Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi...

Estudio comparado de la eficacia antihipertensiva de dos fármacos calcioantagonistas del grupo de las dihidropiridinas. Juan Antonio Laborda Álvarez

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2002

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Universitat d'AlacantUniversidad de Alicante

FACULTAD DE CIENCIASDEPARTAMENTO DE BIOTECNOLOGIA

ESTUDIO COMPARADO DE LA EFICACIA ANTIHIPERTENSIVA DE DOSFÁRMACOS CALCIOANTAGONISTAS DEL GRUPO DE LASDIHIDROPIRIDINAS .

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TESIS DOCTORALJUAN ANTONIO LABORDAÁLVAREZ

2002

Director : Dr. D. JOSÉ MIGUEL SEMPERE ORTELLS



Don JOSÉ MIGUEL SEMPERE ORTELLS, profesor asociado del

Departamento de Biotecnología de la Facultad de Ciencias de la Universidad deAlicante .

CERTIFICA :

Que Don Juan Antonio Laborda Álvarez, ha realizado bajo su dirección,los trabajos correspondientes a su tesis doctoral titulada : ESTUDIOCOMPARADO DE LA EFICACIA ANTIHIPERTENSIVA DE DOSFÁRMACOS CALCIOANTAGONISTAS DEL GRUPO DE LASDIHIDROPIRIDINAS .

Y para que conste y surta los efectos oportunos, firma el presente enAlicante, a veinticinco de junio de dos mil dos .

ON

Fdo: Dr. D. José Miguel Sempere Ortells



A Pepa.

A Marta y a Juan.

A mis Padres .



A Marta y a Juan, por hacerme feliz.

AGRADECIMIENTOS

A Pepa, a quien debo agradecerlo todo . Solo quiero estar a tu altura y ayudarte y

apoyarte como tú lo haces conmigo .

A D. Francisco Martínez Pastor, D. Eliseo Quintanilla Almagro y D. Fernando

Toledano, fundadores de mi empresa, ASAC PHARMA, quienes me dieron, hace años,la oportunidad de trabajar y de desarrollarme personal y profesionalmente . Con sugenerosidad, ellos han hecho posible que también haya podido presentar mi tesis

doctoral.

Al Dr. D. José Miguel Sempere Ortefs, mi director de tesis, mi compañero detrabajo, mi amigo . Gracias . . . , muchas gracias .

A todas aquellas personas que han participado en este trabajo, de quienes tantohe aprendido. He tenido la oportunidad de conocer a grandes investigadores, y herecibido su apoyo, su comprensión y su ayuda, algunos de los cuales además, me hanhonrado con su amistad. Para ellos mi mas sincero agradecimiento .

A todos mis compañeros de trabajo, a quienes tanto debo, y en especial a esaspersonas que de alguna manera han participado en esta tarea, sin ellas, no hubiese sidoposible .

A toda mi familia, en particular a mis hermanas y hermano, a quienes siempretengo presentes y dedico mis recuerdos .



LISTA DE ABREVIATURAS Y DEFINICIÓN DE TÉRMINOS

HTA: Hipertensión arterial

V0: visita inicial

VI, V2, V3, V4, V5 y V6: visitas 1 a 6

PAD: Presión arterial diast6lica

PAS: Presión arterial sist6lica

IMC: Índice de masa corporal

DHP: Dihidropiridinas

MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial

ÍNDICE VALLE/PICO O ÍNDICE TP, es la relación entre disminución de presiónarterial al final del intervalo de la dosis (valle) y la máxima disminución conseguidadespués de administrar el fármaco (pico) . Se suele expresar en tanto por ciento, e indicael porcentaje de reducción de la presión arterial que se conserva al final del intervalo dedosificación, es decir, antes de administrar la siguiente dosis .

ÍNDICE DE HOMOGENEIDAD (SMOOTHNESS INDEX): Valora que larespuesta antihipertensiva sea homogénea a lo largo del tratamiento . Se calculadividiendo el promedio de las 24 reducciones tensionales horarias por la desviaciónestándar de dicha media.

REDD y REDS: promedio de las reducciones de la PAD y PAS a lo largo de las 24horas .



HOMOD y HOMOS: índices de homogeneidad para la PAD y PAS a lo largo de las 24

horas, medidas como el cociente de la media de las reducciones y la desviación típica

del promedio .

VALLED y VALLES: valles diastólico y sistólico, medidos como la reducción

promedio de las horas 22 y 23 del tratamiento .

PICOD y PICOS: picos diastólico y sistólico, medidos como la reducción promedio

correspondiente a las primeras 8 horas del tratamiento .

V/PD y V/PS: índice valle/pico diastólico y sistólico .

FC: Frecuencia cardiaca

n.s : estadisticamente no significativo

RAM : Reacción Adversa a Medicamentos

EFO: Tratamiento (0 = Amlodipino, 1 = Efonidipino)



INDICE

Página1.- INTRODUCCION 1

1 .1 .- Hipertensión 11.1.1.- Epidemiología 21.1.2.- Patogenia de la presión arterial 2

1.2.- Calcioantagonistas 41.2.1.- Mecanismo de acción 41.2.2.- Clasificación 61.2.3.- Efectos antihipertensivos de los calcioantagonistas 8

1.3.- Efonidipino 111.3.1 .- Perfil 111 .3.2.- Mecanismo de acción 121 .3.3 .- Efectos cardiovasculares 141 .3.4.- Efectos sobre el Sistema Nervioso Periférico y

musculatura lisa no vascular 171.3.5.- Efectos sobre el riñón y función renal 171 .3.6.- Efecto antiateroesclerótico 20

1.4.- Situación actual delEfonidipino en el mercado 21

2.- OBJETIVOS 22

3.- PACIENTES Y METODOS 23

3.1.- Descripción y diseño del estudio 233.2.- Selección de la población 26

3.2.1.- Criterios de inclusión 263.2.2.- Criterios de exclusión 26

3.3.- Retirada de pacientes 293.4.- Tratamiento 30

3.4.1 .- Tratamientos administrados 303.4.2 .- Identificación del producto que se investiga 323 .4.3 .- Asignación de pacientes a los grupos de tratamiento 353.4.4 .- Selección de las diferentes dosis y pautas deadministración para cada paciente 363.4.5 .- Enmascaramiento 363.4.6 .- Medicación previa y concomitante permitida 403.4.7 .- Cumplimiento del tratamiento 41

3.5.- Variables de eficacia 423.6.- Métodos estadísticos 45

3.6.1.- Planificación estadística y de análisis 453.6.2.- Determinación del tamaño de la muestra 46



- RESULTADOS 48

4.1.- Distribución de los pacientes 484.1 .1 .- Datos de las poblaciones, criterios de eficacia 504.1.2.- Características demográficas y basales. 51

4.1.2.1.- Asignación de pacientes a los tratamientos 524.1 .2.2.- Asignación de factores a los tratamientos 58

Tabaquismo 58Sexo 59Tipo de hipertensión leve o moderada 60

4.2.- Medidas del cumplimiento del tratamiento 624.3.- Resultados y análisis de eficacia 64

4.3.1 .- Análisis de disminución absoluta de la tensiónarterial entre Vl y V6 644.3.2 .- Comparación de los promedios de presionesdiastólicas y sistólicas en ambos grupos de tratamiento 684.3.3 .- Análisis de pacientes controlados 744.3.4 .- Análisis de pacientes respondedores 784.3.5 .- Análisis de la eficacia 82

4.4.- Resultados y análisis de la MAPA 854.5.- Resultados y análisis de subgrupos 107

4.5.1 .- Relación de la eficacia con la dosis 1074.5.2 .- Relación de la eficacia con el sexo 1084.5.3 .- Relación de la eficacia con la edad 1104.5.4 .- Relación de la eficacia con el tabaquismo 1124.5.5 .- Relación de la eficacia con el peso 1144.5.6 . .- Relación de la eficacia con el tipo de hipertensión 118

4.6.- Resumen de la evaluación de la seguridad 1224.7.- Resumen de la evaluación del laboratorio clínico 130

5.- DISCUSIÓN 131

5.1 .- Medidas de la presión arterial clínica y ambulatoria 1335.2.- Índice TP e índice de homogeneidad 1375.3.- Análisis de los resultados 140

6.- CONCLUSIONES 146

7.- BIBLIOGRAFÍA 147



1 .- INTRODUCCIÓN



1.1.- HIPERTENSIÓN

INTRODUCCION

La hipertensión arterial HTA, es una enfermedad crónica que afecta a una gran

población, y a pesar de tener un diagnóstico que, en principio, no es complicado, y unos

tratamientos efectivos, sigue siendo la principal causa de muerte en los países

desarrollados . además constituye un factor de riesgo de primer orden para prácticamente

la totalidad de las patologías cardiovasculares (1) . La HTA, con un tratamiento adecuado

sí se puede controlar .

La HTA es una elevación persistente de la presión arterial por encima de unos

valores límite considerados como "normales" . Los valores comúnmente aceptados son los

que periódicamente ofrece el Comité Nacional Conjunto Americano de Detección,

Evaluación y tratamiento de la HTA (JNC), que revisa y actualiza los criterios

diagnósticos y las cifras límite para considerar la existencia de HTA (2) .

Los valores de su VI reunión de 1997, (utilizados en este estudio), fueron:

La tensión arterial se mide con esfingomanómetro, capaz de registrar dos tipos de

valores:

Presión sistólica ("máxima"): es la presión que realiza la sangre sobre las arterias

en el momento del latido cardíaco

Categoría PAD (mm Hg) PAS (mm Hg)

NORMOTENSION

Optima < 80 < 120

Normal < 85 < 130

Borderline 85-89 130-139

HIPERTENSIÓN

Estadío 1 (ligera) 90-99 140-159

Estadío II (moderada) 100-109 160-179



INTRODUCCIÓN

Presión diastólica ("mínima"): es la presión ejercida por la sangre sobre lasarterias en el momento de la relajación del corazón (final del latido) .

Es evidente que la tensión arterial cambia a lo largo del día, por lo que lasmediciones aisladas de la presión pueden carecen de valor diagnóstico, y deben ser

tomadas por un especialista y en unas condiciones adecuadas, recomendadas por laSociedad Internacional de Hipertensión Arterial para la medida de la tensión arterial (3)

1.1 .1 .- Epidemiología

La HTA afecta a un gran número de personas, con una distribución desigual enfunción de la edad y el sexo :

Prevalencia:

"

Por edad, aunque varía según las series, en España podemos estimarque padece HTA el 5-10% de la población en la infancia y edadescolar, el 20-25% en la edad media de la vida, y mas del 50% en laancianidad (4) .

"

Por sexo: antes de la menopausia, la HTA es más frecuente en losvarones, invirtiéndose posteriormente a favor de las mujeres (4) .

"

Según los niveles de presión arterial : En función de las cifras de laPAD, la distribución porcentual para la población general es lasiguiente (4) :

i. HTA ligera: 70%

ii . HTA moderada : 20%

iii .

HTA severa : 10%

1.1.2.- Patogenia de la presión arterial

Existen factores externos o ambientales que predisponen a la HTA. Sin embargo,cualquier variación temporal de la presión arterial es equilibrada rápidamente por lapuesta en marcha de unos mecanismos compensatorios endógenos .



INTRODUCCIÓN

Entre los factores patogénicos externos, que favorecen la aparición de la HTA nos

encontramos (5 - 7) :

1 .- Edad: La presión arterial aumenta con la edad, aunque no ocurre igual en todas

las comunidades, el consumo de sal por comunidades es un factor añadido .

2.- Sexo : La HTA predomina en varones hasta los 50 - 55 años, a partir de esaedad es predominante en mujeres .

3 .- Sobrepeso : La obesidad es un factor habitualmente asociado a la HTA, siendoen ocasiones el único elemento presente . Está comprobado que la reducción de peso sesigue de un descenso significativo de las cifras tensionales .

Otros factores también importantes son, la herencia, el consumo de sal, grasassaturadas alcohol, el tabaco, el café y té, el sedentarismo, e incluso factores psicosocialescomo el estrés . También se ha encontrado mayor prevalencia de la HTA en personas deraza negra, tanto en hombres como en mujeres, por lo que la raza puede ser un factor atener en cuenta a la hora de realizar ensayos clínicos.



1 .2 .- CALCIOANTAGONISTAS

INTRODUCCIÓN

Desde su introducción en clínica, hace mas de 20 años, los fármacos antagonistas

del calcio, se han desarrollado y comercializado principalmente para el tratamiento de la

hipertensión . A pesar de la heterogeneidad estructural del grupo, todos comparten la

capacidad de inhibir el paso de ión calcio a través de los canales específicos (canal L o

"canales lentos", situados en las membranas celulares del músculo cardiaco, músculo liso

y tejidos de conducción cardíaca (6)

Existen muchas clasificaciones de este grupo de fármacos, y todos participan de

un mecanismo de acción común, sin embargo denotan propiedades farmacológicas

diferentes .

Abundando más en las diferencias entre el grupo, se ha planteado la posible faltade seguridad de calcioantagonistas de acción rápida. Mas concretamente hay estudiosclínicos que sugieren un incremento del riesgo de mortalidad en pacientes conalteraciones cardiovasculares tratados con preparaciones rápidas de los bloqueantes de

canales de calcio, atribuido en parte a efectos pro-isquémicos, a la actividad inotropa

negativa y a la activación neurohumoral . En contraste, algunos estudios han evidenciadoque los calcioantagonistas de acción prolongada no comparten este riesgo (8)

Las comparaciones entre fármacos calcioantagonistas se deben centrar pues, entreaquellos del grupo que tengan una acción lenta, y comparar la eficacia y seguridad entre

aquellos que tengan una acción prolongada y duradera en el tiempo .

1 .2.1.- Mecanismo de acción :

El ión Cae-'está implicado en la regulación de múltiples procesos orgánicos, entreellos en la regulación de la actividad electrofisiológica de las células del nodo

senoauricular, y en la conducción a través del nodo aurículoventricular (5) .

La cantidad de calcio libre extracelular es aproximadamente 10.000 veces superior

a la intracelular, a pesar de que tanto el gradiente eléctrico negativo en el interior de la

célula, como el gradiente químico favorecen la entrada de iones calcio . Sin embargo, el



carácter lipídico de las membranas impide, en estado de reposo, el paso de moléculas

eléctricamente cargadas. Ahora bien, cuando es excitada, permite el paso del calcio,

provocando un aumento considerable de la concentración de calcio libre intracelular,

debido a la entrada del medio extracelular, y también por su liberación de depósitos

intracelulares (5) .

La entrada de calcio al interior de la célula se hace generalmente a través de unos

canales específicos, que se clasifican según sean activados por :

"

Cambios de voltaje (canales dependientes de voltaje)

"

Canales operados por receptores .

"

Por estimulación mecánica (estiramiento de células musculares)

"

Canales catiónicos no selectivos.

INTRODUCCIÓN

Los canales de calcio dependientes de voltaje, son proteínas que se localizan en la

membrana celular, y que al ser estimulados por el cambio de voltaje, se abren

milisegundos, permitiendo el paso de iones calcio en virtud de un gradiente

electroquímico favorable .

Se ha llegado a identificar múltiples canales de calcio dependiente de voltaje,

denominados con las letras L, N, P, Q, R y T, según su distinta sensibilidad para

determinadas sustancias y su cinética de apertura y cierre (9)

Los canales L que nos ocupan, están ampliamente distribuidos, habiéndose

localizado en las membranas celulares del músculo esquelético, músculo liso (vascular y

no vascular) y neuronas, y son bloqueados por los calcioantagonistas .

Paradójicamente, el bloqueo de los canales L en músculo esquelético y en

neuronas no se traduce en efectos farmacológicos significativos . Los calcioantagonistas

no actúan sobre el músculo esquelético a pesar de ser el tejido de mayor concentración de

canales de calcio del organismo . Su acción se limita a la musculatura lisa arterial

(coronaria, cerebral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardiaco .



Los distintos medicamentos varían su afinidad hacia cada uno de estos sustratos y ello es

el condicionante principal de sus aplicaciones terapéuticas .

Hay que destacar que el bloqueo de los canales L del calcio es de tipo uso-dependiente y Voltaje-dependiente . La uso-dependencia se refiere a que cuantas masveces se abra el canal, mayor es la probabilidad de que sea bloqueado (por ejemplo porfrecuencias cardíacas elevadas) . Con dependencia de voltaje se quiere decir que el canales bloqueado con mayor eficiencia en presencia de potenciales mas despolarizados, tal ycomo ocurre en los nodos senoauricular y aurículoventricular, en miocardio isquémico y

en el músculo liso vascular .

Por tanto, estas dos características nos pueden ayudar a comprender porqué loscalcioantagonistas tienen mayor afinidad por las células nodales (hiperactivas) y lasmusculares vasculares, produciendo vasodilatación vascular sin apenas modificar laactividad cardíaca, excepto en presencia de algunas taquicardias supraventriculares (5, 7,10) .

1.2.2.- Clasificación

INTRODUCCIÓN

Como ya se ha dicho, el estudio sistemático como grupo es al menos dificultoso .Una clasificación ilustrativa puede ser la de Fleckenstein, basada en la capacidad deinhibición de la entrada de calcio en las células (11) :

"

Grupo A: 90 - 100% de inhibición, fenilalquilaminas, benzotiazepinasy dihidropiridinas .

"

Grupo B: 50 - 70% de inhibición, cinarizina y flunaricina

"

Grupo C: Inhibición residual, sin aplicación terapéutica. Propanolol yfenitoína.



INTRODUCCION

Otra clasificación (Singh) se basa en la presencia o ausencia de acción sobre la

conducción cardiaca, y en si bloquean o no los canales de sodio .

Como se puede comprobar, los fármacos que suelen identificarse propiamentecomo antagonistas del calcio, son los que pertenecen al grupo A de la clasificación deFleckenstein o a los tipos 1 y 2 de Singh (12).

El criterio diferenciador más importante es precisamente la acción sobre laconducción cardiaca . Va a condicionar si el medicamento puede usarse o no en arritmias,el perfil de efectos secundarios y la posibilidad de terapia combinada conbetabloqueantes . Las dihidropiridinas se caracterizan por una intensa vasodilataciónperiférica y escasa acción cardiaca, la más prominente es taquicardia, pero no es efectodirecto, sino secundario a la vasodilatación.

La selectividad vascular y tisular, frente a la acción miocárdica, es por tanto, unade las características farmacoclínicas mas interesantes que distinguen a loscalcioantagonistas entre sí, siendo el ideal aquel que tenga un inicio de acción lento y unperfil farmacocinético sostenido .

Tipo 1 Acción exclusiva sobre canales de calcio, acción "in vivo" e Fenilalquilaminas :

"in vitro" sobre la conducción cardíaca, prolongando la Verapamilo

conducción AV y el periodo refractario Benzotiazepinas

Diltiazem

Tipo 2 Acción exclusiva sobre canales de calcio, acción "in vitro" Dihidropiridinas :

pero no "in vivo" sobre la conducción cardíaca Amlodipino

Felodipino

Lecarnidipina

Nicardipina

Tipo 3 Acción exclusiva sobre canales de calcio, sin acción sobre la Cinarzina

conducción cardíaca, ni "in vivo" ni "in vitro" Flunaricina

Tipo 4 Actúan también sobre canales de sodio, propiedades Lidoflacinaelectrofisiológicas complejas



Por lo tanto, se puede también clasificar el grupo por sus características

farmacocinéticas y farmacodinámicas, dependiendo si el tipo de acción es corta o

sostenida .

INTRODUCCIÓN

Todos los antagonistas del calcio anteriormente citados, están comercializados en

España (13) .

1 .2.3.- Efectos antihipertensivos de los calcioantagonistas (10)

Los calcioantagonistas reducen la presión arterial por la relajación de la

musculatura lisa vascular a nivel coronario, periférico y pulmonar . No tienen acción

sobre el lecho venoso .

Como consecuencia de la vasodilatación, las dihidropiridinas producen un

aumento del gasto cardíaco mediado por un aumento de la frecuencia (taquicardia) . Este

Posología y duración de acción de los calcioantagonistas

Tipo Dosis (mg/día) Duración de la acción (h)

DIHIDROPIRIDINAS

De la generación

Nifedipino 30-120 8

De 2a generación

Amlodipino 2,5-10 24

Felodipino 5-40 24

Nitrendipino 10-40 24

Lacidipino 4 24

Nicardipino 20 _ 40 12-16

Isradipino 25 12-16

BENZOTIAZEPINAS

Diltiazem 90-360 8

FENILÀLQUILAMINAS

Verapamilo 80-480 8



INTRODUCCIÓN

efecto es menos importante con las fórmulas de liberación lenta y con las

dihidropiridinas de acción prolongada.

Diltiazem y verapamilo, al actuar sobre el nodo AV, no inducen taquicardia

refleja y, por tanto, no aumentan el gasto cardíaco .

Los calcioantagonistas son mas eficaces en pacientes de edad avanzada que en

jóvenes . Asimismo, por su efecto natriurético tienen mayor eficacia en las dietas con

alto contenido en sodio, a diferencia de otros antihïpertensivos que actúan mejor con

dietas hiposódicas.

Su efecto sobre la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda, parece ser

menor que el de otros antihïpertensivos como los IECA.

En general, los calcioantagonistas son útiles en la mayoría de los tipos de HTA.

Las DHP se pueden asociar a betabloqueantes . No así el diltiazem y el

verapamilo . Pueden ser útiles en pacientes que no siguen dieta hiposódica, y no

responden a otros antihïpertensivos

Los efectos secundarios pueden llegar a ser significativos, aunque en la mayoría

de los casos revierten con el tiempo, en ocasiones obligan a abandonar el tratamiento .

Dentro del grupo de las DHP caben destacar:

"

Edemas maleolares : pueden llegar a ser muy molestos, no responden

a diuréticos y sí a la supresión del fármaco

"

Palpitaciones : como consecuencia de la brusca acción vasodilatadora

" Rubor y cefalea : suelen disminuir tras los primeros días de

tratamiento .

El desarrollo de moléculas con actividad calcioantagonista de los canales de

calcio, tiene una importancia crucial en el tratamento de distintas entidades patológicas,

sobre todo dentro del área cardio-vascular .



INTRODUCCIÓN

En relación a las cualidades inherentes de un calcio antagonista ideal, se puedeestar de acuerdo con Opie (10), que dice " el antagonista del calcio ideal para eltratamiento de la hipertensión sería :

1) De acción prolongada con una administración única al día .2) Dotado de selectividad vascular.

3) Desprovisto de los efectos secundarios derivados de la contrarregulación a suacción vasodilatadora, como es la activación de los barorreflejos, lataquicardia y el aumento de las catecolaminas plasmáticas

4) Probablemente también sería beneficioso un débil y sostenido efecto diurético .5) Los efectos secundarios como enrojecimiento facial, mareo, y edema maleolar

deban ser mínimos.

6) Desde el punto de vista farmacológico, el agente debe ser hidrosoluble.7) Con un metabolismo hepático mínimo y con excreción renal8) Para el tratamiento de la angina, el antagonista del calcio ideal debe carecer de

efectos secundarios que provoquen isquemia, taquicardia o la activación decatecolamínas

9) Probablemente también sería una ventaja cierto efecto inhibitorio sobre elnodo sinusal y un leve efecto depresor del inotropismo . La acción sobre elnodo atrioventricular (A-V) debe ser mínima."



1.3.- EFONIDIPINO

1.3.1.- Perfil

INTRODUCCIÓN

El NZ-105 [(±)-2-[benzyl (phenyl) amino] ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-

(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2,-dioxaphosphorinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-3-

pyridinecarboxylate hydrochloride ethanol] -Efonidipino- es un nuevo calcioantagonista

de la familia de las 1,4-dihidropiridinas sintetizado por Nissan Chemical Industries (14),

Ltd . en Japón que posee unas características y propiedades que le diferencian

claramente de otros Ca antagonistas convencionales :

a)

Una alta biodisponibilidad oral que le permite alcanzar concentraciones

plasmáticas estables con mínimas variaciones inter e intraindividuales

(15, 16,17) .

b)

Un perfil farmacocinético lineal y una buena correlación entre la

dosificación oral, la Cmax y el AUC del fármaco (15, 17) .

c)

El NZ-105 posee una gran selectividad vascular y presenta mínimos

efectos depresores de la contractilidad y frecuencia cardíaca (18) .

d)

Comparado con Nicardapino, Nifedipino, Verapamil y diltiazem el NZ-

105 posee una mayor afinidad y especificidad de acción sobre los

receptores centrales de las DHPs, siendo mínima su acción sobre otros

receptores (19, 20) .

e)

Su acción vasodilatadora aparece de forma gradual alcanzándose su

máximo al cabo de 3 a 6 horas después de la administración, lo que

podria explicar la menor incidencia de reacciones adversas

vasodilatadoras (21, 17) .

f)

Dada su prolongada vida media, su acción vasodilatadora persiste durante

al menos 24 horas, lo que permite una sola administración al día en

pacientes con hipertensión leve a moderada (21, 17).



Estas son, sin duda, las principales ventajas del NZ-105 con respecto a la

mayoría de los Ca antagonistas existentes en nuestro mercado . La seguridad del NZ-105

es muy elevada. La incidencia de efectos colaterales comparándola con los Ca

antagonistas convencionales, es muy baja.

1 .3.2. Mecanismo de acción :

INTRODUCCIÓN

El Efonidipino, es una 1,4-dihidropiridina, 4-aril sustituida, y como corresponde

a su familia química y farmacológica se comporta como bloqueante selectivo de los

denominados canales voltaje dependientes tipo L (CVC-L) y tipo T (CVD-T) para la

regulación del calcio .

