de calor e inyección

endoscópica, 5 de 1684 pacientes(0r3t ) presentaron sangrado que

requi r ió c i rugía y 8/ L684(0,5S) per forac ión(8) .

La mayoría de pacientes con HDA no precisan tratamiento

endoscópico, siendo necesario en aquellos con evidencia de

sangrado importante y presencia de sangrado activo o vaso visible

67



no sangrante.

Henoc1ip. Binmoel ler y col(210), t rataron 88 pacientes con HDA

mediante hemoclips, consiguiendo hemostasia la en todos ellos'

sin aparición de complicaciones.

Trataniento experimental. Se han realizado estudios in vitro en

los que 1a electrocoagulación bipolar produjo soldaduras más

consistentes cuando se realizaba sumergida en saLino(2LL). EI

uso de un sistema de microondas utilizado en el tratamiento de

úlceras inducidas quirúrgicamente en animales, determinó que Ia

distancia óptima para su aplicación era de 1-2 run(zLz).

HDA VARTCOSA

Inyección endoscópica. Esta técnica ha llegado a ser la más

empleada en Ia terapia de Ia HDA varicosa. Actualmente persisten

las dudas acerca de si la inyección se debe administrar

intravaricealmente, para producir trombosis o paravaricealmente'

para provocar engrosamiento mucoso y submucoso. tas sustancias

esclerosantes más frecuentemente empleadas son eI oleato de

etanolamina y eI tetradecil sulfato sódico(morruato sódico) para

inyecciones intravariceales y eI polidocanol para inyecciones

paravariceales. Después de la primera inyección urgente el

planteamiento habitual es seguir inyectando electivamente a

intervalos de 3-7 dlas. El control 10 de la HDA se consigue en

manos expertas en eI 75-90* de los casos. Ningún estudio ha

demostrado reducción en la mortalidad, si bien se ha comprobado

6B



Ia disminución en la tasa de resangrado por varices,

requerimientos transfusionales y necesidad de cirugla derivativa

(213) .

Las complicaciones asociadas son comunes; f iebre, dolor

re t roes terna l (40-60 t ) y d is fag ia (60-80t ) , gue se sue len reso lver

en 4B horas. Otras complicaciones son las úlceras profundas(20-

40t ) , hemorrag ia 2a a ú lceras(5-208) , fo rmac ión de es tenos is (5-

108) e incluso perforación locaI (2L4) | existiendo alguna

evidencia de que eI uso de sucralfato puede disminuir la

incidencia de dichas úlceras. Se han descrito complicaciones

sistémicas relacionadas con eI paso de las sustancias

esclerosantes a través de las colaterales venosas aI f lujo

portal, tales como complicaciones cardiorrespiratorias,

coagulopatfa y sept icemia(2L5). Gin-Ho y col . (2L6) descr ib ieron

una incidencia de bacteriemia y complicaciones infecciosas de 5

a 10 veces mayor en pacientes tratados por IIDA mediante

escleroterapia de varices, con respecto a aquellos en los que se

habla uti l izado ligadura.

Con respecto a las varices gástricas se ha de considerar que

eI uso de los esclerosantes convencionales ha demostrado su

eficacia en varices situadas en la curvadura menor gástrica o en

eI interior de una hernia de hiato, pero no en varices fúndicas

o cardiales. tas alternativas terapeúticas consisten en la

aplicación de tejidos adhesivos como el N-buty1-2-cyanocrylato

o histoacryl y eI bucrilato(zL7). También se ha descrito el uso

de trombina bovina intravariceal con éxito en el tto de varices

69



gást r i cas sangrantes (218) .

Existen diversos estudios publicados comparando Ia

escleroterapia con la l igadura mediante bandas (2L9,220) | que

presentan resultados similares, sin ofrecer beneficios de una

técnica sobre otra en eI control de Ia HDA activa.

tigadura endoscópica de varices. Esta técnica fue empleada por

la vez en humanos en 1990. Está basada en los mismos principios

del tratamiento mediante bandas de l-as hemorroides internas.

Laine y col.(221) encontraron que los pacientes randomizados a

l igadura endoscóp ica de var i ces exper imenta ron

significativamente menor número de complicaciones locales y

alcanzaron la erradicaeión de varices tras un menor número de

sesiones, comparados con aquellos tratados mediante esclerosis

con tetradacil sulfato sódico aI 3?. Si bien los estudios

iniciales sugieren que es una técnica prometedora en el

tratamiento de la HDA varicosa por su capacidad de obliteración

de varices más rápidamente, con menor no de sesiones y

menos complicacionesr rro se ha de olvidar las dificultades y

riesgos que entraña eI uso de el sobretubo, y eI hecho de que la

colocación del dispositivo en la punta del endoscopio disminuye

el campo de vis ión en un 308(222).

Un estudio controlado randomizado, publicado récientemente

(223) encontró que Ia ligadura de varices mediante bandas para

eI tratamiento en fase aguda de HDA frente a la asociación de

Iigadura y escleroterapia no reducía el número de sesiones

70



requeridas para la erradicación de varices, aumentando Ia

duración del tratamiento, sin mejorar Ia eficacia ni disminuir

1as complicaciones.

Las complicaciones potenciales de esta técnica incluyen Ia

Iaceración y perforación esofágica secundarias aI pinzamiento de

Ia mucosa durante la intubación con eI sobretubo(22[) y las

obstrucciones esofágicas con posibilidad de impactación de bolo

alimentario( 225) .

OTROS TRATAMIENTOS

Taponamiento esofágico con sondas-balón

Consigue eI control transitorio de la HDA por varices

mediante la compresión del punto sangrante. Debería reservarse

para evitar la exanguinación, aLcanzar Ia estabil ización de los

pacientes antes de aplicar un tto más definitivo y para eI

traslado a otros centros. Las sondas uti l izadas son Ia de 2

balones: Sengstaken-Blakemore, en pacientes con varices

esofágicas y Ia de balón único de Linton-Nachlas, para varj-ces

gástricas(226). Sus inconvenientes consisten en la temporalidad

de su efecto, imposibilidad de mantenerse más allá de 24 horas

y las complicaciones(3Ot de los casos) como la aspiración del

contenido esofago-gástrico a vias respiratorias, Pof 1o que se

situa aI paciente en decúbito lateral izquierdo para su

colocación, con intubación endotraqueal en eI caso de pacientes

con disminución del nivel de conciencia, debiendo de mantenerse

Ia aspiración esofágica de modo contínuo y Ia gástrica, al menos

7L



con ritmo horario. Muchos pacientes experimentan dolor torácico'

pero lacompl i cac iónquesuponemásr iesgov i ta les la

obstrucción de las vlas aéreas por desplazamiento del balón

esofágico. La persistencia de la hemorragia implica que

probablemente proviene de otras lesiones como gastropatia de Ia

hipertensión portal, varices fúndicas o coagulación intravascular

diseminada debida a }a infección.

TRATAMIENTO QUIRURGICO DE HDA

HDA NO VARICOSA

El tratamiento quirúrgico se reserva habitualmente para

aquellas situaciones en Ias que Ia terapeútica endoscópica

fracasa o no está disponible. Las indicaciones de cirugla

urgente son las mismas(signos de alto riesgo de resangrado o

muerte) que se aplican para decidir el tratamiento endoscópico

urgente. Un estudio prospectivo comparativo entre cirugía

inmediata, cirugfa selectiva y tratamiento no quirúrgico en

pacientes con sangrado gastrointestinal masivo realizado entre

1g53 y 1963 (227 ) no demostró diferencias en cuanto a mortalidad

entre los 3 grupos. l,lorris y col. (2281 , comparando de forma

prospectiva, randomizada cirugfa precoz(cualquier estigma de

hemorragia o historia previa de sangrado) con cirugía posterior,

Ia cual se aplicaba ante persistencia o recurrencia de la

hemorragia, encontraron que eI primer grupo presentó una

mortal idad del 48, f rente a un 10* en eI 2o(cirugía poster ior) .

Todos Ios pacientes que fallecieron eran mayores de 60 años. sin

embargo, estudios posteriores(229) no han reproducido este

72



impacto del tratamiento quirúrgico precoz.

rrDA__va&t€asa

Su papel ha disminufdo desde el advenimiento de la

endoscopia. Er resangrado tras un 1o episodio de HDA varicosa

suele ocurrir en eI 508 de los casos tratados de modo conservador

y en eI 309 de los sometidos a escleroterapia. La principal

indicación de tratamiento quirúrgico es ra persistencia del

sangrado a pesar del tratamiento endoscópico o su recurrencia.

1. Transección esofágica. Esta técnica se puede acompañar o no

de devascularización. Comparativamente respecto a Ia

escreroterapia ha demostrado conseguir una reducción

significativa de1 resangrado precozr no así de ra mortaridad

(230). La devascurarización resulta más compricada y peligrosa

en los pacientes sometidos previamente a escleroterapia.

2. Anastomosis portosistémicas. Tienen como objetivo disminuir

la presión portar, y consecuentemente rograr er cese de ra

hemorragia por varices. Las anastómosis urgentes comportan más

riesgo trombótico que las electivas, especialmente la portocava,

que puede complicar el trasplante posterior. La mortalidad de Ia

anastomosis portocava urgente es de un 33-569. por otra parte,

existe el riesgo de deterioro de la función hepática como

consecuencia de la reducción de Ia perfusión hepática.

La anastómosis espleno-rena1 selectiva fue desarrotlada con

er f in de reducir ta incidencia de encefaropatía. su mayor

73



l imitación es Ia dif icultad técnica que entraña y por t,anto, la

al'ta mortalidad peroperatoria que conlleva en situación de

emergencia. En los casos seleccionados en los que se prevea la

posibil idad de un trasplante ulterior es preferible Ia

realización de derivaciones selectivas, como la anastómosis

mesocava o espleno-rena1 selectiva, que no afectan eI hil io

hepát ico.

TRATA¡.{IENTO ANGIOGRA¡.ICO DE HDA

HDA NO VARICOSA

El tratamiento del ulcus sangrante mediante técnicas

angiográficas es poco común. Se debe considerar en hemorragias

persistentes, severas, en las que la cirugla sea de alto riesgo

y la terapia endoscópica no sea efectiva o no se disponga de

e l la .

Las úlceras pépticas sangrantes pueden tratarse mediante Ia

infusión intraarterial de vasopresina en el 50? de los

casos(231). Estudios no controlados sugieren que Ia embolización

arterial con geratina absorbible(Gelfodn), coáguros autólogos.

tejidos adhesivos, o dispositivos de oclusión mecánica, consiguen

eI control del punto sangrante identificado angiográficamente en

er 75-808 de los casos, si bien la recidiva puede arcanzar el

508. Entre sus compricaciones potenciares se han descrito

estenosis, infarto, perforación o abscesos en órganos diana o en

órganos distentes(232) .

74



EDA-VABICgEA

Es una técnica novedosa para el tratamiento de Ia

hipertensión portal, basada en el establecimiento de una

anastómosis postosistémica mediante Ia inserción de un stent

entre la vena hepática y Ia porta bajo control radi-ológico' Sus

indicaciones actuales son Ia profi laxis de resangrado en

varices esofágicas tras terapeútica fall ida con escleroterapia

o ligadura con bandas' IIDA por varices gástricast control de HDA

por gastropatfa de HTP refractaria a propranolol y HDA por

varices esofágicas, incontrolable mediante escleroterapia, así

como en el tratamiento de 1a ascitis'

Róssle y col . (23g) publicaron los resultados de una serie

de 100 pacientes a los que se les aplicó este precedimiento para

eI tratamiento de IIDA varicosa. se logró Ia reducción del

gradiente de presión portal en eI 57* de los pacientes'

aparecieron complicaciones mayores: sangrado intraabdominal en

6, sangrado bil iar en 4, sangrado en cápsu}a hepática en 3' El

g2t de los pacientes persistÍan sin varices al cabo de l- año de

seguimiento. La mortalidad a 30 días fue del 38, con desarrollo

de encefaloPatla en eI 252-

Sus ventajas respecto a las anastómosis quirúrgicas son Su

menor invasividad y la posibilidad de adaptar eI diámetro del

shunt a los requerimientos del paciente'

75



Sus complicaciones principales son eI desarrollo de

encefalopatfa(20-30t de los casos), oclusión del shunt por

trornbosis o hiperplasia de Ia fntima y deterioro de Ia función

hepática (234). su funcionamiento y permeabitidad debe ser

controlado mediante ecograffa Dopprer, siendo necesario su

recambio a intervalos frecuentes, 1o que incrementa su coste'

PREVENCION DE I,A RECURRENCIA DE HDA

Elen foque te raper l t i code laHDAcontemp la2aspec tos

fundamentalesi por un lado conseguir Ia hemostasia inmediata a

través de diferentes medidas que se han ido exponiendo con

anterioridad, y en 20 lugar intentar evitar la recidiva del

sangrado, tanto a corto como a largo Lazo'

ITDA NO VARICOSA

EI principal objetivo en Ia prevención de la recurrencia de

HDA secundaria a ulcus, €S alcanzar una correcta cicatrización'

Se ha demostrado que tanto Ias úlceras pépticas sangrantes' como

aque l lasqueno losonpresen tan lasmismas tasasde

cicatrización con el tratamiento habitual (235 ). En el caso de las

úlceras gástricas es mandatorio comprobar endoscópicamente la

cicatrizacíón de las mismas, así como la toma de biopsias con eI

fin de descartar Ia existencia de una neoplasia.

EI aspecto más inportante en la prevención de la recidiva

hemorrágica en pacientes con ulcus sangrante es la eliminación

de tos factores de riesgo, 9u€ son en general similares para

ulcus gástrico y duodenal: consumo de AINE' , infección por H'

76



Pylori y ácido gástrico.

Ierapia Médica

Murray y col (L72\ realizaron un estudio randomizando a 40

pacientes con antecedente reciente de HDA por ulcus duodenal,

administrándoles ranitidina a dosis de 150 mgrs,/dla frente a

placebo. No encontraron diferencias en la tasa de resangrado

en un perÍodo de 2 años de seguimiento, si bien eI grupo placebo

presentó una tasa de resangrado extraordinariamente baja.

En un estudio más reciente(I7L)t la tasa de recurrencia de

sangrado fue menor significativamente en e1 grupo de pacientes

tratados con rani t id ina 150 mgs/dÍa(9*) , f rente a los t ratados

con placebo(36t) durante un periodo de 3 años de seguimiento.

Diferentes trabajos han demostrado que Ia tasa de

recurrencia del ulcus péptico es baja tras Ia erradicación del

H. Py lor i (236-238) . Graham y co l (239) t ras un per lodo de

seguimiento de 9 meses, mostraron que fos pacientes con ulcus

sangrante a los que se les habia erradicado H. Pylori no

presentaron recidiva del sangrado en este tiempo.

Actualnente se recomienda Ia erradicación en todos Ios

pacientes con ulcus gástrico o duodenal en los que se documente

la in fecc ión(24O t24L\ . Con respecto a Ia terapia a ut i l izar

existen diversas combinaciones, destacando entre el las por la

tasa de erradicación que consiguen, la triple terapia con

metronidazol, bismuto y tetracicl inas (2421 r gü€ para algunos

77



autores continuarfa siendo la de elección por su coste y

eficacia, alcanzando un erradicación del 898 (243 ). La combinación

de 2 fármacos antimicrobianos más un antisecretor, como omeprazol

junto a claritromicina y amoxici l ina logra una tasa de

erradicación del 908 frente a un 308 de amoxici l ina más omeprazol

(244 \ .

