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ISSN 2393-6797Suplemento N°3: 1-136Noviembre 2016

Hepatitis autoinmune / Hepatopatías metabólicas / Hepatotoxicidad por medicamentos / Infección por Virus de Hepatitis C / Profilaxis de Virus de Hepatitis B en pacientes con tratamiento inmunosupresor / Actualización en cáncer de mama / Seguimiento de nódulo pulmonar solitario / Tratamiento cáncer de colon / Pautas de manejodel cáncer de próstata / Síndromes paraneoplásicos / Metástasis de primario desconocido / Hipercalcemia / Mucositis / Neutropenia febril en el paciente oncologico/ Marcadores Tumorales y su aplicación clínica / Terapias Biológicas en Oncología

Semana Médicadel Hospital Maciel 2016Curso de actualización para Graduados

2 Rev. urug. med. interna. - Sup. N° 3 - Noviembre 2016

REVISTA URUGUAYA DE MEDICINA INTERNACONSEJO EDITORIALDirectorDra. Mabel GoñiProfesor Director Clínica Médica Facultad de Medicina. UdelaR. UruguaySecretaría CientíficaDra. Mercedes PerendonesProfesor Agregado Clínica Médica Facultad de Medicina. UdelaRCosecretaría CientíficaDr. Alvaro DanzaProfesor Adjunto Clínica MédicaFacultad de Medicina. UdelaRDr. Marcelo ValverdeProfesor Adjunto Clínica MédicaFacultad de Medicina. UdelaRDra. Verónica TorresProfesor Agregado Clínica Médica Facultad de Medicina. UdelaRDra. Paola SpositoProfesor Adjunto Clínica MédicaFacultad de Medicina. UdelaR.BibliotecólogaLic. María Noel FontesDiseño gráficoDiego López Brandón

SOCIEDAD MEDICINA INTERNA DEL URUGUAYPresidenteDr. Mario LlorensPast-presidentDra. Mabel GoñiVicepresidenteDra. Gabriela OrmaecheaSecretaria generalDra. Andrea VaucherTesoreraDra. Rosario RantighieriSecretaríaSra. Verónica WaissPágina webhttp://www.medicinainterna.org.uyResponsable: Sr. Martín Soto

Revista Uruguaya de Medicina Interna está inscrita en el Ministerio de Educación y Cultura en tomo XVI fojas: 173 (Art 4to Ley 16.099) y tiene el ISSN: 2393-6797

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Revista Uruguaya de Medicina Interna es producida por la Sociedad Uruguaya de Medicina Interna. Dirección: Yaguarón 1407 apto 619, Montevideo – Uruguay. Teléfono: (005982)29002640. Correo electrónico: [email protected]

Revista Uruguaya de Medicina Interna tiene como objetivo la difusión de la producción intelectual en un marco de calidad y va dirigida al cuerpo médico nacional e internacional. La revista aparece tres veces al año (abril, agosto, diciembre) y cuenta con número variable de suplementos. The journal appears three times a year (april, agust, december) and variable suppl.

El Director responsable, secretarios científicos y comité de arbitraje actúan como colaboradores honorarios. La reproducción total o parcial en forma idéntica o modificada por cualquier sistema o medio electrónico no autorizada por los editores viola derechos reservados.


Semana Médica del Hospital Maciel 2016Curso de actualización para Graduados

Clínica Médica 1 Facultad de Medicina. UdelaR. Prof. Dir. Dr. Jorge Facal

Clínica Médica 3 Facultad de Medicina. UdelaR. Prof. Dir. Dra. Alba Larre Borges Prof. Ac. Dr. Alvaro Huarte

La Semana Médica es un evento académico anual organizado por las Clínicas Médicas del Hospital Maciel, cuyo objetivo es actualizar temas de Medicina interna, con clara aplicación en la práctica clínica.

Los temas seleccionados en esta oportunidad, fueron Enfermedades del Hígado y Oncología.

Las enfermedades del hígado tienen importancia en la práctica clínica, por su elevada prevalencia y una amplia gama de etiologías que las determinan.

Se han seleccionado para este curso anual las hepatitis virales B y C, por su frecuencia y por el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Se abordaran las hepatopatías metabólicas y autoinmunes, infrecuentes, pero potencialmente graves generando dificultades diagnósticas y de tratamiento.

La OMS en su informe mundial del año 2015, revela que la enfermedad oncológica ha pasado a ser un importante problema de salud pública en los países en desarrollo, estimando que el número de nuevos casos aumente en aproximadamente un 70% en los próximos 20 años.