Esta entrada de calcio a través de canales voltaje dependientes de la membrana

son los responsables de los efectos que cursan con: excitación-contracción de la

musculatura de fibra lisa, cardiaca y esquelética ; la síntesis y liberación de

neurotransmisores, sustancias vasoactivas y factores de crecimiento ; la excitabilidad

celular y en particular de la despolarización de las células de los nodos senoauriculaers

(SA) y auriculoventriculares (AV).

Las DHP se unen a la superficie externa del sarcolema, siendo su fijación

estereoespecífica, saturable y reversible, y existiendo correlación entre la capacidad de

fijación y la actividad farmacológica.

Los canales voltaje dependientes tipo L, presentan un filtro de selectividad a la

entrada del ión calcio, y se va a comportar como si tuviera dos compuertas, y según su

situación, va a tener funcionalismo de actividad, inactividad o reposo ; tienen también a

manera de sensores para el voltaje, lo que permite modular la cinética de las puertas, la

despolarización facilita la apertura, existiendo tres posiciones, de reposo, activo (cuando

el canal está abierto) e inactivo, la despolarización facilita la apertura.

Esta dependencia del voltaje, va a justificar el distinto comportamiento

farmacológico de unas a otras células, así actúan con gran selectividad, por tener mayor

afinidad, a nivel de las fibras musculares lisas vasculares, en tejidos isquémicos, y en

12



INTRODUCCIÓN

nodos SA y AV, ya que su potencial de membrana es de -60 mV; y a nivel de las células

musculares auriculares, ventriculares y de las fibras de Purkinje, el potencial de

membrana es de -90 mV, por lo que se explica la mayor afinidad de los antagonistas del

calcio por las fibras vasculares y nodales, pudiéndose producir vasodilatación a

concentraciones a las que apenas influyen sobre la contractilidad cardiaca.

En el caso concreto del efonidipino, se han desarrollado experiencias de su

comportamiento, empleando cultivos de una línea celular estable de músculo liso,

obtenidas de la aorta torácica de una rata fetal (22) . Las investigaciones se desarrollaron

aplicando las técnicas de fijación de voltaje en parches de membrana (Path-clamp), los

resultados indican que el bloqueo fue concentración - dependiente y también voltaje -

dependiente, siendo el efecto mas pronunciado cuando menor era el potencial . Estos

resultados indican que el NZ-105 tiene características típicas de las dihidropiridinassustituidas, y que se unen a los canales de calcio de las células de la musculatura lisa

vascular con alta afinidad . Los resultados también sugieren que el lento desarrollo de su

acción y lo prolongado de su duración, estaría de acuerdo con una prolongada unión delfármaco a los canales de calcio .

Se investigó los efectos del NZ-105 en aorta aislada de conejo, sobre el sistemade nucleótidos cíclicos intracelulares (23), determinando que aumenta

significativamente, de modo concentración - dependiente, el contenido intracelular de

GMPc y AMPc, al mismo tiempo se ha demostrado que inhibe mediante un

antagonismo competitivo la actividad fosfodiesterásica cardiaca bovina. Estos hallazgosjustificarían dos hechos importantes de este nuevo antagonista de los canales del calcio,

primero, su gran capacidad de relajación de la musculatura lisa vascular (vasodilatacióne hipotensión) por un sinergismo entre la relajación producida por bloqueo de los

canales lentos de calcio, y el aumento de la concentración del sistema de nucleótidos

cíclicos a nivel vascular ; y segundo, que la depresión cardiaca no sea excesivamente

marcada, al manifestarse en este territorio, un cierto antagonismo entre la capacidad

relajante, coherente con una inhibición del influjo de calcio intracelular debido a un

bloqueo de los canales tipo L, por unión específica con los lugares de unión de las DHP,

y la inhibición de la fosfodiesterasa que conlleva un aumento de la contractilidad

cardiaca .



INTRODUCCIÓN

También se han estudiado los efectos y afinidad de NZ-105 sobre otros

receptores (adrenoceptores ai, a2, y (3 ; receptores dopaminérgicos D1 y D2; receptores

muscarínicos para la acetilcolina (m- Ach) y los receptores opioides p, 8, u) (24),demostrando que solo tiene afinidad para los lugares DHP del canal, y carece deafinidad por otros receptores, a diferencia de otros antagonistas del calcio de su grupo,como el nicardipino, que manifiesta afinidad por numerosos receptores (al, a2, R, D1,

D2, li, 8, u) o incluso bloqueantes de otros grupos como el diltiazem (derivado

benzotiazepínico) que manifiesta afinidad por los receptores del tipo a2, (3, y u .

De los estudios realizados caben destacar como hechos farmacológicos massignificativos :

.- Lento comienzo y efecto duradero, que hace que la respuesta de losbarorreceptores sea más atenuada, y se produzcan menos acentuadamente los reflejoscardiacos. Este hecho se puede atribuir a que, aunque es un fármaco con alta eficacia,posee baja afinidad y el hecho de ser duradero, se debería a que el rango de disociaciónde sus receptores es el menor de los de su grupo.

.- Efectos poco marcados a nivel de la musculatura cardiaca a las dosis efectivasvasculares, y por lo tanto sobre la hipertensión

1.3.3 .- Efectos cardiovasculares

Se han desarrollado ensayos in vitro sobre preparados aislados cardiacos yvasculares de cobayas, diseñados para estudiar diversos parámetros decardioselectividad . Se comparó el NZ-105 con nicardipino y otros calcioantagonistasderivados de la DPH (25) . Todos ellos a bajas concentraciones disminuyen la velocidadde contracción espontánea de la aurícula derecha de cobaya (efecto cronotroponegativo) mientras que NZ-105 disminuye, a concentraciones bastante altas (10-6 M),ligeramente la fuerza de contracción de la aurícula izquierda estimulada eléctricamente.El nicardipino lo hace fuertemente y de forma dosis - dependiente . De este trabajo sepuede deducir que el efecto inotrópico negativo de NZ-105, es mas débil que su efecto



INTRODUCCIÓN

cronotrópico, y ello puede constituir una ventaja en su aplicación al tratamiento de

enfermedades cardiovasculares.

Los mismos autores ratifican y completan estos estudios de cardioselectividad enórganos aislados de cobaya, realizando un estudio comparativo con otras DHP, con laintención de establecer una relación estructura actividad (26) .

Cabe destacar que en la relajación de la aorta aislada precontraída con altasconcentraciones de potasio (esa contracción depende del influjo de calcio), elefonidipino tiene un comienzo mas lento y una actividad relajadora mas prolongada quelas otras DHP, y al mismo tiempo se establece que su efecto inotrópico positivo es diezveces mas débil que su efecto vasorelajador . Ello se atribuye, en la actualidad, a quetiene un marcado efecto inhibidor tanto de las corrientes de calcio tipo L, como sobre

las de tipo T (27, 28)

También a esta acción sobre los canales L y T se debe la prolongación del final

de la despolarízación de la fase 4, pudiéndose por tanto entender su potentecronotropismo negativo, pero con débil actividad inotrópica (29) . el efonidipino hademostrado que es un potente vasodilatador con cronotropismo negativo pero conmínima actividad inotrópica negativa (30)

Por otra parte, resultados experimentales obtenidos con NZ-105 sobre larelajación entre los movimientos de calcio intracelulares y la tensión en los músculosventriculares del hurón (31), sugieren que sus efectos inhibidores sobre la contraccióndel músculo cardíaco en mamífero se ve reducido por un aumento paralelo de lasensibilidad al calcio de los elementos contráctiles .

La taquicardia producida por NZ-105 se previene con a - bloqueantes

adrenérgicos (propanolol) y no afecta a la respuesta hipotensora producida por elfármaco calcioantagonista (32)

En ensayos in vivo con perros anestesiados (33), se ratifican los resultados de lasexperiencias in vitro, y se demuestra experimentalmente que efonidipino incrementa el



INTRODUCCIÓN

gasto cardiaco y la dilatación ventricular máxima, mientras que disminuye, con un

comienzo retardado y una duración prolongada, la presión arterial .

En relación a su actividad como fármaco antihipertensivo, se han desarrollado

numerosos trabajos, que demuestran experimentalmente su eficacia, así se comparó con

Nicardipino en ratas normotensas, y con tres modelos distintos de hipertensión

experimental (34)

El efecto hipotensor se mantuvo después de repetir la dosis dos veces al día

durante 29 días . . La potencia hipotensora fue aproximadamente la misma para ambos

fármacos, pero NZ-105 reduce la presión arterial en todos los supuestos experimentales,

de forma más lenta y duradera que nicardipino . Se establece que la hipotensión

producida es dosis - dependiente, y que la respuesta coincide también con los niveles

plasmáticos del fármaco, y que comparándolo con nicardipino, la potencia es parecida,

y el inicio del efecto es mas lento para NZ - 105, lo mismo que la duración del efecto es

más prolongada, aproximadamente el doble .

En otros estudios se demuestra que el aumento de la frecuencia cardiaca, con

descenso de la presión sanguínea originada tras la administración de NZ-105, es

revertida con la administración de fármacos adrenérgicos (32) como propanolol. La

administración prolongada de propanolol, no afecta sustancialmente ni a la elevación de

la presión arterial, ni a la velocidad cardiaca, asimismo se previenen las complicaciones

inducidas por la hipertensión sobre el corazón (se reduce significativamente la relación

peso cardiaco / peso corporal después de la combinación crónica de ambos fármacos) y

sobre riñón, no sobre las lesiones prostáticas, lo que hace sugerir que estas lesiones en

ratas hipertensas espontáneas no son consecuencia de la hipertensión (35)

Su perfil favorable se ve incrementado por el hecho de que a dosis efectivas para

reducir la presión arterial en pacientes hipertensos, no afecta al metabolismo lipïdico y

glucídico ni al ritmo cardiaco (36) .

Experiencias realizadas en ratas y en conejos hipertensos experimentales,

demuestran que el mecanismo de la acción hipotensora del NZ-105, es de origen

periférico . Por otra parte, se ha demostrado que disminuye la demanda de oxígeno

1 6



INTRODUCCIÓN

miocárdica (37) demostrando su utilidad con su empleo en pacientes con enfermedad

isquémica cardiaca, al observar los positivos resultados hemodinámicos y ECG durante

el ejercicio en pacientes con angina (38), también se demostró experimentalmente en

rata, al provocar relajación de las arterias coronarias a concentraciones que no

manifiestan efectos cardiopresores, por todo ello se puede considerar un fármaco

efectivo para el tratamiento de la angina de pecho (39, 40)

1.3.4. Efectos sobre el sistema nervioso periférico y musculatura lisa no

vascular

El efonidipino protege de la mortalidad producida por adrenalina (30 mg/kg) y

noradrenalina (3 mg/kg ) en ratas . Este efecto se explica por la relajación de la

musculatura de fibra lisa vascular, y la correspondiente vasodilatación producida por los

antagonistas de los canales lentos del calcio .

También inhibe de forma persistente los movimientos espontáneos de útero de

rata y conejo y duodeno de conejo, tal y como demuestran los resultados de

experimentos de unión a receptores, utilizando preparaciones de células de aorta de

conejo, estos efectos pueden ser explicados por la baja capacidad de disociación del NZ-

105 de sus receptores (41)

Estos y otros efectos podrían ser atribuidos, de forma directa o indirecta, a su

capacidad para bloquear los canales L de calcio voltaje - dependiente, por lo que los

efectos farmacológicos son muy parecidos a los de nicardipino y otros antagonistas del

calcio, no teniendo un efecto específicamente diferenciado .

1.3.5.- Efectos sobre el riñón y función renal

La hipertensión produce y agrava disfunciones renales, y la disfunción renal

agrava la hipertensión, por lo que este es un capítulo farmacológicamente importante en

la terapéutica antihipertensiva . Se han desarrollado trabajos farmacológicos

experimentales para establecer el perfil del efonidipino a nivel renal .



INTRODUCCIÓN

En animales normotensos, conscientes e inconscientes (42) se produce una

disminución persistente (30 min. a 7 h.) de la resistencia vascular renal (del 10 al 20 %)

con el efonidipino . Estos efectos no se encuentran en nicardipino .

Las experiencias con animales hipertensos, son particularmente importantes,

porque el tratamiento crónico con vasodilatadores (hidralazina), se relaciona con el

aumento y la retención de agua y sodio . En distintos trabajos en los que se administró de

forma aguda efonidipino, se observó un incremento de la diuresis y natriuresis, que se

atribuyó a una inhibición de la reabsorción de Na y agua a nivel, sobre todo, de los

tábulos proximales . Esto sucede de forma dosis - dependiente y mantiene esta actividad

con dosis repetidas, es de destacar que con el fármaco de referencia (nicardipino), con el

tiempo, a dosis repetidas, la actividad disminuye (34, 42)

También demuestran una favorable hemodinámica glomerular, lo que se debe

tener en cuenta favorablemente cuando se utilizan estos fármacos en el tratamiento de

pacientes con disfunción renal (43)

Se ha evaluado su efecto protector renal en ratas espontáneamente hipertensas,

en una administración crónica de NZ-105 (44) . En animales sin tratar se observa un

aumento significativo de los niveles de proteínas en orina, como indicativo de daño

renal. Los animales hipertensos tratados con efonidipino, tienen el mismo nivel de

proteínas en orina que el grupo control normotenso . Estas variaciones se observan

también a nivel histológico, donde, en los animales hipertensos sin tratamiento, se

observa, al foral de 20 semanas de inflamación e hialinización del glomérulo, dilatación

de los tábulos renales con contenido hialino y arterioesclerosis ; Todas estas

manifestaciones se previenen con el tratamiento previo y continuado de efonidipino (20

semanas), también se redujo significativamente el peso del riñón y la concentración de

creatinina en plasma, parámetros que se encuentran elevados en ratas hipertensas

espontáneas . Este efecto protector se confirmó en estudios experimentales realizados en

ratas hipertensas espontáneas y parcialmente nefrectomizadas (45) y sobre todo en ratas

con daño glomerular (46)

Otros estudios han establecido la influencia de NZ 105 en la función renal de

ratas hipertensas espontáneas a corto y largo plazo (47) . A largo plazo se ratifican los

1 8



INTRODUÇÇION

efectos diuréticos y natriuréticos, y a corto plazo se produce un evidente aumento de

volumen de orina excretado, del flujo plasmático renal y de la velocidad de filtración

glomerular. También se ha demostrado en ratas hipertensas espontáneas, que reduce

significativamente la proteinuria (48) e inhibe el desarrollo de la albuminuria y de la

dilatación glomerular en ratas hipertensas espontáneas o con diabetes inducida por

estreptozotocina . Todo ello sugiere la utilidad del uso de este fármaco en la terapéutica

antihipertensiva con efecto protector renal (49)

La actividad de esta molécula se estudia también en un síndrome experimental

de fracaso renal agudo en rata, provocando isquemia / reperfusión (nefrectomía derecha

y pinzamiento en la arteria renal izquierda durante 60 min . y posterior reperfusión) o

bien mediante la administración intramuscular de glicerol (50), en estas condiciones se

aumenta la creatinina y el N es excretado, siendo parcialmente prevenido por la

administración previa de NZ- 105 .

Se determinó la capacidad del efonidipino de producir inhibición de la

peroxidación lipídica en homogenados renales, encontrándose mayor actividad que el

antioxidante de referencia, el a-tocoferol . Se considera por tanto que, parte de su

mecanismo de acción podría deberse a la captación de radicales libres, que están

adquiriendo importancia en el posible tratamiento y paliación del síndrome de

isquemia/reperfusión, en diversos territorios vasculares comprometidos .

Se puede por tanto concluir que efonidipino, no solo no produce retención

hídrica y de Na, sino que se comporta como un buen diurético y natriurético,

colaborando por tanto en el tratamiento de la hipertensión, y por otra parte, al

normalizar la presión arterial, previene y revierte el sufrimiento renal inherente al

proceso de hipertensión . Parece que en este sentido también contribuiría su capacidad

demostrada de captación de radicales libres, haciéndose patente, como se acaba de ver,

en la reversión parcial del fracaso renal agudo en ratas tras la provocación del síndrome

de isquemia / reperfusión renal o una intoxicación renal con glicerol .



1.3.6. Efecto antiateroesclerótico

INTRODUCCIÓN

Se ha estudiado la posible influencia del efonidipino en el desarrollo

experimental de la ateroesclerosis . El modelo se realiza sobre conejo que ha

desarrollado esa patología experimentalmente, mediante una dieta rica en colesterol

(51) . Se demuestra experimentalmente que NZ-105 no influye significativamente en los

niveles plasmáticos de lípidos, sin embargo, reduce las áreas de las lesiones

ateroescleróticas a nivel del arco aórtico, y de la aorta torácica, y también disminuye el

nivel de colesterol de estas lesiones . Estos datos sugieren que efonidipino puede revertir

el desarrollo de la ateroesclerosis, sin afectar a los lípidos plásmáticos .

En cultivo de macrófagos incubados con R-lipoproteínas de muy baja densidad,

(R-VLDL), se sabe que, en esas condiciones aumentan los esteres de colesterilo . Se ha

estudiado la influencia que sobre dicha formación tiene el efonidipino . Los resultados

indican una disminución en la formación de ésteres de colesterol, por lo que se puede

hipotetizar, que este fármaco suprime los depósitos de esteres de colesterol en las

células espumosas ateroescleróticas, por inhibir mayoritariamente, el metabolismo

lipoprotéico modificado, y la esterificación del colesterol, posiblemente debido a

elevación de los niveles celulares de AMPc (52) .

Asimismo, también se estudia, con el propósito de comprender el mecanismo

ateromatoso de efonidipino, la influencia que tiene sobre la capacidad de inhibir la

formación de lipoproteínas de baja densidad (LDL), en determinados cultivos de células

endoteliales de rata . Dado el papel clave que tienen las LDL en la iniciación y

progresión de esta patología, los resultados demuestran esta inhibición, y por lo tanto

justifican su actividad antiateroesclerótica (53) .

Estos trabajos demuestran experimentalmente el importante papel que puede

tener el efonidipino en el tratamiento de trastornos vasculares ateroescleróticass, al

revertir las lesiones sin variar significativamente la lipidemia .



INTRODUCCIÓN

1.4. SITUACIÓN ACTUAL DEL EFONIDIPINO EN EL MERCADO

E1 Efonidipino es un fármaco sintetizado por Nissan Chemical Industries Ltd . Y

desarrollado para su puesta en el mercado japonés conjuntamente con Zeria Ltd .

El fármaco está comercializado en Japón desde 1994 con el nombre comercial

de LANDEL, y ocupa el tercer lugar en ventas, dentro del grupo de las DHP, en ese

país .

Para poder comercializarlo en Japón, se ha desarrollado toda una batería de

estudios químico-farmacéuticos, fármaco-toxicológicos y clínicos, al igual que se exige

en el resto de los países desarrollados, demostrando que es un fármaco de calidad,

seguro y eficaz en el tratamiento de la Hipertensión leve moderada .

La mayoría de estos trabajos no han sido publicados, sobre todo en lo referente a

los ensayos clínicos, y son documentación interna propiedad de Nissan Chemical

Industries Ltd .

Sin embargo, para que el fármaco pueda ser susceptible de ser comercializado en

Europa, deben realizarse ensayos clínicos en raza caucásica, puesto que como se ha

visto, existen factores patogénicos relacionados con la raza, y esté fármaco no había

sido ensayado en otra raza que no fuese la oriental .

Los fármacos comparados en este estudio, AMI,ODIPINO y EFONIDIPINO

HCL, son calcio-antagonistas (bloqueadores de los canales lentos-L del calcio o

antagonista de los iones calcio) del grupo de las dihidropiridinas (DHP). Además el

AMLODIPINO es la DHP de referencia en España, por lo que es lógico plantear un

ensayo clínico para estudiar la eficacia y seguridad de EFONIDIPINO comparada con

ÀMLODIPINO en raza caucásica.



2.- OBJETIVOS



2.- Evaluar los resultados obtenidos para Efonidipino HCl en cuanto a :

"

Control en la PAD y/o PAS

"

Respuesta en la PAD y/o PAS

"

Eficacia global en la PAD y/o PAS

OBJETIVOS

1.- El objetivo principal del estudio, es evaluar la eficacia antihipertensiva de un

calcioantagonista derivado de las dihidropiridinas (Efonidipino HCl) en pacientescaucásicos con hipertensión arterial leve a moderada .

3.- Analizar los parámetros índice TP, índice de Homogeneidad y la frecuenciacardiaca, obtenidos a partir de la MAPA sobre PAD y PAS para EfonidipinoHCl

4.- Comparar los índices TP, los índices de Homogeneidad, la frecuenciacardiaca, los resultados de eficacia, de control, y de respuesta obtenidos para elEfonidipino HG, con los obtenidos para Amlodipino.



3.- PACIENTES Y MÉTODOS



3.1 . DESCRIPCIÓN Y DISEÑO DEL ESTUDIO

Esquema

PLACEBO

PACIENTES Y MÉTODOS

I AMLODIPINO 10 mg 1

Se trata de un Ensayo multicéntrico, doble ciego, paralelo de dos brazos y

randomizado, en el que se evalúa la eficacia de efonidipino frente a un fármaco de

referencia, el amlodipino. Para poder alcanzar el número final de pacientes que debían

concluir el ensayo (150 pacientes, 75 en cada brazo), debían randomizarse

aproximadamente 190 .

El diseño del estudio incluye un periodo inicial de lavado de 28 días con

placebo, común a todos los pacientes (PO = semanas 1-4), seguido de un periodo de

randomización de 56 días en doble ciego (semanas 5-12) . Dicho periodo de

randomización se divide en dos subperiodos, que son P1 (semanas 5-8) y P2/P2-PLUS

(semanas 9-12) . En el periodo de lavado hay previstas 2 visitas (V1, V2) más la visita

inicial (VI) ; en el periodo de randomización hay previstas 4 visitas (V3-V6).

En la visita inicial (comienzo de la semana 1) se selecciona a los posibles

candidatos a entrar en el protocolo, y se realiza exploración úsica, pruebas de

Visita VI/V1 V2 V4 V6

PO = Semanas 1-4 Pl = Semanas 5-8 P2/P2-PLUS = Semanas 9-12

COMÚN: 28 DIRS RANDOMIZACION: 56 DIRS

EFONIDIPINO 20 mg

EFONIDIPINO 20 mgEFONIDIPINO 40 mg

AMLODIPINO 5 mgAMLODIPINO 5 mg I



Tabla recanitulativa :

Discusión del diseño del estudio :


laboratorio y ECG. Al final de la visita se entrega la medicación PO (Placebo)a aquellos

pacientes seleccionados . La VI y la V1 han coincidido habitualmente en el tiempo .

En la V2 (final de la semana 4) se vuelve a realizar exploración física y pruebasde laboratorio a los pacientes ; además se les realiza una MAPA y hay una nueva entregade medicación ( Pl = tratamiento activo conteniendo 20 mg de efonidipino o 5 mg deamlodipino) .

En la V4 (final de la semana 8), se realiza de nuevo exploración úsica y pruebasde laboratorio, y se entrega la última medicación, que puede ser P2 (tratamiento activoconteniendo 20 mg de efonidipino o 5 mg de amlodipino) o P2-PLUS (tratamientoactivo conteniendo 40 mg de efonidipino o 10 mg de amlodipino), dependiendo de quela tensión arterial esté o no controlada en dicha visita. Se continúa con el tratamiento 4semanas más, y ya en la V6 (final de la semana 12) se vuelve a realizar exploraciónfísica, pruebas de laboratorio, ECG y una nueva MAPA. La presión arterial sentado semide en cada una de las visitas, al igual que los efectos adversos.

Se escogieron pacientes diagnosticados de hipertensión arterial leve o moderada.Los pacientes debían ser diagnosticados de novo, o en tratamiento con fármacos que nofueran capaces de controlar adecuadamente su presión arterial . Se escogió el amlodipinocomo fármaco control, por ser el fármaco de referencia en ese momento dentro del

24

SEMANAS 1 213 4 5 61718 9110111 12Evaluación Visita 1 2 3 4 5 6Examen clínico completoExploración física completaExamen físico íntermedíoSignos vitales y control de PA . . . , , ,Monitorización de 24 horas de PAECG de reposo (12 derivaciones)Pruebas de laboratorioBúsqueda de efectos adversosEntrega de la medicación




grupo de antagonistas del calcio del grupo de las DHP. Amlodipino ya ha demostradosu eficacia y seguridad sobradamente a lo largo de numerosos ensayos clínicos enhipertensión arterial leve a moderada, multicéntricos, randomizados y doble ciego-placebo controlados . Hoy en DIA continúa siendo el fármaco de referencia con el que secomparan otros antagonistas del calcio del grupo de las DHP.

En el diseño del estudio se incluyó un periodo de lavado (wash-out) de 4semanas, por dos motivos fundamentales :

-

Descartar un posible efecto placebo

-

Lavar los restos de cualquier fármaco antihipertensivo que estuviesen tomando hastaese momento los pacientes que se iban a randomizar, y que no habían sidodiagnosticados de novo de su hipertensión arterial .

En cuanto a la elección de las dosis del ensayo, los diferentes estudios llevados acabo con amlodipino habían demostrado su máxima eficacia a dosis de 5-10 mg/día yalgo similar ocurría con el efonidipino (dosis de 20-40 mg/día) .

Los estudios en Japón en población japonesa habían demostrado una máximaeficacia de Efonidipino en hipertensión leve a moderada, a las dosis de 20-40 mg/dia, entoma única. Al igual que amlodipino, efonidipino es un fármaco de liberación retardada,por lo que su administración es en dosis única diaria .

Para medir la eficacia antihipertensiva continuada del fármaco a lo largo de las24 horas, recurrimos a valorar dentro de la MAPA dos parámetros como son el índicevalle/pico (T/P index) y el índice de homogeneidad (smoothness index) .

