Dr. Alejandro Paredes C.

Residente 2° Medicina Interna

Universidad de La Frontera

Rotación Nefrología

Temuco, Octubre 22, 2009.-

Síndrome Nefrótico

Definición

El Síndrome nefrótico (SN) se define como un cuadro clínico caracterizado por proteinuria superior a 3,5 g/24 h/1,73 m2 (en la práctica > a 3 gr/24 hrs), acompañada de hipoalbuminemia y, en forma secundaria y variable, edema, hiperlipidemia, lipiduria, tendencia a las infecciones y complicaciones tromboembólicas.

Traduce un aumento anormal de la permeabilidad de la membrana basal

glomerular (MBG) para las proteínas del plasma.

El único criterio imprescindible para el diagnóstico es la magnitud de la proteinuria, pero la hipoalbuminemia (albúmina sérica inferior a 2,5 g/dL) es prácticamente constante. Los edemas son muy frecuentes, aunque no es obligada su presencia para el diagnóstico. La hiperlipidemia es menos constante.

Puede estar causado por enfermedades renales muy diversas.

Su aparición le otorga mal pronóstico a la causa de base (a excepción de aquellas respondedoras a corticoides)

Incidencia: 3 casos por 100.000 habitantes/año.

...Detrás de este síndrome puede

identificarse un amplio espectro de

enfermedades y también variaciones en

cuanto a su origen...

Etiología

Se clasifican en primarias y secundarias

La causa más frecuente en adultos corresponde a la nefropatía diabética (secundaria); la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la causa primaria principal en caucásicos.

En pacientes mayores de 50 años debe descartarse una neoplasia oculta

Fisiopatología

Fenómeno central: proteinuria, el resto de las manifestaciones son consecuencias de lo anterior: hipoproteinemia, edema, hiperlipidemia, alteraciones de la coagulación.

La causa de la proteinuria es el aumento de la permeabilidad glomerular, secundario a alteraciones estructurales de la barrera de filtración glomerular, con aumento en el tamaño de los poros de esta última, y la pérdida de la electronegatividad de la membrana basal.

La hipoalbuminemia se produce si la síntesis hepática no compensa las pérdidas urinarias y el catabolismo renal. No siempre se correlaciona con la magnitud de la proteinuria, ya que factores como edad y el estado nutricional modifican la tasa de síntesis hepática.

El edema es de origen multifactorial. Principalmente por alteraciones intrarrenales que aumentan la reabsorción de agua y sodio. Contribuye también la hipoalbuminemia grave por pérdida de poder oncótico del plasma y la disminución del volumen intravascular.

Hay otras alteraciones secundarias a la proteinuria e hipoalbuminemia: hiperlipemia, fenómenos tromboembólicos, alteraciones endocrinas y susceptibilidad para las infecciones.

Importancia de la pérdida de proteínas …

Ig G y factor B del complemento sérico, que tiene como consecuencia un aumento de la susceptibilidad a infecciones bacterianas.

Transferrina, que causa la anemia frecuentemente observada en estos pacientes en ausencia de IR

Factores de crecimiento insulinicos 1 y 2 con posibles repercusiones en el crecimiento

Proteina transportadora de vit. D con casos descritos de disminución del Ca+2 iónico y quizás un factor en la osteopenia observada en nefróticos crónicos

Inhibidores de la coagulación(antitrombina III) que explica en parte, la tendencia a la formación de trombos intravasculares (riesgo con albuminemia <2 gr%)

Fisiopatología del edema

Aparece cuando la concentración de albúmina sérica es

inferior a 2 g/dl, y tanto la ascitis como el derrame pleural

aparecen cuando la albuminemia es inferior a 1.5 g/dl

Existen 2 mecanismos involucrados:

Alteración del equilibrio de Starling a nivel de los

capilares periféricos: “hipótesis underfill”

Retención renal primaria de sodio: “hipótesis overflow”

“Hipótesis underfill”

En el SNLM hay un aumento de las pérdidas urinarias de albúmina y el porcentaje del catabolismo renal de albúmina está muy elevado.(hipoalbuminemia)

Hígado no es capaz de contrarrestar esta pérdida

Disminución de presión oncótica plasmática

Paso de líquido al espacio intersticial, dando origen a la hipovolemia

Aumento de la reabsorción renal de sodio y agua cuando la p° oncótica es <8 mmHg

Disminución de la presión intraglomerular con activación de mecanismos vasoconstrictores en la arteriola eferente

...un recuerdo...

“Hipótesis overflow”

La hipoalbuminemia per se, no es estricta para la aparición

de edema

Hay escasa evidencia de la existencia de una alteración de

las fuerzas de Starling en el desarrollo de edema

Algunos sindromes nefróticos tienen aumentada la volemia,

sugiriendo que la retención de Na+ agua se debería a una

alteración renal primaria, con una reabsorción inadecuada

de estos elementos(facts hormonales, nerviosos),

determinando la oliguria

Lo más probable es que en el SN actúen ambas hipótesis.