Parecen menos aceptadas las asociaciones de un sólo

antimicrobiano más un antagonista de la H*-K* ATPa=", pues los

resultados de los diferentes estudios han sido dispares (245). El

tratamiento antimicrobiano con un solo fármaco es inadecuado para

alcanzar Ia erradicación, con tasas del 202(246\.

Un cuestión de interés es determinar si aquellos pacientes

con úlceras sangrantes en Ios que se ha demostrado erradicación

de H. Pylori deben continuar tto de mantenimiento con fármacos

antisecretores a largo plazo. La respuesta persiste

controvertida. Los resultados de algunos estudios parecen indicar

que 1a erradicación disminuye la recurrencia de hemorragia;

a pesar de ello, en aquellos pacientes en los que la recidiva

entrañe un riesgo vital es recomendable mantener Ia terapia

antisecretora, a pesar de Ia confirmación de erradicación de H.

Pylor i (24I) .

La infección por H. Pylori debe ser demostrada pues hasta

en un 252 de los pacientes con ulcus sangrantes, que no han

ingerido ArNEs no se ha documentado Ia presencia de éste. Dicho

diagnóstico se puede realizar mediante toma de biopsias de mucosa

78



antral durante eI acto endoscópico y posterior realización del

test de Ia ureasa o estudio histológico de Ia muestra. otros

métodos diagnósticos son los tests serológicos y eI test del

aliento(urea). La erradicación se debe comprobar mediante nueva

toma de biopsias o test del aliento aI menos un mes después de

finalizada la terapia erradicadora-

En aquellos pacientes cuyo ulcus Sangrante se asocie aI

consumo de AINE" Ia primera medida a adoptar es }a interrupciÓn

del tratamiento. Por otra parte, si un paciente asocia 2 factores

de riesgo tales como la ingesta de estos fármacos y Ia infección

por H. Pylori, ambos se deben tratar de elj:ninar . En el caso de

que eI tratamiento con AINE' o AAS precise mantenerse, eI

misoprostol ha demostrado de modo significativo conseguir una

disminución la aparición de nuevas úlceras gástricas y duodenales

en consumidores de AINE"' no AAS(247). Los antagonistas-H2 son

capaces de prevenir las úIceras duodenales, pero no las

gástr icas.

Existe evidencia de que los potentes inhibidores de Ia bomba

de protones previenen ambos tipos de rilceras. A pesar de ello,

no existen estudios que hayan demostrado que ningún agente sea

efectivo en prevenir la hemorragia ulcerosa en pacientes que

continuan ingiriendo AAS o AINE'.

Terapia quirúrgica

Son candidatos a cirugla los pacientes con úlceras

sangrantes recidivantes a pesar del t to médico habitual. Este

incluye: Vagotomla proximal gástrica, vagotomía truncal y

79



piloroplastia' o val¡otomía y antrectomÍa'

TIDA VARICOSA

La profi laxis del sangrado por varices esofágicas conlleva

e les tab lec im ien tode los fac to resde r i esgopa rae lm ismo .De

ros diferentes lndices barajados, et lndice pronóstico del North

Ital ian Endoscopic club, que combina Ia clasif icación de child-

pugh, €1 tamaño de Ias varices y la presencia de signos rojos en

és tas ,esqu i záeLme jo r , i den t i f i candoung rupodepac ien tescon

un 65¿ de riesgo de resangrado en 1 año'

Lamayo r íadees tud iosquehaneva luadoe l t r a tam ien to

profilactico de la IIDA varicosa no han demostrado beneficios en

cuanto a Ia supervivencia o resangrado, siendo los fármacos

betabloqueantes y la escleroterapia 1os usados más comunmente'

Los efectos beneficiosos de los betabloqueantes se basan en su

capacidad para disminuir Ia presión portal y e1 f lujo

portocolateral. Sin embargo, sus efectos son heterogéneos y

muchos pacientes alcanzan sóIo una leve reducción' se ha

demostrado que para lograr una protección frente aI

sangrado variceal es necesario un descenso del gradiente de

presión venosa hepática por debajo de L2 Inm de IIg' EI uso de

otros fármacos como eI S-mononitrato de isosorbide incrementa la

d i sm inuc iónde lap res iónpo r ta l i nduc idapo r l os

betabloqueantes. García-Pagán y coI. (248) encontraron que la

asociación del 5-Mononitrato de Isosorbide a propranolol frente

propranolol consigue mayor reducción de presión portal, sin

efectos adversos en la perfusión y función hepáticas.

BO



Un metaanálisis (249 ) de estudios controlados randomizados

acerca de escleroterapia profi láctica de varices publicado en

1991, concluyó que esta técnica no presentaba eI suficiente

beneficio como para ser empleada de forma sistemática a Ia vista

de la información disponible en dicho momento.

Posteriormente, Fardy y col. (250) estudiaron en un nuevo

metaanálisis Ia escleroterapia endoscópia profi láctica sobre

varices esofágicas, concluyendo que esta técnica realizada con

polidocanol, como esclerosante, es efectiva, particularmente en

pacientes de alto riesgo de sangrado.

La evaluación del papel del propranolol en Ia prevención de

la HDA varicosa realizada por Hayes y col. (25L't I a través de un

metaanáIisis indicó el valor de este fármaco en Ia profi laxis

la de la HDA en varices grandes. No obstanter s€ enfatizaba en

la necesidad de amplios estudios multicéntricos para valorar Ia

prevención la en pacientes con varices de menor tamaño, y con el

fin de establecer comparaciones entre betabloqueantes y otros

tratamientos en profi laxis 2a.

Terés y col. (252) randomizaron 116 pacientes consecutivos

a traüamiento con escleroterapia o propanolol con eI fin de

prevenir la recurrencia del sangrado variceal. Los pacientes

incluldos fueron tratados j-nicialmente mediante terapia médica,

medidas conservadoras o taponamiento esofágico. Aunque Ia

prevalencia de resangrado no fue diferente de modo significativo,

durante el primer mes se alteró favorablemente en eI grupo de

81



esc le ro te rap ia (33 t f ren te a l 53 t , p=0r001) . No hubo d i fe renc ias

significativas en cuanto hospitalización, supervivencia,

mortalidad, si bien las complicaciones fueron más frecuentes

en los somet idos a esc le ro te rap ia (40 t vs L7* , P=0 '007) .

La profi laxis farmacológica mediante eI uso de

betabloqueantes fue analizada por eI grupo PROVA en un estudio

mult icéntr ico(253) en eI que se comparaba esclerosis,

betabloquentes o tratamiento con ambos. La incidencia de sangrado

por varices y mortalidad tras eI sangrado fue similar en todos

Ios grupos, pero Ia mortalidad global fue significativamente más

alta en el grupo de tratamiento combinado.

Acharya y col. (254 ) investigaron e1 efecto del propranolol

en pacientes con historia previa de HDA por varices sometidos a

escleroterapia a largo plazo. Cientocatorce pacientes fueron

randomizados a tratamiento mediante placebo o propranolol, siendo

sometidos a escleroterapia cada 10 días, hasta Ia obli teración

de las varices. No se observaron diferencias signif icativas en

Ia tasa de resangrado, requerimientos transfusionales,

obliteración de varices o mortalidad

Pérez-Ayuso y col . (255) publ icaron un estudio acerca del

tratamiento con propranolol en la prevención del resangrado en

gastropatía de Ia hipertensión portalr €rr eI que apreciaron que

los pacientes tratados con propranolol tuvieron menos episodios

de sangrado agudo que los controles(0.01 vs 0.L2 /paciente/mes).

El análisis multivariante mostró que la única variable

B2



independiente predictiva de resangrado fue Ia ausencia de

tratamiento con Propranolol.

B3



IV. I,A FIBRINOLISIS

EXISTENTES.

EN I,A HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA. DATOS

IV.l HDA NO VARICOSA

La f i b r i nó I i s i sendógenaan i ve } l oca I , € t r e l t r ac to

gastrointestinal en el Seno de la HDA puede condicionar la

d iges t i ónde loscoágu loscons t i t u i dos rYpo r tan to l a

persistencia del sangrado(9), de tal manera que Ia evolución de}

paciente parece asociada a Ia del coágulo. ta acción proteolltica

de Ia pepsina es importante en este sentido, siendo sóIo

destacable aI pII bajo det contenido gástrico. No obstante,

atgunos estudios han demostrado que eI uso de fármacos

inhibidores de Ia secreción ácida que producen elevación del pH

gástricor f lo altera Ia evolución de pacientes con HDA(168 'L69) |

1o cual podrla estar influenciado por un error de selección, dado

que se trataba de pequeños estudios'

Otro factor que puede influenciar la recurrencia del

sangrado es eI actividad f ibrinol i t ica local plasmina-

dependiente. Las células mucosas gástricas y duodenales contienen

activadores de Ia f ibrinól isis y a nivel de la circulación

venosa gástrica Ia actividad fibrinolltica es muy superior a Ia

de Ia circulación sistéml-ca ( 10 ) .

A1 l"tohana y col. (160), en un estudiO prospectivo realizado

en L22 pacientes con HDA, encontraron que aquellos que

presentaban una mayor actividad fibrinolítica en Ia circulación

venosa sistémica, seguían una peor evolución. Tras analizar el

B4



conjunto de variables, Ia actividad fibrinolít ica se asoció de

modo independiente con una mayor probabilidad de cirugfa o

muerte. Se plantea asimismo si Ia actividad fibrinolÍt ica predice

Ia respuesta al tratamiento farmacológico, siendo eI ácido

tranexámico eI usado más extensamente. Si bien un metaanálisis

acerca de su uso mostró benef ic io c l fn ico(191) ' su ut i l ización

en la práctica cllnica es l imitado. Con eI f in de demostrar un

efecto terapeútico positivo aditivo aI tratamiento endoscópico

serlan precisos ensayos cllnicos con un gran número de pacientes.

La medición de Ia actividad fibrinolltica podrÍa identificar a

aquellos sujetos de mayor riesgo, que por otra parte se

beneficiarían más del tratamiento con ácido tranexámico.

IV.2 HDA EN I,A ¡TIPERTENSION PORTAL

Existe en los pacientes hepatópatas una actividad

fibrinolítica basal aumentada secundaria a una concentración

plasmática de tPA elevada, debido a su menor capacidad de

aclaramiento hepático de1 mismo(256), o bien a niveles bajos del

pAI. Los niveles plasmáticos de a2-AP se encuentran disminuídos

en Ia cirrosis hepática avanzada y en Ia hepatit is

fu lminante(1-00) , 1o cual re f le ja una síntes is reducida por par te

del parénquima y posiblemente un flujo transcapilar incrementado.

El plasminógeno se halla descendido en Ias hepatitis tóxicas y

virales agudas, hepatomas, cirrosis (2571, expresando un defecto

de síntesis o un aumento de su consumo.

A pesar de todo 1o anteriormente expuesto, las

manifestaciones hemorrágicas secundarias a la hiperf ibrinól isis

B5



son infrecuentes, si bien es posible que éstas sucedan cuando Ia

hiperfibrinólisis ocurre en conjunción con profundos transtornos

en los niveles de sustancias procoagulantes circulantesrdebido

a Ia s lntesis hepát ica disminufda(258).

Algunos estudios han apuntado la posibilidad de una relación

entre los episodios de sangrado por varices y la existencia de

hipercoagulabil idad o coagulación intravascular (259). Sj-n

embargo, otros estudios no han podido confirmar esta observación

(260 ) .

e diferencia del sangrado por varices o gastropatía de la

HTp, las cuales pueden ocurrir en ausencia de alteraciones

pronunciadas de los factores de coagulación, las manifestaciones

hemorrágicas que afectan a Ia piel o mucosasr o en los lugares

de punción se suelen asociar transtornos profundos de la

coagulación y f ibrinóIisis.

EI riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes con

cirrosis parece, según algunos estudios (26L) asociado más

fuertemente a sus concentraciones plasmáticas de PDF" que a Ia

clasif icación de Child-Pugh.

86



V. -HIPOTESTS Y OBüETIVOS

B7



V.I. - EIPIOT'ESIS

La hipótesis del trabajo consiste en que los pacientes con

IIDA y peor evolución clínica, presentarían una mayor actividad

fibrinollt ica local a nivel gastrointestinal. Esta evolución

clínica adversa vendrfa marcada por Ia persistencia o recurrencia

del sangrado, y por tanto, por la necesidad de mayores

requerimientos transfusionales de hemoderivadosr Por precisar

tratamiento quirúrgico con el f in de alcanzar Ia hemostasia ot

a pesar de todo ello fallecer. EI aumento de la actividad

fibrinolftica comprometerla }a viabilidad de1 coágulo de fibrina

formado sobre eI lecho sangrante y dificultarfa Ia hemostasia.

Unas pruebas de fibrinólisis alteradas, expresión de una

activación del sistema fibrinolltico, permitirian detectar a

pacientes con HDA y un alto riesgo de evolución desfavorable de

la misma, actuando como marcadores pronósticos en esta patología.

B8



v. rr. oBJElfrvos

para Ia demostración de esta hipótesis hemos establecido los

siguientes objetivos:

1.- Estudiar la función de1 sistema fibrinolít ico en un grupo de

pacientes ingresados Por HDA.

2.- Determinar si existe una correlación entre las alteraciones

de las pruebas de fibrinólisis y Ia evolución clÍnica de estos

pacientes, y por tanto si 1as mismas presentan valor pronóstico-

3.- Estudiar la inf luencia de Ia hepatopatfa y otras variables

en las pruebas de f ibrinóIisis.

4.- Estudiar Ia asociación entre las pruebas de fibrinólisis y

otros marcadores pronósticos de HDA' ya conocidos y validados.

B9



VI.- MATERIAL Y METODOS

90



VI . PACIEIITES T UESODOS

V I . l . A M B I T O

Se han incluldo en este estudio, pacientes ingresados por

sangrado del tracto gastrointestinal superior (manifestado por

hematemesis y/o melenas)r €n el Hospital General Universitario

de Al icante, ent re jun io de L994 y ju l io de 1995.

VT.2. SUJETOS

* Criterios de inclusión.

Comprendían que eI diagnóstico fuera HDA, independientemente

de la etiologfa y origen de 1a misma. La edad y eI t iempo

transcurrido desde eI inicio del sangrado no supusieron criterios

de exc lus ión.

* Criterios de exclusión.

- Pacientes con transtornos de la hemostasia conocidos.

Pacientes en tratamiento con fármacos anticoagulantes,

antif ibrinollt icos o terapia trombolft ica reciente.

* Número. El total de pacientes estudiados ha sido de 84.

9L



VI .3 . D ISEÑO

Se trata de un estudio observacional de tipo prospectivo'

VI.4. VARIABLES

vI. 4.4. oe iaent i f icac¿On

Se recogiÓ eI nombre y ambos apellidos, edad, sexo' número

de historia cllnica y de registro de todos los pacientes

estudiados.

vI . 4. B. Aglesedegleg

* Enfermedades asociadas: Patologfa respiratoria,

cardiopatía, hipertensión arterial, hepatopatía, diabetes

mel l i tus, otras (nefropatÍas, neoplasias, ar ter iopat ias ' etc ' )

Se consideró que los pacientes presentaban hepatopatía

cuando previamente' o durante el inqreso fueron diagnosticados

de cirrosis hepática, hepatocarcinoma o metástasis hepáticas'

* Otros episodios previos de HDA (fecha y etiologla).