Los centros participantes en este estudio han sido :

Hospital 12 de Octubre. Madrid

Hospital General. Oviedo

Centro CIBE. La Coruña

Centro de Salud Abarán.Murcia

Centro de Salud La Ñora. Murcia

Centro de Salud Abanilla. Murcia

Clínica Universitaria . Pamplona

Centro Hospitalario Univ. Santiago Compostela

Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla

Centro de Salud San Andrés . Murcia

Hospital de la Cruz Roja. Hospitalet de LlobregatCentro de Salud La Florida . Alicante



3.2.- SELECCIÓN DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO

3.2.1.- Criterios de inclusión

Se seleccionaron pacientes que reunían los siguientes criterios :

1 .- Varones y mujeres mayores de 18 años y menores o iguales a 75.

2.- Las mujeres no deberán estar embarazadas ni en fase de lactancia; deberán igualmente

comprometerse a no quedarse embarazadas durante el estudio . Mujeres menopáusicas

desde un año antes de la inclusión en el estudio, o mujeres en edad fértil con ligadura delas trompas de Falopio o que empleen cualquier método anticonceptivo eficaz(preservativos o diafragma más agentes espermaticidas) .

3 .- Pacientes con hipertensión esencial leve a moderada, con cifras diastólicas iguales osuperiores a 95 mm Hg, pero menores de 115 mm Hg, antes de incorporarse a la fase de

randomización o tratamiento activo (final de la visita 2) .

4.- Se obtuvieron los correspondientes consentimientos informados

3.2.2.- Criterios de exclusión

No se incluyeron en el estudio los pacientes que presentaban cualquiera de lossiguientes criterios :

3 .- Infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses) .


1 .- Hipertensión de cualquier tipo que no se ajuste a la definición de hipertensión esencialleve a moderada (hipertensión renal, hipertensión endocrina o miscelánea) .

2.- Pacientes en los que no se puede interrumpir el tratamiento antihipertensivo así comoaquellos que requieran medicación antihipertensiva durante el periodo de placebo inicial .

4.- Insuficiencia renal clínicamente significativa (creatinina sérica >_ 2 mg %) .

26



5 .- Insuficiencia hepática clínicamente significativa, definida como una elevación de las

transaminasas dos veces por encima del intervalo normal, bilirubina total mayor de 2 mg

%, o niveles de fosfatasa alcalina por encima del 10% del límite superior normal.

6.- Pacientes con enfermedades terminales o malignas ; antecedentes de accidente(s)

cerebrovascular(es) ; episodio de encefalopatía hipertensiva en los últimos 6 meses;

trastornos convulsivos; enfermedades del colágeno.

7.- Alteraciones clínicamente significativas de los electrolitos séricos (K+ <3,5 mEq/1 o >

5,5 mEq/l, Na+ < 135 mEq/1) .

8.- Alergia conocida o sospechada, reacción adversa previa intolerancia a los antagonistas

del calcio.

9.- Sospecha de incumplimiento del tratamiento .

10.- Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, sospecha o confirmación de

descompensación cardiaca seria.

11 .- Anomalías hematopoyéticas clínicamente significativas.


12 .- Bradicardia clínicamente relevante (<50 latidos por minuto), arritmias cardíacas,

signos de disfunción del nodo sinusal, anomalías de la conducción sinoauricular,

auriculoventricular o intraventricular, bloqueo AV de segundo o tercer grado .

13.- Enfermedades médicas o quirúrgicas (p . ej . gastrectomía) que interfieran en la

absorción, metabolismo o eliminación del fármaco de estudio .

14.- Diabetes (glucosa > 140 mg/dl)

15 .- Participación en otro ensayo de un producto de investigación en las cuatro semanas

previas al estudio .

27



16.- Personas con incapacidad legal ; rechazo o imposibilidad para colaborar o bien

otorgar su consentimiento informado al estudio .

17.- Administración de fármacos con efectos sobre la presión arterial.

18.- Antecedentes de etilismo crónico o dependencia etílica en los últimos dos años;abuso crónico de barbitúricos en los últimos 30 días ; antecedentes de abuso

farmacológico .

19.- Incorporación previa al estudio .


20.- Mujeres en edad fértil que no siguen tratamiento anticonceptivo eficaz (métodos debarrera) .

21 .- Tratamiento concomitante con alguno de los siguientes fármacos, a menos que

puedan retirarse sin peligro para el paciente, antes de su inclusión en el periodo de lavado

con placebo :

-

Todos los diuréticos y otros agentes antihipertensivos

-

Drogas antiarrítmicas

-

Glucósidos digitálicos

-

Inhibidores de la MAO

-

Drogas psicotrópicas como tranquilizantes mayores, antidepresivos, estimulantes o

depresores del SNC

-

Cualquier medicación que contenga fenilpropanolamina o pseudoefedrina (ejemplo,

descongestivos nasales)

-

Laadministración crónica de antiinflamatorios no esteroideos, o de analgésicos



3.3.- RETIRADA DE PACIENTES


"

La retirada de los pacientes del estudio e interrupción del tratamiento activo, pudo ser

debida a las causas siguientes :

Violación del protocolo

Decisión por parte del paciente y/o familiar responsable de abandono del protocolo

Desarrollo de alguna enfermedad concomitante que pusiera al paciente en condiciones

de riesgo

Efecto adverso grave o limitante .

"

La retirada de pacientes antes de ser administrado el tratamiento activo, puede deberse

a los mismos motivos anteriores, pero se incluyen también los siguientes:

Mal cumplimiento en la toma de la medicación : haber tomado durante las cuatro

semanas del periodo placebo menos del 70% de los comprimidos .

Tener una PAD < 95 o >115 al final de la visita 2, justo antes de incorporarse al

tratamiento activo



3.4. TRATAMIENTOS


3.4.1. Tratamientos administrados: Dosis, intervalo, vía, forma farmacéutica y

duración del tratamiento (ambos fármacos)

Dosis :

Cada paciente debía tomar 4 comprimidos diarios, 2 correspondientes aefonidipino y 2 correspondientes a amlodipino, siguiendo estas pautas para conservar elenmascaramiento :

PERIODO DE LAVADO (PO) : Los dos grupos de 94 y 92 pacientes cada uno,recibieron tratamiento con cuatro comprimidos diarios de placebo (1+l, 1+1) en una solatoma por la mañana y siguiendo a ser posible el día por orden consecutivo (los blistersiban numerados del DIA 1 al DIA 28) . Para ello debían tomar los dos comprimidos

correspondientes al DIA 1 de uno de los blisters, y los dos comprimidos del DIA 1 del

VISITAS

GRUPO VI - V2 V2-V4 V4-V6

PO P1 P2

AMLODIPINO 2 placebos efonidipino 1 placebo amlodipino

1 placebo amlodipino1 activo amlodipino2 placebos efonidipino

2 placebos amlodipino 1 activo amlodipino P2 PLUS2 placebos efonidipino 2 activos amlodipino

2 placebos efonidipinoPO P1 P2

EFONMIPINO 2 Placebos efonidipino 1 placebo efonidipino

1 placebo efonidipino1 activo efonidipino2 placebos amlodipino

2 placebos amlodipino 1 activo efonidipino P2 PLUS2 placebos amlodipino 2 activos efonidipino

2 placebos amlodipino



otro blister . A la mañana siguiente debían tomar los dos comprimidos correspondientes al

DIA 2 de cada blister, y así sucesivamente durante los días que duraba el periodo P0.

"

Durante las 4 primeras semanas de este periodo (DIAS 1---->28), uno de los grupos

recibió 20 mg/dia de Efonidipino HCL (P1), que según el diseño de doble ciego

equivalía a 1 comprimido de Efonidipino, 1 comprimido de placebo de Efonidipino, y

dos comprimidos de placebo de Amlodipino . En las 4 semanas siguientes ( DIAS 29 -

---> 56), y dependiendo de la evolución de las cifras de presión arterial diastólica,unos pacientes siguieron tomando 20 mg/dia de Efonidipino (P2) hasta el final del

tratamiento, mientras que en otros hubo que aumentar la dosis a 40 mg/dia (P2-PLUS) ; este último caso se correspondía con dos comprimidos de Efonidipino, y dos

de placebo de Amlodipino .


PERIODO DE TRATAMIENTO ACTIVO (PI, P2, P2-PLUS) : De los dosgrupos de antes, aquellos que finalmente fueron randomizados recibieron tratamiento con

cuatro comprimidos diarios (1+1, 1+1) en una sola toma por la mañana y siguiendo a serposible el día por orden consecutivo . Para ello debían tomar los dos comprimidos

correspondientes al DIA 1 de uno de los blisters, y los dos comprimidos del DIA 1 delotro blister. A la mañana siguiente los dos comprimidos correspondientes al DIA 2 de

cada blister, y así sucesivamente hasta terminar el tratamiento de dicho periodo .

Otro grupo recibió durante las 4 primeras semanas (DIAS 1 ----> 28), 5 mg/día de

Amlodipino (P1), que según el diseño de doble ciego equivalía a 1 comprimido de

Amlodipino, otro de placebo de Amlodipino y dos de placebo de Efonidipino . En las4 semanas siguientes (DIAS 29 ----> 56) y dependiendo de la evolución de las cifrasde presión arterial diastólica, unos pacientes siguieron tomando 5 mg/dia deAmlodipino hasta el final del tratamiento (P2), mientras que en otros hubo queaumentar la dosis a 10 mg/dia (P2-PLUS); ello se correspondía con dos comprimidos

de Amlodipino, y dos de placebo de Efonidipino.

Intervalo : diario, la ingesta siempre inmediatamente después del desayuno .

Vía : Oral

Forma farmacéutica : Comprimidos

Duración del tratamiento : 84 días

31



3.4.2.- Identificación del producto que se investiga

Denominación:


- Denominación genérica "producto que se investiga" : EFONIDIPINO HCLNZ-105 (LANDEL): comercializado en Japón. Fecha de autorización: 19 de

Enero de 1994 . El ensayo se realiza. en población caucasiana

- Denominación genérica "producto de referencia" : AMLODIPINO

Nombre comercial : ASTUDAL. Adquirido en el mercado español.

Composición cuantitativa / cualitativa :

EFONIDIPINO HCL (20 mg de principio activo)

NOMBRE DE LOS COMPONENTES CANTIDADES (mg)

Efonidipino HCL 20 mgAcetato Succinato de HPMC 60 mgUrea 10 mgFosfato Dibásico de Calcio Anhidro 40 mgCelulosa Microcristalina c.sCrospovidona 12 mgAnhídrido Silicico 0.4 mgEstearato Magnésico 1 .0 mgHPMC 2910 8 .7 mgóxido de Titanio 1 .0 mgDImetil Polisiloxano 0.3 mgCera Carnauba Trazas

Total 177 mg



AMLODIPINO (5 mg de principio activo)

Según consta en ficha técnica (Vademecum Internacional MEDICOM, 1996) . No tieneningún excipiente de declaración obligatoria.

PLACEBO DE EFONIDIPINO



Amlodipino 5 mgAlmidón glicolato sódicoEstearato magnésicoFosfato cálcico dibásico anhidroCelulosa microcristalina

Peso total 202 mg


Acetato Succinato de HPMC 80 mgUrea 10 mgFosfato Dibásico de Calcio Anhidro 40 mgCelulosa Microcristalina c.sCrospovidona 12 mgAnhídrido Silícico 0.4 mgEstearato Magnésico 1 .0 mgHPMC 2910 8.7 mgóxido de Titanio 1 .0 mgDimetil Polisiloxano 0 .3 mgCera Carnauba Trazas

Total 177 mg




Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos (Efonidipino y su placebo) .

Comprimidos (ASTUDAL y su placebo) .

Características organolépticas

PLACEBO DE AMLODIPINO

Efonidipino : Comprimidos con recubrimiento blanco, de 177 (±5%) mg de peso

y 8 mm de diámetro (±2%), conteniendo 20 mg del principio activo Efonidipino HCL.

(fármaco experimental) o no (placebo)

Amlodipino (ASTUDÀL) : Comprimidos de color blanco de 202 mg de peso

(f5%) y 8.5 mm de diámetro (±2), conteniendo 5 mg del principio activo Amlodipino.

(fármaco experimental) o no (placebo)

Ambas especialidades farmacéuticas y los placebos se presentan en 2 tiras blister

de 8 comprimidos cada una; los blister están elaborados con P.V.C. transparente de 200

micrones de espesor y aluminio de 20 micrones con elemento termosoldable.

Entidad elaboradora de los comprimidos :

- Efonidipino y su placebo

Nissan Chemical Industries, LTD.

Kowa Hitotsubashi Building

7-1, 3-Chome, Kanda-Nishiki-Cho

Chiyoda-Ku Tokyo Japan 101

34

NOMBRE DE LOS COMPONENTES CANTIDADES (%)

Almidón glicolato sódico 3 .5Estearato magnésíco 1 .5Fosfato cálcico dibásico anhidro 15Celulosa microcristalina 80



- Amlodipino

Amlodipino comercial comprado en el mercado .

Marca comercial : ASTUDAL

- Placebo del Amlodipino

Especialidades farmacéuticas Centrum, S .A.

C/Sagitario 12

03006 Alicante

3.4.3.- Asignación de pacientes a los grupos de tratamiento


La asignación a uno u otro grupo de tratamiento, se hizo mediante asignación

aleatoria restrictiva por bloques de tamaño variable . Tras el periodo de lavado con

placebo (visita 2), sólo aquellos pacientes que al serles tomada la tensión arterial en la

consulta tuviesen una PAD ?95 y <_115 mm de Hg se incorporaban a la fase de

randomización.

La randomización por bloques de tamaño variable se realizó de la siguiente

forma :

Se distribuyen los pacientes en bloques conforme a la siguiente secuencia:

Bloque de 2 pacientes (1 amlodipino, 1 efonidipino)



El siguiente grupo repite la secuencia de 2, 4 y 6 pacientes y así sucesivamente .

Los bloques de 2 pacientes pueden distribuirse a su vez así:

"

Posibilidades de combinar 2 elementos de uno en uno = 2

Bloques de 4 pacientes pueden distribuirse a su vez así :

"

Posibilidades de combinar 4 elementos de dos en dos = 6 posibilidades

Bloques de 6 pacientes pueden distribuirse a su vez así :

Posibilidades de combinar 6 elementos de tres en tres = 20 posibilidades

Por lo tanto, cada 12 pacientes siempre encontraremos con que tenemos 6

pacientes correspondientes al grupo de efonidipino, y 6 pacientes correspondientes al

grupo de amlodipino, pudiéndose combinar de 240 formas distintas (2 x 6 x 20) .

3 5




Esta distribución permitió conseguir que, la posibilidad de que a un paciente se

le suministrase un tratamiento u otro fuese siempre la misma, independientemente del

investigador, del centro y de las muestras clínicas solicitadas, y que ambos grupos sean

comparables, a pesar de los posibles abandonos .

3.4.4.- Selección de las diferentes dosis y pautas de administración para

cada paciente

Las dosis administradas a los distintos pacientes, lo fueron en función del

fármaco que se le asignó por la randomización. Las dosis más altas de uno u otro

fármaco, las recibieron solo aquellos pacientes que no tenían controlada su PAD en la

visita 4 .

3.4.5.- Enmascaramiento

Características forma farmacéutica

El fármaco experimental es Efonidipino HCL (antagonista del calcio del grupo de

las DHP), en forma de comprimidos circulares de color blanco o ligeramente amarillento,

de 177 mg de peso (±5%) y 8 mm. de diámetro (±2%), con recubrimiento blanco.

El fármaco control es Amlodipino, en forma de comprimidos circulares de color

blanco, de 202 rng de peso (±5%) y 8.5 mm. de diámetro (±-2%).ç

La composición de cada uno de los fármacos y de sus respectivos placebos, ya ha

sido descrita anteriormente .

Empaquetado

Todas las muestras clínicas que recibieron los pacientes tenían la misma

apariencia externa (186 cajas, una por paciente y numeradas del 001 al 186) . Los

comprimidos se envasaron en tiras blister de PVC-aluminio que a su vez se empaquetaron

de dos en dos, en cartonajes de 136 mm. de largo, 50.4 nun. de ancho y 28 .4 mm. de alto,

3 6



de color blanco . Cada unidad terapéutica contenía 36 cartonajes, identificados con lassiglas P0, P1, P2, y P2-PLUS, siendo el investigador quien decidía, conforme a losresultados obtenidos en la visita 4, si se le daba al paciente el tratamiento P2 o el P2PLUS

Cada tratamiento se compone de 576 comprimidos, distribuidos en lcajón, endonde se alojan 4 cajas con 144 comprimidos cada una, que a su vez tienen 9 cartonajescon 16 comprimidos cada uno .

BLISTER: 2 por cartonaje

CARTONAJE : 9 por caja

rT iCAJA: 4 por tratamiento

P2

PO

P2 PLUS

paciente000


P1




- Periodo de lavado (PO): 9 cartonajes (7+2) conteniendo cada uno 2 blister de 8comprimidos cada uno, con un total de 18 blisters y 144 comprimidos,correspondientes a las cuatro semanas de placebo del periodo de lavado, más ochodías de medicación de reserva. Cada cartonaje tenía para 4 días de tratamiento(una sola toma de 4 comprimidos, por la mañana) .

- Primera fase de tratamiento activo doble ciego (P1) : 9 cartonajes (7+2)conteniendo cada uno 2 blister de 8 comprimidos cada uno, con un total de 18blisters y 144 comprimidos, correspondientes a las cuatro primeras semanas detratamiento activo en doble ciego mas 8 días de medicación de reserva. Cadacartonaje tenía para 4 días de tratamiento (1 toma diaria por la mañana: cuatrocomprimidos) .

- Segunda fase de tratamiento activo doble ciego (P2) : 9 cartonajes (7+2)conteniendo cada uno 2 blister de 8 comprimidos cada uno, con un total de 18blisters y 144 comprimidos, correspondientes a las cuatro últimas semanas detratamiento activo en doble ciego más 8 días de medicación de reserva . Cadacartonaje tenía para 4 días de tratamiento (1 toma diaria por la mañana: cuatrocomprimidos)

- Segunda fase de tratamiento activo doble ciego (P2-PLUS) : 9 cartonajes(7+2) conteniendo cada uno 2 blister de 8 comprimidos cada uno, con un total de18 blisters y 144 comprimidos, correspondientes a las cuatro últimas semanas detratamiento activo en doble ciego más 8 días de medicación de reserva . Lamedicación identificada como P2-PLUS, solo se utilizó en aquellos pacientes quetras las 4 primeras semanas de tratamiento activo no presentaron una respuesta"eficaz" sobre la . presión arterial de manera que para buscar dicha respuesta fuenecesario incrementar la dosis. Cada cartonaje tenía para 4 días de tratamiento (1toma diaria por la mañana : cuatro comprimidos)

El enmascaramiento de los comprimidos se hizo siguiendo el método "doubledummy" (doble simulación), elaborando un placebo idéntico a cada uno de los fármacos .Como podían haber pacientes que tuviesen que tomar la dosis más alta, y no habiendo



Etiquetado


más que una dosis única de cada uno de los fármacos, para poder duplicar dosis cada

paciente tuvo que ingerir 4 comprimidos en cada toma.

Cada caja fue etiquetada según la legislación vigente, sin que en ningún caso los

datos anotados sobre la misma permitiesen la identificación de los tratamientos .

Al tratarse de 4 fabricaciones distintas (2 activos y 2 placebos) con distintos lotes

cada una, y conforme al RD 561/93 en su artículo 18.3, con el propósito de no romper la

igualdad entre las muestras, aparece exclusivamente la fecha de caducidad del producto

más restrictivo de los cuatro que componen el enmascaramiento del ensayo . Los boletines

de análisis en donde figuran el número de lote de cada uno de los medicamentos

utilizados fueron enviados junto con la medicación a los responsables de los Servicios de

Farmacia de los diferentes Centros implicados .

Los comprimidos se envasaron en tiras blister de PVC-aluminio conteniendo cada

una 8 comprimidos.

Las tiras blister se envasaron de dos en dos, en cartonajes de 136 mm. de largo,

50.4 mm. de ancho y 28 .4 mm. de alto, de color blanco, y que contenían la siguiente

información :

(a) Código de protocolo : EFONIDHA-01/97

(b) 16 comprimidos - vía oral

(c) Fecha de caducidad

(d) Muestra para investigación clínica

(e) Nombre del director técnico responsable de las muestras

(f) Periodo de tratamiento (P0, P1, P2, P2-PLUS) y unidad terapéutica

(g) medicación de reserva : solo en aquellos cartonajes que contenían los blister con la

medicación de reserva. Había dos cartonajes de dos blister cada uno, incluidos en los

periodos P0, P1, P2 y P2-PLUS, enumerados todos ellos del DIA 1 al DIA 8.



Listas de randomización

Se elaboró una lista cerrada de randomización, así como sobres cerrados quecontenían el código de tratamiento atribuido a cada paciente (unidad terapéutica) . En casode emergencia, el investigador clínico puede abrir el sobre y romper el código . Esta lista ylos sobres se devolvieron al promotor al final del estudio . Al tratarse de un estudio decarácter doble ciego, dicha lista incluía además el número de lote de cada uno de losproductos utilizados en los tratamientos del ensayo, así como el nombre y dirección de laentidad farmacéutica elaboradora y el nombre del Director Técnico responsable de lasmuestras .

3.4.6.- Medicación previa y concomitante permitida

En caso de necesidad, se podrá administrar durante el ensayo la siguiente medicación :

-

Tranquilizantes menores (benzodiacepinas o similares)- Nootropos


Los pacientes podían estar tomando cualquiera de los siguientes fármacos antes de serincluidos en el periodo de tratamiento activo :

Todos los diuréticos y otros agentes antihipertensivos

Drogas antiarrítmicas

Glucósidos digitálicos

Inhibidores de la MAO

Drogas psicotrópicas como tranquilizantes mayores, antidepresivos, estimulantes odepresores del SNC

Cualquier medicación que contenga fenilpropanolamina o pseudoefedrina (ejemplo,descongestivos nasales)

La administración crónica de antiinflamatorios no esteroideos, o de analgésicos



3.4.7.- Cumplimiento del tratamiento


Tanto el número de comprimidos prescritos como el número de comprimidos

devueltos por el participante en cada visita, se anotó con el fin de poder realizar el cálculo

del cumplimiento del tratamiento . El cálculo se realizó en un primer paso por el médico y

posteriormente por los monitores del ensayo. Se consideró como aceptable un

cumplimiento entre el 70 y el 120%.



3.5.- VARIABLES DE EFICACIA


Las variables utilizadas para evaluar la eficacia (signos vitales y de presión

arterial, MAPA de 24 horas) y seguridad (ECG, pruebas de laboratorio, recogida deefectos adversos) que se utilizan en el presente ensayo, aparecen reflejadas en la tabla

recapitulativa del punto 3 .1 .

La variable primaria de eficacia fue el CONTROL DE LA PAD. Entendemos

por pacientes controlados , aquellos que con el tratamiento alcanzaron cifras de

PAD<90 mm de Hg al final del ensayo . Además del concepto de control de la PAD,para evaluar la eficacia global final tuvimos también en cuenta los siguientes conceptos :

Control de la PAS : Entendemos por pacientes controlados en su presión sistólica,aquellos que con el tratamiento alcanzaron cifras de PAS<140 mm de Hg al finaldel tratamiento .

Respuesta al tratamiento : Se entiende por respuesta al tratamiento , cuando laPAD final ha descendido 10 o más mm de Hg y/o la PAS 20 o más mm de Hg conrespecto a las PAD y PAS iniciales .

Eficacia del tratamiento : Entendemos por eficacia , al conjunto de pacientes quetras recibir el tratamiento han respondido y/o han sido controlados desde el punto devista de la presión arterial .

MAPA: tuvimos en cuenta los siguientes parámetros de eficacia :

"

Índice valle/pico o índice TP, es la relación entre disminución de presión arterialal final del intervalo de la dosis (valle) y la máxima disminución conseguidadespués de administrar el fármaco (pico) . Se suele expresar en tanto por ciento, eindica el porcentaje de reducción de la presión arterial que se conserva al final

del intervalo de dosificación, es decir, antes de administrar la siguiente dosis .

Para que se considere aceptable la acción antihipertensiva de un fármaco duranteun periodo de tiempo, su índice TP debería de ser como mínimo del 50 al 66%.El índice TP es una medida que nos ayuda a escoger el intervalo de dosificación

de un fármaco. Cuanto más parecido sea el valor del valle al del pico, más

duradera será la acción del fármaco empleado . Un índice bueno evita descensos

bruscos en las primeras horas o escasez de efectos en las últimas horas, con loque se evita un incremento de las oscilaciones de la presión arterial .

42




Índice de homogeneidad (smoothness index) : Valora que la respuesta

antihipertensiva sea homogénea a lo largo del tratamiento . Se calcula dividiendo

el promedio de las 24 reducciones tensionales horarias por la desviación

estándar de dicha media.

Las mediciones de la Presión arterial se llevaron a cabo tanto por el personal

facultativo así como por el personal de enfermería adscrito a cada uno de los Servicios

participantes en el ensayo, siguiendo las pautas recomendadas por la Sociedad Británicade Hipertensión (British Hypertension Society Guidelines), y siempre inmediatamente

antes de la administración de la medicación del estudio .

Las MAPAs fueron colocados tanto por el personal facultativo así como por el

personal de enfermería adscrito a cada uno de los Servicios participantes en el ensayo .

El aparato utilizado fue el "Spacelabs 90207" .

Por recomendación de los investigadores, el tiempo de lectura de lamonitorización de 24 horas se realizó cada 20 minutos durante el periodo diurno y cada

30 minutos durante el periodo nocturno . Siempre se realizó en paralelo un resumen de

las actividades diarias de cada paciente .

