4 Abril de 2008

Dr. Cervantes

CÁNCER DE PÁNCREASEPIDEMIOLOGÍALos datos al respecto nos dan una idea del grado de fracaso que arrastra la medicina oncológica

en lo que se refiere a esta enfermedad.

- Incidencia

Varones, último puesto entre los diez primeros cánceres

Mujeres, ni siquiera esta entre los diez primeros cánceres

Son datos referidos a 2008 así que os los pongo bien clarito porque, lo que aquí dice va a misa.

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- Mortalidad

Varones, asciende al cuarto puesto, de hecho prácticamente toda la incidencia

muere

Mujeres, pasa a ocupar también el cuarto puesto entre el total de cánceres

Se trata por tanto de un problema sanitario de primer orden. Destacar que, mientras que el

resto de canceres han experimentado un descenso en sus cifras, el de páncreas mantiene

niveles estables que hacen sospechar lo difícil que será sacarlo adelante y aun mas si

consideramos el poco presupuesto que tiene destinado, por ejemplo al comparar con el

cáncer de próstata.

90% adenocarcinomas ductales

5-10% tumores de las células de los islotes

70% cabeza

20% cuerpo

10% cola

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FACTORES ETIOLÓGICOSSe sabe poco al respecto, aunque hay algunos que sí se observan de forma constante.

El tabaquismo hace que la enfermedad sea dos o tres veces mas frecuente en fumadores.

Pancreatitis crónica y diabetes mellitus de larga evolución suponen aumento de riesgo

también. Lo mismo ocurre con la obesidad.

Por otro lado, el abuso de alcohol, la colelitiasis o el café no se consideran factores de

riesgo, si no más bien factores de confusión.

PATOGENIASi atendemos a como se genera el cáncer, cabe destacar que en el 75-100% de los

pacientes existen mutaciones en los genes K-ras, de lo cual se deduce que algo que

favorece esta mutación interviene en la patogenia del cáncer de páncreas. También se

observa alteraciones en her2-neu, AKT2 y MYB. A estos oncogenes hay que sumarles

delecciones en los genes supresores: p53 (40-75%) y CDKN2, que regulan las ciclinas del

ciclo celular. También se asocia el cáncer de páncreas con mutaciones en p16, DPC4 y

BRCA2

Respecto a la progresión del cáncer se acepta un modelo en el que las primeras etapas

corresponden a una neoplasia intraepitelial, con transformación neoplásica de la mucosa

normal. Se produce acumulo de mutaciones K-ras, amplificaciones de her2-neu y cambios

en p16, p53, DPC4 y BRCA2. Lo realmente importante es la suma de todos los eventos

moleculares para hacerse invasor.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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El diagnóstico es, por desgracia, tardío y difícil por la ubicación en el espacio retroperitoneal

que requiere la alteración de estructuras adyacentes para dar clínica.

Son síntomas y signos comunes: el dolor abdominal, la pérdida de peso y la ictericia.

Dolor: visceral, retroperitoneal, lacerante, a veces irradia desde epigastrio a espalda.

Empeora acostado y mejora algo cuando el paciente se inclina hacia delante. La aparición

de un dolor intenso sugiere invasión retroperitoneal y afectación de plexo solar, por lo tanto,

enfermedad ya avanzada.

Dolor transitorio más hiperamilasemia indica pancreatitis aguda secundaria a obstrucción

ductal por el tumor.

Pérdida de peso: se observa importante situación de caquexia debida a la anorexia y a la

malabsorción.

Ictericia: se da en el 80 % de los tumores de cabeza de páncreas por obstrucción biliar. El

tumor lesiona las vías biliares al comprimir el colédoco. Puede ser tanto precoz, como tardía.

La mayoría con molestias abdominales importantes.

Otras manifestaciones menos frecuentes son:

Intolerancia a la glucosa: resultado de la pérdida de función pancreática endocrina

asociada, suele hacerse el diagnostico de DM algún año antes.

Vesícula palpable: es muy raro, en menos del 50% de los casos vemos como la vesícula

biliar inicialmente normal, aumenta de tamaño al comprimir por el estasis que se genera

(signo de Courvoisier). Hoy el TAC nos permite no llegar a este punto.

Fenómenos paraneoplásicos: producción de sustancias pseudotromboplastínicas que

favorecen la trombosis venosa y la tromboflebitis migratoria (Sd. De Trousseau),

sobretodo en tumores de carácter mucinoso.

Hemorragia digestiva por varices originadas por compresión del sistema venoso portal por

el tumor y esplenomegalia, por aprisionamiento canceroso de la vena esplénica.

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DATOS DE LABORATORIONingún dato es específico, puede existir ictericia obstructiva, por la compresión de la vía

biliar, con aumento de la bilirrubina directa, heces acólicas y coluria.

Puedo valorar también la hiperglucemia y la elevación de CA19.9 > 600 mU/ml. Este último

no se usa como diagnóstico pero tiene su utilidad en el seguimiento, sobretodo cuando está

por encima de los niveles mencionados.

PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOSTécnicas de imagen: hoy es esencial el TAC helicoidal, nos permite explorar todo el

organismo, y tiene gran sensibilidad y especificidad. Con este detecto el tumor y además

puedo hacer un diagnostico de extensión y adjudicar el TNM.

De todos modos, cuando se sospecha clínicamente la enfermedad en una paciente, se

realiza una ecografía abdominal para observar vesícula biliar y páncreas, veo dilataciones

en vía biliar y metástasis hepáticas isodensas y pequeñas que son difíciles ver en el TAC.

Mediante endoscopia exploraré tubo digestivo superior para descartar úlcera peptídica y

hernia hiatal.

Cuando las circunstancia clínicas indican una valoración diagnostica adicional,la

colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, ERCP, y la ecoendoscopia clarifican

algunos datos ambiguos.

La colangioresonancia a veces permite distinguir neoplasias benignas y malignas.

La angiografía ha sido sustituida por las nuevas técnicas.

Con independencia de los resultados obtenidos en estas pruebas, es obligada la

confirmación histológica del supuesto cáncer de páncreas para estar absolutamente seguros

de la malignidad.

ESTADIOS CLÍNICO RADIOLÓGICOSDistinguimos tres formas anatomoclínicas del cáncer de páncreas:

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– Resecable , la única curable

• T1-2 Nx M0, casi nunca existen ganglios pero requiere mirar en

retroperitoneo donde están las estructuras vasculares que suelen

afectarse

• no afectación del tronco celíaco

• no afectación de la arteria mesentérica superior

• no enfermedad extrapancreática

– Localmente avanzado irresecable , en este caso puede existir opción curativa

quirúrgica pero solo el 10% de esos pacientes sobreviven a los cinco años, por

tanto, es curativa entre comillas.

• T3 Nx-1 M0

• afectación del tronco celíaco o vasos mesentéricos (arteria mesentérica

superior)

– Metastático , diseminado. Es incurable y solo permite tratamiento paliativo, el

cual es muy importante

• metástasis

– hepáticas

– peritoneales

– pulmonares

– óseas

ALGORITMOEs importante, en primer lugar clasificar la enfermedad en metastásica o localizada. Determinar

la existencia o no de metástasis será fundamental para el pronóstico. Si existen metástasis, la

supervivencia será del 50% a los 6 meses, pero si solo está localmente avanzada y no existen

metástasis, la supervivencia se alarga a 12-14 meses. A pesar de esto, en estadios finales todos

harán metástasis hepáticas y morirán.

Ante pacientes con solo afectación locorregional, valoraré la imagen del TAC.

Si existen masas en el TAC, diferenciaré entre enfermedad resecable y aquella que localmente

avanzada e irresecable quirúrgicamente.

Tanto en una como en otra haré PAAF para confirmar diagnostico e iniciar tratamiento.

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Si por el contrario, observo desde un principio que la enfermedad está diseminada, hago PAAF

para confirmar el diagnóstico, por lo general a partir de las metástasis pues desde el tumor

primario será complicado. A partir de ahí daré el tratamiento adecuado.

Vemos como la anatomía patológica del tumor es fundamental, sin embargo, no es fácil, y esto

se debe a la extraordinaria reacción desmoplásica del tumor, que hace preferibles las metástasis

para el estudio AP. Se ven las glándulas atróficas o normales y la reacción desmoplásica.

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El tumor se localiza en un lugar difícil pues en su cara posterior está el retroperitoneo, con vena

cava, aorta y vasos mesentéricos, fácilmente invadidos. Sobretodo la afectación de la arteria

mesentérica superior determina irresecabilidad pues la vena cava es más abordable y permite

actuaciones no tan complicadas.

Siempre que sea posible evitar la laparotomía exploradora, el TAC helicoidal debería aportarnos

suficiente información.

TRATAMIENTO El tratamiento es multidisciplinario. El cáncer de páncreas es una enfermedad raramente curada

con cirugía.

tasas de resecabilidad R0: 10-15%(R0 indica márgenes libres), es importante biopsiar

los bordes y hacer AP, además una extensa afectación retroperitoneal supondrá mal

pronóstico

mediana de supervivencia: 11-13 meses

supervivencia a 5 años: 15-20%

La resección quirúrgica completa sería el único tratamiento eficaz, pero ya sabemos que solo es

posible en el 10-15% de los pacientes, fundamentalmente en los tumores de cabeza de páncreas

en los que la ictericia fue síntoma de presentación. Requiere que no existan signos de

diseminación metastásica ni en Rx tórax ni en TAC abdominopélvico, además de un cirujano

experto. La supervivencia a los 5 años es apenas del 10% pero aun así merece la pena

intentarlo. Además aunque existan recidivas, los pacientes viven 3-4 años más que si no se le

extirpara el tumor.

En los cánceres no resecables la mediana de supervivencia es de 6 meses y se realiza

tratamiento paliativo.

Hoy el cáncer de páncreas se entiende como enfermedad sistémica que requiere tratamiento

adyuvante o posquirúrgico para: - control de la enfermedad micrometastásica

- disminuir las recidivas locales y sistémicas

- retrasar la aparición de recaídas

- aumentar la supervivencia

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- mantenimiento o mejora de la calidad de vida

Realmente se observa su efecto beneficioso sobre la supervivencia.

