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Inhibidores de FLT3 en el tratamiento Inhibidores de FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. de la leucemia mieloide aguda.

Inhibidores de FLT3 en el tratamiento Inhibidores de FLT3 en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. de la leucemia mieloide aguda.

P. MontesinosP. Montesinos

Hospital universitario La Fe. ValenciaHospital universitario La Fe. Valencia

P. MontesinosP. Montesinos

Hospital universitario La Fe. ValenciaHospital universitario La Fe. Valencia

Introducción: receptor FLT3Introducción: receptor FLT3 Leucemia mieloide aguda = proliferación de células

mieloides hematopoyéticas inmaduras en médula ósea.

Factores de crecimiento receptor tirosín kinasa clase III (c-Kit,FMS,PDGFR,FLT3) proliferación celular

FLT3 = Receptor tirosín kinasa FMS-like

FLT3 se expresa fundamentalmente en las células progenitoras CD34+ (normales y leucémicas).

Se compone de 5 dominios extracelulares Ig like 1 dominio transmembrana, 1 domino yuxtamembrana y 2 dominios TK intracelulares.

Receptor FLT3

Interacción FLT3 / ligando activación del receptor (dimerización y posterior autofosforilación).

Induce vías de señalización celular que intervienen en la proliferación y apoptosis (STAT5, Ras o Kinasa MAP)

Capaz de aumentar la capacidad proliferativa de las células de LMA in vitro.

Whitman, et al, Cancer Research, 2002

Mutaciones de FLT3: leucemogénesis

Mutaciones en el receptor de FLT3 ventaja proliferativa de la clona leucémica. Solas no son suficientes para producir LMA.

Activación constitucional del receptor FLT3 mediante:

Duplicación en tandem del dominio yuxtamembrana (FLT3-ITD)

Mutación puntual del

Codón 835 del dominio

TK (FLT3-D835)

Mutaciones de FLT3: frecuencia

FLT3-ITD 20-27% en LMA

Más frecuente en LMA:

Con cariotipo normal (30%)

Con T (15;17) (>30%)? (25% en PETHEMA LPA)

Con T (6;9)?

Hiperleucocitosis, mayor % de blastos en médula ósea.

AREB-t (10%) > AREB

FLT3-D835 7% en LMA (hasta 14% si cariotipo normal). No clara asociación a leucocitosis.

Thiede, Blood 2002

Thiede, Blood 2002

Frecuencia de FLT3-ITD en función del cariotipo

CitogenéticaThiede y col. (%) Fröling y col. (%) Kottaridis y col. (%)

Favorable -- -- 24t(8;21) 5 11 9

Inv(16) 5 2 7

t(15;17) 30 39 37Intermedio -- -- 30

Normal 30 32 34

11q23 -- 7 0

+8 7 -- 28

+22 -- -- 17Desfavorable -- -- 8

Complejo 3 2 2

del(5q) -- 0

-5 3 -- 0

del(7q) -- 10

-7 0 -- 7

t(6;9) 90 -- --

abn(3q) 10 -- 17

Mutaciones de FLT3: pronóstico

FLT3-ITD mayor mortalidad en inducción?

(por su asociación a leucocitosis?)

FLT3-ITD Mayor riesgo de recaída

Significativo si ratio alelo normal / alelo mutado >0.78

Si ratio >2, o pérdida completa del alelo normal alta tasa de recaídas

FLT3-D835 no parece tener implicación pronóstica

Sobreexpresión de FLT3 sin ITD o D835 (mRNA >200.000 copias) mal pronóstico, se ascocia a leucocitosis

GENESCAN

• ratio >0.78

• “Homozigoto”

• Ratio<0.78

Pronóstico: Ratio FLT3-ITD

alelo mutado / alelo WT = 0.78alelo mutado / alelo WT = 0.78 (0.03 – 32.56)

SG SLE

RECAIDA

Thiede et al. Blood, 15 June 2002

CALGB

Whitman, et al Cancer Research, 2002

82 adultos <60 años, LMA, cariotipo normal

FLT3-ITD en 23%

RFS

OS

FLT3-ITD en LPA. PETHEMA LPA 96 y FLT3-ITD en LPA. PETHEMA LPA 96 y LPA 99 (duración de la remisión) LPA 99 (duración de la remisión)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Months

Pro

ba

bili

ty

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Months

Pro

ba

bili

ty

88%88%

P = 0.06P = 0.06

FLT3-ITD positivo (n=52)

FLT3-ITD negativo (n=175)

78%78%

FLT·ITD es un factor de mal pronóstico el trasplante alogénico (injerto vs LMA) es beneficioso?

Kottaridis #273 ASH 2002 1162 pacientes (<60 años) 306 (26%) con FLT3-ITD Sin diferencias en la tasa de

RC (83/84%)

RC

QT

N= 739 Alo

N=98

Auto

N=100

3yr DFSOS

ITD+ 46 58

ITD neg 57 66

ITD+ 20 28

ITD neg 59 60

No se estudió la ratio

FLT3 = diana terapéuticaFLT3 = diana terapéutica

Objetivo = inhibición de la capacidad proliferativa de la clona leucémica

Actividad in vitro :

ensayos de autofosforilación

citotoxicidad sobre las células FLT3/ITD+, pero también sobre células con sobreexpresión de FLT3

Prolonga supervivencia en modelos murinos

Características generalesCaracterísticas generales Diferentes moléculas en desarrollo.

PK-412, CEP-701, MLN518, SU11248, CEP 5214, SU5614.