Los resultados fueron siempre evaluados por el Investigador Principal de cada

uno de los Centros participantes, y se consideraron válidos sólo aquellos MAPAs que

contenían un número correcto de medidas igual o superior al 80% ; si en algún casoaislado se incluyó un MAPA con un porcentaje de medidas válidas inferior al 80%, se

hizo siempre siguiendo las recomendaciones del facultativo responsable en cada caso .La exactitud de las lecturas registradas se comprobó siempre al final de cada registro, de

acuerdo con los siguientes criterios :

comienzo dentro del periodo marcado (9 a.m a 10 a.m)

registro de al menos 24 horas de duración

Al menos una toma válida por hora, como mínimo .




En cuanto a las variables utilizadas para evaluar la seguridad, la exploraciónflsica y anamnesis se realizó siempre por el facultativo responsable en cada caso .

Para el ECG se utilizó un aparato clásico de 12 derivaciones, y se midieron lossegmentos PQ, PRS y QT. Para las pruebas de laboratorio se obtuvieron muestras desangre y de orina de cada uno de los pacientes .

En sangre se analizaron la glucosa, creatinina, ácido tinco, proteínas totales,bilirubina total, GOT, GPT, fosfatasa alcalina, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, triglicéridos, cloro, sodio, potasio y calcio . En orina, sedimento y anormales,y presencia o ausencia de proteínas; solo cuando fue posible se analizó la orina de 24horas . Las unidades de medida de cada uno de los laboratorios, se convirtieron siemprea unas unidades de medida internacionales estándar.

La presencia de efectos secundarios se registró en una tabla estándar, en la quese reflejaba el tipo de acontecimiento (1= aislado, 2= intermitente, 3= permanente), laseveridad (1= leve, 2= moderada, 3= grave), las medidas adoptadas (0= ninguna, 1=tratamiento sintomático, 2= modificación de la dosis de tratamiento en estudio,prohibido aquí por protocolo, 3= Interrupción del tratamiento en estudio, 4= aumento dedosis del tratamiento concomitante, 5= disminución de la dosis del tratamientoconcomitante, 6= suspensión del tratamiento concomitante, 7= Hospitalización, 8=otros), la evolución (1= regresión total, 2= mejoría, 3= sin cambios, 4= agravamiento) yla imputabilidad (0= parece excluida, 1= dudosa, 2=posible 3= muy probable) .



3.6.- MÉTODOS ESTADÍSTICOS

3.6.1.- Planificación estadística y de análisis (54 - 57)


Se utilizó un modelo ANCOVA con los factores de tratamiento, Centro, Sexo,Edad, Tabaco, Peso, Tipo de hipertensión (leve o moderada), Dosis (simple o doble), einteracción del tratamiento con el resto de los factores como covariantes.

Primero se evaluará la asignación de los pacientes a ambos grupos detratamiento (número de casos, media, desviación típica, error típico de la media, prueba

de Levene para igualdad de varianzas, prueba T para la igualdad de medias) .

La asignación de los distintos factores a los tratamientos se hará mediante tablasde frecuencia, tablas de contingencia y pruebas de chi-cuadrado (Chi-cuadrado dePearson, corrección de continuidad, razón de verosimilitud, estadístico exacto de Fisher yasociación lineal por lineal).

Otros estudios comparando los grupos de tratamiento activo con el periodo

placebo, deberán interpretarse en el sentido de un análisis descriptivo de los datos. Losparámetros secundarios de eficacia, tales como la media de presión arterial durante las 24horas (MAPA), el promedio de las reducciones de PAD y PAS a lo largo de las 24 horas(MAPA), el tiempo acumulado con PAD < 90 mm HG (MAPA), el índice valle/pico o el

índice de homogeneidad, deberán igualmente interpretarse en el sentido de un análisisdescriptivo de los datos (número de casos, media, desviación típica, error típico de lamedia, prueba de Levene para igualdad de varianzas, prueba T para la igualdad de

medias).

Para todos los análisis estadísticos el tipo de error se fijará como alfa = 0.05 .

Para el análisis estadístico se ha utilizado un procesador SPSS en su versión 1 0.0



4.6.2. Determinación del tamaño de la muestra

En un estudio randomizado doble ciego placebo controlado en el que se

analizaba la eficacia antihipertensiva (PAD ortostática y en decúbito supino < 90 mm de

Hg, o reducción ? 10 nun de Hg con respecto a la PAD basal pretratamiento) de

distintas dosis de amlodipino en 205 pacientes con hipertensión arterial ligera /

moderada, los resultados que se obtuvieron fueron los siguientes (58) :

Con la dosis baja (1 .25-2.5 mg/dia), respondieron el 42% de los pacientes .

Con la dosis media (2.5-5 mg/dia), respondieron el 59% de los pacientes

Con la dosis alta (5-10 mg/dia), respondieron el 82% de los pacientes .

Para el cálculo de la muestra en el presente estudio, tomaremos como referencia

para el grupo de amlodipino una mejoría similar a la observada en el trabajo de Frick et

al . (82%), mientras que en el grupo de efonidipino esperamos obtener una mejoría

relativa del 15% respecto del grupo del amlodipino .

Las hipótesis generadas son:

-Ho: T1 -T2=0

-

H 1 : TI -T2 =± 15%

Siendo Tl = amlodipino y T2 = efonidipino


El tamaño de la muestra que deberá tener cada grupo se calcula a continuación :

1-

Sensibilidad : A = p 1 - P2 = 0.15 (15%)

2.- Variabilidad: S2 = [pl x (1-p1) + p2 x (1-p2)] = 0.2



3.- Protección de errores :

a (bilateral) = 0.05

R = 0.2 (20%) . Potencia del Ensayo = 80%

f = (Za + ZR)2 = 7.84

4.- Tamaño muestral :

n = (2 x S2/92) x f = 138

Se precisarán 138/2 = 69 sujetos por grupo.


Para redondear la muestra incluiremos 75 sujetos en cada grupo, con los que lamuestra total final deberá estar formada por 150 sujetos analizables .



4.-RESULTADOS



4.1 .- DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES

RESULTADOS

Se evaluaron un total de 186 pacientes .

Durante el periodo previo a la fase de randomización, se perdieron 13 pacientes :

Por no cumplir criterios de inclusión en la fase de tratamiento activo : 2

Violaciones al protocolo : 2

Reacción adversa a medicamentos (RAM) : 4

Abandonos voluntarios : 5

De los 186 pacientes se randomizaron por tanto 173, que recibieron medicación

doble-ciego ; 86 recibieron amlodipino y 87 efonidipino .

Durante el periodo doble ciego, hubo 12 retiradas del grupo de pacientes tratados

con amlodipino y 12 retiradas del grupo de pacientes tratados con efonidipino, de modo

que el número total de pacientes que completaron el ensayo fue de 149 (74 recibieron

amlodipino y 75 efonidipino) .

Las razones por las que se retiraron esos 24 pacientes en el periodo de

randomización, se exponen junto con el resto de los datos referidos anteriormente en la

tabla siguiente .

Podemos concluir por tanto que de los 186 pacientes que entraron en el ensayo,

hubo 13 pérdidas pre-randomización (7%) y 24 pérdidas post-randomizacion (13%),

con lo que el número final de retiradas y de pacientes que concluyeron el ensayo fue de

37 pacientes y 149 respectivamente .



N= 86Regimen = Amlodipino

N= 74Estudio

completado

No cumplir C.Inclusión (3)

Violaciones al protocolo (3)

RAM (4)

Abandonos voluntarios (2)

DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES

N= 12Retiradas

N= 186Pacientes evaluados

N= 173Pacientes randomizados

N= 173Pacientes que

recibieron medicacióndoble-ciego

RESULTADOS

N= 13Perdidas Pre-randomizaciónRazones :



RAM (4)


N= 87Regimen = Efonidipino

N= 75Estudio

completado

N= 12Retiradas



RAM (1)




4.1 .1. Datos de las poblaciones analizadas, criterios de eficacia

RESULTADOS

Entran en el ensayo 186 pacientes y se randomizan 173 . Hubo 37 abandonos (13

pre-randomización y 24 post-randomización), con lo que el número total de pacientes

válidos y que por tanto finalizan el ensayo es de 149, 74 de amlodipino y 75 de

efonidipino .

Para el estudio de la eficacia se consideró exclusivamente a estos 149 pacientes

que habían concluido el ensayo .

En primer lugar se comprobó si ambos tratamientos por separado eran capaces

de reducir la presión arterial (PAD, PAS) entre la V1 y la V6, de un modo similar, en

términos de disminución absoluta en mm de Hg. Posteriormente se compararon los

promedios de PAD y PAS en ambos grupos de tratamiento y en cada visita, para

comprobar si eran similares o si había diferencias, y en su caso, si éstas eran o no

significativas .

Finalmente se analizó la eficacia en términos de Control, Respuesta y Mejoría o

eficacia global :

En los 149 pacientes, se analizó también la relación de la eficacia con distintos

parámetros como son la dosis, el sexo, la edad, el tabaco, el índice de masa corporal y el

tipo de hipertensión.

En una subpoblación de estos 149 pacientes, concretamente en 96 pacientes (55

de amlodipino y 41 de efonidipino) se pudieron obtener MAPAs válidos para su

análisis . Para el estudio de la eficacia según los MAPAs, tuvimos en cuenta los

siguientes parámetros :

"

Índice valle/pico o índice TP

"

Índice de homogeneidad smoothness index)

"

Frecuencia cardiaca



4.1.2.- Características demográficas y otras características basases

RESULTADOS

A continuación se muestra el análisis pormenorizado de la asignación depacientes a los tratamientos . Los pacientes se han clasificado en varios grupos, comoson la edad, la altura, el peso, presencia o ausencia de tabaquismo, sexo y tipo dehipertensión (leve o moderada) .

Como mostramos a continuación, ambos grupos resultaron balanceados en sexo(81 mujeres y 68 varones), altura, edad y peso .

(n.s) .

La edad media fue de 57,2 años para el amlodipino y 55,4 para el efonidipino

El peso medio fue de 78,2 Kg para el amlodipino y 78,3 para el efonidipino .

El resto de datos demuestra un ligero predominio de mujeres en la muestra, unmayor número de pacientes no fumadores y un ligero predominio de la hipertensiónmoderada sobre la leve .

Todos estos datos se analizan en su conjunto en las siguientes Tablas y gráficos .Dichos datos están separados por grupo de tratamiento (EFO), donde :

0 = AMLODIPINO

1 = EFONIDIPINO



4.1 .2.1 .- Análisis de la asignación de pacientes a los tratamientos

RESULTADOS

Se han verificado las distribuciones de edad, peso y altura de los pacientes en ambostratamientos (Tabla I) . Los resultados se expresan en hístogramas (Gráficas 1, 2 y 3)

Estadísticos del ru o TABLA

EFO E Media Desviación tÍp. Error tip. de la media

EDAD 5 8.78 1.041 75 55.46

y~10.14

_1 .18

ALTURA L~ 73 161 .59 8.79 1 .031~ 75 162 .16 9.24 ~~ 1.07

PESO~

L~ 73 78 .25 11 .89_

1.39~75 78.37 11 .97 1.38



Histogramas de Edades (Gráfica 1)

20

10

0

EFO: 0

35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0

EDAD

EFO: 1

25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0

EDAD

AMLODIPINO

Desv. tip . = 8,78Media = 57,2N = 74,00

EFONIDIPINO

Desv . tip . = 8,78Media = 57,2N = 75,00

RESULTADOS



Histogramas de Alturas (Gráfica 2)

16

14

12

10

8

6

4

2

0

201

EFO: 0

dL140,0 145,0 150,0 155,0 160,0 165,0 170,0 175,0 180,0

ALTURA

EFO: 1

IN NoDesv . tip . = 9,24

Media = 162,2

0

N=75,00

145,0 155,0 165,0 175,0 185,0

150,0 160,0 170,0 180,0 190,0

ALTURA

RESULTADOS

AMLODIPINO

Desv . tip . = 8,79

Media = 161,6

N =73,00

EFONIDIPINO

54



Histogramas de Pesos (Gráfica 3)

14

12

10

EFO: 0

2

Desv . tip . = 11,89Media = 78,3

0

N = 73,00

50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 130,055,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0 115,0 125,0

PESO

16-

14 ,

12

lo-

8.

6

4

2

EFO : 1

50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,055,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0

PESO

RESULTADOS

AMLODIPINO

EFONIDIPINO

Desv . tip . = 11,97Media = 78,4N = 75,00

5 5



RESULTADOS

La comparación de las varianzas mediante el estadístico F proporciona valores muy

bajos y que no resultan significativos (Tabla II) .

Análogamente ocurre con la comparación de medias mediante el estadístico t (TablaII) . Dado que el tamaño muestral es suficiente como para que el comportamiento de lasmedias sea aproximadamente normal, el estadístico t proporciona un contraste válido que decualquier modo se ha completado con el test de Mann-Whitney, que tampoco resultasignificativo (Tabla III)

Prueba de muestras independientes (TABLA II)Prueba Levenepara la igualdad de Prueba T para la igualdad de mediasvarianzas

Intervalo de

Sig . Dif. de Error tip confianzaF Sig . t gl (bil) medias de la para la

diferencia diferenciaInf Su

Igualdadde .489 .485 1 .119 143 .265 1 .77 1.58 -1 .35 4.89varianzas

EDAD Noigualdadde 1 .122 141 .525 .264 1 .77 1 .57 -1 .34 4.88varianzasIgualdadde .026 .872 -.385 146 .701 -.57 1 .48 -3.50 2.36varianzas

ALTURA Noigualdadde -.385 145 .923 .701 -.57 1 .48 -3.50 2.36varianzasIgualdadde .863 .354 -.062 146 .951 -.12 1 .96 _J -4.00 3 .76varianzas

PESO Noigualdadde -.062 145.941 .951 -.12 1 .96 -4.00 3 .75varianzas



Prueba de Mann-Whitney (Tabla III)

Rangos

Estadísticos de contraste(a)

RESULTADOS

EFO Rango promedio Suma de rangos

0 F774176.56 --5436.00EDAD 75 69.58 1 5149.00 ~_

Total 149 I0) '737173.79 - 1 5387.00

ALTURA r1 7 75 75.19 --~ 5639.00Total 148 1

73 73.82 5388.50PESO Fl ~75 75.17~ 15637.50

Total 148

EDAD ALTURA PESO

U de Mann-Whitney 2374.000 2686.000 2687.500W de Wi1COxon ~ - 1 5149.000 5387.000 5388.500Z -1.002 -.198 -.192Sig. asiutót. (bilateral) .316 71 .843 .848a Variable de agrupación : EFO



4.1.2.2.- Asignación de factores a los tratamientos

A.- Tabaquismo:

Predominan los no fumadores (74.7%) sobre los fumadores (25.3%) . Hay una mayorincidencia del tabaquismo en el grupo de tratamiento con efonidipino (27.8%), que no resultaestadísticamente significativo al aplicar el test Ji-cuadrado y el estadístico de Fisher (Tablas Iy II) .

Resumen del procesamiento de los casos

Tabla de contingencia Tabaquismo * EFO (TABLA 1)

Pruebas de chi-cuadrado (TABLA ld)

RESULTADOS

58

EFO

0 1 Total

Recuento 57 52 109No fumador Frecuencia esperada 55 .2 53.8 109.0

% de Tabaquismo 52.3% 47.7% 100.0%Tabaquismo % de EFO

Recuento77.0%

1772.2%

2074.7%

37Fumador Frecuencia esperada 18.8 18.2 37.0

de Tabaquismo 45.9% 54.1% 100.0%de EFO 23 .0% 27.8% 25 .3%

Recuento __ 74 72 146Total Frecuencia esperada 74.0 72.0 146.0

de Tabaquismo 50.7% 49.3% 100.0%de EFO 100.0% 100.0% 100.00

Valor gl Sig. asint. Sig. exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de Pearson .445(b) 1 .505Corrección de .228 1 .633continuidad(a)

Razón de verosimilitud .446 1 .504

Estadistico exacto de '1Fisber .570 .317

Asociación lineal por .442 .506lineal

Nde casos válidos 146 Ela. Calculado sólo para una tabla de 2x2.b. 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 18.25.

CasosVálidos Perdidos Total

N Porcentaje N Porcentaje N PorcentajeTabaquismo * EFO 146 100.0% 0 .0% 146 100.0%



B.- Sexo:

Predominan las mujeres (54.4%) sobre los varones (45 .6%), centrándose este

predominio en el grupo de tratamiento con efonidipino (58.7%), aunque sin ser significativo

(Tablas III y IV).


Tabla de contingencia Sexo * EFO (TABLA III)

Pruebas de chi-cuadrado (TABLA IV)

RESULTADOS

EFO

0 1 Total

Recuento 37 44, 81

MujerFrecuencia esperada 40.2 40.8 81.0

de Sexo 45.7% 54.3% 100.0%

Sexo %de EFO 50.0% 58.7% 54.4%Recuento 37 31 68

VarónFrecuencia esperada 33.8 34.2 68.0

de Sexo 54.4% 45 .6% 100.0%de EFO 50.0% 41 .3% 45 .6%

Recuento 74 75 149

Total Frecuencia esperada 74.0 75.0 149.0de Sexo 49.7%

1100^1100.0%50.3% 100.0%

de EFO 100.0%

Valor g1 Sig. asint. Sig. exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de Pearson 1 .128(b) 1 .288

Corrección de .805 1 .369continuidad(a)

Razón de verosimilitud 1 .129 .288

Estadístico exacto de El .326 .185Fisher

Asociación lineal por 1.120 .290lineal

Nde casos válidos 149

a. Calculado sólo para una tabla de 2x2.b. 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 33.77.

CasosVálidos Perdidos Total

N Porcentaje N Porcentaje PorcentajeSexo * EFO 149 100.0% 0 ^11491 100.0%



C. Tipo de Hipertensión Leve o Moderada:

En conjunto predomina ligeramente la moderada (53%) frente a la leve (47%) . Estepredominio se centra ligeramente en el grupo de tratamiento con Amlodipino (55.4%), aunqueno resulta en absoluto significativo (Tablas V y VI) .

Para clasificar la hipertensión en leve o moderada, se siguió el sexto criterio del JointNational Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of highg bloodpressure (2) . Se consideró HTA LEVE = PAD entre 95 y 99 mm de Hg o PAS entre 140 y159 mm de Hg. HTA MODERADA = PAD > 99 mm de Hg o PAS > 159 mm de Hg. Noobstante, y dados los criterios primarios de eficacia del estudio, se tuvo en cuentaespecialmente la PAD. En cualquier caso, lo que prevaleció en última instancia fue el criteriodel investigador .


Tabla de contingencia Tipo Hipertension * EFO (TABLA V)

RESULTADOS

EFO

0 1 Total

Recuento 33 37 70Leve Frecuencia esperada 34.8 35.2 70.0

de Tipo Hipertension 47.1% 52.9% 100.0%Tipo Hipertension % de EFO 44.6% 49.3% 47.0%

Recuento 41 38 79Moderada Frecuencia esperada 39.2 39.8 79.0

de Tipo Hi ertension 51 .9% 48.1% 100.0%de EFO 55.4% 50.7% 53.0%

Recuento 74 75 149Total Frecuencia esperada _7_4.0 75 .0 149.0

de Tipo Hipertension 49.7% 50.3% 100.0%de EFO 100.0%. 1100.0% 100.0%

CasosVálidos Perdidos

_Total

N PorcentajeL? Porcentaje N PorcentajeTipo Hipertension * EFO 149 100.0% .0% 149 100.0%



Pruebas de chi-cuadrado (TABLA VI)

RESULTADOS

Valor gl Sig. asint . Sig. exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de Pearson .336(b) 1 .562



Estadístico exacto deFisher .624 .339

Asociación lineal por .334 1 .564lineal

N de casos válidos 149

a . Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b . 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 34.77 .



4.2.- MEDIDAS DEL CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO

RESULTADOS

La Tabla I muestra la media de cumplimiento global en cada una de las visitas .

La Tabla II muestra la media de cumplimiento para cada una de las visitas, pero

separadas por grupo de tratamiento . La Tabla III refleja que no hay diferencias

significativas entre ambos grupos, en cuanto a cumplimiento del tratamiento se refiere .

Estadísticos para una muestra (TABLA I)

Estadísticos de grupo (TABLA II)

Tratamiento N Media Desviacióntíp.

Error típ. de lamedia

T Pacientes Complianza en Amlodipino 74 97.4054 7.3669 .8564Visita 0 Efonidipino 75 98.2000 5.8633 .6770

TPacientes Complianza en Amlodipino 74 99.8514 2.8366 .3297Visita 2 Efonidipino 75 98.8133 4.5461 .5249

TPacientes Complianza en Amlodipino 74 99.2297 3.2247 .3749Visita 6 Efonidipino 75 99.1333 3.3464 .3864

N Media Desviación tip. Error típ. de la media

T Pacientes Complianza en Visita 0 149 97.8054 6.6421 .5441T Pacientes Complianza en Visita 2 149 99.3289 3.8175 .3127T Pacientes Complianza en Visita 6 149 99.1812 3.2757 .2684



Prueba de muestras independientes (TABLA 111)

RESULTADOS

Prueba deLevene para la Prueba T para la igualdad de mediasigualdad de

varianzas

95% Intervalo de

F Si I Sig. Difde Errortí de confianza para lag.g' g (bil) medias la diferenciadif.

Inf SuSe hanasumidovarianzas .426 .515 - .729 147 .467 -.7946 1 .0900 -2.9488 1 .3596

T PacientesComplianza iguales

en Visita 0 No se hanasumidovarianzas -,728 139.146 .468 -.7946 1 .0917 -2.9530 1 .3638

igualesSe hanasumidovarianzas

7,356 .007 1.669 147 .097 1.0380 .6218 -.1907 2.2668T PacientesComplianza iguales

en Visita 2 No se hanasumido -varianzas 1 .674 124.301 .097 1.0380 .6199 -.1889 2.2650

igualesSe hanasumido ,004 .952 .179 147 .ggg 9.640E- 5385, - .9678 1 .1606

T Pacientes varianzas 02

Complianza iguales

en Visita 6 No se hanasumido

.179 146.919 .858 9.640E- ,5384 -.9675 1 .1603varianzas 02iguales



4.3.- RESULTADOS Y ANÁLISIS DE EFICACIA

En las siguientes tablas y gráficos, se exponen todos los resultados relacionados

con la eficacia del producto sobre la hipertensión arterial leve a moderada.

4.3.1 .- Análisis de la disminución absoluta de la tensión arterial, consideradaentre la visita 1 y la visita 6

Presenta promedios e intervalos de confianza, que en conjunto ponen de manifiestouna reducción estadísticamente significativa de ambas presiones, que es de 11 .9 mm demercurio de media en la diastólica (PAD) y de 16.2 mm de mercurio en la sistólica (PAS) .

Estadísticos para una muestra

Prueba para una muestra

RESULTADOS

20-

Dew ._

tip . = 13,78

Desv . tip . = 7,1

Media = 16,21EE&-

Media =11,9

0

N=149,00N = 149,00

-20,0

-10,0

0,0

10,;

_ _

50,0

60,0-5,0

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

-15.0

-5,0

5,0

15,0 y 25,ü - 35,0

45,0

55,0

Disminución Absoluta Diastólica

Disminución Absoluta Sistólica

64

Valor de prueba = 0

Sig. Diferencia de Intervalo de confianza parat gl (bilateral) medias la diferencia

Inferior SuperiorDisminución Absoluta

Diastólica 20.457 148 .000 11 .90 10.75 13 .05

Disminución AbsolutaSistólica 14.371 148 .000 16.2282 13 .9967 18.4597

N Media (mm Hg) Desviación típ. Error típ . de la mediaDisminución Absoluta Diastólica 149 11 .90 7.10 .58Disminución Absoluta Sistólica 149 16.2282 13.7841 1 .1292



Esta reducción también se verifica para ambos grupos de tratamiento, siendoigualmente significativa para amlodipino (11 .8 mm en la PAD y 18 mm en la PAS) yefonidipino (12 mm en la PAD y 14.4 en la PAS). Las distribuciones de dicha disminuciónson aproximadamente normales .

ANII,ODIPINO

19

18

17

16

15

14

13

Prueba para una muestra

r

M

0

1

EFO

Estadísticos para una muestra

19

18

17

16

15

14

RESULTADOS

EFONIDIPINO

Disminución Absoluta

Diastólica

Disminución Absoluta

Sistólica

65

TRATAMIENTO N Media (mm Hg) Desviación tip. Error típ. de la media

0 Disminución Absoluta Diastólica l~~ü 11 .81 7.24 .84Disminución Absoluta Sistólica 'm 18.0405 14.1086 1 .6401

I Disminución Absoluta Diastólicam 11 .991 7.01 .81Disminución Absoluta Sistólica m 14.4400 13.3084 1 .5367

Valor de prueba = 0Intervalo de confianza para la

diferenciaTRATAMIENTO t gl

Sig. Diferencia de(bilateral) medias

Inferior Superior

Disminución AbsolutaDiastólica 14,043 mi 000 11 .81 10.13 13.490

Disminución AbsolutaSistólica 11 .000 ,,~ 000 18.0405 14.7718 21 .3092

Disminución AbsolutaDiastólica 14.803 000 11 .99 10.37 13.60

IDisminución Absoluta

Sistólica9.397 74 000 14.44001 11 .3780 I 17.5020



Si bien la disminución absoluta de la PAS es ligeramente superior con el amlodipino,

ocurre lo contrario en el caso de la PAD, aunque en ningún caso alcanzan diferencias

significativas .