“...el elemento fundamental y precipitante de

esta condición es un aumento de la

permeabilidad glomerular a las proteínas

plasmáticas.”

GN focal y segmentaria

Una de las formas más comunes en adultos

Proteinuria importante HTA 50%

Idiopática v/s 2ª a hiperfiltración

70% no respondedora a corticoides

Mutación en el gen NPHS2 para podocina, que determina corticorresistencia

Severidad de proteinuria guarda relación con la velocidad de progresión a falla renal

Peor pronóstico

No hay tratamiento con evidencia clínica probada. Uso de corticoides + ciclofosfamida (no en forma 2ª) por 6-12 meses

Factor circulante responsable de la proteinuria por aumento de la permeabilidad glomerular

Mutación de genes que codifican las proteínas del diafragma de filtración: nefrina, podocina, CD2AP y a-actinina-4

Alteración de las proteínas podocitarias: Podocina+Nefrina función apertura poro diafragmático

Más de 30 tipos de mutaciones reportadas en relación a NPHS2

“Nephrin expression in rats with passive Heymann nephritis was restored and proteinuria

reduced, by adminstration of pioglitazone, a peroxisome-proliferator receptor-gamma agonist

used to lower the blood glucose in patients with diabetes”

Benigni, A, Zoja, C, Tomasoni, S, et al. Transcriptional regulation of

nephrin gene by peroxisome proliferator-activated receptor-{gamma}

agonist: molecular mechanism of the antiproteinuric effect of

pioglitazone. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1624.

GN membranosa

Una de las formas más comunes en adultos

Engrosamiento homogéneo y difuso de MBG

• Depósito de Ag catiónicos e Igs

• Ac contra Ag glomerulares

Sd. Nefrótico insidioso.

Mayor asociación a fenómenos neoplásicos y

tromboembólicos.

1/3 de los pacientes sin tratamiento, presenta remisión

espontánea.

Uso de IECA, corticoides+citotóxicos (aislados NO!)

GN por cambios mínimos

Afecta a cualquier edad, principalmente en niños.

Proteinuria brusca + Sd. Nefrótico puro

Alteraciones de los Linfocitos T, con produción de

linfoquinas que alteran la permeabilidad glomerular.

Buena respuesta a corticoides 1-1.5 mg/kg/día por 4-8

semanas (90% N v/s 50-60% A)

Recaidas, corticodependencia o resistencia: uso de

Clorambucil o ciclofosfamida ciclosporina (3-5 mg/kg/día)

en forma prolongada

Fisiopatología glomerular

Defecto funcional de la barrera glomerular mediado por

linfoquinas producidas por Linf T

Destrucción de heparan sulfato con normalización de

niveles durante remisión del brote

SNLM hay reducción de la barrera aniónica en un 50%,

responsable de la retracción de los pedicelos

Probable modificación de la carga aniónica de la albúmina,

con lo que la filtración de otros radicales catiónicos estaría

menos restringida.

Un segundo factor sería la variación del tamaño de los

poros de la membrana basal glomerular.

Cuadro clínico

Caracterizado por edema(y oliguria) acompañado de:

Proteinuria importante y mantenida (> 3-3.5 g/día)

Proteinuria/creatininuria >2

Hipoalbuminemia (< 2.5 g/dl )

Hiperlipidemia e hipercolesterolemia.

Tendencia a las infecciones y complicaciones

tromboembólicas.

Clasificación clínica

Se clasifica en:

Síndrome Nefrótico Puro edema, hipoalbuminemia y

proteinuria masiva.

Síndrome Nefrótico Impuro además tiene HTA

mantenida o hematuria persistente o ambas (algunos

incluyen IR)

Manifestaciones clínicas

Investigar por causas de origen: Diabetes, LES, uso de fármacos.

Se presenta con edema, anasarca en algunos casos. Orinas espumosas, asociadas o no a sindrome disúrico. Historia de hipercoagulabilidad o de complicaciones de eventos trombóticos, infecciones a repetición.

Al examen; la forma principal de presentación es el edema progresivo de zonas de baja resistencia, de cantidad variable, progresivo, de días a meses. Hematuria e hipertensión en algunos casos histológicos.

Signos y síntomas dependiendo de la alteración fisiopatológica:

Proteinuria masiva, hipoalbuminemia, edema, hiperlipidemia, lipiduria.

Importante diferenciar si se trata de sd. Nefrótico puro o impuro.

Manifestaciones clínicas

Proteinuria masiva: la proteinuria necesaria para producir hipoalbuminemia (3,5 g/24 hrs/1,73 m2). Se correlaciona en la clínica con orinas espumosas, con aspecto de concentración. Debe relacionarse con la función renal.