VI .4 .C. Episodio Actual

vI. 4.C. 1. Procedinientos diagnósticos

Todos los pacientes incluldos en et estudio fueron sometidos

a :

92



1. - Hístoria clÍnica y exploración física completa:

- Histor ia c l ín ica:

Incluyendo el motivo de ingreso y los slntomas acompañantes'

además de:

- Consumo de fármacos gastrolesivos.

Tiempo transcurrido desde eI inicio de Ia hemorragia

(horas ) .

- Exploración física:

* Estado de nutrición, hidratación y coloración de piel y

mucosas.

* Constantes vitales: Temperatura axitar, presión arterial '

frecuencia cardíaca y respiratoria

* Auscultación cardiopulmonar

* Exploración abdominal

* Exploración de extremidades

* Exploración neurológica

* Tacto rectal

La hoja de recogida de datos consta en eI Anexo 1.

2. Se les aplicó sondaje nasogástrico en eI momento de su

ingreso con eI f in observar las característ icas del aspirado

gástrico y efectuar lavado para faci l i tar eI procedimiento

endoscópico.

93



3. Todos los pac ien tes fue ron somet idos a

esofagogastroduodenoscopia urgente, inmediata o como máximo'

durante las primeras 24 horas desde su ingreso, la cual fue

diagnóstica en todos los casos y terapeútica en aquellos en los

que fue preciso. Estos procedimientos fueron realizados mediante

un videofibrogastroscopio Olympus XV 10'

según los hallazgos endoscópicos, s€ consideraron los

siguientes posibles orlgenes de HDA:

1. Anastómosis

2 . Esó fago

3. Estómago

4. Duodeno

5. No identif icado

Los pacientes fueron clasif icados según la etiología de la

HDA en los siguientes gruPos:

1 . U lcus

2. Var ices

3. Les iones agudas

4 . O t ros

94



En aquellos pacientes que presentaron HDA por varices

esofagogástricas se consideraron estigmas de riesgo la existencia

de sangrado activo durante Ia endoscopia así como Ia presencia

de los l lamados "s ignos ro jos" .

Los estigmas de riesgo endoscópico recogidos en el protocolo

en eI caso de ulcus sangrante fueron los siguientes:

Sangrado arterial masivo

Vaso visible

Coágulo ro jo

Coágulo negro

Sangrado babeante

Se efectuó endoscopia terapeútica en los pacientes que

presentaban sangrado activo, asi como en aquellos con presencia

de estigmas endoscópicos de alto r iesgo de resangrado precoz, si

no existÍa contraindicación para la misma.

La técnica endoscópica aplicada fue la escleroterapia

endoscópica mediante inyección de: Adrenalina di luída aL Ll 10.000

más polidocanol aI lt, de modo opcional, €D eI caso de HDA por

ulcus y etanolamina en las HDA por varices-

Asímismo se registró el tratamiento con somatostatina en

los pacientes con hemorragia por vacices esofágicas o gástricas.

*

*

95



4. - Análisis de sangre ordinario que incluía:

* Hemoqrama: recuento y fórmula leucocitarios' hemoglobina

y hematocrito, recuento plaquetario. se realizó mediante contador

au tomát i codecé lu las ,mode loSTKS(Cou l te rD iagnós t i ca ) .

* Bioquimica: glucosa'

determinados con analizador

7 4 7 (Boehringer-Mannhein )'

urea' creatinina, sodio Y Potasio'

automático de bioqulmica tipo HITACHI

5.- Se efectuó electrocardiogramat

abdomen.

radiografía d.e tórax Y

v I .4 .C .2 . Desc r iPc ión de l score PostendoscóPico de BaYlor'

EI score postendoscópico aparece en el anexo 2'

Hemos utilizado eI sistema d,e score descrito por saeed y

col . (164) , va} idado poster iormente(165) , como predic tor de r iesgo

de resangrado tras hemostasia endoscópica en pacientes con IIDA

por ulcus PéPtico.

Por tanto dicho score se aplicó exclusivament'e en pacientes

con HDA no varicosa.

96



Este sistema de score consta de 3 partes:

- Score preendoscópico, en eI que se tiene en consideración

la edad del paciente, asl como el número y caracterlstt icas de

Ias enfermedades asociadas (crónicas o agudas).

Score endoscópico, que evalua eI lugar de la hemorragia

y los estimas de sangrado.

Score postendoscópico, resultante de Ia suma de los 2

anter iores.

Según eI sistema de score los pacientes que puntuaban > 5

en el score preendoscópico y un score postendocópico > 10' Se

consideraron de alto riesgo.

vI.4.D. Eyglsl iveÉ

Necesidades transfusionales: Plasma' concentrado de

hematles y plaquetas. No de unidades transfundidas-

Evolución:

* Cirugia

* Exitus

* Días de estancia hospitalaria

97



VI.4.E. estuAio ae coagula

VI . 4. E. 1 ESTUDIO DE COACI'I,ACION

- Extracción de muesüras

Se recogieron muestras de sangre total anticoagulada con

ci t rato sódico aI 3.8*r €o proporción 9/L, a las 8:00 horas de

1a mañana. Tras mantener la muestra 10 minutos a temperatura

ambiente (L8-22oC) se centrifugó a 2000 g durante 15' para obtener

plasma pobre en Plaquetas.

- Deüeminaciones analít icas

I'{ediante métodos coagulométricos utilizando un coagulómetro

óptico se determinaron eI tiempo de trombina' APTT e lndice de

Quick(ACL-300-R It, International taboratory) .

VI .4 .E .2 . ESTT 'DIO DE FIBRINOLISIS

Extracción de nuestras

Previamente a Ia extracción, eI paciente permanecfa en

reposo, en situación de decúbito supino durante 20'. Transcurrido

este período de tiempo se extraían 4r5 mI de sangre total de Ia

cara volar del antebrazo. La muestra se mezclaba con citrato

sódico al 3.8S como anticoagulante, en proporción 9/L. Tras

mantener las muestras a temperatura ambiente(L8-22oC) en reposo'

se procede a su centri fugación a 2000 g durante 15' para obtener

9B



el plasma pobre en plaquetas y de éI preparar las alÍcuotas

correspondientes para eI estudio, las cuales se congelan a -30oC

hasta la realización de las determinaciones analÍt icas.

Determinaciones analíticas

VI.4 .8.2.L Determinación de Fibr inógeno coagulante.

Se realizó mediante técnica coagulante, según método Von-

Clauss automatizado en ACL-3 0 0 ( Instrumentation Laboratorio' USA ),

considerando valores normales entre 150 y 450 mgldL.

VI.4 .8.2.2 Determinación de Dímero-D.

El método empleado fue la técnica de enzimoinmunoensayo con

doble anticuerpo tipo sandwich(TinthElize D-Dimer' suministrado

por Biopool, Sweden), según anticuerpo conjugado con peroxidasa.

Valor medio 39 ng/mf,(Percent i l 97'5=130) -

vI .4 .8.2.3. Determinación de la concentrac ión del tPA-Ant igénico.

Se llevó a cabo mediante enzimoinmunoensayo de doble Ac

suministrado por Boehringer-ltannhein. El ensayo cuantifica el

tPA monocatenario y bicatenario en un rango de 0.03 a 0.6 ng por

pocillo. Este ensayo no determina únicamente el tPA Ag libre

circulante sino eI que se encuentra formando complejos con PAI-J-'

PAI-2 o a2-AP. La sensibi l idad máxima del ensayo es de 1.5 ng

tPA/mL. No presenta reacción cruzada con Ia uroquinasa. Las

concentraciones de heparina plasmática ínferiores a B U/mL no

influyen en su determinación. La inmunorreactividad de1 tPA

monocatenario y bicatenario que se encuentra formando complejos

99



con a2-AP' PAI- I y PAI-2 es de a l rededor del 90t '

v I .4 .8 .2.4. Determinación de Ia concentrac ión de PAI- I .

Se llevó a cabo mediante ELfSA suministrado por Boehringer-

Mannhein. IJaS muestras y los estándares de 40, 20, 10 y 0 nglml

se dispensan en pocil los de placa micro-test(20

microl i tros/pocil lo) en los que se hallan adsorbidos Ac antiPAl-l

humanos monoclonales, 9u€ Se unen aI PAI-I de la muestra o

estandard. posteriormente se añade un segundo Ac policlonal anti-

PAI-1 conjugado con peroxidasa(50 microl i tros/pocil lo) y se

procede a una incubación de 2 horas a 25oC agitando con un

mezclador de p lacas micro- test a 500 r .p .m. El Ac conjugado se

une a los determinantes antigénicos libres del PAI-I unido al Ac

adsorbido at pocil to formándose el "sandvrich", que será

posteriormente incubado con Ig G-Anti-PAI-1 marcado con

peroxidasa, incubándose durante I hora. Tras los lavados

correspondientes se dispensa eI sustrato(200 microl i tros/pocil l<>

de ortofenilendiamina) y tras 15' de incubación, se detiene la

reacción añadiendo 50 microlitros de SO4H2 3l'1. Se miden las

absorbancias a 492 nm en un espectofotómetro, para obtener la

curva estandard y después integrar los valores de los pacientes

con el f in de deüerminar las concentraciones de PAf-1 antigénico.

Debido a que e l factor(es) reumato ide(s) puede(n) un i rse tanto

a los Ac adsorbidos aI pocillo como aI Ac unido al conjugado

podría obtenerse una respuesta elevada, inespecíf ica' Con el f in

de evitarlo cada muestra(y estándar) es analizada en 2 pocil los

adyacentes que miden los efectos inespecíf icos más eI PAI-I

respectivamente. La diferencia entre las respuestas de ambos

100



pocil los mide de forma muy especlf ica eI PAI-1. La sensibi l idad

máxima es de 2nglml de PAI-I.

Vf .4 .8.2.5 Determinación de complejos tPA-PAI-1.

Fueron determinados mediante Ia técnica de

enzimoinmunoensayo, técnica sandwich, utilizando un anticuerpo

monoclonal de ratón contra tPA; eI segundo anticuerpo es un anti-

PAI-1 unido a peroxidasa(Asserachrom tPA-PAI-1' Diagnóstico

Stago, France). Los valores esperados en pacientes con

coagu lac ión normal son A '37 t 0 '38 .

VI.4 .8.2. 6 Determinación de los complejos Plasmina-Antiplasmina.

Se efectuó mediante técnica de enzimoinmunoensayo tipo

sandwich, utilizando doble anticuerpo -monoclonal y conjugado con

peroxidasa- (EnzygnostR PAP micro, rnsti tuto Behring' Alemania).

El rango de medida se situa entre 50 y 5000 microgramos/L. Los

valores esperados en pacientes con coagulación normal se

encuentran entre 99 y 368 microgramos/1,.

101



VI.5. ANALI€IS

VI .5 .1 . ETAPAS DEL ANALISIS

la Etapa¡ AnáI is is descr ip t ivo in ic ia l '

2a E tapa :

parámetros de

predictores de

del estudio:

hemoderivados

ci rugía.

AnáI i s i sun iva r ian teyb iva r ian te :sees tud ióqué

fibrinóIisis se comportaban como marcadores

evolución, comparándolos con los puntos finales

necesidad transfusional, número de unidades de

transfundidas' estancia hospitalaria y éxitus y/o

4a Etapa: Análisis de Ia correlación

f ibrinól isis y los estigimas endoscópicos

péptico' y respecto aI score de Baylor'

entre las Pruebas de

de varices Y ulcus

3a Etapa: AnáliSiS de Ia influencia de Ia edad' sexot

presencia de enfermedades asociadas y hepatopatía en los valores

de las pruebas de fibrinÓlisis'

5a Etapa: Análisis mult ivariantes una vez realizado el

análisis bivariante, tras la observación de la asociación entre

las diferentes variablesr Y considerando como principal variable

de resultado la gravedad evolutiva, se construyó el modelo de

análisis mult ivariante, €r er cual se introdujeron las

siguientes variables: edad, frecuencia cardíacar tensión arterial

sistóIica, hemoglobina, presencia de estigmas de riesgo

L02



endoscópicos, hepatopatla y Dlmero-D. Para }a elección de estas

variables se tuvo en cuenta criterios de significación

estadfstica, asfcomo Ia mayor relevancia cIínj-ca.

VI.5. 2. ESTADTSTICOS TAILIZADOS

En eI anáIisis descriptívo de las variables cuantitat ivas

se uti l izó la mediana como medida de tendencia central ' y los

percenti les 25 y 75 como medidas de dispersión' Para Las

variables cuali tat ivas se calcu}ó Ia frecuencia absoluta de cada

una de las caracterfst icas de Ia variable y su frecuencia

relativa en porcentaje.

Se estudió si cada una de estas variables sequÍa una

distribución paramétrica con la prueba de Kosmolgorov-Smj-rnof.

Para la comparación de variables cuantitativas entre grupos

se utilizó Ia prueba de la U de Mann-V{hitney'

EI estudio de la asociación entre variables cuali tat ivas se

reaJ.i,zó mediante el uso de la prueba de Ia X2 '

Para el estudio de Ia asociación entre variables

cuantitativas se empleó el coeficiente de correlación de

Spearman '

Cone l f i ndees tud ia r l a i n f l uenc iade la f i b r i nó I i s i s

la evolución cl lnica de loq pacientes con HDA se realizó

en

un

103



análisis de regresión logística múlt ip1e (método "enther"). EI

modelo tenla una f inal idad predict iva. La ecuación de regresión

se expresó mediante eI valor beta, Ia Odds Ratio y el intervalo

de confianza de la Odds Ratio de cada una de las variables de1

modelo.

EI nivel de significación estadística uti l izado en Ios

contrates de hipótesis ha sido de p < 0 '05.

LO4



I7II. - RBSI'LTAIDOS

l_05



vff . ! . . DescriPtivo general

EI estudio fue realizado sobre 84 pacientes ingresados por

hemorragia del tracto gastrointestinal entre junio de L994 y

ju l io de 1995 .

Sus edades se haltaban comprendidas entre 23 y 90 añost con

una media de 6515 i 116 años. E} grupo estaba const i tuído por 55

varones y 29 mujeres ( tabla 1)-

TABI,A 1. DISTRIBUCION POR SEXO DE HDA

NO MUJERES ( * ) 55 (65 ,5? )

NO HOMBRES (8) 29 (34 ,58 )

De todos los pacientes, 31- (36'9?) presentaban antecedente de HDA

previa, cuya distr ibución etiológica fue:

TABI,A 2. A¡ITECEDENTE DE HDA. ETIOLOGIA

Varices esofágicas s(68)

Varices gástricas L(2 .22)

Ulcus duodenal 13( ls .s3)

Ulcus gástrico 3(3.6r )

LAMGD 6 (7 .18 )

Desconocida 3(3 .6E)

106



EI tiempo

momento del

3819 t 49 t 4

transcurrido(horas ) desde

ingreso osciló entre 0 Y

horas .

inicio del sangrado

dlas, con una media

eI

10a I

de

TABI.A 3. TIEMPO DESDE INICIO HDA

ta presión

ingreso fue de

oscilaba entre 70

TABI,A 4. CONSIruO DE FARI{ACOS GASTROEROSIVOS

Gastroerosivos 28 (33 ,38)

No gastroerosl-vos s6 (66 ,72)

Constaba como antecedenüe en 28 pacientes(33t38) ' f rente a

56( 66, 78)que negaban d icha ingesta.

arterial sistólica media en el momento del

L2Or7 t 3Ot2 Inm de Hg, con un intervalo que

y 260 mm de Hg.