20

18

16 ,

14

12

10

Amlodipino

Efonidipino

Tratamiento

20

18

16

14

12

.10

" 8

.6

" 4

_ Disminución Absoluta

Sistólica

- Disminución Absoluta

Diastólica

. Diast6lica 1

-Diast6lica6

-Sistólica 1

Sistólica 6

RESULTADOS

66

m

m

Amlodipino

2

0Efonidipino

Tratamiento

110 110

105 ~ 105

100 100

95 95

90 90

85 85cd

N80 80

Amlodipino

Tratamiento

175

Efonidipino

170

175

170

165 165

160 160

155 155

150 150

145 145

140E~

140

135 135

130 130

125 125

120 120



Estadísticos del grupo

RESULTADOS

Prueba de muestras independientes

EFO N Media (mm deHg)

Desviacióntip.

Error tip. de lamedia

Disminución Absoluta 0 74 11 .81 7.24 .84Diastólica 1 75 11 .99 7.01 .81

Disminución Absoluta 0 m 18.0405 14.1086 1 .6401Sistólica 11 75 14.4400 13.3084 1 .5367

Prueba deLevenepara laigualdad Prueba T para la igualdad de medias

devarianzas

Error típ Intervalo deF Sig. t gl Sig. Dif. de de la confianza para

(bil) medias la diferenciadiferenciaInfer. Sup.

Se hanasumido .314 .576 -.151 147 .880 -.18 1 .17 -2.48 2.13varianzasDisminución igualesAbsoluta

Diastólica No se hanasumidovarianzas -.151 146.706 .880 -.18 1 .17 -2.48 2.13igualesSe hanasumido .002 .961 1.603 147 .111 3.6005 2.2467 -.8394 8.0405

Disminución varianzasAbsoluta igualesSistólica No se han

asumido 1.602 146.246 .111 3 .6005 2.2475 -.8413 8.0424varianzasiguales



RESULTADOS

4.3.2 .- Comparación de los promedios de presiones diastólicas y sistólicas, en

ambos grupos de tratamiento .

El contraste de igualdad de varianzas no resulta significativo, pudiendo considerarseequivalentes . Las medias de PAD y PAS también resultan muy próximas en cada una de lasvisitas del ensayo, lo que pone de manifiesto una equivalencia de ambos tratamientos o lo quees lo mismo un comportamiento idéntico de ambos, en cuanto a su capacidad para controlarlas PAD y PAS durante todo el estudio y conseguir cifras tensionales similares al final delmismo.

Es importante destacar la igualdad de las PAD y PAS en la visita 1 (cuando lospacientes son incluidos en el ensayo), no observándose diferencias significativas entre elgrupo de pacientes tratados con amlodipino (100.28 mm de mercurio) y el tratado conefonidipino (100.20 mm de mercurio), poniendo ello de manifiesto que el punto de partida deambos tratamientos con respecto a las presiones iniciales, es equivalente .Estadísticos del grupo

68

EFO N Media Desviación típ. Error típ. de la media

Diastólica 1 0 74 100.28 4.43 .511 m 100.20 4.29 .50

Diastólica 2 0 74 101.3649 4.8274 .56121 75 100.6933 4.4356 .5122

Diastólica 3 0 74 92.43 7.80 .911 75 94.08 6.89 .80

Diastólica 4 0 74 90.59 9.43 1.101 75 93.53 6.90 .80

Diastólica 5 0 71 88.51 6.31 .751 75 89.28 6.02 .69

Diastólica 6 0 74 88.47 6.12 .711 75 88.21 6.07 .70

Sistólica 1 0 74 159.45 13.38 1 .561 75 157.19 13 .86 1 .60

Sistólica 2 0 74 160.20 12.50 1.451 75 158.59 15.01 1.73

Sistólica 3 0 74 147.47 13.05 1.72-1 75 150.36 13.16 1 .52

Sistólica 4 0 74 145 .27 15.88 1 .851 75 149.05 15.42 1 .78

Sistólica 5 0 141.77 12.83 1 .521 m 143.19 11 .78 1 .36

Sistólica 6 0 141 .41 11 .85 1 .381 75 142.75 13.61 1 .57



Las únicas diferencias contrastadas mediante el estadístico t que resultan significativas(p=0.03), corresponden a las PAD en la visita 4 . La media de PAD es ligeramente inferior enel grupo tratado con Amlodipino (90.6 mm de Hg) que en el tratado con Efonidipino (93 .5mm de Hg). No obstante, la significación desaparece en las PAD de las visitas 5 y 6,indicando ello que ambos tratamientos se equiparan a partir de este punto y que con ambos seobtienen cifras similares finales de PAD; incluso en la visita 6 (al final del tratamiento), laPAD del grupo tratado con Efonidipino es ligeramente inferior a la del grupo tratado conAmlodipino (88.2 mm de Hg frente a 88 .5 mm de Hg).

AMLODIPINO

RESULTADOS

69

co 88

86 y

88

86

Diastólica 5

Diastólica 60 1

EFO

170 170168 168

AMLODIPINO 166 166 EFONIDIPINO164 164162 162160 160158 158156 156

Sistólica 1

154 154 Sistólica 2152 152150 150 Sistólica 3

148 148Sistólica 4146 146

a3 144 144 Sistólica 5va> 142 142140 140 Sistólica 6

0 1

EFO

104 104

102 102

100 100

EFONIDIPINO98 98

96 96 Diastólica 1

94 94 Diastólica 2

92 92 Diastólica 3

90 90 Diastólica 4




RESULTADOS

Prueba de Levenepara la igualdad de Prueba Tpara la igualdad de medias

varianzas

Sig. Difde Error Intervalo conf.F Sig. t gl (bil) medias típ de la ara la diferencia

dif. Inf SuIgualdad de .024 .876 .117 147 .907 8.38E-02 .71 -1 .33 1.49Diast varianzas

1 No igualdad .117 146.693 .907 8.38E-02 .71 -1 .33 1.50de varianzasIgualdad de 1.859 .175 .884 147 .378 .6715 .7593 -.8291 2.1721Diast varianzasNo igualdad .884 145.605 .378 .6715 .7598 -.8301 2.1731de varianzasIgualdad de 2.094 .150 -1 .36 147 .174 -1.65 1 .20 -4 .03 .73Diast varianzasNo igualdad -1 .36 144.293 .174 -1.65 1 .21 -4 .03 .74de varianzasIgualdad de 2325 .129 -2.17 147 .031 -2.95 1 .35 -5.62 -.27Diast varianzas

4 No igualdadde varianzas -2.17 133.700 .031 -2 .95 1 .35 -5 .62 -.27

Igualdad de 1 .169 .281 -.757 144 .450 -.77 1 .02 -2.79 1 .24Diast varianzas5 7o igualdad -.756 142.486 .451 -.77 1 .02 -2.79 1 .25de varíanzas

Igualdad de .123 .727 .260 147 .795 .26 1 .00 -1 .71 2.23Diast varianzas6 No igualdad .260 146.926 .795 .26 1 .00 -1 .71 2.23de varianzas

Igualdad de .886 .348 1 .012 147 .313 2.26 2.23 -2.15 6.67Sist 1 varianzas

No igualdad 1 .012 146.930 .313 2.26 2.23 -2.15 6.67de varianzasIgualdad de 1 .090 .298 .714 147 .477 1 .62 2.26 -2.86 6.09

Sist 2 varianzasNo igualdad .715 142.985 .476 1.62 2.26 -2 .85 6.09de varianzasIgualdad de .001 .974 -1 .34 147 .181 -2.89 2.15 -7 .13 1.36

Sist 3 varianzasNo igualdad -1 .34 146.995 .181 -2.89 2.15 -7 .13 1.36de varianzasIgualdad de .219 .640 -1 .47 147 .142 -3 .78 2.56 -8 .85 1.29

Sist 4 varianzasNo igualdad -1 .47 146.731 .142 -3.78 2.57 -8 .85 1.29de varianzasIgualdad de .357 .551 -.693 144 .489 -1 .41 2.04 -5.44 2.61

Sist 5 varianzasNo igualdad -.692 141 .219 .490 -1 .41 2.04 -5 .45 2.62de varianzasIgualdad de .225 .636 -.641 147 .522 -1.34 2.09 -5.47 2.79

Sist 6 varianzasNo igualdad -.642 144.770 .522 -1.34 2.09 -5 .47 2.79de varianzas



Resumiendo, los resultados descritos anteriormente parecen indicar que ambosfármacos se comportan igual, observándose un efecto más amortiguado/gradual a lo largo del

tratamiento por parte del Efonidipino, así como un efecto más sostenido al final del mismo.

Estos resultados se confirman cuando se consideran agrupadas los tres periodos detratamiento (visitas 1 y 2, visitas 3 y 4, visitas 5 y 6) .

Estadísticos del grupo

RESULTADOS

EFO N Media Desviación tip. Error típ. de la media

Diastólica 1-2 0 ~ 100.824 4.131 .4801 ¡a 100.447 3.944 .455

Diastólica 3-4 01

jilla

91 .51093 .807

7.6956.361

.895

.734

Diastólica 5-6 0 '~ 88.415 5.710 .6781 88.747 5.594 .646

Sistólica 1-2 01la 159.824 11 .919 1 .385

1 m 157.887 13.266 1 .532

Sistólica 3-4 0 al 146.372 13 .247 1 .5401 m 149.707 13 .535 1 .563

Sistólica 5-6 0 §0141.500 11 .990 1 .4231 m 142.967 11 .813 1 .364




RESULTADOS

72


varianzasIntervalo de

Sig. Dif. de Error confianza para laF Sig. t GI tip de(bil) medias la dif diferencia.Inf Su

Se hanasumido .784 .377 .571 147 .569 .378 .662 -.930 1 .685varianzas

Diast iguales1-2 No se han

asumido .571 146.478 .569 .378 .662 -.930 1 .686varianzasigualesSe hanasumido 2.409 .123 -1 .98 147 .049 -2.297 1 .156 -4.581 -1 .214E-varianzas 02


asumido -1 .98 141 .269 .049 -2.297 1 .157 -4.585 -8.464E-varianzas 03igualesSe hanasumido .723 .396 -.354 144 .724 -.331 .936 -2.181 1.518varianzas


asumido -.354 143 .181 .724 -.331 .936 -2.182 1 .519varianzasigualesSe hanasumido 1 .031 .312 .937 147 .350 1 .938 2.067 -2.147 6.022varianzas

Sist iguales1-2 No se han

asumido .938 145.732 .350 1 .938 2.065 -2.144 6.020varianzasigualesSe hanasumido .162 .688 -1.52 147 .131 -3 .335 2.194 -7.672 1 .002varianzas


asumido -1 .52 146.991 .131 -3 .335 2.194 -7.671 1 .001varianzasigualesSe hanasumido .156 .694 -.744 144 .458 -1 .467 1 .970 -5 .361 2.428varianzas


asumido 143.296 .458 -1 .467 1 .971 -5.363 2.430varianzas .7440iguales



ca

AU

Tratamiento

RESULTADOS

Amlodipino Efonidipino

Tratamiento

175 175

170 170

165 165

160 . 160

155 155

150 . 150

145 145

140 140

135 rSist6lica 1-2

130 r 130

125 Sist6lica 3-4125

120 120 Sistólica 5-6Amlodipino Efonidipino

110 110

105 . 105

100 F 100

95 95

90 90

Diastólica 1-285 85

Diastólica 3-4

80 80 Diastólica 5-6



4.3.3.- Análisis de pacientes controlados

RESULTADOS

Entendemos por control de la presión arterial, cifras de PAD<90 mm de Hg y/o cifrasde PAS<140 mm de Hg, al final del tratamiento .

El porcentaje global de pacientes controlados en la PAD es del 68.5%, aumentandoeste porcentaje en el caso del Efonidipino (70.7%) y disminuyendo en el Amlodipino(66.2%), aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas .

Tabla de frecuencia . Control Diastólica

Tabla de contingencia. Tratamiento * Control Diastólica0

Pruebas de chi-cuadrado

Control DiastólicaNo controlados Controlados Total

Recuento 25 49 74Amlodipino Frecuencia esperada 23.3 50.7 74.0

Tratamiento % de Tratamiento 33.8%_

66.2% 100.0%Recuento 22 53 75

Efonidipino Frecuencia esperada 23.7 51 .3 75.0de Tratamiento 29.3% 70.7% 100.0%Recuento 47 102 149

Total Frecuencia esperada 47.0 102.0 149.0de Tratamiento 31 .5% 68 .5% 100.0%




Razón de verosimilitud .342 .559



N de casos válidos 149--l 1


Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumuladoNo controlados 47 31.5 31 .5 31 .5

Válidos Controlados 102 68.5 68.5 100.0Total 149 100.0 100.0



El porcentaje global de pacientes controlados en la PAS es del 55%, acentuándose esteporcentaje en el caso del Efonidipino (62.7%) y disminuyendo en el Amlodipino (47.3%) ;

aunque las diferencias tampoco resultan estadísticamente significativas, están muy próximas ala significación (p = 0.059) .

Tabla de Frecuencia. Control Sistólica

Tabla de contingencia Tratamiento * Control Sistólica

RESULTADOS


Control Sistólica

No controlados Controlados Total


Tratamiento % de Tratamiento 52.7% 47.3% 100.0%Recuento 28 47 75

Efonidipino Frecuencia esperada 33.7 41.3 75.0de Tratamiento 37.3% 62.7% 100.0%Recuento 67 82 149

Total Frecuencia esperada 67.0 82.0 149.0de Tratamiento 45 .0% 55.0% 100.0%


Chi-cuadrado de Pearson 3.556(b) 1 .059

Corrección de 2.962 1 .085continuidad(a)

Razón de verosimilitud 3.570 .059Estadístico exacto de

Fisher .071 .042




Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumuladoNo controlados 67 45.0 45.0 45 .0

Válidos Controlados 82 55.0 55.0 100.0Total 149 100.0 100.0



Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

=Control Diast6fca

~, ontrol Sist6lica

Cuando consideramos el control conjunto de ambas presiones (PAD y PAS), elporcentaje global de pacientes controlados se reduce al 48.3%, acentuándose de nuevo estevalor en el efonidipino (56%) y reduciéndose en el amlodipino (40.5%), aunque sin alcanzar

diferencias significativas .

Tabla de contingencia Tratamiento * Pacientes controlados

Control en ambas TOTAL

Recuento 30 74Amlodipino Frecuencia esperada 35.8 74.0

TRATAMIENTO % de Tratamiento 40.5% 100.0%Recuento 42 75

Efonidipino Frecuencia esperada 36.2 75 .0de Tratamiento 56.0% 100.0%Recuento 72 149

TOTAL Frecuencia esperada 72.0 149.0de Tratamiento 48.3% 100.0%

,7 1 F ,7

,6 ,6

,5 ,5

,4 ,4óCO ,3 ,3UaD

,2 ,2cv

(0 ,1 ,1O

d 0,0 0,0




RESULTADOS

De los resultados anteriores, se observa una clara tendencia del Efonidipino paracontrolar la PAD y/o la PAS en un mayor porcentaje de pacientes hipertensos que elamlodipino. En el caso de la PAS, las diferencias existentes entre ambos fármacos paracontrolar la HTA resultan prácticamente significativas .

Valor gl Sig . asint . (bilateral)

Chi-cuadrado de Pearson 4.370(x) .224Razón de verosimilitud 4.406 3 .221

Asociación lineal por lineal 2.808 1 .094


a . 1 casillas (12.5%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 4.97 .



4.3.4.- Análisis de pacientes respondedores

Tabla de contingencia Tratamiento * Respuesta diastólica

Pruebas de chi cuadrado

RESULTADOS

Se entiende por respuesta al tratamiento, cuando la PAD final ha descendido 10 o másmm de Hg y/o la. PAS 20 o más mm de Hg con respecto a las PAD y PAS iniciales .

El porcentaje global de respuesta diastólica es del 64.4%, acentuándose este valor enel Efonidipino (68%) y disminuyendo en el Amlodipino (60.8%), aunque sin alcanzardiferencias estadísticamente significativas .

Tabla de frecuencia . Respuesta diastólica

78

Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado

No responden 53 35.6 35 .6 35.6

Válidos Responden 96 64.4 64.4 100.0

Total 149 100.0 100.0

Respuesta diastólica

No responden Responden Total


Tratamiento % de Tratamiento 39.2% 60.8% 100.0%Recuento 24_ 51 75

Efonidipino Frecuencia esperada 26.7 48.3 75.0de Tratamiento 32.0% 68.0% 100.0%Recuento 53 96 149

Total Frecuencia esperada 53.0 96.0 149.0de Tratamiento 35.6% 64.4%¡100.0%








a. Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b. 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 26.32.



RESULTADOS

Ocurre lo contrario en el porcentaje global de respuesta sistólica . El total de pacientes

respondedores en la PAS es del 41 .6%, aumentando ligeramente este porcentaje en el caso del

Amlodipino (44.6%) y disminuyendo en el caso del Efonidipino (38 .7%), aunque sin alcanzar

tampoco diferencias estadísticamente significativas .

Tabla de Frecuencia . Respuesta sistólica

Tabla de contingencia . Tratamiento * Respuesta sistólica


Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado

No responden 87 58.4 58.4 58.4

Válidos Responden 62 41 .6 41 .6 100.0

Total 149 100.0 100.0

Respuesta sistólica

No responden Responden Total


Tratamiento% de Tratamiento 55 .4% 44.6% 100.0%

Recuento 46 29 75Efonidipino Frecuencia esperada 43.8 31 .2 75.0

de Tratamiento 61.3% 38.7% 100.0%Recuento 87 62 149

Total Frecuencia esperada 87.0 62.0 149.0de Tratamiento 58.4% 41 .6% 100.0%





Estadístico exacto de.508 .285Fisher

Asociación lineal por.535 1 .464

lineal

N de casos válidos 149.

:




Amlodipino

Efonidipino

Tratamiento

Cuando consideramos la respuesta conjunta a ambas presiones (PAD y PAS), elporcentaje se reduce al 37.6%, siendo prácticamente idéntico en ambos tratamientos .

Tabla de contingencia Tratamiento * Respuesta

RESULTADOS

Respuesta diastólica

Jespuesta sistólica

Respuesta en ambas TOTAL

Recuento 29 74Amlodipino Frecuencia esperada 27.8 74.0

Tratamiento % de Tratamiento 39 .2% 100.0%Recuento 27 75

Efonidipino Frecuencia esperada 28.2 75.0de Tratamiento 36 .0% 100.0%Recuento _ 56 149

Total Frecuencia esperada 56.0 149.0de Tratamiento 37 .6% 100.0%

7

,6 ,6

,5 ,5

,4 J ~ ,4caa)Q ,3 ,3L

, 2

1 ,1m0L-o- 0,0 0,0




RESULTADOS

Podemos concluir de los resultados anteriores, que ambos fármacos consiguen

porcentajes similares de pacientes respondedores al tratamiento, aunque el porcentaje de

pacientes que responden a la PAD es ligeramente mayor con el efonidipino y el porcentaje de

pacientes que responden a la PAS es ligeramente mayor con el amlodipino, pero sin alcanzar

diferencias significativas en ninguno de los casos .

Valor gl Sig . asint. (bilateral)

Chi-cuadrado de Pearson 2.523(a) 3 .471Razón de verosimilitud 2.547 3 .467

Asociación lineal por lineal .049 1 .824


a . 2 casillas (25.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 2.98 .



4.3.5: Análisis de la eficacia

Entendemos por eficacia, al conjunto de pacientes que tras recibir el tratamiento han

respondido y/o han sido controlados desde el punto de vista de la presión arterial .

Cuando tenemos en cuenta la suma de control + respuesta, la eficacia global para la

PAD se presenta en un 78.5% de los pacientes, acentuándose este porcentaje en el efonidipino

(81 .3%) y reduciéndose en el amlodípino (75.7%), pero sin alcanzar diferencias

estadísticamente significativas.

Tabla de contingencia EFO * Eficacia Diastólica


RESULTADOS

Eficacia Diastólica

Sin cambios Mejoría Total

Recuento 18 56 74Frecuencia esperada 15.9 58.1 74.0

EFO % de EFO 24.3% 75.7% 100.0%Recuento 14 61 75

Frecuencia esperada 16.1 58.9 75.0de EFO 18.7% 81 .3% 100.0%

Recuento 32 117 149Total Frecuencia esperada 32.0 117.0 149.0

de EFO 21 .5% 78 .5% 100.0%

Valor gl Sig . asint. Sig. exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)




Estadístico exacto de .431 .261FisherAsociación lineal por .702 1 .402lineal


a. Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b . 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 15.89.



Análogamente ocurre con la eficacia para la PAS. En este caso tenemos una eficacia

global en el 64.4% de los pacientes, subiendo este porcentaje hasta un 70.7% en el grupo

tratado con efonidipino y reduciéndose hasta un 58.1% en el grupo tratado con amlodipino, y

alcanzando niveles estadísticos de significación bajos próximos al 0.1 .

Tabla de contingencia EFO * Eficacia Sistólica


RESULTADOS

Eficacia Sistólica

Sin Cambios Mejoría Total

II~Recuento 31 43 74

Frecuencia esperada 26.3 47.7 74.0

EFO %de EFO 41 .9% 58.1% 100.0%Recuento 22 53 75

Frecuencia esperada 26.7 48.3 75.0de EFO 29.3% 70.7% 100.0%

Recuento 53 96 149Total Frecuencia esperada 53 .0 96.0 149.0

de EFO 35.6% 64.4% 100.0%


Chi-cuadrado de Pearson 2.563(b) 1 .109

Corrección de 2.045 1 .153continuidad(a)

Razón de verosimilitud 2.573 .109







Cuando consideramos la eficacia conjunta para ambas presiones (PAD y PAS), el

porcentaje global de pacientes que mejoran es del 58.4%, acentuándose de nuevo este valor en

el efonidipino (65.3%) y reduciéndose en el amlodipino (51 .4%), aunque sin alcanzar

tampoco diferencias significativas ; no obstante, se alcanzan niveles próximos a la

significación .

Tabla de contingencia Tratamiento * Eficacia o Mejoría General


RESULTADOS

De los resultados anteriores, se observa que desde el punto de vista de la eficacia

global, Efonidipino consigue mayores niveles de eficacia diastólica y/o sistólica que

amlodipino, aunque estas diferencias no sean estadísticamente significativas .

Mejoría en ambas TOTAL

Amlodipino Recuento 38 74%de Tratamiento 51 .4% 100.0%Tratamiento

Recuento 49 75Efonidipino

de Tratamiento 65 .3% 100.0%Recuento 87 149Total

de Tratamiento 58 .4% 100.0%

ValorSig. asintótica Sig. exacta Sig. exacta

(bilateral) (bilateral) (unilateral)Chi-cuadrado de

2.997(b) 1 .083Pearson

Corrección por 2.449 1 .118continuidad(a)

Razón de verosimilitud 3.008 1 .083

Estadístíco exacto de.098 .059

FisherAsociación lineal por 2.977 1 .084

lineal





4.4.- RESULTADOS DE LA MAPA

Para el estudio de la MAPA, y con el fin de sacar el máximo partido a los resultados,hemos analizado una serie de conceptos que permiten profundizar el análisis global . Estosconceptos son los siguientes :

Índice valle/pico o índice TP

El índice indica el tanto por ciento de reducción de presión arterial que se conserva alfinal del intervalo de dosificación, es decir, antes de administrar la siguiente dosis . Porejemplo, para un fármaco antihipertensivo que se administra una vez al día por la mañana, siel índice TP es de un 60%, quiere decir que al día siguiente por la mañana a la misma hora lareducción de presión arterial es el 60% de la máxima reducción conseguida . Si el índice TPfuese del 100% la reducción de presión arterial a la hora 24 de administrar el fármaco sería lamisma que la máxima reducción conseguida después de su administración .

índice de homogeneidad (smoothness index)

RESULTADOS

El índice cuantifica la uniformidad de la respuesta al tratamiento antihipertensivo . Losfármacos deben controlar la presión arterial sin caídas bruscas de la misma, por lo que tienenque presentar un perfil homogéneo de respuesta hipotensora, de esta manera se consigue unamayor protección de los órganos diana dañados en HTA. El índice de homogeneidad mide portanto la variabilidad de esa respuesta



La Tabla I muestra la descripción de las variables de los dos parámetros consideradosanteriormente, así como de otras variables que se han analizado y que también se describen acontinuación . Se analizan un total de 96 MAPAS validos (55 de Amlodipino, 41 deefonidipino) :

REDD y REDS: promedio de las reducciones de la PÀD y PAS a lo largo de las 24 horas .HOMOD y HOMOS: índices de homogeneidad para la PAD y PAS a lo largo de las 24horas, medidas como el cociente de la media de las reducciones y la desviación típica delpromedio .

VALLED y VALLES: valles diastólico y sistólico, medidos como la reducción promediode las horas 22 y 23 del tratamiento .PICOD y PICOS: picos diastólico y sistólico, medidos como la reducción promediocorrespondiente a las primeras 8 horas del tratamiento .VALLEPID y VALLEPIS: índice valle/pico diastólico y sistólico .

Estadísticos de grupo (TABLA 1)

RESULTADOS

Tratamiento N Media Desviación típ. Error tip . de la media

REDD Amlodipino 55 9.4511 6.3733 .8594Efonidipino Ím 9.2673 8.7231 1 .3623

HOMOD Amlodipino '0 1 .0318 .6967 9.394E-02Efonidipino ütt 70337 1 .1559 .1805

VALLED Amlodipino 012.9182 7.5937 1 .0239Efonidipino E§12.1585 10.5655 1.6501

PICOD Amlodipino 0 17.6091 9.3257 1 .2575Efonidipino 41 19.3537 9.8984 1 .5459

VALLEPID Amlodipino ¡57, .8120 .6159 8.305E-02Efonidipino .7051 .9152 .1429

REDS Amlodipino '0 14.3404 ~ 9.0570 1 .2212Efonidipino m 14.5541 12.1341 1 .8950

HOMOS Amiodipino 0 1 .2535 .8558 .1154Efonidipino 07 1-146-3 .9914 .1548

VALLES Amlodipino 0 17.5636 10.9667 1.4788Efonidipino m 18.0976 14.0966 2.2015

PICOS Amlodipino 0-26.8818 13.5017 1.8206Efonidipino 0 26.4512 14.5090 2.2659

VALLEPIS Amlodipino 55 .8011 .9521 .1284Efonidipino 41 .7266 .5603 8.750E-02



RESULTADOS

La Tabla 11 muestra los contrastes de igualdad de varianzas, que aparecen equivalentes

en todas las variables excepto para la REDD (p-0.044), HOMOD (0.035) Y REDS (0.021).