Es por ello que se selecciona para este curso la actualización de los cánceres más frecuentes que requieren de un claro enfoque multidisciplinario para su diagnóstico y tratamiento oportuno. Las nuevas terapias biológicas disponibles y algunas de las complicaciones vinculadas al tratamiento oncológico que son manejo del Médico Internista

La elección de estos temas apunta a la profundización y puesta al día de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas que sin duda tendrán un gran beneficio en la mejora de la atención médica.

Coordinación general:

Dra. Maynés López. Prof. Adj. Clínica Médica 1

Dra. Paola Spósito Prof. Adj. Clínica Médica 3

REVISTA URUGUAYA DE

Órgano oficial de la Sociedad de Medicina Interna del Uruguay

Medicina Interna

SUMARIOHepatitis autoinmune ............................................................................................................. 5Hepatopatías metabólicas .................................................................................................... 13Hepatotoxicidad por medicamentos .................................................................................... 21Infección por Virus de Hepatitis C ....................................................................................... 32Profilaxis de Virus de Hepatitis B en pacientes con tratamiento inmunosupresor ........... 48Actualización en cáncer de mama ....................................................................................... 57Seguimiento de nódulo pulmonar solitario ......................................................................... 66Tratamiento cáncer de colon................................................................................................ 69Pautas de manejo del cáncer de próstata ......................................................................................................... 73Síndromes paraneoplásicos ................................................................................................. 77Metástasis de primario desconocido ................................................................................... 87Hipercalcemia ....................................................................................................................... 96Mucositis............................................................................................................................. 102Neutropenia febril en el paciente oncologico .................................................................... 107Marcadores Tumorales y su aplicación clínica ................................................................. 117Terapias Biológicas en Oncología ...................................................................................... 125


Hepatitis autoinmune

Introducción

La Hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad clínicamente heterogénea, definida como una inflamación crónica del hígado, de patogenia inmunológica, y etiología no aclarada, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia, hepatitis de interfase en la histología hepática y una repuesta favorable a la terapia inmunosupresora.

Epidemiología

Afecta a todos los grupos étnicos y edades, aunque muestra preferentemente dos picos de presentación, uno durante la infancia / adolescencia y otro en la edad media entre 40-50 años. Predomina en el sexo femenino (relación 3,6:1); .la incidencia media en países europeos es 1 a 2 por cada 100.000 personas por año y su prevalencia es de 11 a 17 por cada 100.000 personas por año.(1,2)

Patogenia

La patogenia de la HAI no ha sido completamente esclarecida. La teoría más aceptada establece que sería el resultado de estímulos ambientales en un paciente genéticamente suscepti ble, con pérdida de los sistemas de inmunotolerancia. Se considera al “mimetismo molecular” como el generador de la autoinmunidad. La evidencia apoya un papel central en la alteración de la función de células T y B. Con la pérdida de la tolerancia se presenta un escape de la supresión normal de la autorreactividad decélulas T, lo que resulta en un proceso progresivo de necroinflamación y fibrosis hepática. No se conocen con exactitud los factores desencadenantes, aunque se han incluido agentes infecciosos (virus hepatotropos como el virus de la hepatitis A, B o C, virus del sarampión, citomegalovirus, virus de Epstein- Barr, etc.), tóxicos, fármacos (metildopa, diclofenaco, interferón, atorvastatina, y nitrofurantoínas, entre otros), vacunas e hierbas. Con el fin de buscar asociaciones entre determinados genes y su papel en la regulación de la respuesta del sistema inmune, se han estudiado los haplotipos HLA, hallándose una mayor prevalencia del HLA-DR3 y HLA-DR4.

La susceptibilidad genética no depende de un único gen, sino que depende de la presencia de polimorfismos en varios genes, tanto los correspondientes a la región HLA, como otros implicados en la inmunorregulación.

Clínica

El espectro de manifestaciones clínicas es muy amplio, va desde la ausencia de signos o síntomas de enfermedad hepática hasta formas severas, idénticas a un episodio agudo incluso fulminante de hepatitis viral.

El 34-45% de los pacientes está asintomático en el momento del diag nóstico.(2)

En estos casos el diagnóstico se establece usualmente durante la investigación de una elevación inexplicada de las aminotransferasas séricas en tests de rutina o realizados por otras causas.

El 25 % de los pacientes presentan un inicio agudo de la HAI, similar a los casos de hepatitis aguda de otras causas. Esta presentación de la enfermedad puede contener dos diferentes entidades clínicas: la exacerbación aguda de una HAI crónica no diagnosticada y la auténtica forma aguda de HAI sin cambios histológicos de cronicidad.