Ante un cáncer agresivo, locorregional con invasión de vasos y retroperitoneo sistémico con

metástasis a distancia; la técnicas a aplicar son:

quimioterapia o

quimioradioterapia(QRT), si existe problema local importante

En algunas series se ve el buen resultado de la RT asociada a la QT pero en Europa pasa al

contrario. Mientras que la QT aislada sí desplaza la curva de la mortalidad y disminuye el riesgo

de muerte, aumentando la supervivencia; la RT asociada parece tener efectos deletéreos.

Tratamiento adyuvante del carcinoma de páncreas localizado y resecado con intención curativa.

Tratamiento recomendado:

- Gitsg: quimioradioterapia postoperatoria

- John Hopkins: quimioradioterapia postoperatoria

- EORTC: no tratamiento

- ESPAC-1: quimioterapia postoperatoria

Comparo cirugía sola vs. cirugía con tratamiento adyuvante.

Rama de pancreatectomía de ensayos fase III

numero mediana SV SV 5 años

Gitsg 91 11 meses 5%

John Hopkins 31 11,4 8%

EORTC 54 12,6 10%

ESPAC-1 69 14 _ _

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Rama de pancreatectomía y tratamiento adyuvante de ensayos fase III

numero mediana SV SV 2 años SV 5 años

Gitsg 22 21 meses 43% 19%

John Hopkins 31 21 39% 19%

EORTC 54 17 37% 20%

ESPAC-1

QRT

QT

175

238

16

20

35%

39%

_ _

_ _

En resumen, en todos los grupos control con QT postCG la supervivencia está entorno a los 15

meses.

Si la enfermedad metastásica es incurable, va a ser fundamental el tratamiento paliativo. El

problema de la QT es que aplicando fármacos que han resultado tener éxito en otras neoplasias,

en el cáncer de páncreas no ha sido así. El único eficaz ha sido la Gemcitabina, un

antimetabolito.

Busco entonces conocer mejor la biología del cáncer de páncreas para poder desarrollar el

tratamiento a partir de aquí. Aun es poco el éxito en este aspecto.

Otro problema que surge es que el cáncer de páncreas no ofrece un buen mercado, resulta

mucho más atractivo el cáncer de mama; resultado de la propia sociedad, el número bajo de

pacientes, la dificultad de manejo…

El tratamiento paliativo ante enfermedad incurable busca:

• control de los síntomas

• inducir respuestas objetivas

• evitar o retrasar la progresión tumoral

• mejorar o mantener la calidad de vida

• prolongar la supervivencia, en EEUU la Gemcitabina la aumentaba 4-5 meses

Evaluación de la eficacia terapéutica:

• la curación no es un objetivo real

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• la prolongación de la supervivencia es limitada

• la tasa de respuestas objetivas es baja, 4%

• el control de síntomas es esencial

En un ESTUDIO con pacientes en los que analizo el dolor (intensidad y consumo de

analgésicos), estado general y peso (no resultado de edema ni ascitis) observo lo siguiente:

La disminución de dolor o el uso de pocos analgésicos y BEG se consideran beneficio clínico.

También lo considero así si además aumenta el peso.

En cambio, si el peso disminuye o se mantiene no se considera que haya existido beneficio

clínico.

Tengo la ventaja que estoy midiendo los efectos del tratamiento en parámetros que valora el

propio paciente, además de que el beneficio clínico se traduce en aumento de supervivencia.

En el estudio se determina que los efectos del tratamiento son significativos estadísticamente.

- Comparo 5fluorouracilo en bolus con Gemcitabina.

- El tiempo de progresión de la enfermedad con Gemcitabina es de 2’33 meses, con una

mediana de supervivencia de 5’5 meses. A los 12 meses el 18% de los pacientes

estarán vivos.

- Mientras, con 5FU, que lo usaríamos como placebo, el tiempo de progresión de la

enfermedad es de 1 mes, con una supervivencia de menos de 4’5 meses. Solo el 3% de

los pacientes siguen vivos a los 12 meses.

Cuando valoro el beneficio clínico, ¼ de los pacientes mejora el dolor y el estado general con

Gemcitabina, mientras que con el placebo (5FU) solo el 4’8%.

De esto se deduce que la Gemcitabina es un tratamiento paliativo esencial en el cáncer de

páncreas.

Beneficio clínico: utilidades y limitaciones

se ajusta mejor al objetivo real del tratamiento

son medidas complejas para el médico y para los pacientes

han de validarse en ensayos fase III y también frente a otros tipos de tumores

Tendencias actuales en el uso de parámetros de evaluación útiles en el tratamiento del cáncer

prioridad en parámetros basados en datos de pacientes vs. tumor

usar varios parámetros vs. uno sólo

definir el beneficio requerido para justificar el tratamiento

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BIBLIOGRAFÍA- Apuntes de clase

- Diapositivas del profesor

- HARRISON. Principios de Medicina Interna. Ed. 16. Vol. 1. Cáp. 69, Págs. 602-604

Carla Basés Valenzuela

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