No obstante, los contrastes para los promedios de los dos tratamientos no resultan

significativos en ningún caso .

Prueba de muestras independientes (TABLA II)

Prueba deLevene para Prueba T para la igualdad de mediasla igualdadde varianzas

95% Intervalo

Sig. Dif de Error de confianzaF Sig . t gl (bilat) medias tip. de para la

la dif. diferenciaInf Sup

Se asumenvarianzas 4.165 .044 .119 94 .905 .1838 1 .5401 -2.8741 3 .2417

RÈDD igualesNo

varianzas 114 69.962 .909 .1838 1 .6107 -3 .0288 3 .3963igualesSe hanasumido 4 .592 .035 94 .992 1 .8404E- .1899 -.3790 .3753varianzas .010 03

HOMOD igualesNo se hanasumido - 61.268 .993 1 .8404E- .2035 -.4087 .4051varianzas .009 03igualesSe hanasumido 3.204 .077 .410 94 .683 .7596 1 .8527 -2.9190 4.4382varianzas

VALLED igualesNo se hanasumido .391 69 .143 .697 .7596 1 .9419 -3 .1143 4.6336varianzasigualesSe hanasumido .218 .642 94 .379 -1.7446 1 .9753 -5 .6666 2 .1775varianzas .883igualesPICOD

No se hanasumido - 83.400 .384 -1.7446 1 .9927 -5 .7077 2 .2186varianzas .875iguales



RESULTADOS

Prueba deLevene de Prueba T para la igualdad de mediasvarianzas

95% Intervalo

Sig. Dif de Error de confianzaF Sig . t gl (bilat) medias típ . de para la

la dif. diferenciaInf Sup

Se hanasumidovarianzas

.312 .578 .684 94 .496 .1069 .1564 -.2036 .4174

VALLEPID igualesNo se hanasumidovarianzas .647 65.997 .520 .1069 .1653 -.2232 .4369igualesSe hanasumidovarianzas

5.513 .021 .099 94 .921 -.2138 2.1618 -4.506 4.0785

REDS igualesNo se hanasumido -varianzas .095 71 .047 .925 -.2138 2.2545 -4.709 4.2814igualesSe hanasumidovarianzas

1.425 .236 .567 94 .572 .1071 .1890 -.2681 .4824

HOMOS igualesNo se hanasumidovarianzas .555 78.781 .581 .1071 .1931 -.2773 .4915igualesSe hanasumidovarianzas

2.600 .110 .209 94 .835 -.5339 2 .5576 -5 .612 4.5442

VALLES igualesNo se hanasumido -varianzas .201 73.199 .841 -.5339 2.6521 -5.819 4.7514igualesSe hanasumidovarianzas .774 .381 .150 94 .881 .4306 2.8761 -5.2799 6.1411

PICOS igualesNo se hanasumidovarianzas .148 82.764 .883 .4306 2.9067 -5 .3509 6.2121igualesSe hanasumido .867 .354 .446 94 .656 7.451E- .1669 -.2569 .4059varianzas 02

VALLEPIS igualesNo se hanasumido 7.4518-varianzas .480 89.696 .633 02 .1554 -.2342 .3832iguales



La gráfica 1 refleja las medias de índice valle/pico diastólico y sistólico . Si se analizanpor separado el valle (gráfica 2) y el pico (gráfica 3) de ambos fármacos, se observaclaramente que el Efonidipino presenta una reducción de la PAD en el valle similar a la delAmlodipino (VALLED = 12.2 mm de Hg vs. 12.9 mm de Hg), pero una mayor reducción enel caso del pico (PICOD = 19.3 mm de Hg vs. 17.6 mm de Hg) aunque sin llegar a alcanzardiferencias estadísticamente significativas .

En el caso de la PAS, el efonidipino alcanza una reducción ligeramente superior en elvalle (VALLES = 18.1 mm de Hg vs. 17.6 mm de Hg) y similar en el pico (PICOS), sin quetampoco existan diferencias estadísticamente significativas .

Si tenemos en cuenta los índices TP, vemos que el VALLEPID es de 0.81 para elamlodipino y de 0.71 para el efonidipino, mientras que el VALLEPIS es de 0.80 y de 0.73respectivamente . En resumen, podemos decir que ambos fármacos presentan valoresvalle/pico muy similares, superando los valores mínimos recomendados en términos deeficacia .

0d_i

0

Ncó

N

1,00

,90

,80

,70

,60

,50

,40

,30

,20

,10

0,00

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

GRÁFICA 1

RESULTADOS

. V/P-D

~. , ~-s



_N

Ñc(1)c

20

18

16 ,

14

12-1

101,

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

GRÁFICA 3

RESULTADOS

Ú 8-U

-0 "a)

6

_m 4 "!

::mo w

4)

co 2- EVALLED'vN

0 '-'.-,LLES

Amlodipino Efonidipino

Tratamiento

GRÁFICA 2

40-38-36 ,34-32-30-28 ,

c-) 26d 24

222018-

c 16-Ó 1411U

12°lo-¡8 .6-

.CU 4- _ ~OD

2-2 0 . n p'COS



La gráfica 4 muestra la similitud en los promedios para los índices de homogeneidad

de ambos fármacos, siendo el HOMOD de 1 .03 para el Amlodipino y de 1 .03 para el

Efonidipino, y el HOMOS de 1 .25 para el Amlodipino y de 1 .15 para el Efonidipino .

1,5

1,4

1,31,2

-a 1,1co

1,0Ñc ,9N

,8,7

,6

,5v ,4v

,3,2

co

0,0

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

GRÁFICA 4

--JMOD

-:OMOS

RESULTADOS



Algo similar ocurre con los promedios de las reducciones de la PAD y PAS a lo largo

de las 24 horas de tratamiento, siendo de 9.45 y 14.34 mm de Hg respectivamente en el caso

del Amlodipino, y de 9.27 y 14.55 mm de Hg en el caso del Efonidipino (gráfica 5)

20-19 .1817-16 ,15 ,141312

04 11109

C 8O'5 7

6-5-

314

ca

2 ,

REDD

Ñ 1 "

Amlodipino

Efonidipino

Tratamiento

GRÁFICA 5

RESULTADOS



Las Gráficas 6-9 muestran las distribuciones del horario de pico para ambas presiones

y tratamientos, siendo las diferencias mínimas y en ningún caso estadísticamente

significativas . Ambos fármacos alcanzarían su máxima eficacia en términos de reducción de

la PAD y PAS, a las 4-4.5 horas de haber iniciado el tratamiento .

20

18

16

14

12

10

8

6

4

EFO:

0 Amlodipino

HPD (Hora del Pico)

GRÁFICA 7

RESULTADOS

93

2

0

Dew. tip . = 2,28Media = 4,1

N = 72,001,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

HPD (Hora del Pico)

GRÁFICA 6

EFO: 1 Efonidipino

20

18

16

14

12

10

Dew tip. = 2,29Media = 4,1

N = 73,001,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0



20

18

16

14

12

10

8

6

4

EFO :

0 Amlodipino

HPS (Hora del Pico)

GRÁFICA 9

20

Desv. tip . = 2,26Media = 4,4N = 72,00

1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

HPS (Hora del Pico)

GRÁFICA 8

EFO: 1 Efonidipino20

18

16

14

12

10

8

6

4Desv. tip . = 2,45

2 Media = 4,00 N = 73,00

1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0



La Tabla 111 refleja los promedios de la frecuencia cardiaca (FC) de los pacientes

durante el periodo de placebo (frecuencia cardiaca inicial=FCO=76.1) y tras haber recibido

cualquiera de los tratamientos activos (frecuencia cardiaca final=FCF=75 .0) . Cuando

separamos la FCO y la FCF en función de uno u otro tratamiento, dichos valores son

respectivamente 76.3 y 76.2 en el caso del Amlodipino, y 75.9 y 73.9 en el caso del

Efonidipino . La Tabla IV contrasta la igualdad de varianzas para estos parámetros, siendo

significativa para la FCF; dicha frecuencia presenta mayor dispersión (menos homogeneidad)

en el caso del Amlodipino . Cuando calculamos los contrastes para la igualdad de medias las

diferencias resultan ser muy significativas (p<0.000), con un promedio de FCF más bajo

como ya hemos visto para el Efonidipino . Los correspondientes histogramas aparecen en las

gráficas 10-15 .

Estadísticos del grupo (TABLA III)

Prueba de muestras independientes (TABLA IV)

RESULTADOS

95


varianzasIntervalo de

F Sig . t glSig. Dif. de Error

tap deconfianza para la

(bil) medias diferenciala dif.Inf Sup

Se hanasumido 1 .343 .247 .759 3398 .448 .3322 .4375 -.5257 1 .1900varianzasiguales

FCONo se hanasumido .759 3396.742 .448 .3322 .4374 -.5255 1 .1898varianzasigualesSe hanasumido 4.651 .031 5.154 3398 .000 2.3709 .4600 1 .4690 3.2727varianzasigualesFCFNo se hanasumido 5.152 3383.737 .000 2.3709 .4602 1 .4686 3.2731varianzasiguales

Tratamiento N Media Desviación tip . Error típ. de la media

FCO Amlodipino 1687 76 .2691 12.5319 .3051Efonidipino 1713 75 .9370 12.9725 .3134

FCF Amlodipino 1687 76 .2413 13.7419 .3346Efonidipino 1713 73 .8704 13.0758 .31 5111



600

500

400

300

200

100

0

6001

500 ,

400s

300

200,

Aco S~O 00O ,~O 0~0 9~0 700 770 7n0 7~0 7A0 7.'O 'O

"0 "0

Frecuencia Cardíaca Inicial

GRÁFICA 10

100I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I Desv . tip . =13,46Media

40=75,0

0,3400,00

~O S̀O 00 O OO `90 70 770 7c~ 7u' 7Q 7S~0 "0 "0 "0 "0 0 00 0 00 00 00 00

Frecuencia Cardíaca Final

GRÁFICA 11

RESULTADOS

Desv. tip . = 12,75Media = 76,1

N = 3400,00



EFO:

0 Amlodipino

400

300

200

100-

o

__

I-~

I N = 1687,00

45,0 55,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0 115,0

400,

300

200

100 .

50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0


GRÁFICA 12

EFO:

1 Efonidipino

- - - - - - - - - - - - - - - -45,0 55,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0 115,050,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0


GRÁFICA 13

RESULTADOS

Desv . tip . = 12,53Media = 76,3

Desv. tip . = 12,97Media = 75,9

N = 1713,00



300

200

100

0

3001

200

100

EFO :

0 Amlodipino

45,0 55,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0 115,050,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0


GRÁFICA 14

EFO:

1 Efonidipino

Desv . tip . = 13,74Media = 76,2N = 1687,00

Desv . tip . = 13,08Media = 73,9

oil

N=1713,00

45,0 55,0 65,0 75,0 85,0 95,0 105,0 115,050,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0


GRÁFICA 15

RESULTADOS



RESULTADOS

Las siguientes gráficas muestran la evolución de la PAD, PAS y FC a lo largo de las

24 horas de MAPA, y sirven para ilustrar y reforzar parte de los datos mencionados

anteriormente :

Gráficas 16-18 : comparando las curvas de placebo y tratamiento para PAD, PAS y FC, y

sin distinguir entre ambos grupos de tratamiento, es decir, en todos los pacientes . Se

observa claramente que ambos fármacos son capaces de bajar las cifras de PAD y PAS, y

que su efecto se mantiene a lo largo de las 24 horas . Con respecto a la frecuencia cardiaca,

se observa un ligero descenso de la misma a lo largo de las 24 horas que alcanza su

máximo en las 12 primeras .

Gráficas 19-24 : comparando las curvas de placebo y tratamiento para PAD, PAS y FC,

diferenciando entre ambos grupos de tratamiento . Se observa que las cifras medías de

PAD y PAS a lo largo de las 24 horas son prácticamente idénticas en ambos grupos de

tratamiento, reforzando estos datos la homogeneidad similar hallada para ambos fármacos .

Sin embargo, cuando separamos el efecto que ambos fármacos parecen ejercer sobre la

FC, se pone claramente de manifiesto que el descenso de la FC observado cuando

analizamos a todos los pacientes en su conjunto, es debido fundamentalmente al fármaco

Efonidipino .

Gráficas 25-27: comparando las curvas de ambos tratamientos entre sí, en cuanto a PAD,

PAS y FC. Cuando superponemos las curvas de ambos tratamientos, vemos aún más

claramente que los efectos sobre la PÀD y la PAS pueden considerarse idénticos (curvas

prácticamente paralelas), si bien en el caso concreto de la PAS, el Amlodipino parece

ejercer un efecto ligeramente más marcado. En el caso de la FC, se pone aún más de

manifiesto el efecto que Efonidipino parece ejercer sobre la misma, siendo ésta en general

ligeramente más baja que con el An-lodipino a lo largo de las 24 horas de MAPA.

Gráficas 28-30: comparando en una misma gráfica la curva del placebo (todos los

pacientes) con la de ambos tratamientos, en cuanto a PAD, PAS y FC. Son un reflejo de

las gráficas anteriores, vistas en su conjunto .

99



RESULTADOS

Centrándonos en la FC, ninguno de los dos fármacos produce la taquicardia que sepuede observar con otros antagonistas del calcio de la familia de las DHP de primerageneración, y que suele ser consecuencia de la respuesta simpática que sigue a unavasodilatación periférica excesiva y/o brusca .

Podemos concluir por tanto que el Efonidipino es un fármaco no taquicardizante, queincluso promueve ligeros descensos de la frecuencia cardiaca (frente al Amlodipino) duranteel periodo de actividad.



Representación del efecto conjunto de los dos tratamientos yel placebo (GRÁFICAS 16,17 y 18)

co

UmrJCNUN

N

(4

N

(D

OÑr0

c, orn0

ILaco

cmaa

:E

90

85

80

75

70

65

60

110 -

105 -

100 -

95 -

90 -

85 -

80 -

75

70

65

60

11 13. 15 17 19 , 21 23 1 3 5 7

HORA

HORA

RESULTADOS

110

105

100

95

90

85

80

75

70i-65

60

Placebo

Tratamiento11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7

Placebo

Tratamiento

Placebo

Tratamiento

160 160

155 ~- 155

150-150

145-145

140 -140

135 I- 135

130- 130

125-125

120 -120

115 - 115110

I 110



Representación de cada tratamiento y el placebo

Amlodipino (GRÁFICA 19)

Efonidipino (GRÁFICA 20)

105

100

95 -

90 -mUb

85 7ti

pm

80c

75a)0- 70a,cts

65

60

11 .13

15

17 --

19

21

23

HORA

11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7

HORA

RESULTADOS

7

-105

-100

-95

90

85

-80

-75

70

65

Placebo

Placebo

Tratamiento

60

Tratamiento

110 -

105

100

110

105

100

95 - 95

90 90m

O 85 85Ñ

0 80 80c0

75 75a)o- 70 70a)

mÜ

65 65m

60 60




160

155

150

145

140

c`g 135

`° 130

160

155

150

145

140

m135

RESULTADOS

160

155

150

145

140

135

130

125

120

- 115

I 11011 13 15~ 17~ 19~ 21r 23 1 3 5 7

HORA


11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7

HORA

160

F- 155

~- 150

I- 145

-140

135

I- 130

- 125

120

115

Placebo

Placebo

Tratamiento

1 110

Tratamiento




11 13 15 17 19 21 23 1 3 5 7

HORA


12UasÚCNUNLLN

ma>

RESULTADOS

Placebo

Tratamiento

Placebo

Tratamiento

90 90

85 -85

80 - -80

11, 3 -W 75 -75Um(J

70 W"M -70UNLL

65 -65m

N60 60



Represeri~~e _ .-_

3

95

90 -~

85co

p 80

a

70 -

m

65 -

60 -9

160

155

150

145

140cuU_ 135

U) 130c~o'rn 125N

á120

v115V110

caUl9

U

90

85

80 -

HORA

1113' 15 17 19 21 23 1 3 5 7

HORA

pstsr~ientos GRÁFICAS 25,26 Y 271

11 13 15 17 19 21 ' 23 1 3 5

RESULTADOS

-95

-90

-85

-80

-75

-70

-65

60

-90

-85

-80

-75

I- 70

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

Tratamiento

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

-65Amlodipino

- 60

Efonidipino

110 110

105 105

100 ~~- 100



t~ os dos tratamientos y ei ~iaveáIGRÁFICAS 28, 29 Y 301

U

U

UCU

UN

4-a

Nb

95

90

'$ 85N(0

80c

.rñ 75

ám 70a`° 65N

60

170

170

165

165

160

155

155

150

150145

145

b 140Ñ 135

135

130130N

á 125

125

Placebom 120

120m

115

Amlodipino115

110

110

Efonidipino

HORA

HORA

11 13 15 17 19 21 23 1 3

HORA

111315 - ~ 17

19

21

23

1

3

5

7

RESULTADOS

95

90

85

80

75

70

- 65

60

Placebo

Amlodipino

Efonidipino

Tratam lento

Placebo

Amlodipino

Efonidipino

110 _ 110

105 105

100 _ 100



4.5. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE SUBGRUPOS

4.5.1 Relación de la eficacia con la dosis

En su conjunto, el 58.4% de los pacientes necesitaron dosis doble (P2-PLUS) pararesponder y/o estar controlados en sus cifras de presión arterial . En el grupo tratado conefonidipino, este porcentaje fue del 62.7% y en el grupo tratado con amlodipino fue del54.1 %, no siendo estas diferencias significativas (Tablas I).

Tabla de contingencia EFO * Dosis (TABLA I)

RESULTADOS

Dosis

Dosis Inicial Dosis doble Total

Recuento 34 40 740 Frecuencia esperada 30.8 43 .2 74.0

EFO %de EFO __45.9% 54.1% 100.0%Recuento 28 47 75

1 Frecuencia esperada 31 .2 43.8 75.0de EFO 37.3% 62.7% 100.0%

Recuento 62 87 149Total Frecuencia esperada 62.0

_87.0 149.0

de EFO 41 .6% 58.4% 100.0%



4.5.2. Relación de la eficacia con el sexo

No existe una relación significativa entre la eficacia diastólica o sistólica y el sexo

(Tablas 1-11)

Tabla de contingencia Sexo * Eficacia Diastólica (TABLA 1)

RESULTADOS


Tratamiento Sin Cambios MejoriaTotal

Recuento 9 28 37Mujer Frecuencia esperada 9.0 28.0 37.0_

Sexo % de Sexo 24.3% 75.7% 100.0%Recuento 9 28 37

Amlodipino Varón Frecuencia esperada 9.0_28.0 37 .0

de Sexo 24.3% 75.7% 100.0%Recuento 18 56 74

Total Frecuencia esperada 18.0 56.0 74.0de Sexo 24.3% 75.7% 100.0%

Recuento 6 38 44Mujer Frecuencia esperada 8.2 35.8 44.0

Sexo % de Sexo_13.6% 86.4% 100.0%

Recuento 8 23 31Efonidipino Varón Frecuencia esperada 5.8 25.2 31 .0

de Sexo 25.8% 74.2%J100.0%Recuento 14 61 75

Total Frecuencia esperada 14.0 61.0 75 .0de Sexo 18.7% 81 .3% 100.0%



Tabla de contingencia Sexo * Eficacia Sistólica (TABLA II)

RESULTADOS

Eficacia SistólicaTotal

Tratamiento Sin Cambios Mejoría

Recuento 15 22 37Mujer Frecuencia esperada .` 15.5 21 .5 37.0

Sexo % de Sexo 40.5% 59.5% 100.0%Recuento 16 21_ 37

Amlodipino Varón Frecuencia esperada ~ 15 .5 21 .5 37.0de Sexo 43.2% 56.8% 100.0%

Recuento 31 43 74Total Frecuencia esperada 31 .0 43.0 74.0

de Sexo 41 .9% 58.1% 100.0%Recuento 10 34 44

Mujer_

Frecuencia esperada y 12.9 31 .1 44.0

Sexo % de Sexo 22.7% 77.3% 100.0%Recuento 12 19 31

Efonidipino Varón Frecuencia esperada 9.1 21.9 31 .0de Sexo 38 .7% 61 .3% 100.0%

Recuento 22 53 75Total Frecuencia esperada 22.0 53 .0 75.0

de Sexo 29.3% 70.7% 100.0%



4.5.3. Relación de la eficacia con la edad

RESULTADOS

En su conjunto y sin particularizar por tratamientos, se observa que los promedios deedad de los pacientes que mejoran o no de su tensión díastólica (eficacia díastólica) resultan

muy similares (Tabla I) .

Las medias de edad de los pacientes que mejoran de su tensión diastólica con uno uotro tratamiento, se reflejan en la Tabla II.

En su conjunto, las medias de edad de los pacientes que mejoran o no de su tensiónsistólica (eficacia sistólica) se reflejan en la Tabla III .

Las medias de edad de los pacientes que mejoran de su tensión sistólica en ambostratamientos, se reflejan en la Tabla IV.

En resumen, los promedios de edad de los pacientes que mejoran de su tensióndiastólica (eficacia diastólica) o de su tensión sistólíca (eficacia sistólica) resultan muysimilares en ambos grupos de tratamiento .

Estadísticos del grupo (TABLA 1)

Estadísticos del grupo (TABLA II)

Eficacia Diastólica N Media Desviación típ . Error tip. De la media

EDAD Sin Cambios 32 54.88 8.71 1 .54Mejoría 56.70 9.68 .91

Tratamiento Eficacia DiastólicaU Media Desviación tí . Error tí . De la media

Amlodipino EDAD Sin Cambios la 54.11 7.62 1.80Mejoría a 58.19 8.90 1.21

Efonidipino EDAD Sin Cambios m 55.86 10.14 2.71Mejoría 55 .37 10.22 1.32



Estadísticos del grupo (TABLA III)

RESULTADOS

Estadísticos del grupo (TABLA IV)

Podemos concluir que no hay una relación significativa entre la edad de los

pacientes que mejoran y el tipo de tratamiento que han recibido .

Eficacia Sistólica N Media Desviación típ. Error tip. De la media

EDADSin Cambios 53 57.96 9.18 1 .27Mejoría 96 55 .38 9.56 .99

Tratamiento Eficacia Sistólica Media Desviación tip. Error típ. De la media

Amlodipino EDADSin Cambios 57.53 8.46 1 .54Mejoría 56.90

._9.01 1 .39

Efonidipino EDAD Sin Cambios 58 .55 10.26 2.19Mejoría 054.15 9.90 1 .37



4.5.4. Relación de la eficacia con el tabaquismo

Análogamente ocurre con la eficacia sistólica (Tablas II) .

RESULTADOS

No existe una dependencia significativa entre la eficacia diastólica y el tabaquismo .

Las frecuencias observadas superan ligeramente a las esperadas tanto para los fumadores que

mejoran como para los no fumadores que no mejoran (Tablas I)

La independencia se mantiene cuando se particulariza. para ambos tratamientos (Tablas

En resumen, los pacientes fumadores y los no fumadores parecen responder igual en

ambos tratamientos.

Tabla de contingencia Tabaquismo * Eficacia Diastólica (TABLA I)

Tabla de contingencia Tabaquismo * Eficacia Sistólica (TABLA 1I)



Recuento 26 83 109No fumador Frecuencia esperada 23.1 85.9 109.0

Tabaquismo % de Tabaquismo 23.9% 76.1% 100.0%Recuento 5 32 37

Fumador Frecuencia esperada 7.9 29 .1 37.0de Tabaquismo 13.5% 86.5% 100.0%Recuento 31 115 146

Total Frecuencia esperada 31 .0 115 .0 146.0de Tabaquismo 21.2% 78.8% 100.0%

Eficacia Sistólica


Recuento 41 68 109No fumador Frecuencia esperada 38.1 70.9 109.0


Fumador Frecuencia esperada 12.9 24 .1 37.0de Tabaquismo 27.0% 73.0% 100.0%Recuento 51 95 146

Total Frecuencia esperada 51 .0 95.0 146.0de Tabaquismo 34.9% 65.1% 100.0%



Tabla de contingencia Tabaquismo * Eficacia Diastólica (TABLA 111)

Tabla de contingencia Tabaquismo * Eficacia Sistólica (TABLA IV)

RESULTADOS

Eficacia DiastólicaTotal


Recuento 15 42 57No fumador Frecuencia esperada 13.9 43 .1 57.0


Amlodipino Fumador Frecuencia esperada 4 .1 12.9 17 .0de Tabaquismo 17.6% 82.4% .100.0%Recuento 18 56 74

Total Frecuencia esperada 18.0 56.0 74.0de Tabaquismo 24.3% 75.7% 100.0%Recuento 11 41 52

No fumador Frecuencia esperada 9.4 42.6 52.0


Efonidipino Fumador Frecuencia esperada 3 .6 16 .4 20.0de Tabaquismo 10.0% 90.0% 100.0%Recuento 13 59 72

Total Frecuencia esperada 13 .0 59.0 72.0J 0/. de Tabaquismo 18.1% 81 .9% 100.0%



Recuento 24 33 57No fumador Frecuencia esperada 23 .9 33 .1 57.0

Tabaquismo % de Tabaquismo 42.1% 57 .9% 100 .0%Recuento 7 10 17

Amlodipino Fumador Frecuencia esperada 7.1 9.9 17.0de Tabaquismo 41.2% 58.8% 100.0%Recuento 31 43 74

Total Frecuencia esperada 31 .0 43 .0 74.0de Tabaquismo 41.9% 58.1% 100.0%Recuento 17 35 52

No fumador Frecuencia esperada 14.4 37.6 52.0

Tabaquismo % de Tabaquismo 32.7% 67 .3% 100.0%Recuento_ 3_ 17 20

Efonidipino Fumador Frecuencia esperada 5 .6 14.4 20.0de Tabaquismo 15.0% 85 .0% 100 .0%__Recuento 20_ 52 72

Total Frecuencia esperada 20.0 52.0 72.0de Tabaquismo 27.8% 72.2% 1100.0%



4.5.5.- Relación de la eficacia con el peso

RESULTADOS

El grado de obesidad de una persona se puede determinar utilizando diferentes índicesque se basan en la realización de mediciones corporales, tales como el peso y la talla .