TABI,A 5. PRESION ARTERIAL SISTOLICA BASAL

4 ,2 48

Mediana Pr, - Ptu n

Pr mm tlg L2s L06 -L47 84

t_ 07



La frecuencia cardíaca iniciat presentó una media de 89 12

t 1518 lat idos por minuto, osci lando entre 48 y L32 I .p.m.

TABI,A 6. FRECT¡ENCIA CARDIACA BASAL

Las cifras de henoglobina al ingreso se hallaron entre 4 y

L76 g/L, con una media de 109 ! 28 gldL-

TABI,A 7. HEMOGLOBINA AI, INGRESO

E1 henatocrito determinado en el área de urgencias varió en

es tos pac ien tes en t re 1111 y 53 ,72 , con una med ia de 3212 t B '6 t :

TABI,A 8. HEMATOCRITO BASAL

Mediana PÁ Pt t n

Lat idos p.m. 89 80- 1 00 84

Mediana Ptu Prs n

Hb q/dl, 1_10 ,5 89 - l_28 84

Mediana Pr, - Pzs n

Hto (8 ) 32,7 2 6 t 7 ^ 3 7 t 3 84

108



vrl.2 Díagnóstico

La etiología de la HDA, determinada mediante endoscopia

efectuada en todos los casos durante las primeras 24 horas desde

e1 ingreso, fue clasificada en 4 grandes grupos!

L. Ulcus duodenal Y gástrico

2. varices esofágicas Y gástricas

3. Lesiones agudas de la mucosa esofágico-gástrica-duodenal

4. Otrass Tumores, lesión de Diu1afoy, sdme de Mallory-Weissr IIo

identif icado. . .

Presentó la distr ibución que se muestra en Ia tabla 9.

TABI,A 9. ETIOLOGIA DE I,A IIDA

se determinó la existencia de estiguas de riesgo

endoscópico, ya conocidos y validados, en eI caso de HDA

secundaria a varices esofago-gástricas y a ulcus gastroduodenal.

Las frecuencias de presentación de dichos estigmas constan

en la tab la 10 .

109

Ulcus duodenal o gástrico 39 (46 | 4Z )

Varices esofágicas/gástricas 16 ( 19 ,04 t )

Lesiones agudas mucosa 20 (23 ,82)

Otras 9 (1 ,78 )



VARICES

Sangrado activo 4 (4 ,8 * )

Signos rojos 3 (3 ,6 * )

tttcus

Sangrado masivo L ( L t 2 Z l ,

Vaso visible 6 (7 ,LZ )

Coágulo rojo 7(8,3r )

Coágulo negro s(6s)

Sangrado babeante s(68)

TABI,A 10. ESTTG¡{AS DE RTESGO ENDOSCOPICO

Se uti l izó un sistema de score, validado previamente (anexo

2) con eI f in de evaluar eI riesgo de resangrado de los pacientes

con HDA no varicosa.

La puntuación en dicho score está reflejada en Ia tabla 11.

La media del score entre los pacientes a los que se les

de te rm inó fue de 8 ,1 t 4 ,2 .

110



TABI,A 11. SCORE POSTENDOSCOPTCO

0 3(3 ,6 t )

1 l (L ,22)

2 4 (4 ,82 )

3 4 (4 ,88 )

5 8 (9 ,5 t )

6 s(68)

7 6 (7 ,LZ l

B r (L ¡22)

9 2 (2 ,42)

10 14 (L6 ,7 * \

11 9 ( 10 ,78 )

L2 L (L ,22 )

1"3 4 ( 4 , 8 2 ) j

15 s(68)

19 1(1 ,2 t )

La esclerosis endoscópica (de ulcus o varices) fue empleada

en 18 casos (21r48) .

La somatostatina se usó como parte del tratamiento en 6

pac ien tes (7 ' 1 t ) .

111



Entre los parámetros uti l izados para evaluar Ia evolución

cllnica de los pacientes se consideraron las necesidades

transfusionales (producto transfundido y nrlmero de unidades).

EI criterio para decidir la transfusión de concentrado de

hematíes se basó en que las cifras de IIb fueran inferiores a 80

grlL o que eI paciente presentase sintomas de bajo gasto

cardfaco. La transfusión de plasma fresco se reservó para

aquellos enfermos con Indice de Quick

precisó transfusión plaquetaria-

Oet global de pacientes, 38(45,2t) necesi taron transfusión

de hemoderivados. De el los 38(4512*) fueron transfundidos con

concentrado de hematíes y sólo 3(3'6S) con plasma fresco'

Las tabl-as

transfusionales de

TABI,A 12. TRAIISF{'SIONES EÑ HDA

T2

1a

y 13 ref le jan los

población estudiada.

requerimientos

S I NO

C. Hematíes 38(4s .28) 46(s4 .8 t )

P1asma fresco 3(3 .68) 81 (96 .48 )

LL2



M Prr -P*

C. Hematfes 3 r3 2-4

P1asma fresco 4 3-

TABI,A I.3. UNIDADES TRANSFT'¡TDIDAS

Se consideró que los pacientes presentaron evolución clfnica

adversa cuando fueron sometidos a cirugía para alcanzar la

hemostasia o fallecieron a consecuencia de1 sangrado.

Cuatro pacientes (4r8t) sufrieron intervención quirúrgica

y 6(7 tL*) fa l lecieroni por tanto 10(1Lt9*) fueron incluldos

dentro de1 grupo de evolución cl ín ica adversa, f rente a 74(B8r1t)

con buena evolución.

La estancia hospitalaria fue otro parámetro analizado dentro

de Ia evolución experimentada por Ia población estudiada.

El perlodo de hospitalización medio expresado en dlas fue

de 10 ,8 t 9 rB .

En la tabla L4 se puede observar el tiempo de

hospi ta l izac ión.

113



rABLA 14. ESTANCIA HOSPIIAI¡ARIA

Dlas

1 L (L t2Z ' , )

2 s(6*)

3 7 (8 ,38 )

4 2 (2 ,4 * )

5 s (68)

6 10 ( 11 ,98 )

7 7 (8 ,38 )

8 6 (7 , LZ )

9 9 (10 ,78 )

10 4 (4 , 82 )

t1 4 (4 /8? )

L2 4 (4 ,88 )

13 L (L ,2Z l

L4 2 (2 ,42 )

15 2 (2 r42 )

16 3(3,6r )

L9 L ( I t 2Z l

20 2 (2 t42 )

2 l 3 (3 ,6 * )

24 L ( I ,22 )

29 L ( L t 2 Z ' , )

30 I ( L ,2 * )

42 1 (1 r2? )

44 L (L ,22)

64 L ( r ,22)

LL4



vII .3 Patología asociada

La presencia de enfermedades asociadas fue registrada entre

los antecedentes personales de los pacientes.

un total de 48(57r1t) pacientes entre eI 91oba1 de los

estudiados presentaban algún tipo de patología previa.

La tabLa 15 refleja la distribución de las enfermedades

asociadas.

TABI,A 15. PATOTOGIA ASOCIA.DA

Patologfa respiratoria 6 (7 ,L2 )

Cardiopatia 10 ( 11 ,9 t )

Hipertensión arterial L7 (20 ,22)

Hepatopatfa 20 (23 ,8?)

Diabetes Mellitus 16(1e8)

11s



VII .4. ES:II'DIO DBPACIEIT'IIES COil EDA

Se efectuó estudio

primeras 24 horas desde

integraron el estudio.

COAGT'I,ACIOIT I FIBRIITOLISIS EIT

VII .4.4. Estudio de coagul.ación

Mediana Prr= Percenti l 25Tamaño muestral

de coagulación básico dentro de

el ingreso a todos los Pacientes

las

que

Dicho estudio constaba de las siguientes determinacioness

- Cifra de Plaquetas lPor mm3¡

- APTf (segundos)

Tiempo de trombina (segundos)

Tiempo de Protrombina (segundos)

Indice de Quick (tanto Por ciento)

Los resultados obtenidos en e} estudio de coagulación se han

expresado en la tabla 16.

TABI,A 16. ESIUDIO COAGUI,ACION EN HDA

M-n=

Pr, - Ptt

r22 248. 103198 .103Plaquetas

Tiempo de trombinaL 2 t 6 - 1 - 4 t 5T. de protrombina

70-1_00rndice de Quick

Prr= Percenti l 75

1 1_6



VII.4.B. Estudio de fibrinóIisis

EI estudio de fibrinóIisis, asfmismo determinado de modo

precoz en las primeras 24 horas del ingreso hospitalario de los

pacientes, comprendió las siguientes determinaciones:

Fibrinógeno (mg/dr,¡

Dlmero-D (nglnl,)

tPA (nglml)

PAI (nglml)

Tasa de comPlejos tPA-PAI (nglnl)

Tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina (nglml)

TABI,A 17. ESTT'DTO DE FIBRINOTISIS EN IIDA

Mediana

209-458Fibrinógeno158 -877

L t L - 4 t 5

t 6 t 5 - 6 7 t 5

o t 3 - 2 t 4

1s3-L287PIas-AntiPIas

LT l



VII.s. ESTT'DIO DE ASOCIACIO¡I E||TRT I,AS PRI'EBAS I¡E

FTBRITTOLISIS T I,A EVOLUCTOII CLT¡IICA DE LOS PAEIETTES

COlt EDA.

I7II.5.A. Asociación entre fibrinóI.isis y ne'cesidad

transfusional -

La tabla 18 expresa los valores de las pruebas de

fibrinóIisis en el grupo de pacientes que precisaron transfusión

de hemoderivados, yd se tratase de concentrados de hematíes y/o

de plasma fresco, frente a aquellos pacientes que por su

evolución clinica, no hubieron de ser transfundidos.

se apreció valores más elevados de manera estadfsticamente

signi f icat iva(p=Or01) en ras c i f ras de tpA, entre ros pacientes

que requirieron transfusión.

Los valores de} Dfserg:q mostraron una tendencia cercana a

Ia significación, sin arcanzarla, ar ser superiores en los

pacientes t ransfundidos (p=0r08) .

El PAr presentó valores inferiores entre los pacientes

transfundidos (p=0r08), con tendencia a ra s igni f icación.

EI resto de parámetros de fibrinóLisis estudiados no

presentaron diferencias entre ambos grupos.

118



TABLA 18. Asociación entre fibrinólisis y necesidad de

transfusión de henoderivados.

TRANSFUSTON NO TRANSFUSTON

M P,, Prt n M Pt t Ptt n p

Fibr in, 257 202-456 34 328 22L-469 39 Q r 4

DÍmero-D 387 2A2-LL32 37 2s2 12 6 -689 44 0 r08

üPA 3 1 2 t r 6 - 7 t 5 37 L r 7 o r 7 - 3 t 7 46 oro l

PAT 50 0 r 3 - 2 t 1 37 26 L t 2 - 2 1 2 43 0 r0g

IPA-PAI 1 r l 0 t 6 - 2 t 2 33 Q r 7 0 r3 -2 r5 44 0 r3

Plasm-An 6s6 207-L682 38 363 129-1001 45 0 r I

A continuación, las tablas 19 y 20, respectivamente'

reflejan la necesidad transfusional, en relación a Los parámetros

de fibrinólisis en eI subgrupo de pacientes que no presentaban

hepatopatla y en los que sf Ia presentaban.

IABI"A 19. Asociación fibrinólisis y necesidad transfusional en

pacientes no hepatópatas.

TRANSFUSION NO TRANSFUSION

M Pru - Pro n M Pro - Ptu n p

Fibrin. 2 5 7 t 5 222-448 22 350 226-479 33 0 r3

Dlmero 313 r8 164 -689 23 252 L24-750 38 0 r 4

tPA 2 r 7 L t L - 4 r 3 24 L r 9 L r L - 3 r B 40 0 r4

PAI 2L rB L7 , 2 -64 24 24 L2 | 6-57 38 0 r5

tPA-PAT 0r9 0 ,3 -L ,9 22 0 r - l 0 ,3 -2 15 40 0 r 9

PIas-An 300 r5 186 -1116 24 3s0 13 1 -1001 39 0 '5

119



TABI"A 2O. Asociación entre

en pacientes hepe!épAleg.

f ibrinólisis y necesidad transfusional

TRANSFUSION NO TRANSFUSION

En eI grupo de pacientes que no presentaban hepatopatfa no

se apreciaron diferencias significativas en la necesidad de

transfusión de hemoderivadosr €rr relación a }os parámetros de

fibrinólisis. Sin embargo en el grupo de pacientes hepatópatas'

aquellos que precisaron transfusión alcanzaron valores superiores

de üPA con signi f icación estadíst ica (p=0'01)-

M P25 Pt t n lr1 P25 PÉ n p

Fibr in. 237 140 -690 L2 257 I 83 -42 0 6 0 r 8

Dfmero 528 ,3 277 -L4L2 L4 289 L29-644 6 0,09

tPA 8 r 6 2 ,7 -L4 13 O r B o r5 -4 r3 6 o, 01

PAI 53 , 6 49 -L43 ,5 13 101 6 t 9 -227 5 0 '8

tPA.PAI 1 '1 0 r8 -3 r9 11 0 r5 0 r1 -8 r6 4 0 '3

PIas-An t_ 1_4 1 42L -2L95 L4 469 84-2009 6 0 r3

L20



Figrrra 3.- Asociación entre fibrinóI.isis y necesidad

transfusional.. tPA.

FI BRI NOLISIS Y NECESI DAD TRANSFUSION

3,5

3

2,5

2

1 ,5

1

0,5

0

n9/mL

T2L



Figrrra 4.- Asociación entre fibrinóI-isis y necesidad

transfusional.. Subgrupo Hepatópatas. tPA.

FIBRI NOUSIS Y NECE$ NAD TRANSFUSIONSubgrupo hepatópatas

10

I

6

4

2

0

ng/mL

L22



VII.S.B. Asociación entre fibrinóIisis y nínero

de unidades de heooderivados transfundidas.

No se apreciaron diferencias significativas en las pruebas

de fibrinóLisis estudiadas, con respecto aI número de unidades

transfundidas(concentrado de hematles y/o plasma fresco).

TABLA 2L. Asociación fibrinóIisis y número de unidades de

hemoderivados trasfundidas .

Spearman r p n

Fibrinógeno -0 , 1 Q 1 2 73

Dímero- D 0 r2 0 rL 81_

tPA 0 1 2 0 r 1 83

PAI 0 1 2 0 r3 80

LPA_PAT 0 '1 0 '9 77

Plasmina-Antiplas . 0 r 2 0 r2 B3

Esta misma comparación fue establecida para l-os subgrupos

de pacientes con y sin hepatopatla, tal como se expresa en las

tab las 22 y 23 .

L23



TABLA 22. Asociación entre fibrinólisis y número de unidades de

hemoderivados transfundidas en pacientes no nepatOpatas'

TABLA 23. Asociación entre fibrinólisis y número de unidades de

hemoderivados transfundidas en pacientes beBstélalas.