Edema: matutino, en zonas de menor resistencia tisular. En casos severos puede ser constante, generalizado, hasta anasarca.

Hipoproteinemia: clínicamente se observa edema, infecciones a repetición, alteraciones hormonales.

Hiperlipidemia y lipiduria: lo que aumenta los riesgos cardiovasculares, principalmente en DM. Gotas de grasa y/o cilindros al examen de orina.

Otros: desnutrición proteica, hipercoagulabilidad, trastornos inmunes (gérmenes capsulados). Aceleración del daño renal.

Dislipidemia

Factor de riesgo CV.

Hiperproducción de lípidos.

Catabolismo disminuido de apolipoproteina B.

Disminución de lipoproteinlipasa.

Aumento de LDL y triglicéridos.

Estatinas tendían un efecto protector frente a la progresión

de daño renal.

Fenómenos tromboembólicos

Se presenta en el 20% de los adultos y en el 1.8% de los

niños.

Datos recientes señalan 1,5% TVP y 0.5% trombosis venas

renales.

Riesgo 8 veces mayor principalmente en los primeros seis

meses desde el diagnóstico.

Aumento de factores procoagulantes y disminución de

AT-III. Reducción de la fibrinolisis.

Fenómenos de hiperviscosidad asociados.

Más frecuente en venas renales.

Infecciones

Presente hasta en el 20% de los pacientes.

Disminución sérica de Ig G, factor B del complemento,

depresión de la función de los linfocitos T.

Mayor susceptibilidad a gérmenes capsulados.

Peritonitis bacteriana espontánea, neumonias, meningitis.

¿Injuria renal?

Es una rara complicación espontánea del síndrome

nefrótico.

Puede deberse a diuresis excesiva, nefritis intersticial

por diuréticos o AINEs, sepsis o trombosis de la vena renal.

Pacientes en edades extremas y aquellos con mayor pérdida

de proteínas se encuentran en mayor riesgo.

Pueden necesitar diálisis y tardar semanas en recuperarse.

Laboratorio

La excreción normal de proteínas debe ser menor a 150 mg/día. Valores superiores deben ser indicativos de patología de base

Cuantificar la proteinuria de 24 horas: orienta a severidad de nefrosis y pronóstico. Sirve también la relación proteínas / creatinina en una muestra aislada de orina, mayor de 3,3 se correlaciona con rangos nefróticos

Evaluar también: hematuria, cilindros hemáticos o lipiduria.

Identificado el rango nefrotico; evaluar la causa. Descartar si es secundario a otras patologías (DM, IC, LES, VIH, fármacos, neoplasias).

Laboratorio inicial: creatinina plasmática, perfil lipídico, glicemia, ecografía renal (descartar lesiones estructurales como nefropatía por reflujo o enfermedad poliquística).

Tests serológicos que suelen solicitarse:

Anticuerpos antinucleares (ANA), C3 y C4 (diagnóstico de LES).

Electroforesis de proteínas (en busca de Amiloidosis o mieloma múltiple).

Serología para sífilis (asociado a nefropatía membranosa)

Serología para Hepatitis B y C (especialmente asociados a nefropatía membranosa y membranoproliferativa respectivamente).

Crioglobulinas (en presencia de púrpura no trombocitopénico)

Laboratorio

Proteinuria masiva (> 50 mg/kg/día)

Hipoproteinemia <ó= 5-6 g/dl

Albuminemia < 2-2.5 gr/dl

Anemia normocítica – normocrómica, con Hcto normal o

aumentado

VHS aumentada

Hipercolesterolemia con cifras > 400mg/dl, e hiperlipidemia

Varghese SA, Powell TB, Budisavljevic MN, et al. Urine biomarkers

predict the cause of glomerular disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18:913-22

Laboratorio

Creatininemia y clearance normal

Sedimento sin hematuria en SNLM(27% microscópica) y

densidad normal

Hipocalcemia(por descenso de la fracción cálcica unida a

proteinas plasmáticas)

Fracción C3 del complemento normal o disminuido

Biopsia renal

El diagnóstico definitivo de los patrones morfológicos del síndrome nefrótico lo otorga la biopsia renal, además de las técnicas de inmunofluorescencia y ME.

Cuando la aproximación inicial, y exámenes básicos orientan a etiología, no esta indicada la biopsia. En niños se prefiere realizar una prueba terapéutica con corticoides, de no haber respuesta se realiza bp.

Son indicaciones de Bp:

Causa primaria desconocida

En causas secundarias con evolución atípica.

Corticoresistencia en niños.