Moléculas de pequeño tamaño.

Inhibición más o menos selectiva de FLT3.

Inhibición de otros receptores TK (PDGFR, c-Kit, VEGF).

Ventajas respecto a la quimioterapia tradicional:

Formulación oral

Escasa toxicidad

PKC412 (N-benzoylstaurosporine, Midostaurin) inhibe FLT3 en rangos nMol, cititoxicidad específica sobre céulas FLT-3 + y prolonga la supervivencia en ratones con SMPC FLT3-inducido.

Otras dianas: FGFR, PDGFR, KIT, VEGFR2, H-ras, y P-gp (indirectamente)

En pacientes que desarrollan resistencia a PKC412 mutaciones secundarias en FLT3-ITD (Fisher et al, Blood 2004)

PKC412PKC412

Midostaurin en monoterapia para LMA:

Phase II trial (75 mg po /8h) , no candidatos a quimioterapia intensiva, FLT3 mutado (n=20)

Reducción de blastos en SP (70%) , desaparición de blastos en SP (35%), 1 remisión parcial.

Phase IIb trial (50 o 100 mg po /12h) en pacientes con y sin mutación FLT3 (n=95)

No RCs. Respuestas (reducción de blastos) en ambos grupos, más frecuentes en mutados.

Midostaurin en monoterapia tiene actividad pero no suficiente para producir remisiones de la LMA.

PKC412PKC412

La sinergia in vitro con la quimioterapia indica que debería probarse su actividad en combinación.

Phase IB trial, PKC412 oral en combinación simultánea o secuencial con Daunorubicina y Ara-C en inducción + consolidación con Ara-C AD. LMA de novo <61 años

100 mg/12 h con baja tolerancia (vómitos) 24/30 abandonaron el estudio.

50 mg/12 h (días 8-21 rama 1, días 1-7 y 15-21 rama 2). N=49 (19 FLT3+ y 20 neg),

RC: 12/13 FLT3+ (92%) vs 20/26 FLT3- (77%). Tolerancia rama 1 > rama 2

PKC412PKC412

CALGB 10603: Prospective Phase III, double-blinded randomized study of induction and consolidation

+/- Midostaurin (PKC412) in newly diagnosed patients < 60 years old with FLT3 mutated AML

REGISTER

RANDOMIZE

DNRARA-CPKC412

DNRARA-CPLACEBO

HiDACPKC412

HiDACPLACEBO

PKC412MAINTENANCE12 months

PLACEBOMAINTENANCE12 months

FLT3ITDorTKD

Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE

X 4

X 4

CR

CR

Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.

Lesaurtinib (CEP-701) en monoterapia para LMA:

Phase II trial (60-80 mg po /12h) , no candidatos a quimioterapia intensiva, FLT3 mutado y no mutado

Reducción de blastos en SP en 3/5 (60%) FLT3+ y en 5/22 (23%) FLT3-.

Correlación con la citotoxicidad in vitro. Buena tolerancia.

Lesaurtinib en monoterapia tiene actividad pero no suficiente para producir remisiones de la LMA.

In vitro, la administración simultánea o posterior a la QT puede ser sinérgica. La administración previa es antagónica (debido a bloque del ciclo celular, no fase S)

CEP-701CEP-701

Ensayo fase III, aleatorizado, CEP-701 CEP-701 (60-80 mg po /12h) , pacientes con LMA de

novo en primera recaída, FLT3 mutado. Administración secuencial, con “clearance period” de 2

días. Resultados preliminares (ASH 2005): n=34, 8/17 CR en

rama CEP-701 vs 4/17 en rama placebo. In vitro 85% alcanzaron niveles inhibitorios en plasma. Correlación con la respuesta.

Ensayo fase III, MRC, LMA de nuevo diagnóstico

CEP-701CEP-701

REGISTER

RANDOMIZE

MEC o ARA-c/ADCEP-701

CEP701MAINTENANCE4 months

PLACEBOMAINTENANCE4 months

FLT3ITDorTKD

Not on STUDY:FLT3 WILD TYPE

CR

CR

Study drug is given on Day 2 after chemotherapy, and thereafter continuously

Fase III. LMA en primera Fase III. LMA en primera recaída. CEP-701 + QTrecaída. CEP-701 + QT

MEC o ARA-c/ADPLACEBO

RPDouble induction

Otras moléculasOtras moléculasSU11248 targets FLT3, VEGFR2, PDGFR, KIT, preclinical

inhibits phosphorylation of wt FLT3, mutant FLT3 and induces apoptosis in vitro

Phase I, SU11248 4 dose levels (oral), 32 patients genotyping ongoing at publication

16 wt, 4 mutant patients 13/16 patients with detectable PB blasts at onset had >50% reductions

Phase I, MLN518, 28 day course of oral did not have to have FLT3 ITD+ to enroll Initial dose 50mg q12 Well tolerated. Maximum dose = 525 mg q12. DLT = fatigue and muscular weakness 2/5 patients FLT3+ had >50% reduction in blasts

ConclusionesConclusionesMutaciones FLT3 = ventaja proliferativa, mutaciones

clase I, necesidad de otras alteraciones para

leucemogénesis (a diferencia de LMC)

Actividad biológica in vitro e in vivo.

En monoterapia inhibidores de FLT3 no revierten la

LMA (a diferencia de STI en LMC)

Necesidad de combinarlos con quimioterapia (QT

seguida de inhibidor)

Pendientes de resultados.

Ventaja = targeted therapy, buena tolerancia.