Los pacientes no hepatópatas no presentaron diferencias en

cuanto aI número de unidades de hemoderivados transfundidas'

respecto a los valores que presentaron en las pruebas de

f ibr inó1is is.

Spearman r p n

Fibrinógeno - 0 ' 1 - 0 r 9 55

Dímero-D 0 '1 0 r 4 64

tPA oroS 0 '5 64

PAI 0 r04 0 r7 62

tPA-PAI -0 , 03 0 r2 62

Plasmina-AntiPlas . 0 r06 0 '5 63

Spearman r p n

Fibrinógeno - 0 r1 -0 ,4 1_8

Dímero-D O r 5 0 . 04 20

IPA or5 or03 L9

PAI -0 ,04 0 r 8 18

tPA-PAT 0, 09 Q r 7 15

Plasmina-AntiP1as . 0 '3 0 r2 20

L24



E1 subgrupo de pacientes hepatópaüas alcanzó valores

superiores de Dímero-D y tPA de manera estadfsticamente

significativa en los pacientes transfundidos con mayor número de

unidades de hemoderivados.

L2s



Figura 5.- Asociación entre fibrinóI.isis y nq de

unidades transfundidas- Subgrupo hepatópatas-

DIMERO-D.

FI BRI NOLISIS Y UNI DADES TRASFUNDI DASSubgrupo hepatópatas

6O Á

: \ ,

¿

34€C D ?C V

;a . ,ob.E1o

r=0.5p = 0.04

a

o a 'a a. - - - - - - - - - - - a - - - -

:7 , . '' l : l o o ' . . '

0 10No Unidades

15 20

L26



Figrura 6.- Asociación entre

unidades transfundidas. Subgnr¡rc

fibrinóIisis y ne de

hepatópatas. tPA.

FI BRI NOLI SI S Y UNI DADES TRAI{SFUNDI DAS

Subgrupo hepatópatas

E(t)c

o_

70

60

50

40

30

20

10

0

r=0.5p = 0.03

a

a

¡ O

0 6 8 10

No Unidades

12 14 16

L27



VII.S.C. Asociación entre fibrinólisis y estancia

hospital'aria.

No se detectaron diferencias estadísticamente significativas

en los valores de las pruebas de fibrinólisis respecto al perfodo

de estancÍ-a hospitalaria, expresado en dias.

TABLA 24. Asociación entre fibrinólisis y estancia hospiüalaria.

l,as tablas 25 y 26 expresan la asociación entre fibrinólisis

y estancia hospitalaria en los subgrupos de pacientes hepatópatas

y no hepatópatas, respectivamente.

Spearman r p n

Fibrinógeno 0 r01 0 r9 73

Dlmero-D 0ro4 0 r7 81

tPA -0 , 003 0 '9 83

PAI 0 1 2 0,05 80

tPA-PAI 0, o0g 0 r9 77

Plasmina-Anti. 0, 05 0 '6 83

L28



Spearman r p n

Fibrinógeno 0ro5 0 '6 55

Dlmero-D o, o6 0 '6 61

tPA 0 t02 or2 64

PAI 0 r2 0 1 2 62

IPA-PAI - o t02 0 r8 62

Plasmina-AntiPlas . 0 r1 0 r3 63

TABLA 25. Asociación entre fibrinólisis y estancia hospitalaria

en Pacientes no hepatópatas-

TABLA 26. Asociación fibrinólisis y estancia hospitalaria en

pacientes hepstéPelAs-.

No existieron diferencias estadlsticamente significativas

en cuanto a los valores de las pruebas de fibrinólisis y los dlas

de estancia hospitalaria en los subgrupos de pacientes no

hepatópatas Y hePatóPatas-

Spearman r p n


Dfmero-o - 0 1 2 or4 20

IPA -0 '3 o r2 1_9

PAI 0 r2 0 '5 18

IPA-PAI -0 , 1 0 t 7 15

Plasmina-AntiP1as . -0 , 4 0 r08 20

L29



VII.S.D. Asociación entre fibrinóI-isis y gravedad

(cirugía ylo éritus) en la evol-ución clínica.

Se consideró evolución clínica adversa (gravedad en la

misma), a aquella en que los pacientes sufrieron cirugía a

consecuencia del sangrado y/o, f inalmente fallecieron.

Los valores del Dímero-D se encontraron elevados de manera

estadfsticamente significativa(p=0,01) en el grupo de pacientes

que experimentaron una evolución clínica adversa, frente aL grupo

de pacientes con mejor evolución cllnica.

EI resto de parámetros de Ia fibrinóIisis no mostraron

diferencias con significación estadfstica, entre ambos grupos de

pacientes.

TABLA 27. Asociación entre fibrinólisis y evolución clínica

adversa.

GRAVEDAD EVOLUCTON NO GRAVEDAD EVOLUCION

M Pz, Prt n M Prt - Pr t n p

Fibr in. 237 145-s 1 0 9 308 218 t7-448 64 0 r5

Dímero 84s 351-1412 10 293 t2 143-689 7L oro l

tPA 3 r3 2 ,3 -L0 , OL 10 2 r05 I 0 | 6 - 4 t 5 73 0 r l

PAI 58 ,2 3L, r -94 ,3 10 34 r4 16 -63 ,5 70 0 1 2

tPA-PAI 0 r7 0 ,4 -2 ,5 9 0 '9 0 t 3 - 2 t 4 68 0 '9

PIas-an 7 3 3 t 5 310 -1308 10 407 L4L-L379 73 or2

130



Se realiz! La misma comparación en los ltrupos de pacientes

que no presentaban hepatopatla y en los hepatópatas.

TABLA 28. Asociación entre fibrinólisis y evolución adversa en

Ios pacientes no hgPatóPatas.

GRAVEDAD EVOLUCION NO GRAVEDAD EVOLUCION

TABL,A 29. Asociación entre fibrinólisis y gravedad evolutiva en

oacientes heoatópatas.

GRAVEDAD EVOTUCION NO GRAV$DAD EVOLUCION

M P,, Prs n M Pr, - Pn n p

Fibr in. 355 222-sL0 5 315 226-448 50 0 r6

Dfmero-D 82O,9 35L-L479 6 2s4 7&3-613 55 o toz

tPA 3 '3 1 r8 -5 r3 6 L r 9 1 -3 rB 58 0 r3

PAI 5 2 1 3 9 , 6 -7 4 , 6 6 22 L4-56 56 0 r5

tPA-PAI o r7 0 ,4 -2 ,L 6 or7 o t 3 -2 rL 56 0 r9

PIasm-An. 775 300-1"308 6 306 137 -970 57 or2

M P25 P75 n M Pr, - Prt n p

Fibrín. L45 9 L -580 4 285 L83-67 0 L4 0 r2

Dlmero 9 5 L t 2 2s 1 -1543 4 45t 178 -1000 L6 0 '3

tPA 6 r 5 2 ,5 -L3 t 9 4 3 r2 L-12 t7 15 0 r5

PAI 7 L r 5 49 ,5 -L39 4 60 , 6 42 ,4 -L50 L4 1

tPA-PAI 1 ' 1 0 ' 3 3 1 a t 7 - 4 t 6 L2 1

Plas-An. 7 3 3 t 5 326 -27 69 4 1093 224-2L23 16 0 r8

131



Como se puede observar en las tablas anteriores' el grupo

de pacientes no hepatópatas presentó cifras superiores de Dímero-

D, s igni f icat ivamente(p=0 r021, en aquel los pacientes con

evolución clfnica adversa. Sin embargo, Ro se detectaron

diferencias en l-os valores de los parámetros de fibrinóIisis en

Ios pacientes hepatópatas, con respecto a la gravedad de su

evolución cllnica(cirugfa y/o éxitus directamente relacionadas

con Ia HDA) .

L32



Figura 7 -- Asociación entre fibrinóIisis y gravedad

(cinrgía yfo é¡itus) en Ia evolución clínica.

DIIIERO-D.

FI BRI NOUSIS Y GRAVEDAD EVOLUCION

1.000

800

600

400

m0

DímeroD

133



Figura 8.- Asociación entre fibrinólisis y gravedad en

la evolución clínica. Subgrupo llo Hepatópatas.

DIIIERO-D.

FI BRI NOUSIS Y GRAVEDAD ryOLUCIONSubgrupo No He@ó@as

ng/nd-

1.000

800

m0

400

m0

DlíneroD

134



VII.6. ESTIUI'IO

BIIOI..OGTA DE HDA

DE AS(rcIACIOil EITTRE EDAI''

I FIBRIITOLISIS.

sExo

VII.6 -A. Asociación enüre edad Y fibrinóI.isis

Se estudió Ia influencia de Ia edad en los parámetros de

f ibr inóI is is , 1o cual se ref le ja en Ia tab la 30.

El f ib r inógeno(p=0 ,Q2 l , tPA(p=g ,04) ,PAr (P=0 '02) ' y la tasa

de complejos tPA-PAI(p=0r004) presentaron valores superiores con

significación estadlstica en los pacientes de edad avanzada'

TABLA 30. Influencia de Ia edad en los parámetros de

f íbr inó l is is .

Spearman r

Plasmina-Antipl.

13s



Figura 9.- Asociación entre fibrinóJ-isis y edad.

FIBRIITOGEITO.

FIBRINOLISIS Y EDAD

JEct)Eocoo,

rQ

Ct--oiI

Q0a

1 000

800

600

400

200

00 20 40 60 80 100

Edad

r=0.3.. .. o...........p-.=..0-.p2.....

aa

136



Figrrra 1O.- Asociación entre fibrinólisis y edad'

tPA.

FIBRINOLISIS Y EDAD

30

3€2ao)g

g

0

t=0.2 'n=Of )áv

aa

aa a o

- - - - - - - l - - - - - - - ?

a a a

a '

l:. -¡.... j; . ¡ r

-100 20 40 60 80 100

Edad

L37



Fígiura 11.- Asociación entre fibrinólisis y edad'

PAI-I .

FIBRI NOLISIS Y EDAD

Eo)c

J

fL

300

250

200

150

100

50

00 20 40 60 80 100

Edad

r=0.3p_=_.0,02

a

f 'a

aa

. - ---- ; -- .a l

a a aa

o a ot% 'r. o'o :

ai-. tdt .o o ¡ 3 . a*

138



Figura t2-- Asociación entre fibrinóI.isis y edad.

Conpl-ejos tPA-PAI-1.

FIBRINOLISISY EDAD

8

36€o)c=4o-

I

f L ,

00 20 40 60 80 100

Edad

r=0.6p = 0.004

a

aa

-Q- _e

o

a a a

- o - - - - - - - - - - a - -a

a t o

a il

¡ l

t t a - . a '

t . F t t ¡ t . . '

r ' t at a f - '

139



VII.6.B. Asociación entre sexo y fibrinólisis'

No se

signi f icat ivas.

estudiadas entre

observaron diferencias estadísticamente

en las distintas pruebas de fibrinóIisis

los pacientes de distinto sexo'

TABLA 31, Asociación entre sero y parámetros de fibrinólisis.

VARON MUJER

M Pru-Pru n M Pru-Pt t n p

Fibrinog 3L0 2 18 -490 47 27L 206-42s 26 0 r5

Dfmero-D 293,2 138 -708 53 400 230-121-3 28 0 r l

tPA 2 r L L rL -4 ,5 55 3 '1 L , L - 4 t 8 28 0 r5

PAT 4L r3 L 6 t 6 - 7 0 1 5 53 34 ,L L4 | 6-57 27 0 r 5

tPA-PAI 0 r 7 o , 4 -2 t 2 49 L ,07 0 t 3 - 2 t 5 28 0 r6

Plasm-An 415 r5 140 -1176 54 42s 195 -1760 29 0 r 5

140



(p=o 'o05) -

exhibieron

VII.6.C. Asociación entre etiología de Ia EDA y

fibrinóI.isis.

La etiologla de Ia HDA fue clasif icada en los siguientes

grupos 3

L . U l cus

2 . Va r i ces

3. Lesiones agudas

4 . O t ros

Los valores del PAI , fueron superiores cuando la etiologia

de la HDA fue secundaria a varices esofagogástricas respecto a

Ios demás orlgenes, alcanzando significación estadfstica

Dfmero-D (p=0'08) y los complejos tPA-PAr (p=0'06)

misma tendencia, sin significación estadfstica.

rABr,A 32. Asociación etiologfa HDA y fibrinólisis.

*p=OrOOs. Los valores expresados en las columnas de esta

tabla representan de arriba hacia abajo: Fibrinógeno' Dfmero-D'

tpA, pAI-lrtasa de complejos tPA-PAI y tasa de complejos

P Iasmina-Antiplasmina .

EI

Ia

ULCUS VARICES LAMGD OTRAS

I '{ ( P2s-P75 ) M ( P25-Pis ) M ( P2s-P7s ) M ( P25-P75 )

28s ( 22L-422) 237 (153 -670 ) 3s0 ( 230-499]. 3ss ( 202-493)/

280 ( L43 -7L7 | s28 ( 331-1320 ) 244( r_31-491) 388 ( 170-1300 )

2 ,L (L r2 r3 r8 ) 6 ( 1 , 3 -L2 ,7 \ 2 t 0 3 ( L t L - 3 t 7 l - 3 r2 (0 r3 -8 r3 )

2L t 3 ( 10 , 8 -66 ) 60 ,6 (49 -15O ) 38 t 2 (13 ,3 - -59 ) 26 (18 -60 ) *

0,7 (o t3 -21 L 1 2 ( 0 t 9 - 4 r 6 ) L , 7 (O , 4 -2 | 6 ) 0 r7 (0 r1 -1 r3 )

346 ( 148-7 1s ) 1093 (44L-2123 ) 327 (141 -L497 | 918 ( 84-213s )

141



TABI.A 32.L

ETIOLOGIA 1= Ulcus PéPüico.

TABI,A 32.2

EIIOLOGIA 2= Varices.

22L-422Fibrinógeno143 -7 L7

L , 2 - 3 t 8

10 , 8 -66

a t 3 - L t 9

L48-7LsPlasm-J\ntiPlasmina

Pr, - Ptt

L53-670Fibrinógeno33 1 - 132 0Dlmero-D

L t 3 - L 2 t 7

49 ,6 -150

0 , 9 -4 ,6

44L-2L23Plasm-AntiPlasmina

L42



t'tediana Prr - Prt n

Fibrinógeno 3s0 230-499 L7

Dímero-o 244 13 1 -49 1 20

tPA 2 ¡03 L ,L -3 ,7 20

PAI 38,2 I _3 ,3 -59 19

tPAT-PAT L r 7 0 r 4 - 2 t 6 L7

Plasm-AntiplasmÍ-na 327 L4L -L497 20

TABI,A 32.3

ETIOIOGIA 3= IJesiones agudas de mucosa

TABLA 32.4

ETIOLOGIA 4= Otros

Mediana Prt Prt n

Fibrinógeno 35s 202-493 9

Dlmero-D 388 170-1300 9

tPA 3 r2 0 r3 -8 r3 9

PAI 26 18-60 9

TPAT-PAI O'7 0 r 1 - 1 r 3 9

Plasm-Antiplasmina 918 84-2L3s 9

143



Figura 13-- Asociación entre fibrinóI.isis y

etiología de Ia HDA- PAI-I-.

