Sistemas de Amplificación de la Respuesta Inmune
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Sistemas de Amplificaciónde la Respuesta Inmune
M . Paz 2012
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RESPUESTA INFLAMATORIA• La inflamación es una reacción
vascular de los tejidos que tiene como finalidad eliminar los agentes y a los tejidos lesionados.
• Finaliza con la reparación.
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RESPUESTA INFLAMATORIA• Es una reacción compleja• Se activan numerosos sistemas
enzimáticos del plasma• Intervienen numerosos sistemas de
traducción de la señal.• Se expresan genes que codifican
proteínas.• Hay múltiples interacciones
moleculares entre las células.
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INFLAMACIÓN:Activación de sistemas enzimáticos del plasma• Sistema de CININAS• Sistema de COAGULACIÓN Y
FIBRINÓLISIS• Sistema de COMPLEMENTO
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Respuesta Inflamatoria
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CASCADA DE CININAS
BradicininaPotente inductor de la
vasodilatación.Aumenta la permeabilidad
vascular. Induce el DOLOR.
Sistema de péptidos de bajo peso molecular derivados de los precursores plasmáticos, mediante una división proteolítica.
El sistema es activado por una de las proteínas de la coagulación: Factor de Hageman
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CASCADA DE CININASSe inicia con la activación del FH: Vidrio, caolín, colágeno, membrana basal, cartílago, cristales de urato, tripsina, plasmina y endotoxinas bacterianas.
Efectos de la activación de FH Inicia la coagulación Inicia el sistema fibrinolíticoActivador de la precalicreína
(fragmento de FH).
El sistema de generación de cininas es el segundo en importancia formadora de mediadores en la sangre.
Consiste en una serie de pasos enzimáticos con amplificación progresiva de las moléculas participantes.
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CASCADA DE CININAS
Componentes:Factor de Hageman (FH)Factor XI de coagulaciónPrecalicreínasCininógeno de alto PMCalicreínasBradicininas
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ACTIVIDAD DE CININASBradicinina: Péptido de 9 aa, que actúa con receptores B-1 y B-2 presentes en varios tipos celulares (endotelio vascular, músculo liso, células nerviosas y células de recubrimiento sinovial).
Efectos: Incremento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, dolor, hipotensión,Contracción de músculo liso, hiperalgia, Activación de fosfolipasa A2 con
activación subsecuente del metabolismo del ácido araquidónico celular.
Liberación de citocinas Homeostasis de la presión arterial y flujo
de plasma renal
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ACTIVACION DE CININAS Amplificación y
regulación de la generación de cininas
Inhibidores plasmáticos de la generación de cininas
Cininasas:- cininasa I (Enz.
Convertidora de la angiotensina)
- aminopeptidasa P- carboxipeptidasa N
INMUNOPATOLOGÍA DE CININASPresentes en secreciones
durante rinitis e inflamación nasal viral
Contribuye al asma por contracción del músculo liso
Produce el dolor intenso en pancreatitis y sinovitis
Formación del angioedema
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SISTEMA DE COAGULACIÓN• Es responsable de la activación del fibrinógeno
para formar fibrina.• La fibrina en el exudado estimula la activación
del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando productos de degradación de fibrina.
• Estos actúan como factores quimiotácticos y aumentan la permeabilidad vascular.
• Activan el complemento y las cininas.
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SISTEMA DE COAGULACIONSe activa como respuesta a estímulos de daño tisular y lleva a la formación de tapones plaquetarios y agregados de proteína insolubles (fibrina).Simultáneamente se activa un sistema regulador del proceso que es limitante y facilita la restauración tisular (sistema fibrinolítico).
PRODUCTOS ACTIVOSFactor Hageman (XII) y fragmentos:
Participación en el sistema de cininas.
Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno y libera fibrinopéptidos que manifiestan su actividad aumentando la permeabilidad vascular y quimiotaxis de PMN.
Productos de degradación de la fibrina: Producidos por acción de la plasmina sobre la fibrina y tiene actividad quimiotáctica sobre PMN.
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Cascada de la coagulación
XII XIIaXI XIa
X Xa
II IIa I Ia
FLCa+2
Ca+2
VIIaFACTOR TISULAR
Vía intrínseca Vía extrínseca
Coágulo estable de fibrina
Complejo protrombinasa
Ca+2
Va V
XIIIa
XIII
IX IXaVIIIa
VIII
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Factores de la coagulación
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Sistema de Complemento• Sistema funcional de unas 30
proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática, permitiendo una amplificación de la respuesta humoral.
• Su activación y fijación a microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmune, facilitando la eliminación del antígeno y generando una respuesta inflamatoria.
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Funciones Lisis del
microorganis-mo o célula "blanco"
Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción
Genera fragmentos peptídicos difusibles que provocan incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos (anafilotoxinas) en la regulación de la respuesta inflamatoria.
Amplificación de la respuesta humoral específica
Regulación de la actividad biológica celular: activa, promueve su división y aumenta "capacidad inmunogénica"
Eliminación de los inmunocomplejos.
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Activación del complemento:Vías clásica, de las lectinas y alterna
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Rutas del Complementola ruta clásica conecta con el sistema
inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o inespecífica, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
las tres comparten la ruta lítica o CAM
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ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a.
en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo activo C4b2a;
en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.
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Componentes de la vía clásica y lectinas
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
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Generación de C3 convertasa
C4b2a es C3 convertasa
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Generación de C5 convertasa
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Generación de C5 convertasa
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Generación de C5 convertasa
C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM
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Componentes de la Vía lítica
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Activación de la vía lítica
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Activación de la vía lítica
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Activación de la vía lítica
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Activación de la vía lítica
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Ensamble del complejo lítico (CAM)
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Ensamble del complejo lítico (CAM)
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Ensamble del complejo lítico (CAM)
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Inserción del complejo a la membrana
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Inserción del complejo a la membrana
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Inserción del complejo a la membrana
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Inserción del complejo a la membrana
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Inserción del complejo a la membrana
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Sistema de complemento: Vía Clásica
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VIA ALTERNA
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza en agua, dando una forma activada llamada C3i.
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb: C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.
Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se inactiva.
Si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la vía alterna.
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Bucle de amplificación de C3
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Bucle de amplificación de C3
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Ruta lítica y muerte bacterianaLa fase final de la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).
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Actividad del complementoReconocimientoProliferación y
diferenciaciónProducción de
anticuerposOpsonizaciónFagocitosisLisis
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Productos de fisión y fusión del sistema de complemento
Ag-Ac-CC2a y C4bC3 convertasaC3a y C3bC5a y C5bC6-C9 y ataque
a la membrana
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Regulación del complemento Inactivación de componentes del
complemento activado por degradación rápida al alejarse del lugar de interacción con la célula blanco.
C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo C1.
Inhibición de la formación de C3-convertasas en las superficies del hospedador, por acción de las llamadas proteínas de control del complemento (CCPs).
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Reguladores del complemento
Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 e induce en este complejo libre una transición hidrófila; por lo tanto, este complejo ya no podrá unirse a membranas cercanas, evitando la lisis de los expectadores inocentes.
La molécula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
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Proteínas reguladoras
DAF: decay accelerating factor MCP: membrane cofactor protein
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