Sospecha de amiloidosis renal (biopsia de tejido graso)

Tratamiento General

El tratamiento básico del SN implica:

1. Tratamiento de la enfermedad de base

2. Control de la proteinuria y del edema

3. Tratamiento de las complicaciones

Dieta: no hay evidencia de que la restricción proteica (0,6-0,8 g proteinas/kg/dia) disminuya la proteinuria en forma consistente, por lo que se prefiere dieta normoproteica (1-2 g/kg/día). Dietas hipograsa con 0,7 grs de proteína de soya/kg/dia disminuye la proteinuria y mejorar el perfil lipídico.

El objetivo es crear un balance negativo de sodio.

Baja de peso 0.5-1 kg/día

Tratamiento

“El control de los edemas supone vigilar la ingesta de sodio

(<3 gr/día) y agua (<1500 ml/día). La corticoterapia debe

administrarse a dosis altas y prolongadas, ya que

tratamientos cortos y dosis bajas predisponen a

corticodependencias y corticorresistencias.”

Protocolos Nefrología pediátrica, AEPED, Capítulo 23 (pág 239-52)

Tratamiento

Uso de corticoides: la respuesta a corticoides es dependiente de la causa de base del sindrome nefrótico.

En adultos con sindrome nefrotico primario, la respuesta inicial al tratamiento es cercano al 40-60%, con dosis de 1 – 1,5 mg/kg/dia por 4 semanas.

Enfermedad de cambios mínimos: 50% respuesta a esteroides (8 semanas)

GSFS: 20-40% respuesta a esteroides (8 semanas).

Glomerolopatía membranosa: con poca respuesta a esteroides, pero el 40% recupera, otro 40% tiene recidivas, y un 20% va a IRC.

GNMP: no tiene respuesta a esteroides.

Otras drogas utilizadas son: levamisole, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato.

Efectos secundarios de corticoterapia

Fase inicial:

Alcalosis hipoclorémica

Tetania e hipocalcemia

HTA

Fase tto prolongado:

Sd. Cushing

Alteración del ritmo de crecimiento

Cataratas subcapsulares(5.8%)

Necrosis aséptica de la cabeza femoral

Tratamiento

AINEs disminuyen la proteinuria, alterando la permeabilidad de la MBG. Uso limitado por efectos adversos

Hemodinamia glomerular influye en la proteinuria, de tal forma que la utilización de estrategias que disminuyan la presión de filtración glomerular, IECA o ARA II, modifican considerablemente la intensidad de la proteinuria, especialmente en nefropatía membranosa. *

Administración de diuréticos (de asa y tiazídicos), dieta hiposódica y albúmina: se utiliza furosemida en dosis altas (80 – 600 mg/dia), espironolactona (25 – 200 mg/dia 1-2 dosis). La asociación de furosemidacon albúmina eleva levemente la efectividad de la diuresis, efecto que se puede lograr aumentando sólo las dosis de furosemida.

Control de la hiperlipidemia: manejo de la dieta, uso de estatinas disminuye en 30 a 50% los niveles de LDL y colesterol total.

Prevención de complicaciones: uso de HPN y aspirina, ya sea profilaxis o tratamiento de tromboembolismo previo.

Complicaciones IRA: en forma espontánea o como complicación del tratamiento diurético.

Tromboembolismo y fenómenos de hipercoagulabilidad.

Infecciones: más frecuentes son las PBE, infecciones pulmonares por S. pneumoniae, meningitis.

Tubulopatías: especialmente en la GSFS, produciendo un sindrome de Fanconi con acidosis tubular (aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia, hipouricemia y pérdidas de potasio y bicarbonato).

Hiperlipemia.

Disminución de sustancias endógenas: iones (Hierro, Cobre, Zinc), vitaminas (vitamina D) y ciertas hormonas (esteroideas y tiroideas).

Alteraciones electrolíticas, principalmente hiponatremia.

Falla renal crónica

Complicaciones Causas

a)Infecciones Disfunción de Linfocitos T

Inmunoglobulinas

b)Edema Hipoalbuminemia

Retención renal de Na+

c)Trombosis Hiperlipidemia

Hipercoagulabilidad

d)Shock hipovolémico Hipoalbuminemia

Hipovolemia

e)I. Renal aguda(<0.8%)* Hipovolemia

*Insuficiencia renal aguda en niños con síndrome nefrótico, Rev Chil Pediatr 76 (3); 299-303, 2005

Referencias

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Manual Soc. Española de Nefrología (Senefro), Cap.13 Glomerulonefritis primitivas (pág.35-44)Manual Nefrología PUC, Cap. 11(pág.72-83)

Apuntes Nefrología Hospital 12 de Octubre, Madrid-España.

Protocolos Nefrología pediátrica, AEPED, Capítulo 23(pág 239-52)

Couser W. Mechanisms of immune injury of the glomerulus. UpToDate 2007

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American College of Physicians. Medical Knowledge Self – Assessment Program. MKSAP14. Nephrology