FIBRINOLISIS Y ETIOLOGIA DE HDA

Eo)c

(L

70

60

50

40

30

20

10

0ULCUS VARICES LAMGD OTROS

t 44



VII.z. ESTUDIO DE I.A AS|OCIACIOIT EÑIRE FIBRIIIOLISISI T

EIIFERT|BDADES COIICOTTITA¡SIES.

Se consideró presencia de enfermedades asociadas a Ia

existencia como antecedente patológico de una o más de las

siguientes: Patologfa respiratoria' cardiopatfa, hepatopatfa'

hipertensión arterial o diabetes Mellitus.

Los parámetros de fibrinólisis no mosLraron diferencias

significativas estadfsticamente, entre los grupos constitufdos

por los pacientes con patologfas asociadas' y aquellos que no las

presentaban. Sin embargor los valores alcanzados por eI tPA

fueron mayores en el grupo con enfermedades concomitantesr de

modo tendente a ra significación(p=O'07)' Asfmismor €ll dicho

grupo eI PAI exhibió una tendencia a valores inferiores(p=0'06).

IABI,A 33. FIBRTNOLISIS T ET¡FERMEDADES CONCOMITA¡I:IES

Patologfa asociada No Paüología

M Prr- Pt t n M Prr- P* n p

Fibrin 322 223-sL4 47 2so 203-4r7 31 or2

Dlmero 338 188- 1_ L 02 47 2LL L39-57 6 34 0 r 1

tPA 2 r7 L t 2 - 8 t 4 47 L r 6 1 ,03 -3 r 6 36 0 r07

PAI 50 t 7 -90 44 22 15 -58 ,4 36 0,06

TPA.PAI L r06 0 t 4 - 2 t 4 42 0 r7 o t 3 - 2 t 4 35 0 r 5

PIas-An 4L2 ls 7- L47 2 47 436 14s- 103 6 36 0 '8

L45



VII.8. RH.ACIOf, EI|IRE SI DE Il)S PANAHEIIROS DE

FIBRIITOLISIS.

TABI.A 34. CORREI,ACIOII PARAMETROS DE FTBRTNOLTSTS

* p=OrOOQ7 * : t : tp=QrQ{

** p=OTOOOOI * * * *p=Q tAOz

Fibrin Dímero t.PA PAI t.PA.PAI PIas-An

Fibrin 1 -0 ,03 0 r01 0 r08 or2 0 '1

Dlmero - 0 r03 L O r 4 * 0 r0L Q r 2 0 r 5 ' t *

tPA 0ro1 o r4 L O r 2 t * t ' 0 r2 0 r1

PAI 0 r08 0 r01 or2 I O r 3 t t * * * 0 ' 1

IPA.PAI 0 r2 0 r2 0 r2 0 '3 1 0 r 1

Plas-an 0 '1 0 r5 0 '1 0 r1 0 r 1 I

L46



VII.g. ESTT'DIO DB I,A IITFLI'EIICIA DE I'A PRESETÍCIA I'E

EEPilTOPilIIA Etr I,A FIBRITOLISIS.

La comparación entre los valores de las parámetros

fibrinólisis estudiados en pacientes hepatópatas y los que no

eran se expresa en Ia tabla 35.

Los valores del pAI fueron significativamente superiores en

los pacientes hepatópatas(P=0, 001 ), sin evidenciarse diferencias

en eI resto de parámetros, excepto en Ia tasa de compt'ejos

plasnina-Anüiplasmina. Este parámetro presentó valores superiores

en el grupo de hepatopatfa con tendencia a Ia significación

es tad ís t i ca (P=0 '08) .

TABI,A 35. HEPATOPATIA Y FIBRINOLISIS

Hepaüopatas No hepatoPatas

de

Io

M Px Prt n M Pr, - Ptt n p

Fibri 237 t_69-670 18 320 227 -448 55 0 '3

Dlmero 4 9 4 t 4 178 -1182 20 293 t 2 L47 t4-708 61 0 r1

tPA 3r2 L , O 6 - L 2 t 7 19 2 rL L ,L2 -3 t 8 64 0 r l

PAI 61 48-L49 18 22 L4-57 62 o roo l

IPA-PAI o t 7 - 3 t 9 15 0 r 7 a r3 -2 rL 62 0 '1

Plas-An 762 268-2L23 20 3so 143-1001 63 0 r08

L47



El estudio de la

parámetros definitorios

necesidad transfusional

endoscópico se expone en

influencia de Ia

de evolución:

y presencia de

Ia tab la 36 .

hepatoPatÍa

Cirugfa y/o

estigmas de

en los

éxitus t

riesgo

TABL,A 36. Influencia de hepatopatla

estigrmas ri.esgo endoscópico y necesidad

en gravedad evolutiva'

transfusionaL.

SI

HEPAÍOPATIA

n=20 NO n=64

p

Gravedad SI 2OZ 9 ,42 0 r2

NO 808 90 t62

Estígnas var. sr 658 o8 o

NO 358 1004

Estigmas ulcus SI 2OZ 31,38 0 '3

NO 808 68 rB t

Transfusión sr 702 37 r52 oro l

NO 308 62 t zb

de

de

como se puede aPreciar en Ia

hepatopatía influenció de modo

varices, asl como la necesidad

tabla superior,

significativo'

de transfusión.

Ia presencia

la existencia

148



Tambíén se estudió }a influencia de ]a variable hepatopatfa

en el número de unidades de hemoderivados (concentrado de

hematles ylo plasma fresco) transfundidas y en los dfas de

estancia hosPitalaria.

La tabla 37 muestra como los pacientes hepatópatas

recibieron un número superior de unidades de hemoderivados

(p=0r00g), y su estancia hospi ta lar ia fue más prorongada

(p=0r007) de manera estadfsticamente significativa' respecto alos

pacientes sin hePatoPatfa-

TABLA 37. Influencia de Ia hepatopatía en eI no de unidades de

hemoderivados transfundidas y días de estancia hospitalaria'

HEPATOPATIA NO IIEPATOPATIA

Pa, - PttPr, - Ptt

o,oo8NoUnidades

7 , 2 -2O t7

L49



Figura t4.- Asociación entre fibrinól-isis y

hepatopatía. PAI-L.

FI BRI NOLISIS Y HEPATOPATIA

160

140

1203€ 100ct)9805

o-40

20

0Hepatopatía No Hepatopatía

150



Figura 15.- Infl.uencia de Ia hepatopatía en eI. ne

de unidades transfundidas.

HEPATOPATIA Y NO UNI DADESTRANSFUNDINAS

5

4

c n Q( I ) \ J-oñ

-foz1

P = 0.008

Hepatopatía No HePatoPatía

0

-1

151



Fígura 16.- Influencia de Ia hepatopatía en Ia

estancia hospital-aria-

HEPATOPATIAY ESTANCIAHOSPITAIARIA

Q

.go

25

20

15

10

5

0

p = 0.007

Hepatopatía No hePatoPatía

L52



\rII . 1(). ESI|UDIO COT¡PARA:IIVO ETITRE I,AS PRI'EBAS IDE

FIBRI¡IOLrSIS r LOS ESTIGilES DE RIESG'O HDOSCOPICO.

Se realizó una comparación entre los parámetros de

fibrinótisis estudiados y la presencia de estignmas endoscópicos

de riesgo de resangrado precoz, y por tanto de evolución cllnica

desfavorable. Estos estigmas de riesgo endoscópico, tanto en el

caso de HDA por ulcus péptico, como respecto a las varices

esofagogástricas, han sido vatidados, previamente en distintos

estudios, como marcadores pronósticos en la evolución de los

pacientes con HDA.

Las tablas 38 y 39 expresan, respectivamente, la relación

entre los parámetros de fibrinólisis y los estigmas de riesgo

endoscópico en uLcus, y varices.

se observó que eI grupo de pacientes con estiÍF¿ls de riesgo

endoscópico sobre ulcus péptico presentaron valores inferiores

en Ia tasa de complejos plasmina-antiplasmina de manera

estadfsticamente significativa(p=0 rQ4'1, respecto aI grupo de

pacientes que no presentaron dichos estigmas. No se detectaron

diferencias entre ambos grupos en eI resto de parámetros de

f ibrinóIisis estudiados .

153



Ira comparación entre los pacientes con estigmas de riesgo

endoscópico sobre varices, respecto a los que no }os presentaron'

reveló que eI primer grupo alcanzó valores superiores en

e lD ímero-D(p=0 ,03)y tasadecomple josP lasmina .An t ip lasmina

(p=0, 01 ) con diferencia estadfsticamente significativa'

Aslmismo el PAI Y

valores superiores en

riesgo varicososr con

(p=o '05) -

Ia tasa de complejos tPA-PAI presentaron

eI grupo de pacientes con estigmas de

tendencia muy próxima a la significación

IABLA 38. Asociación eutre fibrinólisis y la presencia de

estigmas de riesgo endoscópico sobre ulcus péptico'

ESTIQIIAS T LCUS NO ESIIGMAS UI,CUS

M Pru - Ptt n M Pru - Pru n p

Fibrin. 2s5 L94-456 22 328 22L-469 51 0 r2

Dlmero 401 234 ,2 -849 22 311 ,6 L43 t3-958 59 ar2

tPA 2 1 7 t , 2 -5 t L 24 2 ,L5 L ,06 -4 r04 59 0 '4

PAI 21 11 ,5 -95 r 5 2I 4 2 t 8 L 8 t 7 - 6 6 59 0 r5

tPA-PAI I , 02 0 t 3 - 2 t 9 20 0 t82 a ,42-2 ,3 57 0 r 8

PIas-An zLA 113-970 24 s49 181-1813 59 o,04

Ls4



TABI ,A39 .Asoc iac i ónen t re f i b r i nó l i s i s y l ap resenc iade

esüigmas de riesgo endoscópico sobre varices'

ESÍIGMAS VARICES lTO ESTIGMAS DE VARICES

f,a asociación entre los valores de 10s tests de fibrinólisis

y Ia presencia de estigmas de riesgo endoscópico fue estudiada

de modo independiente en ros pacientes hepatópatas y no

hepatópatas. Los resultados obtenidos quedan representados en

las tres siguientes tablas. No hubo ningún paciente no hepatópata

quepresen tasesangradoporvar i ceseso fagogás t r i cas .

IiI P25 Pru n lr1 Pr, - Pt t n p

Fibrin 2 0 9 t 5 169 ,5 -7 45 6 310 221-448 67 0 r5

Dímero-D 1013 5OO,6 -1846 7 308,6 151 -632 ,5 74 o,03

tPA L ,97 L r r - 4 19 6 2 rLg L ,08 -4 ,7 77 or7

PAI 53 r1 49 | 6 -L42 6 3 4 t 4 L4 | 4-67 74 0 r06

tPA-PAI 2 t87 o r8 - 5 12 7 o t 77 o t 3 -2 7A o r05

Plasn-An 1s48 657-3423 7 360,5 45 ts-llog 76 oro l

t -55



TABLA 40. Asociación fibrinólisis y estignnas de riesgo

endoscópico en ulcus (NO HEPATOPATAS).

ESTTGMAS ULCUS NO ESTIGMAS ULCUS

IABLA 4L. Asociación entre fibrinóIisis y estigmas de riesgo

endoscópico en ulcus (EEPAToPATAq).

ESTIGMAS ULCUS NO ESTIGMAS ULCUS

M Prt - Ptt n M Prt Pr t n p

Fibr in. 2 5 7 t 5 205-482 18 350 232-438 37 0 r5

DÍmero-D 4s5 2s6-984 18 230 L23-s40 43 O rO2

IPA 2r7 L t 4 - 4 t 5 20 L r 7 l - - 3 ,8 44 or2

PAI 2L Lo,2 -78 ,4 18 26 L4-s7 44 0 'B

tPA-PAI 1 r3 0,3 -3 ,2 18 0 r7 0 r 3 - I t 7 44 0 r3

PIas-An. 2L8 L27 -969 20 363 1s3-1001 43 0 r2

M P25 Prt n M P25 P75 n p

Fibr in. L 7 9 1 5 L63-290 4 28s L80 -703 L4 0 1 2

Dímero-D 282 L43-s02 4 528 21-9-L3L9 16 0 '1

IPA 6 r B 1 - 14 4 3 r2 1,3 -13 15 0 r 9

PAT 101 L2,3 - 3 53 , 6 49-1s3 15 0 r9

tPA-PAI 0 '5 2 L r 2 0 r B - 4 r 5 13 0 '1

Plas-An. 283 49 ,2 -2075 4 1141 44L -2L23 16 or2

ls6



TABLA 42. Asociación entre fibrinóIisis y estigrmas de riesgo en

varices (EEPAIAPAIAS ) .

ESTIGMAS VARICES NO ESTIGMAS VARICES

M Pr, - Pt t n M P,, PÉ n p

Fibrinóg. 209 ,5 L69 -7 45 6 28s L63-624 L2 1

Dfmero-D 1014 s00-L346 7 390 L62-548 L3 0 r 1

tPA L r 9 L t L - 4 1 9 6 8 r 6 1 -14 ,8 13 0 r 1

PAI 53 r1 49 , 6 -L42 6 8 4 t 4 4L ,7 -L52 t2 1

tPA-PAI 2 r8 0 t 8 - 5 t 2 7 I 0 r 3 - 2 t 2 I or2

PIas-Ant . 1548 657 -3423 7 s13 L2s- 1948 1_3 0 r 1

Ls7



Figrrra L7 -- Asociación entre fibrinóI.isis y

estignas endoscópicos de varices. Compl.ejos tPA-PAI-1.

FI BRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS

Eo)

fLI

fL

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0Estigmas No estigmas

Estigmas varices

1sB



Figura L8-- Asociación entre fibrinólisis y

estigmas endoscópicos de varices . DIIIIERO-D.

FIBRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS

Estigmas varices

p = 0.03

Estigmas No estigmas

JEo)c

oIoo.Eo

1200

1 000

800

600

400

200

0

1s9



Figrrra 19-- Asociación entre fibrinóIisis y

estigmas endoscópicos de varíces.

Conpl.ej os Pl.asnina-Antip1asmina.

FI BRINOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSCOPICOS

$c.EU)(ÚE.c

I '

ñ.cEoo-

1 600

1 400

1200

1 000

800

600

400

200

0Estigmas No estigmas

Estigmas varices

160



Figura 20.- Asociación entre

estignas endoscópicos de ul.cus.

Con¡ll.ejos Pl-asnina-Antipl.asnina.

fibrinóI-isis

FI BRI NOLISIS Y ESTIGMAS ENDOSMPCOSEstigrms ulans

Estigmas

.g 600EÉ sooo-

& 400

E 3ooo

t 2ooodt , ¡^¡^r

= I U Uo-E6o No estigmas

161



Figura 2L.- Asociación entre fibrinólisis y

estigmas endoscópicos de ulcus. SubgruPo n('

hepatópatas. DIIIERO-D-

FIBRINOLISISYESTIGMASULCUSSubgruPo no hePatóPatas

1 200

1 000

800

600

400

p = 0.02

oI

oo.Ec]

200

0 No estigmasEstigmas

L62



I7II.11. ASOCIACIO¡I E|ITRE FIBRIÑOLISIS T SCORE

POSTEITDOSCOPTCO.

No existieron diferencias estadlsticamente significativas

en dicha comparación, si bien eI PAI(p=Q'O5¡ y el !fA-(B=9-'-ASJ-

presentaron valores superiores en los pacientes con mayor

puntuación en e1 score, con una tendencia próxima a Ia

signi f icación.