Uno de los índices más utilizados es el denominado índice de masa corporal (IMC) oíndice de Quetelet, que resulta de dividir el peso en kilogramos por el cuadrado de la talla enmetros .

Actualmente la obesidad se establece a partir de un IMC mayor de 30 Kg/m2 , mientrasque valores entre 25 y 30 se definen como sobrepeso. Por debajo de 25 Kg/m2 el individuoestá normal.

La Tabla I refleja el IMC medio global de la población del estudio, en pacientes quemejoran de su tensión diastólica con el tratamiento y en los que no mejoran.

La Tabla II refleja el IMC medio de los pacientes que han recibido Amlodipino y delos que han recibido Efonidipino . Se deduce que en la población de estudio no existe unarelación de dependencia significativa entre el IMC y la eficacia diastólica global.

Si analizamos la población global del estudio en términos de IMC, vemos que de los148 pacientes 91 son normales o con sobrepeso (61 .5%) y 57 son obesos (38.5%) .

Cuando particularizamos por tratamientos, se observa que de los 73 pacientes quetoman Amlodipino (Tabla 111) 46 son normales o con sobrepeso (63%) y 27 son obesos(37%). En el grupo del Efonidipino las proporciones son similares (60% y 40%respectivamente) .

Cuando analizamos la mejoría en términos de eficacia diastólica, del grupo depacientes normales o con sobrepeso mejoran el 73 .9% de los que toman Amlodipino frente al86 .7% de los que toman Efonidipino .



RESULTADOS

Del grupo de pacientes obesos, los porcentajes de eficacia diastólica son del 77.8% y

del 73 .3% para el Amlodipino y Efonidipino respectivamente . En cualquier caso, no existen

diferencias significativas entre ambos grupo de tratamiento y la eficacia diastólica.

Ocurre exactamente los mismo en términos de eficacia sistólica. Los porcentajes de

mejoría sistólica según IMC y tratamiento aparecen reflejados en la Tabla IV. En ningún caso

existen diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento .

En resumen, podemos concluir que no existe una relación de dependencia significativa

entre IMC y eficacias diastólica o sistólica, ni a nivel global ni particularizando portratamientos .

Estadísticos del grupo (TABLA I)

Estadísticos del grupo (TABLA II)

Eficacia Diastólica N Media Desviación tip. Error tip. De la media

Indice Peso/Talla Sin Cambios 32 29.910109 3.376982 .596972Mejoría 116 29.891043 4.222922 .392089

Tratamiento Media Desviación típ. Error tip. De la media

Amlodipino 73 29.947700 3.775753 .441918Indice Peso/Talla m 29.844031 4.314471Efonidipino .498192



Tabla de contingencia Obesidad * Eficacia Diastólica (TABLA III)

RESULTADOS


Tratamiento Sin MejoríaCambios

Recuento 12 34 46Frecuencia esperada 11.3 34.7 46.0Normales o

Sobrepeso % de Obesidad 26.1% 73.9% 100.0%de Eficacia 66.7% 61 .8% 63.0%

Obesidad DiastólicaRecuento 6 21 27

Frecuencia esperada 6.7 20 .3 27.0Amlodipino Obesos % de Obesidad 22.2% 77.8% 100.0%

de Eficacia 33.3% 38.2% 37.0%DiastólicaRecuento 18 55 73

Frecuencia esperada 18.0 55.0 73.0Total % de Obesidad 24.7% 75.3% 100.0%

de Eficacia 100.0% 100.0% 100.0%DiastólicaRecuento 6 39 45

Normales o Frecuencia esperada 8.4 36.6 45.0Sobrepeso % de Obesidad 13 .3% 86.7% 100.0%

de Eficacia 42.9% 63.9% 60.0%Obesidad Diastólica

Recuento 8 22 30Frecuencia esperada 5 .6 24.4 30.0

Efonidipino Obesos % de Obesidad 26.7% 73.3% 100.0%de Eficacia 57.1% 36.1% 40.0%DiastólícaRecuento 14 61 75

Frecuencia esperada 14.0 61 .0 75.0Total % de Obesidad 18.7% 81 .3% 100.0%

de Eficacia 100.0% 100.0% 100.0%Diastólica



Tabla de contingencia Obesidad * Eficacia Sistólica (TABLA IV)

RESULTADOS



Recuento 22 24 46Frecuencia

Normales o esperada 19 .5 26.5 46.0Sobrepeso % de Obesidad 47.8% 52.2% 100.0%

de EficaciaSistólica 71 .0% 57.1% 63 .0%

ObesidadRecuento 9 18 27Frecuencia 11 .5 15 .5 27.0

Amlodipino Obesos esperadade Obesidad 33 .3% 66.7% 100.0%de Eficacia 29.0% 42.9% 37 .0%SistólicaRecuento 31 42 73Frecuencia 31 .0 42.0 73 .0

Total esperadade Obesidad 42.5% 57.5% 100.0%de EficaciaSistólica 100.0% 100.0% 100.0%


Normales o esperada 13.2 31.8 45.0Sobrepeso % de Obesidad 31 .1% 68.9% 100.0%

de EficaciaSistólica 63.6% 58.5% 60.0%

ObesidadRecuento 8 22 30Frecuencia 8.8 21 .2 30.0

Efonidipino Obesos esperadade Obesidad 26.7% 73 .3% 100.0%de EficaciaSistólica 36.4% 41 .5% 40.0%


_`22.0

Total esperada 53.0 75.0

de Obesidad 29.3% 70.7% 100.0%de Eficacia 100.0% 100.0% 100.0%Sistólica



4.5.6 .: Relación de la eficacia con el tipo de hipertensión

RESULTADOS

La relación entre el tipo de hipertensión y la eficacia diastólica resulta significativa en

la muestra del estudio, mejorando más pacientes con hipertensión leve (60) de los esperados

(55) (p=0.048), lo que supone un 85 .7% de mejoría para este grupo . No ocurre así con la

hipertensión moderada, donde el porcentaje global de mejoría es del 72.2% (Tablas 1 y II) .

La relación entre el tipo de hipertensión y la eficacia sistólica sigue la misma

tendencia, aunque en este caso no resulta significativa (p= 0.123) (Tabla III) .

Cuando particularizamos por tratamientos, se observa que la dependencia detectada

entre el tipo de hipertensión y la eficacia diastólica se centra en el grupo de pacientes tratados

con Amlodipino (p= 0.033), resultando no significativa en el grupo de pacientes tratados con

Efonidipino (p= 0.768) (Tablas IV y V).

La Tablas VI representa la relación entre eficacia sistólica y tipo de hipertensión,

según el tratamiento recibido . Como ya hemos visto antes, dicha relación no resulta

significativa en ningún caso .

De los anteriores datos, podemos concluir que el Amlodipino resulta más eficaz para

controlar la PAD en los pacientes con hipertensión leve que en los pacientes con hipertensión

moderada. Sin embargo, la mejoría de la PAD observada con el Efonidipino es independiente

del tipo de hipertensión inicial de los pacientes, siendo el porcentaje de pacientes que mejora

muy similar en los grupos de hipertensión leve (83 .8%) y moderada (78.9%) . Ello implica un

mayor espectro de acción para el Efonidipino que para el Amlodipino, puesto que la eficacia

de este último se concentraría como ya hemos visto en la FITA leve .



Tabla de contingencia Tipo Hipertension * Eficacia Diastólica (TABLA 1)

Pruebas de chi-cuadrado (TABLA 11)

RESULTADOS



Recuento 10 60 70Leve Frecuencia esperada 15 .0 55.0 70.0

% de Tipo Hipertension 14.3% 85 .7% 100.0%Tipo Hipertension

Recuento 22 57 79Moderada Frecuencia esperada 17.0 62.0 79 .0

de Tipo Hipertension 27 .8% 72.2% 100.0%Recuento 32 117 149

Total Frecuencia esperada 32.0 117.0 149.0de Tipo Hipertension 21 .5% 78.5%J100.0%

Sig. Asint. Sig. Exacta Sig. ExactaValor gl(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de 4.048(b) 1 .044PearsonCorrección de 3 .284 .070continuidad(a)


Estadístico exacto de .048 .034Fisher



a Calculado sólo para una tabla de 2x2.B 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 15.03.



Tabla de contingencia Tipo Hipertension * Eficacia Sistólica (TABLA 111)

RESULTADOS

Tabla de contingencia Tipo Hipertension * Eficacia Diastólica (TABLA IV)

Eficacia Sistólica


Recuento 20 50 70Leve Frecuencia esperada 24.9 45 .1 70.0

Tipo Hipertension % de Tipo HipertensionRecuento

28.6%33

71 .4%46

100.0%79

Moderada Frecuencia esperada 28.1 50.9 79.0de Tipo Hipertension 41 .8% 58.2% 100.0%

Recuento 53 96 149Total Frecuencia esperada 53.0 96.0 149.0

de Tipo Hipertension 35 .6% 64.4% 100.0%



Recuento 4 29 33Leve Frecuencia esperada 8.0 25 .0 33.0

Tipode Tipo

Hipertension 12,1% 87.9% 100.0%Hipertension Recuento 14 27 41

Amlodipino Moderada Frecuencia esperada 10.0 31 .0 41 .0de Tipo

Hipertension 34.1% 65 .9% 100.0%

Recuento 18 56 74Total Frecuencia esperada_ 18.0 56.0 74.0

de TipoHipertension 24,3% 75.7% 100.0%

Recuento 6 31 37Leve Frecuencia esperada 6.9 30.1 37.0

Tipode Tipo

Hipertension 16,2% 83 .8% 100.0%Hipertension Recuento 8 30 38

Efonidipino Moderada Frecuencia esperada 7.1 30.9 38.0de Tipo

Hipertension 21,1% 78.9% 100.0%

Recuento 14 61 75Total Frecuencia esperada 14.0 61 .0 75.0

de Tipo 18.7% 81 .3% 100.0%Hipertension



Pruebas de chi-cuadrado (TABLA V)

Tabla de contingencia Tipo Hipertension * Eficacia Sistólica (TABLA VI)

RESULTADOS

Sig. Asint. Sig. Exacta Sig. ExactaTratamiento Valor (bilateral) (bilateral) (unilateral)Chi-cuadrado de 4.818(b) 9 .028PearsonCorrección de 3.696 .055continuidad(a)

Razón de verosimilitud 5.089 .024Amlodipino

Estadístico exacto de .033 .025Fisher



Chi-cuadrado de .2890 .591Pearson

Corrección de .058 .810continuidad(a)

Razón de verosimilitud .290 .590Efonidipino

Estadístico exacto de.768 .405

FisherAsociación lineal por .285 .593

lineal


a Calculado sólo para una tabla de 2x2.B 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 8.03.c 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 6.91.



Recuento 12 21 33Leve Frecuencia esperada 13 .8 19.2 33 .0

HipertensionTipo % de Tipo Hi extension 36.4% 63.6% 100.0%Recuento 19 22 41

Amlodipino Moderada Frecuencia esperada 17 .2 23 .8 41 .0de Tipo Hi extension 46.3% 53.7% 100.0%

Recuento 31_ 43 74Total Frecuencia esperada 31 .0 43.0 74.0

de Tipo Hi extension 41 .9% 58.1% 100.0%Recuento 8 29 37

Leve Frecuencia esperada 10 .9 26.1 37.0

Tipo Hipertension % de Tipo Hi extension 21 .6% 78.4% 100.0%Recuento 14 24 38

Efonidipino Moderada Frecuencia es erada 11 .1 26.9 38.0% de Tipo Hi extension 36.8% 63.2% 100.0%

Recuento 22 53 75,Total Frecuencia esperada 22.0 53.0 75.0

de Tipo Hipertension 29.3% 70.7% 100.0%



4.6.- RESUMEN DE LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

RESULTADOS

Dependiendo del paciente, se utilizó dosis simple (P1, i'2 = 5 mg de amlodipinoo 20 mg de efonidipino) o dosis doble (P2-PLUS = 10 mg de amlodipino o 20 mg deefonidipino) de cualquiera de los dos fármacos. En su conjunto, el 58 .4% de lospacientes necesitaron dosis doble, según los criterios establecidos al final de la visita 4(PAD>95 mm Hg). En el grupo tratado con efonidipino este porcentaje fue del 62 .7%, y

en el grupo del amlodipino fue del 54.1 %, no siendo estas diferencias significativas .

Hablando en términos absolutos, podemos decir que de los 86 pacientes tratadoscon amlodipino, concluyeron el ensayo 80 . De los 80, 37 recibieron dosis simple y 43dosis doble . En el grupo del efonidipino, del total de 87 pacientes concluyeron 83, delos cuales 31 recibieron dosis simple y 52 dosis doble .

De los 86 pacientes que fueron tratados con amlodipino, en 35 de ellos aparecióalgún tipo de efecto secundario (22 habían tomado dosis doble y 13 dosis simple) . Delos 35, y excluyendo los casos de imputabilidad dudosa, sólo se demostró relación conel fármaco en 18 pacientes (20.9%; 12 tomaron dosis doble y 6 dosis simple), de loscuales sólo se pudo imputar como "muy probable" en 7 de ellos (8 .1%) . En el resto (11pacientes) la imputabilidad otorgada fue la de "posible" (apéndice 16.2.7) .

De los 87 pacientes tratados con efonidipino, en 33 de ellos apareció algún tipode efecto secundario (23 tomaron dosis doble y 10 dosis simple) . De los 33, yexcluyendo los casos de imputabilidad dudosa, sólo se demostró relación con el fármacoen 15 pacientes (17.2%; 12 tomaron dosis doble y 3 dosis simple) de los cuales sólo sepudo imputar como "muy probable" en 3 de ellos (3.5%) . En el resto (12 pacientes) laimputabilidad otorgada fue la de "posible" .

De lo anterior se deduce que la incidencia global de efectos secundarios essimilar en ambos grupos (20% para amlodipino y 18% para efonidipino) ; estos datos

incluyen también la imputabilidad "posible" . Si sólo se tienen en cuenta aquellospacientes con efectos adversos en los que la imputabilidad atribuida al fármaco es la de"muy probable", la incidencia sería de un 8% para el amlodipino y de un 3 .5% paraefonidipino . El número de pacientes con efectos secundarios parece ser mayor con la

122



dosis doble de ambos fármacos, siendo la incidencia global similar en ambos grupos

(13.9% para el amlodipino y 13.7% para el efonidipino) .

Si analizamos los efectos secundarios que tienen lugar en las visitas 5 y 6, que

son las cuatro semanas del estudio en las que algunos pacientes van a recibir doble

dosis, vemos que del total de 184 efectos secundarios que se describieron, 38 aparecen

en cualquiera de estas dos visitas, y de ellos, 33 (86.8%) corresponden a pacientes que

tomaron doble dosis de cualquiera de los dos tratamientos . Este porcentaje se

incrementa en los pacientes que estaban tomando amlodipino (94.7%) y disminuye en

los pacientes que estaban tomando efonidipino (78.9%) . La Tabla 1, ilustra los valores

anteriores .

Tabla de contingencia Presencia de Efectos * Dosis (TABLA I)

RESULTADOS

Dosis

Dosis Dosis Totalsimple doble

Recuento 1 18 19

Efectos Secundarios Frecuencia 8.4 10 .6 19 .0Amlodipino esperada

de Presencia de 5.3% 94.7% 100.0%Efectos secundarios Efectosvisitas 5 y 6 Recuento 4 15 19

Efectos Secundarios Frecuencia 7.3 11 .7 19.0Efonidipino esperada

de Presencia de 21 .1% 78 .9% 100%EfectosRecuento 5 33 38Frecuencia 15.7 22.3 38.0Total esperada

o de Presencia de 13.2% 86.8% 100.0%Efectos



Pruebas de chi-cuadrado-Grupo Total (TABLA II)

RESULTADOS

Las siguientes tablas reflejan el análisis estadistico de la relación existente entre

la dosis (simple o doble) y el número de efectos secundarios, en su totalidad (Tabla II) y

separados por grupos de tratamiento (Tablas III y IV) .

Pruebas de chi-cuadrado(c)-Grupo Amlodipiuo (TABLA III)

Valor gl Sig. asintótica Sig . exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de 14.358(b) 1 .000Pearson

Corrección por 13.051 .000continuidad(a)


Estadístico exacto de .000 .000FisherAsociación lineal por 14.309 1 .000

lineal


a. Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b . 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 15.72 .

Valor gl Sig. asintótica Sig . exacta Sig. exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de 13.609(b) 1 .000Pearson

Corrección por 11 .842 .001continuidad(a)



Asociación lineal por 13.514 11 .000lineal


a. Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b . 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 8.44 .c. Tratamiento = Amlodipino



Pruebas de chi-cuadrado(c)-Grupo Efonidipino (TABLA IV)

RESULTADOS

Si analizamos el grupo en su conjunto, esto es los 33 efectos secundarios queaparecen con la dosis doble versus los 5 que aparecen con la dosis simple, vemos queesta diferencia resulta estadísticamente significativa (p<0.0001) (Tabla I) . Cuandoseparamos los efectos por grupo de tratamiento, vemos que la significación estadística

que aparece en el grupo total se debe al amlodipino (p<0.0001) (Tabla II), ya que en el

efonidipino las diferencias que se observan en el número de efectos secundarios para ladosis doble o la simple, no resultan significativas (Tabla II1) .

En definitiva, si bien la dosis alta parece acompañarse de un mayor número deefectos secundarios en ambos fármacos, estos resultados demuestran que dicha relación

solo resulta significativa en el grupo del amlodipino, pudiendo concluir por tanto que apriori, los pacientes toleran mejor la dosis alta de efonidipino que la de amlodipino, o loque es lo mismo, que la dosis doble de efonidipino resulta más segura que la de

amlodipino . Estos datos no hacen más que reforzar los obtenidos en estudios previos en

Japón, en los que ya se pone de manifiesto la buena tolerancia y seguridad del fármaco .

Valor gl Sig . asintótica Sig . exacta Sig . exacta(bilateral) (bilateral) (unilateral)

Chi-cuadrado de 2.766(b) 1 .096PearsonCorrección porcontinuidad(a)

1 .989 1 .158



Asociación lineal por 2.747 1 .097lineal

N de casos válidos 1461 1

a. Calculado sólo para una tabla de 2x2 .b . 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5 . La frecuencia mínima esperada es 7.29 .c. Tratamiento = Efonidipino



Los siguiente gráficos, ilustran el número de efectos secundarios que aparecen

con ambos fármacos en las visitas 5 y 6, en total y separados por dosis.

20

18

16

14

12

Tratamiento

Amlodipino

Efonidipino

RESULTADOS



Dosis inicial

Dosis doble

Dosis

RESULTADOS

Con respecto a la duración del tratamiento podemos decir que del total de los

186 pacientes analizados, concluyeron el ensayo 80 en el grupo del amlodipino y 83 en

el grupo del efonidipino .

Si se tienen también en cuenta los pacientes que tuvieron algún efecto

secundario durante el periodo placebo, aparecen un total de 39 pacientes preasignados al

grupo del amlodipino y de 37 preasignados al grupo del efonidipino .

En el grupo del amlodipino, 4 no recibieron tratamiento activo puesto que se

retiraron del estudio durante el periodo placebo (1 pacientes en V1 y 3 pacientes en V2).

De los 35 pacientes restantes (los randomizados), 2 se retiraron en V3, 1 en V4 y 1 en

V5 . Los otros 31 completaron todos el estudio .

En el grupo del efonidipino, 4 de ellos no recibieron el fármaco por el mismo

motivo (4 pacientes retirados en V2) . De los 33 pacientes restantes (los randomizados),

3 se retiraron en V3 . Los otros 30 completaron ?todos el estudio .

127

20

10

TratamientoCN _m .AmlodipinoU(1)

0 Efonidipino



RESULTADOS

Se han detectado 5 grandes grupos de efectos secundarios a lo largo del estudio,

que podemos resumir en los siguientes :

Cefalea

Edemas maleolares

Efectos vasomotores (rubefacción de cara o piernas, prurito facial o de otras partesdel cuerpo, sofocos, palpitaciones, nicturia)

Mareos

Trastornos digestivos (diarrea, dispepsia, dolor abdominal inespecífico, dolorepigástrico, estreñimiento, mal sabor de boca, sequedad de boca, pirosis, nauseas ovómitos) .

De ellos, los más representativos en ambos grupos de tratamiento y probablemente

los que con más probabilidad pueden ser achacados a los fármacos, son los tresprimeros .



50

45

40

35

30

25

20

30

25

20 -I

15

Número de efectos secundarios por visita

VISITA

Número de efectos secundarios por visita y por tratamiento

VISITA

RESULTADOS

Tratamiento

-Amlodipino

-Efonidipino



RESULTADOS

4.7.- RE,SUMEN DE LA EVALUACION DEL LABORATORIO CLINICO

Se realizaron determinaciones bioquimicas a todos los pacientes incluidos en el

ensayo, en cada una de las visitas así establecidas (V0, V2 y Y6). En cualquier caso, en

términos generales, los valores analíticos obtenidos no guardan en principio ninguna

relación con la toma de la medicación del ensayo, ya que en su mayoría estaban fuera de

rango en la visita 0 (valores basales).

Los valores que hemos considerado fuera del rango normal, para cada uno de los

parámetros bioquímicos son los siguientes:

Valores nomales de los parámetros bioquímicos

Glucosa: > 140 mg/dlCreatinina: > 1.4 mgidlÁci¿o urico: > 8.1 mg/dlBilirubina total: >-1.3 mg/dlProteínas totales: > 8.lgr/dlFosfatasa alcalina: > 280 UI/L (unidades internacionaleVlitro)SGOT: > Í2UI{LSGPT: > 52UI/LLDL: >170 mg/dlHDL: < 31 mg/dlColesterol total > 25I mgldlTriglicéridos: > 201 mg/dlNa*: > 146 mmoVl (milimolesilitro)Kf: > 5.4 mmol/LCa#: >2.7 mmol|l.-Cl+: > ll2 mmoL

El análisis de esos datos demuestra que en principio, tanto cuando son considerados

ambos farmacos en su conjunto, como cuando se analiza la acción de ambos fármacos por

separado, no se producen modificaciones significativas a lo largo del tratamiento en ninguno

de los parámetros bioquímicos evaluados.

Podemos concluir por tanto que Efonidipino se comporta de manera segura no

alterando el perfil glucídico ni lipídico de los pacientes, por lo que tampoco altera el perfil

aterogénico de la muestra seleccionada. Los presentes resultados no hacen mas que corroborar

los de estudios previos realizados en Japón, que ya ponían de manifiesto la buena tolerancia

analítica del farmaco efonidipino.

r30



5.- DISCUSIÓN.



DISCUSIÓN

El objetivo habitual de los ensayos clínicos es el de evaluar la eficacia y

seguridad de los farmacos, generalmente comparándolo con otro ya conocido que tenga

unas características similares.

Los datos extraídos de un ensayo clínico deben, por tanto, ser analizados por

grupo de tratamiento, y ofrecer un resultado global final. Sin embargo, un ensayo

clínico ofiece la posibilidad de obtener una gran cantidad de datos que pueden ser

analizados en muchas subpoblaciones.

Cuando hablamos de hipertensión, la eficacia final del farmaco es un dato muy

complejo, pues son muchas las variables con las que tenemos que jugar, y tanto el

diseño del ensayo, como las premisas iniciales, deben quedar claras. Debemos

aprovechar ctrantas posibilidades tengamos para su aruálisis.

En la práctica habitual del diagnóstico de la hipertensión leve - moderad4 el

clínico tiene a su alcance la medida en consulta de la presión arterial. A partir de ella y

basándose en los criterios objetivos que ofrece su profesionalidad, tiene la posibilidad

de utilizar otros criterios diagnósticos (por ejemplo la MAPA), proponer un tratamiento,

y vigilar la eficacia de dicho tratamiento, utilizando cuantos métodos ha puesto en

práctica para el diagnóstico.

Por lo tanto, para evaluar la eficacia antihipertensiva de un farmaco en un

ensayo clínico, debemos acudir como primera opción a la medida en consulta de la

presión arterial, posteriormente, extraer cuantos resultados estén a nuestro alcance, y

analizarlos en las subpoblaciones que consideremos importantes, comparado dichos

datos con otro medicamento va conocido.

Si bien parece lógico que cada paciente debe ser tratado de forma individual, al

valorar un nuevo medicamento, los datos deben ser tratardos en conjunto, representando

a la población general.

En hipertensión, la medida de la PA en consulta depende de muchos factores,

pero más aun la medida ambulatoria de 24 horas. A pesar de que se hayan propuesto

índices de valoración (TP, Homogeneidad...), todos tienen sus problemas de

131



DISCUSIÓN

interpretación, sobre todo, cuando se agrupan los obtenidos en un gran número de

pacientes .