TABI,A 43. FIBRII¡OLTSTS Y SCORE POSTEIIDOSCOPICO.

Spearman t p n


Dimero-D 0 r1 0 r3 65

tPA 0r2 0 r08 68

PAI or2 or05 66

IPA-PAI 0 '1 0 r4 64

Plasmina-Ant 0 t02 0 '9 67

163



Figura 22.- Asociación entre fibrinólisis y score

de Bayl.or-

FIBRINOLISIS Y SCORE DE BAYLOR

200

150

r=0.2. p<0.05

a-ó

aa a

ao !

a

aaa

aaa

a

aa

Eo,

n-

100

50

00 5 10 15 20

Score post-endoscóp¡co

L64



VII. 12. AITALISIS TÍI'LIIVNRIATITE

El DÍmero-D sérico fue eI único parámetro de fibrinólisis

que mostró diferencias estadfsticamente significativas en e1

análisis univariante, en los pacientes con evolución cllnica

desfavorable. Por tanto, eI anáIisis multivariante estudió la

relación entre eI Dímero-D y la evolución cllnica de los

pacientes con HDA, mediante el ajuste de otras variables

pronósticas como: edad, frecuencia cardíaca, tensión arterial,

cifra de hemoglobina, estigmas de riesgo endoscópico y

hepatopatía.

Ajustando simultáneamente todos estos factores, los únicos

predictores independientes de Ia evolución fueron las cifras de

hemoglobina (p=0,007r t Ia tens ión ar ter ia l (p=0r03) y la

f recuencia cardíaca (p=0r01) .

El Dlmero-D y los estigmas de riesgo endoscópicos no se

comportaron como variables predictoras independientes tras este

análisis, €rr nuestro estudio.

16s



TABI,A 44. AI{ALTSIS MT'LIIVARTA¡¡TE

BETA ODDS RATTO p

EDAD 0 ,0075 L t 0 0 7 0 '8

FRECI'EI{CIA C. 0, 086 0 rgL oro l

T . A . S . 0 t 042 L t 0 4 or03

IIEMOGLOBINA or63 0 r53 o, oo7

ESTIGMAS 1,001 2 r72 0 r2

HEPATOPATIA 1, o9 2 ,98 0 r2

DI!ÍERO-D 3 t 4 4 1 0 r 9

L66



vrr.13. ASOCTACToT ExrrRE

CLIIIIcil SEGT'X GRI'PIOS.

Hemos clasif icado

evolución clínica:

Grupo 1: Pacientes

Grupo 2: Pacientes

Grupo 3: Pacientes

FIBRIITOLISIS T HTTOLUCIOIT

Aslmismo, Ios valores de

Antiplasmina fureon suPeriores

1 .

a los pacientes en 3 grupost según su

no transfundidos (n=43)

transfundidos (n=31)

exi tus Y/o c i rugía (n=l0)

tasa de comPlejos Plasmina-

Ios grupos 2 Y 3 resPecto al

se determinó Ia mediana y los percentiles 25 y 75 de Dfmero-

D, tpA y tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina, para cada uno

de dichos grupos. Los resultados quedan reflejados en las figuras

23 ,24y25 .comosepuedeaprec ia r re lg rupo3presen tóva lo res

superiores en eI Dlmero-D, respecto a los grupos L y 2'

1a

en

L67



Figrura 23.-

evol-ución clínica

Asociación

segírn grulxts.

entre fibrinóJ-isis

Dímero-D.

p = o,o1

IJEL

o)

oI

ot-o-cóo

No Transfundidos Transfundídos Exitus ylo cirugía

168



20

Figura 24.- Asociación entre fibrinólisis y

evolución cl.ínica según grulxls. tPA-

NS

No Transfundidos Transfundidos Exitus ylo cirugía

1 5

10

JEolc

go

169



Figura 25-- Asociación entre

evol.ución cl.ínica según ftrutrx)s.

Conpl.ej os Plasmina-Antiplas'ni na -

Transfundidos

fibrinóI.isis

Exitus y/o cirugía

E(')c(Ú.cE

9, 1000tuE.c

I(U.EE(¡,(Uf L 0

No Transfundidos

170



VIII . -IDISCUSIOIT

L7L



EI pronóstico de Ia HDA en cuanto al mantenimiento de Ia

hemostasia, y ausencia de recidiva hemorrágica precoz es un hecho

importante, de cara aI establecimiento de diferentes medidas

terapeúticas.

ElIo ha motivado Ia búsqueda de distintos factores

pronóst icos endoscópicos ( 150 ) , c l fn icos( L37 ) y anal f t icos, así

como el establecimiento de índices pronósticos, obtenidos de Ia

combinación de los factores comentados anteriormente (4rL47 tL64r.

La fibrinólisis endógena parece desempeñar un papel

importante en la evolución de los pacientes con HDA, promoviendo

Ia digestión del coágulo y con ello, facil i tando Ia persistencia

de1 sangrado gastrointest inal(9) .

Al-Mohana y coI. (160) encontraron en una serie de pacientes

con HDA, gu€ los niveles de PDF. plasmáticos, como expresión de

activación de Ia fibrinólisis endógena, eran superiores de manera

estadísticamente significativa, en el subgrupo de pacientes con

peor evolución clfnica(éxitus o cirugla a consecuencia de Ia

HDA). En dicho estudio eI análisis multivariante mostró, tras

ajustar diversos factores de riesgo ya conocidos, que los PDF'

constitulan un potente factor predictor independiente.

En el presente estudio hemos analizado la actividad

fibrinolítica mediante Ia determinación, no sólo de1 Dfmero-D,

L72



sino de otras molécu1as que intervienen en dicha activación, o

que se producen a consecuencia de Ia misma: Fibrinógeno

coagulante, tPA, PAI-I, tasa de complejos tPA-PAI-1 y tasa de

complejos Plasmina-Antiplasmina.

A1 estudiar Ia fibrinólisis en nuestro grupo de pacientes

con HDA, se han tenido en cuenta como puntos finales evolutivos

Ia necesidad transfusional, número de unidades de hemoderivados

transfundidas, dfas de estancia hospitalaria y éxitus y/o

cirugla, motivados por el sangrado.

La comparación de la actividad fibrinolftica entre los

pacientes que precisaron transfusión y los que oor mostró unas

cifras de tPA antigénico superiores de manera estadísticamente

significativa(p=0'01) en e1 grupo transfundido, que representa

a los pacientes con peor evolución clínica.

La elevación del tPA expresa la activación del sistema

fibrinolÍtico. La estimulación del endotelio vascular para la

producción de tPA puede ser producida por oclusión vascular,

infusión de DDAVP, adrenalina o ejercicio fÍsico(26L>. Ninguno

de estos factores influyó en eI grupo de pacientes transfundidos,

como responsable de los niveles superiores de tPA.

EI Dlmero-D(p=0'08) y el PAf-L(p=0'06) presentaron valores

superiores en eI grupo de pacientes transfundidosr con

tendencia cercana a Ia significación estadlstica, sin alcanzarla.

173



Aslmismo, €1 Dímero-D alcanzó niVeles superiores de manera

estadfsticamente significativa (p=0r01) en eI grupo de pacientes

con evolución clfnica adversa, €s decir aquellos sometidos a

cirugÍa o que fallecieron a consecuencia del sangrado.

una explicación acerea de la elevación del Dímero-D, en los

pacientes transfundidos, y en los que presentaron una peor

evolución cllnica(éxitus y/o cirugfa), podría ser eI hecho de que

el Dfmero-D se produce como consecuencia de la degradación de

fragmentos solubles de Ia fibrina en ta luz del tracto

gastrointestinal. Por tanto, cuanto mayor sea Ia pérdida

hemática, mayores serán los niveles plasmáticos de Dímero-D.

según A}-!,tohana(L60), una posible segunda explicación a las

concentraciones superiores de Dlmero-D serla que éste Se genera

como resultado de la transfusión sangufnea(por estimulación de

Ia coagulación intravascular y aumento de Ia fibrinólisis por

hematfes hemolizados). sin embargo, estudiaron esta posibil idad

midiendo Ia concentración de PDF' ptasmáticos, antes y después de

transfusión electiva de concentrado de hematÍes en 10 pacientes

anémicos, flo sangrantes no apreciándose diferencias

signi f icat ivas.

una tercera posibilidad es que Ia elevada concentración de

Dímero-D plasmático refleje una actividad fibrinolftica in vivo

incrementada, 1o que promoverla Ia persistencia de la hemorragia

por la digestión de los coágulos de fibrina, originados en eI

punto sangrante. Esta posibil idad es consistente con la

L74



asoc iac iÓnent re lapresenc iadee levadasconcen t rac ionesde

Dlmero-Dye}sangradoduran te la te rap ia t rombo l f t i cacon tPA

en el infarto agudo de miocardio (262), y con la aparente eficacia

del ácido tranexámico, fármaco inhibidor de la fibrinólisisr €o

reducir La mortatidad y eI resangrado en pacientes con HDA(191)'

El PAI-I' como anteriormente se ha señalado' mostró en

nuestro estudio niveles superiores en eI lJrupo de pacientes

transfundidos, respecto a los no transfundidos' Este resultado

difiere de lo que cabrla esperar, yd que el grupo de pacientes

t ras fund idospresen tón ive }essuper io resde tPAdemodo

estadlsticamente significativo, Io que expresa un aumento de Ia

actividad fibrinolít ica in vivo'

E lPAI - I ráp idamente inh ibea l tPA,cuandoés teseac t i va ,

consumiéndose y descendiendo sus niveles plaamáticos(263't ' Por

tanto, en pacientes con activación de la fibrinóIisis los niveles

de PAr-1 suelen estar descendidos'

una explicación teórica a los niveles superiores de PAI-I

en eI subgrupo de pacientes transfundidos serla Ia existencia de

d is t in tasc i rcuns tanc iasquepueden incrementar lo .

Estas incluyen Ia enfernedad tromboembólica venosa'

obesidad, diabetes Llell i tus, sepsis y Ia enfermedad coronaria

arterial(94). EI hecho de encontrar niveles plasmáticos elevados

de pAI-l en diferentes condiciones patológicas sugiere que se

trata de un reactante de fase aguda, por ello es lógico

L7s



encontrarlo elevado en et grupo de pacientes transfundidos y por

tanto, con peor evolución clÍnica(264) -

Una fibrinólisis acelerada es una complicación reconocida

de Ia cirrosis hepática, hepatectomfa y traumatismos del hfgado.

Además de sintetizar eI plasminógeno' el hlgado sintetiza eI

principal inhibidor de Ia plasmina, a2-AP(265). El mecanismo de

aumento de Ia fibrinóIisis en Ia hepatopatia es multifactorial '

y se debe a la elevación de los activadores del plasminógeno

circulantes, causada por una disminución de su aclaramiento

hepático y a una reducción en Ia slntesis de los inhibidores de

la plasmina, secundaria a Ia disfunción hepática inherente.

Con eI f in de controlar Ia posible influencia de la

hepatopatla como inductora de alteraciones de la fibrinólisis,

hecho bien conocido (266) r s€ determinó los valores de Ias pruebas

de fibrinólisis en los pacientes transfundidos/ estratif icando

a éstos según Ia presencia o no de hepatopatla.

tos resultados obtenidos de dicho análisis no mostraron

diferencias en eI grupo de pacientes no hepatópatas. El tPA

alcanzó valores superiores con signif icación estadlst ica 1P=0r01)

en eI subgrupo de pacientes hepatópatas que fueron transfundidos.

ElIo podrÍa encontrarse en relación con eI hecho de que en

la cirrosis hepática existen niveles elevados del tPA debido a

un menor aclaramiento hepático por parte del hfgado patológico

(256) o a Ia ex is tenc ia de n ive les descendidos de PAI-L(267) .

L76



El mecanismo que influye en e} menor aclaramiento del tPA

en Ia enfermedad hepática ha sido corroborado mediante estudios

en pacientes sometidos a shunt quirúrgico portocava, los cuales

manifestaron una actividad fibrinolltica incrementada en la

circulación portal , respecto a la s istémica(268).

Es importante tener en cuenta que a pesar de que en la

cirrosis son frecuentes incrementos notables del tPA no existe

correlación alguna con Ia actividad fibrinolftica total, según

1o determinado mediante eI tiempo de lisis del coágulo de sangre

total dilulda (256). No obstante, eI tPA libre se correlaciona con

1a actividad fibrinolÍt ica. Por tanto, el desarrollo de una

fibrinólisis acelerada depende de Ia cantidad de PAI-I disponible

para neutralizarLo y unirse a é1.

EI estudio de Ia fibrinóIisis respecto a los principales

determinantes de Ia evolución clínica- cirugía Ylo éxítus- se

realizó en los subgrupos de pacientes hepatópatas y no

hepatópatas, respectivamente, con eI objetivo de controlar }a

posible influencia de Ia hepatopatla en los niveles de Dímero-D'

único parámetro que alcanzó diferencias significativas-

Esta hipótesis quedó descartada mediante dicho anáIisis' ya

que eI Dímero-D alcanzó niveles superiores en los pacientes no

hepatópatas con peor evolución clínica, mientras que no se

observaron diferencias en los hepatópatas.

L77



El hecho de no encontrar diferencias en los valores Dfmero-D

respecto a la evolución, en los pacientes con hepatopatfa' se

debe, probablemente, áI hecho de que de manera intrinseca estos

pacientes presentan niveles basales superiores del mismo, siendo

tas diferencias entre ellos menores (269).

A pesar de las diferencias encontradas en los valores de las

pruebas de fibrinólisis entre los pacientes que precisaron

transfusión de hemoderivados, respecto a los no transfundidost

no aparecieron diferencias en dichos valores respecto al número

de unidades de hemoderivados transfundidas.

La subjetividad por parte del médico responsable y otros

factores, tales como presencia de enfermedades asociadas que

favorecen Ia anemia, y con ello la cantidad de hemoderivados a

transfundir pueden ser algunas de las causas responsables de Ia

ausencia de diferencias en estos resultados. Esta hipótesis es

apoyada por el anátisis efectuado en los subgrupos de pacientes

hepatópatas y no hepatópatas. Mientras que los pacientes no

hepatópatas no mostraron diferencias, los hepatópatas gue fueron

transfundidos con un mayor número de unidades de hemoderivados

alcanzaron valores super iores de Dímero-D(P=0r04) y tPA(P=O'03).

Los pacientes con hepatopatla crónica presentan tendencia

a Ia anemia, apareciendo hasta en un 752 de los mismos. Es el

resultado de una combinación de factores: hemodilución'

disminución de Ia supervivencia de los hematíes y reducción de

Ia capacidad medular para responder a la anemia. La

L78



esplenomegalia y eI hiperesplenismo contribuyen aI estancamiento

y destrucción excesiva de hematles y a Ia hemodilución' Todo ello

explicarfa las mayores necesidades transfusionales de los

pacientes con hepatopatla crónica independientemente de su

e t io log ía (270) .

EI anáIisis comparativo entre las pruebas de fibrinóIisis

y los dfas de estancia hospitalaria no mostró diferencias, tanto

en eI análisis global, como en los subgrupos de hepatópatas y no

hepatópatas.