Además, los subgrupos a analizar dentro de un ensayo, pueden ser tantos comopacientes hayan participado .

Si la medicina basada en la evidencia propone utilizar las técnicas diagnósticasy tratamientos farmacológicos conocidos que han dado resultado, en realidad, un ensayoclínico comparado, no es mas que un intento de acotación en el tiempo y en el númerode pacientes, de la propuesta de la medicina basada en la evidencia .

Independientemente de esto, sólo es posible poner en el mercado un nuevofármaco que haya sido evaluado y comparado con otro similar (indicaciones, grupoterapéutico, grupo químico molecular, mecanismo de acción similar. . .), y dichomedicamento debe corroborar los datos obtenidos en la preclínica, si no es así, es que elmedicamento ensayado no es lo que se espera .



DISCUSIÓN

5.1.- MEDIDAS DE LA PRESIÓN ARTERIAL CLÍNICA Y

AMBULATORIA

El concepto actual del tratamiento de la hipertensión arterial incluye el concepto

de control del riesgo cardiovascular global en cada sujeto hipertenso (59) . Por ello, el

enfoque terapéutico deberá, cada vez más, orientarse no sólo mantener los niveles

tensionales dentro de la normalidad sino contemplar otros aspectos de gran importancia

como son, que la disminución de la presión arterial no se produzca de forma brusca, sea

duradera en el tiempo, y tenga la menor variabilidad. Esto producirá una mayor calidad

de vida de los pacientes y el control individualizado del riesgo cardiovascular (59 - 61) .

El estudio Hypertensión Optimal Treatment (HOT) (62) demostró que cuando

un tratamiento antihipertensivo disminuye la tensión arterial diastófca hasta cifras

inferiores a 90 mm Hg, puede producirse un descenso adicional de la incidencia de

problemas cardiovasculares .

Al considerar el tratamiento racional de la hipertensión y a la vista de la

variación fisiológica de esta enfermedad, es muy importante que la presión arterial se

controle adecuadamente en todo momento (63), por lo que la terapia farmacológica

deberá ser efectiva a lo largo de las 24 horas del día .

Se debe tener en cuenta que los valores de presiones arteriales obtenidos en

consulta, tienen una escasa correlación con la tensión arterial fuera de aquella (64 - 67),

por lo que se hace necesario investigar si el tratamiento antihipertensivo modifica la

tensión arterial durante la vida cotidiana de los pacientes.

Cuando se estudian la PAD y la PAS de un grupo de pacientes hipertensos, las

tensiones arteriales sistólicas y diastófcas de 24 h previas al tratamiento son inferiores a

los correspondientes valores clínicos (62, 64 - 74) .



Una vez tratados dichos pacientes, todos los estudios coinciden en que:

DISCUSIÓN

1 . El tratamiento disminuyó tanto la tensión arterial ambulatoria diastólica

como la sistólica a lo largo de las 24 h.

2 . Los descensos de la presión arterial ambulatoria fueron menores que los

correspondientes a la tensión arterial clínica, sin embargo, los valores

clínicos y los obtenidos de la MAPA, se aproximaron más durante eltratamiento que antes del mismo .

Estos resultados sugieren que los tratamientos antihipertensivos, controlan

adecuadamente la tensión arterial, no sólo en el momento que ésta se medía en un

contexto clínico, sino también a lo largo del intervalo de 24 h; Ademas, el descenso, aveces agresivo, de la tensión arterial clínica, no se asoció a una disminución excesiva dela tensión arterial a lo largo del día y de la noche .

Las explicaciones ofrecidas de porqué la tensión arterial obtenida en la MAPA,disminuye menos que la clínica, son diversas .

a.- En primer lugar, el descenso de la tensión arterial clínica, puede deberse, enparte a un efecto placebo, al que la ambulatoria es menos sensible (74) . Esta explicación

es improbable en los resultados ofrecidos en esta tesis, puesto que el periodo de lavado

se acompañó de un aumento significativo de la tensión arterial.

b.- En segundo lugar, en casi todos los estudios, aparecen pacientes que teníanvalores de la tensión arterial ambulatoria por debajo de los puntos de corte entrehipertensos y normotensos ambulatorios (69, 70), es decir, siempre se debe tener encuenta la hipertensión clínica aislada o de bata blanca (75 - 78) .

En los resultados obtenidos en esta tesis, el criterio principal de selección depacientes era la medida clínica de la tensión arterial, que debía estar entre 95 y 115

mm/Hg al final de la visita 2 . Hubo dos pacientes que se retiraron del estudio antes deque se les administrara el tratamiento activo (durante el periodo de lavado), puesnormalizaron su tensión clínica .



DISCUSIÓN

Sin embargo, y de acuerdo con los investigadores, también se retiraron del

estudio, 9 pacientes durante el tratamiento activo, atendiendo a su normotensión

ambulatoria, por lo que este tipo de pacientes no entran en este estudio .

c.- Por tanto, La explicación mas plausible a este hecho es que, en la población

general, las diferencias entre las tensiones clínicas mas elevadas, y las tensiones

arteriales medias de 24 h menores, decrezcan, a medida que lo haga el valor tensional

clínico por efecto del tratamiento, llegando incluso a superponerse aproximadamente a

los 80 mm Hg (69, 70) . Es decir, el punto de alerta de una posible hipertensión, lo

ofrece la. medida clínica, y puede ser corroborado por la ambulatoria . Con el

tratamiento, si el paciente es controlado y responde, los valores ambulatorios y clínicos

tienden a igualarse. Este hecho, corroborado en estos ensayos, es coincidente con los

resultados obtenidos en esta tesis .

En otros estudios consultados, se constata que el índice valle / pico, y el índice

de homogeneidad, tienden a aumentar, progresivamente, a medida que disminuye la

tensión arterial clínica diastólica cuando el paciente está bajo tratamiento . La

disminución de la tensión arterial, con determinados fármacos, puede conseguir una

distribución mas homogénea del efecto antihipertensivo durante las 24 h. Esto es una

ventaja, puesto que un tratamiento eficaz, debe incluir, no sólo la magnitud de la

respuesta antihipertensiva, sino, hasta que punto ésta es equilibrada a lo largo de las

24 h (79, 80)

Una respuesta antihipertensiva homogénea es sinónimo de menor variabilidad de

la tensión arterial en el tiempo (71), lo que se traduce en una mayor protección del daño

orgánico (81-84) .

Otro hecho, no menos importante, es el estudio de la frecuencia cardiaca (FC),

puesto que, en la bibliografia consultada (64, 65, 67), se destaca el hecho de que

algunos fármacos calcioantagonistas derivados de la dihidropiridina, no aumenten la

FC, incluso sin la administración concomitante de R -bloqueantes . Es decir, que no

provoquen taquicardia, ni durante las actividades de la vida diaria, ni en un contexto

clínico .



Cabe por tanto destacar los resultados obtenidos para el Efonidipino en este

punto, en los que, sin el concurso de R -bloqueantes, el Efonidipino, no sólo no

mantiene, sino que provoca una pequeña. disminución de la frecuencia cardiaca, que noobstante, llega a ser significativa (ver pág 95 y siguientes y representaciones gráficaspágina 101, 104 - 106)

Por lo anteriormente expuesto, es lógico pensar que, la medida de eficacia de untratamiento antihipertensivo, debe conjugar los siguientes parámetros :

l .

Valores clínicos de la presión arterial2 .

Valores ambulatorios de la presión arterial3 .

Índice valle / pico

4. Índice de homogeneidad

DISCUSIÓN



5.2.- INDICE TP E ÍNDICE DE HOMOGENEIDAD

DISCUSIÓN

El concepto de índice TP aparece en uno de los informes de la FDA (85)

concerniente a las normas propuestas para la evaluación clínica de los fármacos

antihipertensivos . En este informe, se parte de la base de que el efecto antihipertensivo

de un fármaco tendría que conservar la mayor parte de su acción, observada en el pico

(mayor descenso de presión arterial después de la administración), en el momento del

valle (antes de la siguiente administración)

El índice TP es la relación entre la disminución de presión arterial al final del

intervalo de la dosis (valle) y la máxima disminución conseguida después de administrar

el fármaco (pico) .

Indica el tanto por ciento de reducción de presión arteríal que se conserva alfinal del intervalo de dosificación, es decir, antes de administrar la siguiente dosis . Porejemplo, para un fármaco antihipertensivo que se administra una vez al día por lamañana, si el índice TP es de un 70%, quiere decir que al día siguiente por la mañana, a

la misma hora, la reducción de presión arterial es el 70% de la máxima reducciónconseguida. Si el índice TP fuera del 100% la reducción de presión arterial a la hora 24de administrar el fármaco sería la misma que la máxima reducción conseguida despuésde su administración. Un índice TP aceptable tendría como valor el 50% al 66% (86 -88) .

Metodológicamente el cálculo del TP plantea una serie de problemas que todavíano están totalmente resueltos (89) . Los más importantes son :

1 . Medida del valle (trough) . Una de las mayores imprecisiones a la hora decalcular el valle es la gran indefinición con respecto a la hora de la toma del

fármaco, de forma que tanto en los ensayos clínicos como en la vida

cotidiana no se ingiere siempre a la misma hora. Pequeñas variacionespueden variar el valle y consiguientemente el índice TP.



DISCUSIÓN

2. Medida del pico . El punto de máximo efecto antihipertensivo varía entre los

pacientes, especialmente en lo que concierne a fármacos con una vida de

acción larga, por lo que se requieren constantes mediciones de presión

arterial para identificar el pico . Por otra parte, las variaciones diurnas de

presión arterial pueden hacer que no coincidan el efecto pico con el efecto

máximo antihipertensivo en un sujeto determinado . Para intentar paliar este

problema es fundamental el conocimiento del perfil diurno de presión

arterial y el efecto placebo, consiguiéndose en estudios prospectivos

controlados con placebo y MAPA.

3 . La variabilidad intrínseca de la presión arterial así como reacciones de alerta

pueden modificar una medida de presión arterial.

El índice TP es una medida que nos ayuda a escoger el intervalo de dosificaciónde un fármaco . Un índice TP bueno evita descensos bruscos en las primeras horas oescasez de efectos en las últimas horas, con lo que se evita un incremento de las

oscilaciones de la presión arterial. Si bien se ha asociado un incremento de lavariabilidad de la presión arterial con la afectación del órgano diana, hoy por hoy, no seha demostrado en estudios prospectivos diseñados a tal fin, que un buen TP se asocie a

una disminución de la morbimortalidad cardiovascular asociada a la hipertensión

arterial (79) .

Teóricamente, un fármaco con un buen índice TP cubre parte del ascensomatutino de la presión arterial, que es el momento en el que se concentran la mayoría delos eventos cardiovasculares . Por otra parte también se podría argumentar que índices

TP muy elevados podrían disminuir excesivamente la presión arterial por la noche ypudiera ser perjudicial en pacientes con cardiopatía isquémica (90, 91) .

En esta tesis, el índice T/P de PAS fue de 0.80 para amlodipino y 0.72 para

efonidipino (n.s) y el TIP de PAD fue de 0.81 para amlodipino y 0.70 para efonidipino(n.s), superando ambos los límites recomendados como aceptables .

Este dato, tomado de forma aislada, no aportaría la suficiente información sobreel comportamiento de ambos fármacos, por lo que se debe acompañar de otros

13 8



DISCUSIÓN

parámetros de interés, como es el índice de homogeneidad, los valores de la FC tomados

de forma ambulatoria, e indudablemente, la medida en consulta de la presión arterial

con un esfingomanómetro .

Como ya se ha dicho, el índice de homogeneidad valora la respuesta

antihipertensiva a lo largo del tratamiento . Este índice considera la reducción de PA

horaria obtenida a lo largo de las 24 horas y la relaciona con una medida de

variabilidad, como es la desviación típica de estos descensos. Así el índice es el cociente

entre el valor medio de los descensos horarios de 24 horas y el valor de su desviación

típica (92) .

El índice de homogeneidad cuantifica la respuesta al tratamiento

antihipertensivo . Los fármacos mas eficaces serían aquellos que presenten un perfil

homogéneo, puesto que a menor variabilidad en la respuesta hipotensora, existe una

mayor protección del daño orgánico (92, 93)

En esta tesis, los índices de Homogeneidad para la PAS fueron de 1,25 paraamlodipino, y 1,14 para efonidipino, y para la PAD de 1,03 para amlodipino y

efonidipino .

Por lo tanto, aunque el índice valle pico pueda estar de alguna manera

controvertido, los datos obtenidos para este índice se correspondieron en ambos

fármacos, del mismo modo que los datos obtenidos para el índice de homogeneidad, queademás tienen la ventaja de que la información que proporcionan, es independiente del

momento del día en que se toma la medicación y de la variabilidad individual de cada

paciente (92, 93) .

En otros estudios en los que se analiza de forma conjunta el índice TP y el dehomogeneidad, se ha demostrado que alcanzar cifras menores de tensión arterial,

conlleva una mayor homogeneidad del efecto antihipertensivo (68, 93) . Este dato es

consistente con los obtenidos en esta tesis .



5.3.- ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS

DISCUSIÓN

Como ya se ha dicho, el Efonidipino HC1 es un nuevo calcioantagonista de lafamilia de las 1,4 DHP sintetizado por Nissan Chemical Industries, Ltd . En Japón, queposee unas características y propiedades que le diferencian claramente de otros Caantagonistas convencionales.

La eficacia y seguridad de Efonidipino HCL en la HTA leve a moderada, ya hasido demostrada sobradamente en pacientes japoneses. Estos estudios (fases I a IV), nopublicados y de propiedad interna de Nissan Chemical Industries Ltd . son los que hanavalado la puesta en el mercado japonés el fármaco.

Para poder demostrar la eficacia y seguridad de este producto en caucásicos, ycon el objetivo principal de demostrar que al menos era igual de seguro y eficaz que elfármaco de referencia de la misma familia más utilizado hasta el momento, se puso enmarcha un ensayo clínico multicéntrico (12 Centros) en FASE III, en 190 pacientes,doble ciego comparado con Amlodipino .

Los resultados de eficacia de dicho ensayo han sido objeto de esta tesis,realizándose a su vez un análisis riguroso de los resultados obtenidos en la MAPA, conel propósito de demostrar la eficacia comparada de ambos fármacos, su capacidad deprolongar su acción en el tiempo sin producir bajadas bruscas de la tensión arterial, y subaja variabilidad en ese tiempo, lo que implica una mayor protección de daño orgánico .

Entraron en el ensayo 186 pacientes y se randomizaron 173 . Hubo 37 abandonos(13 pre-randomización y 24 post-randomización), con lo que el número total depacientes válidos y que por tanto finalizaron el ensayo fue de 149 (74 de amlodipino y75 de efonidipino, 81 mujeres y 68 varones) .

Ambos grupos resultaron balanceados en sexo, edad y peso . La edad media fuede 57,2 años para el amlodipino y 55,4 para el efonidipino (n.s) . El peso medio fue de78,2 Kg para el amlodipino y 78,3 para el efonidipino . El 58.4% de los pacientesduplicó la dosis, similar en ambos grupos.

140



El diseño del estudio, el número de pacientes necesarios, así como su

aleatorización ha demostrado ser la correcta, lo que se justifica con los resultados

obtenidos, que han permitido comparar ambos fármacos no sólo en lo referente a las

premisas iniciales de eficacia, sino en una gran cantidad de subpoblaciones que también

han sido analizadas.

Eficacia

DISCUSIÓN

Con respecto a la eficacia, la PAS media bajó de 159.4 a 141 .4 mm de Hg con

amlodipino (p<0.0005) y de 157.1 a 142.7 mm de Hg con efonidipino (p<0.0005) . La

PAD media bajó de 100.2 a 88.4 mm de Hg con amlodipino (p<0.0005) y de 100.2 a

88.2 mm de Hg con efonidipino (p<0.0005) . Los descensos tensionales entre ambos

grupos no obtuvieron diferencias significativas.

Entendemos por control de la presión arterial, cifras de PAD<90 mm de Hg y/o

cifras de PAS<140 mm de Hg, al final del tratamiento . El porcentaje global de pacientes

controlados en la PAD es del 68.5%, aumentando este porcentaje en el caso del

Efonidipino (70.7%) y disminuyendo en el Amlodipino (66.2%), aunque sin alcanzar

diferencias estadísticamente significativas .

El porcentaje global de pacientes controlados en la PAS es del 55%,

acentuándose este porcentaje en el caso del Efonidipino (62.7%) y disminuyendo en el

Amlodipino (47.3%) ; aunque las diferencias tampoco resultan estadísticamente

significativas, están muy próximas a la significación (p = 0.059) .

Cuando consideramos el control conjunto de ambas presiones (PAD y PAS), el

porcentaje global de pacientes controlados se reduce al 48 .3%, acentuándose de nuevo

este valor en el efonidipino (56%) y reduciéndose en el amlodipino (40.5%), aunque sin

alcanzar diferencias significativas .

De los resultados anteriores, se observa una clara tendencia del Efonidipino para

controlar la PAD y/o la PAS en un mayor porcentaje de pacientes hipertensos que el

amlodipino . En el caso de la PAS, las diferencias existentes entre ambos fármacos para

controlar la HTA resultan prácticamente significativas .



DISCUSIÓN

Se entiende por respuesta al tratamiento, cuando la PAD final ha descendido 10

o más mm de Hg y/o la PAS 20 o más mm de Hg con respecto a las PAD y PAS

iniciales. El porcentaje global de respuesta diastólica es del 64.4%, acentuándose este

valor en el Efonidipino (68%) y disminuyendo en el Amlodipino (60.8%), aunque sin

alcanzar diferencias estadísticamente significativas .

Ocurre lo contrario en el porcentaje global de respuesta sistólica . El total de

pacientes respondedores en la. PAS es del 41 .6%, aumentando ligeramente este

porcentaje en el caso del Amlodipino (44.6%) y disminuyendo en el caso del

Efonidipino (38.7%), aunque sin alcanzar tampoco diferencias estadísticamente

significativas .

Cuando consideramos la respuesta conjunta a ambas presiones (PAD y PAS), el

porcentaje se reduce al 37.6%, siendo prácticamente idéntico en ambos tratamientos .

Podemos concluir de los resultados anteriores, que ambos fármacos consiguen

porcentajes similares de pacientes respondedores al tratamiento, aunque el porcentaje de

pacientes que responden a la PAD es ligeramente mayor con el efonidipino y el

porcentaje de pacientes que responden a la PAS es ligeramente mayor con el

amlodipino, pero sin alcanzar diferencias significativas en ninguno de los casos.

Entendemos por eficacia global al conjunto de pacientes que tras recibir el

tratamiento han respondido y/o han sido controlados desde el punto de vista de la

presión arterial. La eficacia global para la PAD se presenta en el 78.5% de los pacientes,

acentuándose este porcentaje en el efonidipino (81 .3%) y reduciéndose en el andodipino

(75.7%), sin alcanzar diferencias significativas . Análogamente ocurre con la PAS, en la

que tenemos una eficacia global de164.4%, acentuándose este porcentaje en el grupo de

pacientes tratados con efonïdipino (70.7%) y reduciéndose en el grupo del amlodipino

(58.1 %), alcanzando diferencias próximas a la significación (p < 0.1) .

Cuando consideramos la eficacia conjunta para ambas presiones (PAD y PAS),

el porcentaje global de pacientes que mejoran es del 58.4%, acentuándose de nuevo este

valor en el efonidipino (65.3%) y reduciéndose en el amlodipino (51 .4%), aunque sin

alcanzar tampoco diferencias significativas; no obstante, se alcanzan niveles próxim

a

142



DISCUSIÓN

la significación . De los resultados anteriores, se observa que desde el punto de vista de

la eficacia global, Efonidipino consigue mayores niveles de eficacia diastólica y/o

sistólica que amlodipino, aunque estas diferencias en términos generales no sean

estadísticamente significativas .

El índice T/P de PAS fue de 0.80 para amlodipino y 0.72 para efonidipino (n.s) y

el T/P de PAD fue de 0.81 para amlodipino y 0.70 para efonidipino (n.s), superando

ambos los límites recomendados como aceptables.

El índice de homogeneidad para PAS fue de 1 .25 para amlodipino y de 1 .14 para

efonidipino (n.s) y para la PAD de 1 .03 para amlodipino y efonidipino (n.s) .

Algo similar ocurre con los promedios de las reducciones de la PAD y PAS a lolargo de las 24 horas de tratamiento, siendo de 9.45 y 14.34 mm de Hg respectivamenteen el caso del Amlodipino, y de 9.27 y 14.55 mm de Hg en el caso del Efonidipino .

La FC no sufrió elevaciones con ninguno de los dos fármacos, pasando de 76.3 a76.2 con el amlodipino y de 75 .9 a 73.9 con el efonidipino . Efonidipino produjo inclusoun ligero descenso de la FC (p < 0.0001) .

Ambos fármacos alcanzarían su máxima eficacia en términos de reducción de laPAD y PAS, a las 4-4.5 horas de haber iniciado el tratamiento .

Para ninguno de los dos tratamientos existió una relación significativa dedependencia entre mejoría de la FITA (eficacia) y edad, sexo, dosis del fármaco,tabaquismo, o índice de masa corporal.

La dosis óptima diaria de efonidipino resultó ser la de 20-40 mg/dia. En suconjunto, el 58.4% de los pacientes necesitaron dosis doble (P2-PLUS=40 mg/dia) pararesponder y/o estar controlados en sus cifras de presión arterial . En el grupo tratado conefonidipino, este porcentaje fue del 62.7% y en el grupo tratado con amlodipino fue del54.1 %, no siendo estas diferencias significativas.



DISCUSIÓN

La diferencia en cuanto a eficacia en términos de PAD en los pacientes que

tomaron dosis simple (P2=20 mg/dia), resulta casi significativa con respecto a la

eficacia observada con la dosis doble (P2-PLUS), pasando de un 85.3% de eficacia al

67.5% en el caso del amlodipino y de un 85.7% al 78.7% en el caso del efonidipino .

Esta disminución global en la eficacia con respecto a la dosis simple escompletamente normal y esperada, ya que en principio los pacientes que necesitaron

dosis doble de uno u otro fármaco, fueron pacientes no controlados al final de la visita 4

y en consecuencia, pacientes que de entrada pueden considerarse como más resistentesal tratamiento . Lo mismo ocurre con la PAS; pasamos del 67,6%% de eficacia con ladosis simple al 50% en el caso del amlodipino y del 78.6% al 66% en el caso delefonidipino . Puede apreciarse que con ambos fármacos, el porcentaje de pacientes quemejoran con la. dosis doble es mayor al esperado .

De cualquier forma, podemos concluir que pese a haber habido algún pacientemás que ha recibido dosis doble en el caso del efonidipino, cuando analizamos la dosisdoble en términos de eficacia, podemos ver una clara tendencia del efonidipino asuperar al amlodipino en el porcentaje de pacientes que mejoran con dicha dosis,aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos detratamiento .

Sí que existió por el contrario una diferencia significativa entre eficacia y tipo dehipertensión. La relación entre el tipo de hipertensión y la eficacia diastólica resultasignificativa en la muestra del estudio, mejorando más pacientes con hipertensión leve(60) de los esperados (55) (p=0.048), lo que supone un 85 .7% de mejoría para estegrupo. No ocurre así con la hipertensión moderada, donde el porcentaje global demejoría es del 72.2%.La relación entre el tipo de hipertensión y la eficacia sistólicasigue la misma tendencia, aunque en este caso no resulta significativa.

Cuando particularizamos por tratamientos, se observa que la dependenciadetectada entre el tipo de hipertensión y la eficacia diastólica se centra en el grupo depacientes tratados con Amlodipino (p= 0 .033), resultando no significativa en el grupode pacientes tratados con Efonidipino (p= 0.768).



DISCUSIÓN

De los anteriores datos, podemos concluir que el Amlodipino resulta más eficaz

para controlar la PAD en los pacientes con hipertensión leve que en los pacientes con

hipertensión moderada. Sin embargo, la mejoría de la PAD observada con el

Efonidipino es independiente del tipo de hipertensión inicial de los pacientes, siendo elporcentaje de pacientes que mejora muy similar en los grupos de hipertensión leve

(83 .8%) y moderada (78 .9%) . Ello implica un mayor espectro de acción para elEfonidipino que para el Amlodipino, puesto que la eficacia de este último seconcentraría como ya hemos visto en la HTA leve .



6.- CONCLUSIONES



CONCLUSIONES

1 .- Efonidipino es tan eficaz como amlodipino en la HTA ligera a moderada, en

pacientes caucásicos, ofreciendo un mayor espectro de acción.

2.- Efonidipino controla la PAD y/o la PAS en un mayor porcentaje de pacientes

hipertensos que el amlodipino . En el caso de la PAS, las diferencias existentes entre

ambos fármacos para controlar la HTA resultan prácticamente significativas .

3 .- El porcentaje de pacientes que responden a la PAD es ligeramente mayor con el

efonidipino y el porcentaje de pacientes que responden a la PAS es ligeramente mayor

con el amlodipino, pero no alcanzan diferencias significativas en ninguno de los casos .

4.- Efonidipino consigue mayores niveles de eficacia diastólica y/o sistólica que

amlodipino, aunque estas diferencias en términos generales no sean estadísticamente

significativas .

5 .- Efonidipino obtiene unos índices T/P y de homogeneidad similares a los obtenidos

por el amlodipino, siendo estos valores óptimos, lo que implica eficacia en el control de

la HTA ligera a moderada .

6.- La respuesta antihipertensiva al tratamiento se produce sin caídas bruscas de la

presión arterial, duradera en el tiempo, y presenta un perfil homogéneo, pudiéndose

concluir que ambos fármacos presentan, por tanto, una protección de los órganos

dañados por la HTA comparable.



7.- BIBLIOGRAFIA



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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi...

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