De modo similar a 1o ocurrido con el número de unidades de

hemoderivados transfundidas, la influencia de Ia subjetividad por

parte de los facultativos y Ia existencia de otras patologÍas

concomitantes podrfan estar inplicadas en Ia falta de diferencias

en Ia comparación entre los valores de laS pruebas de

fibrinóIisis y Ia estancia hospitalariar como factor evaluador

de evolución clínica-

Diversos estudios han sugerido la existencia de una

correlación entre la edad y los reguladores de Ia fibrinóIisis

(27 L ) .

Algunos estudioS efectuados en individuos sanos, sin

embargor oo han encontrado influencia de la edad y/o sexo sobre

Ia act iv idad deI PAI-L(2741. En eI presente t rabajo e l

f i b r i nógeno (P=0 , 021 , tPA(P=0 r04 ) , PAr -1 (p=0 '02 ) y t asa de

complejos IPA-PAI(p=0, 004 ), presentaron valores superiores con

L79



significación estadfstica en los pacientes de edad más avanzada'

Ello podrfa estar en relación con eI hecho de que el tPA está

incrementado en situaciones de riesgo cardiovascularr gu€ por

otra parte son más frecuentes en edades avanzadas' El PAI-I

tiende a aumentar con Ia edad, y por eIIo secundariamente Ia tasa

de complejos tPA-PAI.

Los datos de que se dispone actualmente sugieren que la

edad no ejerce per se un efecto sobre dichos reguladores

fibrinollticos, sino que serfa más bien Ia acción acumulativa de

una serie de factores lesivos para el endotelio'

EI escaso número de estudios que

asociación entre la influencia del sexo

Ia encuentran(272\, coincidiendo con

nuestro estudio-

ta Posible

fibrinól isis no

hacen referencia a Ia

sobre Ia fibrinólisis no

Ios datos obtenidos en

Existen otra serie de factores que pueden influenciar Ia

f ibrinól isis. EI ejercicio f isico aumenta Ia l iberación de tPA

Agy laac t i v i dad tPA .Es tehechoesespe rab leyaquee l

ejercicio ffsico supone un estlmulo para la actividad

f i b r i no l l t i ca ,a l i gua lque laoc lus i ónvenosao la

administración de DDAVP.

relación entre eI consumo de tabaco y la

ha mostrado resultados concluyentes (273) '

180



La mayorla de estudios que intentan establecer una

asociación entre parámetros que valoran Ia obesidad y reguladores

de Ia fibrinóIisis han encontrado una correlación entre dichos

parámetros y los niveles de PAf-l o l-a actividad del PAI(274)'

En individuos hipertensos los pocos estudios existentes aI

respecto muestran que una disminución de La sensibilidad a la

insulina conlleva un aumento de los niveles plasmáticos de ésta,

con eI consiguiente incremento en Ia sfntesis hepática de PAI-I

y disminución de la actividad fibrinolft ica (275) '

Debido a la discordancia entre muchos de Ios estudios

anteriormente expuestos acerca de 1a influencia de tabaco'

obesidad, HTA en la fibrinólisis, en eI presente estudio no Se

evaluaron dichos parámetros.

En cuanto a Ia posible influencia de Ia etiología de la IIDA

en Ia fibrinólisis el único resuttado reseñable fue Ia existencia

de niveles superiores de PAI-1 con significación estadística

cuando Ia etiologfa de Ia HDA fueron las varices

esofagogástricas, quizá en relación a su comportamiento como

reactante de fase aguda(9L).

1a presencia de patologlas concomitantes no influenció Ia

fibrinóIisis en nuestro estudio. Sin embatgo¡ diversos estudios

han encontrado influencia de la hipertensión arterial, diabetes

mellitus o hepatopatfa en las pruebas de fibrinóIisis (2761.

181



Dada Ia importancia de Ia enfermedad hepática en los

transtornos de Ia fibrinóIisis, estudiamos su influencia en los

resultados obtenidos, con eI f in de descartar que la alteración

de las pruebas de fibrinÓlisis fuera consecuencia de los defectos

intrfnsecos aI déficit funcional hepático. EIto supondrfa que

dichas pruebas fibrinolfticas alteradas no actuarían como

marcadores pronósticos de evolución clínica adversa en Ia HDA'

expresando una activación de Ia misma in vivo, a nivel del tracto

gastrointestinalr sino que serfan Secundarios a }a inclusión de

pacientes con hePatoPatfa.

Exclusivamente e1 PAf-l presentó valores superiores con

significación estadlstica en los pacientes hepatópatas' Dicho

resultado es explicable por su papel de reactante de fase agudat

tal, quedando, de este modo descartada Ia posibilidad de la

influencia de la patología hepática en Ia alteración de los

resultados de fibrinóIisis.

ta comparación entre tos parámetros de fibrinólisis y Ia

presencia de estigmas de riesgo endoscópico, validados en

estudios previos como marcadores pronósticos (277 ) mostró cierta

correlación con las alteraciones en las pruebas de fibrinólisis'

Asf, Ios pacientes con estigmas de riesgo sobre varices

esofafogástricas presentaron niveles superiores de manera

estadlsticamente significativa respecto aI Dfmero-D' tasa de

complejos tPA-PAr y complejos Plasmina-Antiplasmina, resultados

éstos consistentes con estudios previos (278'r '

TB2



Sinembargorene lg rupodepac ien teshepa tópa tasno

existieron diferenciaS en dichos resultados respecto a los

estigrmas de varices, reflejando con ello que entre los individuos

de este subgrupo }as diferencias en los resultados de

fibrinólisis son menoresr ya que la mayorfa de ellos presentan

transtornos fibrinollticos secundarios a su disfunción hepática

(27e ) .

controlando los resultados segrln Ia existencia o no de

hepatopatfa, eI subgrupo de pacientes no hepatópatas con estigmas

de riesgo endoscópico sobre ulcus péptico alcanzaron niveles

super io res (p=Q,92¡deDímero .D 'expresandocone l lo 'una

correlación positiva entre dos factores pronósticos diferentes:

endoscópico Y analít ico-

En eI presente estudio se ha utilizado eI score de Baylor'

como sistema de identificación de pacientes de riesgo de

resangrado en HDA no varicosa(164). Dicho sistema ha sido

vatidado prospectivamente respecto a su capacidad de predicción

de resangrado tras hemostasia endoscÓpica, en HDA por ulcus

pép t i co . (165) .

EI Dfmero-D presentó valores superiores en los pacientes con

mayor puntuación1p<0r05), en eI score de Baylor(apl icado

exclusivamente a pacientes con HDA de causa no varicosa), siendo

éstos los de mayor riesgo de cara aI resangrado' El tPA mostró

una tendencia similar, sin alcanzar significación

estadlst ica(p=0,08). Estos resul tados son corcondantes con los

183



obtenidos aI estudiar Ia asociación entre los estigmas de riesgo

endoscópico y la fibrinólisis, exhibiendo correlación entre las

pruebas de fibrinólisisr nuevo marcador pronóstico propuesto en

eI presente estudio, y otros marcadores, que previamente han

demostrado su utilidad para seleccionar pacientes con mayor

riesgo de resangrado, destinados por ello a una peor evolución

c I ín ica .

Seleccionando a los pacientes en nuestro estudio según }a

evolución clfnica en no transfundidos(grupo 1), transfundidos

(g rupo2)y fa l lec idoso in te rven idos(g rupo3) , Ias

concentraciones plasmáticas del Dfmero-D fueron similares en los

grupos L y 2r pero superiores en eI grupo 3' Io que muestra una

buena correlación entre éste y Ia evolución clínica.

El análisis multivariante efectuado mostró que

exclusivamente las cifras de hemoglobina sérica,la tensión

arterial y Ia frecuencia cardlaca se comportaron como variables

predictores evolutivas de manera independiente. EI Dimero-D'

parámetro de fibrinólisisr IIo fue variable pronóstica

independiente tras ser ajustada su influencia en Ia evolución

cllnica mediante otras variables pronósticas'

Este hecho se encuentra influenciado por eI escaso número

de pacientes con evolución clfnica adversa en nuestro estudio

(n=10). Los resultados obtenidos en eI análisis univariante;

niveles superiores de Dfmero-D en pacientes que fallecieron o

fueron intervenidos quirúrgicamente a consecuencia de Ia HDA'

184



podrlan haber mantenido su capacidad pronóstica independiente si

eI número de pacientes globa}, y sobre todo de pacientes con peor

evolución cllnica, hubiera sido superior.

Los hatlazgos obtenidos en el estudio son consistentes con

un papel f isiopatológico de Ia fibrinótisis(9) y con la aparente

eficacia de los fármacos inhibidores de Ia fibrinóIisis en el

sangrado del tracto gastrointestinal superior. Demuestra una

asociación entre concentraciones elevadas de Dlmero-D y evolución

clínica adversa en pacientes con HDA. Este resultado presenta un

gran interés ya que la determinación sérica del Dlmero-D en eI

manejo de Ia HDA en su fase aguda podría ser un método útil

y económico de detección de pacientes con mayor riesgo de

evolución cllnica adversa, que precisarían un manejo terapeútico

especial .

No obstante, y dado 9u€, a pesar de los resultados del

análisis univariante, no se ha obtenido capacidad predictora

independiente en e1 análisis de regresión loglstica, serán

necesarios estudios más amplios, incluyendo un número superior

de pacientes con el fin de esclarecer si las pruebas de

fibrinólisis se comportan como adecuados marcadores pronósticos

en la HDA.

18s



rx. - cottcLusroltEs

186



1.- Los pacientes con HDA y peor evolución clÍnica(éxitus ylo

cirugía) presentan niveles plasmáticos superiores de Dfmero-D'

con diferencias significativas, respecto a los pacientes con HDA

y evolución benigna, expresión de actividad fibrinolitica

aumentada.

2.- Los pacientes con HDA que precisan transfusión de

hemoderivados, presentan niveles superiores de tPA antigénico

respecto a los pacientes no transfundidos.

3.- La existencia de hepatopatía no es Ia única responsable

la alteración en las pruebas de fibrinólisis detect'ada

pacientes con HDA y peor evoluciÓn clínica.

4.- El aumento de pAI-l expresa una situación reactante de fase

aguda y no indica inhibición de la f ibrinóIisis.

5.- Existe una asociación entre la elevación deI Dimero-D

plasmático y la presencia de estigmas endoscópicos en ulcus y

varices. Los pacientes con estigmas endoscópicos de riesgo sobre

varices presentan asfmismo, niveles superiores de tasa de

complejos tpA-PAI y de tasa de complejos Plasmina-Antiplasmina

con signi f icación estadist ica.

de

en

LB7



6.- Los pacientes que alcanzan puntuaciones superiores en eI

score de naylor presentan niveles mayores de PAI-I.

7.- En eI anáIisis multivariante de las variables pronósticas eI

Dlmero-D perdió su capacidad predictiva independiente. Los únicos

parámetros con capacidad pronóstica fueron Ia tensión arterial,

frecuencia cardlaca y hemoglobina sérica' a} ingreso.

8.- DeI presente trabajo se desprende que eI estudio de Ia

fibrinólisis, especialmente eI DÍmero-D, puede constituir una

variable pronóstica en Ia HDA, cuyo valor preciso debe

establecerse en eI futuro mediante estudios de mayor extensión.

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2LL



XI. - ANEXOS

2L2



A¡IEXO.1.

HOiTA DE RECOGIIDA DE DATOS

1. Número de Registro:

2. Número de Historia Clfnica:

3. Nombre Y APell idos:

4 . Edad :

5 . Sexo : 1 . Va rón 2 . Mu je r

DIAGNOSTICOS PREVIOS: 5. P. respi rator ia : o .No l .s l

6 . Ca rd ioPa t la : 0 .NO 1 'S I

1 . H iPe r tens ión : 0 .NO 1 'S I

8 . HePa toPa t la : 0 .NO 1 'S I

9 . D iabe tes : 0 .NO L 'S I

10 . O t ros : 0 .NO 1 .S I

11. Antecedentes de HDA: O'NO 1 'SI

L2. Fecha rlltimo ePisodio z / /

13¡ Causa: 1. Var ices esófago

2. Var ices gást r icas

3. Ulcus duodenal

4. Ulcus gástrico

5. LA}IGD

6. Desconocida

2L3



fWennSO eCfUef,: 14. Fecha de ingreso: / /

15 . Hora :

16. Horas inicio hemorragia-ingreso:

L7. fngesta AlNEs-Gastroeros ivos: 0 .NO 1.SI

18. TAS: mmHg

t9 . FC : l pm

20 . H to : t

2L. Hb¡ g/dL

ENDQSCQP_IA¡_ 22. Fecha z / /

23. I lora:

24. Origen de Ia HDA: L. Anastómosis

2. Esófago

3. Estómago

4. Duodeno

5. No ídentif icado

Est igmas. Var ices: 25. Sangrado act ivo: O.NO L.SI

26 . S ignos de r i esgo : O .NO 1 .S I

Ulcus ¡ , 27. Sangrado act ivo: O.NO L.5I

2A . Vaso v i s ib le : O .NO 1 .S I

29 . Coágu lo ro jo : 0 .NO l - .S r

30 . Coágu lo neg ro : O .NO 1 .S I

31 . Ooz ing : 0 .NO 1 .S I

32. Maniobras terapeút icas: Esclerosis: 0.NO 1.SI

33 . Somatos ta t ina : 0 .NO 1 .Sf

2L4



ESTUDIO DE COAGULACI@ 34. Fecha z / /

35. Plaquetas: /mm'

36 . I . de Qu ick : t

37. APTT: segundos

3g. To de protrombina: segundos

39. To de trombina¡ segundos

40, Fibrinógeno coagulante: IIIg/dL

4L. Dfmero-D: nglml-,

42. tPA: ng/mr,

43. PAr- l : nglml

44. Tasa comPlejos tPA-PAI: nglmf'

45. Tasa complejos Plasmina-Antiplasmina: nglnl '

IEANSESSIANEg

46. Plasma: O.NO 1-SI 4 ' I . No Unidades:

48. Hematfes c 0.NO l - .Sf 49 ' No Unidades:

50 . P laque tas : 0 .NO 1 -S I 51 . No Un idades :

EVOLUCION

52 . C i rug la : O .NO 1 -S I 53 . Fechaz / /

54. T ipo de Ci rugla:

55 . Ex i tus : O .NO t -S I 56 . Fecha : / /

57 . Causa éx i tus :

58. Fecha de Al ta :

2L5



AltEXO 2.

Score postendoscóPico de BaYLor

score pre-endoscópico" Score endoscópicob

Score pre-endoscópico=_. Score endoscópico=

Score postendoscópico=_(suma de los 2 scores previos)

" Suma de los scores por edad y no y severidad de enfermedades

concurrentes.

b Suma de los scores por lugar y estigmas de hemorragia-

' Suma de diagnósticos, independientemente de Ia severidad de Ia

enfermedad.

d Presencia de una enfermedad concomitante crónica, ej -

insuficiencia respiratoria crónica, insuficiencia cardíaca

crónica grado TfL/IVt insufiencia renal crónica en diálisis.

" Presencia de enfermedad Concomitante grave agudar €j. Infarto

agudo de miocardio, sepsis ' CTD, ventilación mecánica.

Edad NoEnferm. " Severidad tugar HDA Estiguas

0 0

1 30-49 Ló2 coágulo

2 50 -59

3 60 -69 vaso vlsible

4 3ó4 Crónicad Bulbo posterlor

5 )=70 2=g Aguda" Sangrado Activo

2L6



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