Algunos de estos casos agudos pueden progresar a la falla hepática aguda. Los autoanticuerpos y otros hallazgos clásicos pueden estar ausentes y no siempre responden a los corticoides.

Suplemento N°1, Julio 2016

Dra. Sofía VillaamilResidente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dra. Yesika de León Residente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dr. Martín Yandian Asistente Clínica Médica 1

Luisa Servioli Prof. Adj. Clínica Médica 1

Dr. Gabriel Maciel Prof. Agdo. Clínica Médica 1

6 Rev. urug. med. interna. - Sup. N° 3 - Noviembre 2016ISSN: 2393-6797 - Mayo 2016 N°1: 4

Ante una hepatitis aguda y/o falla hepática fulminante es importante considerar a la HAI como posible etiología ya que el inicio precoz de inmunosupresores y corticoides puede evitar la necesidad de transplante hepático.

El fenotipo clínico más común de la enfermedad, presente en alrededor de dos tercios de los pacientes, se caracteriza por un inicio insidioso con síntomas inespecíficos como astenia, adinamia, malestar general, pérdida de peso, náuseas, prurito, dolor en hipocondrio derecho, ictericia fluctuante y artralgias de pequeñas articulaciones sin artritis.

Un tercio de los pacientes adultos al diagnóstico habrán desarrollado cirrosis, presentando elementos de hipertensión portal, como ascitis, varices esofágicas, hiperesplenismo y encefalopatía hepática. La exploración física puede ser normal o mostrar hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia y elementos de insuficiencia hepatocítica.(1, 2)

Asociación lesional

Los síndromes de solapamiento con Cirrosis biliar primaria (CBP, actualmente Colangitis Biliar Primaria) o Colangitis esclerosante primaria (CEP) deben sospecharse ante la aparición de elementos clínicos, bioquímicos o histológicos de colestasis, o ante una mala respuesta al tratamiento. La prevalencia de la variante HAI-CBP es de aproximadamente 8-10% de los pacientes adultos y la coexistencia de HAI-CEP supone cifras de prevalencia del 7-14%.(1)

La HAI se asocia con una amplia variedad de enfermedades autoinmunes, en el paciente o en familiares de primer grado. La tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Graves y la colitis ulcerosa son los procesos más frecuentemente asociados a la HAI en los Estados Unidos, mientras que la diabetes mellitus tipo 1, el vitíligo y la tiroiditis autoinmune son los más frecuentemente asociados en los pacientes europeos.(3) Otras descritas son artritis reumatoidea, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad celíaca, purpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, polimiositis, uveítis. Hasta el 44% de los adultos que presentan HAI y enfermedad inflamatoria intestinal concomitante muestran hallazgos compatibles con una CEP cuando se efectúa una colangiografía. Por este motivo se considera indicada la realización de una colangiografía en los pacientes que presentan una HAI y una enfermedad inflamatoria intestinal, así como en aquellos que no responden al tratamiento convencional con esteroides a los 3 meses.(4)

Diagnóstico.

El diagnóstico se basa en una combinación de parámetros clínicos, bioquímicos, inmunológicos e histológicos y la exclusión de otras formas de enfermedad hepática crónica.

Se utilizan los criterios diagnósticos y sistemas de puntuación diagnóstico creados por el grupo internacional de estudio de HAI (IAIHG) en 1993, que fueron revisados en 1999 (tabla 1) y recientemente simplificados en 2008. La versión simplificada se basa en cuatro parámetros: presencia y títulos de autoanticuerpos, concentración sérica de IgG, histología típica o compatible, y la ausencia de marcadores de hepatitis viral (tabla 2). Tiene una sensibilidad del 95%, especificidad del 90% y precisión diagnóstica del 92%.(1) Se considera diagnóstico definitivo de HAI ≥ 7 puntos y diagnóstico probable de HAI ≥ 6 puntos. (1, 2,3)

Tabla 1: Criterios diagnósticos delGrupo

Internacional de Estudio de Hepatitis Autoinmune 1999

Tomado de EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis.

European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology

2015;63: 971–1004


La tabla 3 muestra los diagnósticos diferenciales de la HAI.

Laboratorio

La evaluacion de laboratorio debe incluir los niveles séricos de alaninoaminotransferasa (ALT), aspartatoaminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA), bilirrubinas, inmunoglobulinas, albúmina y crasis. Aunque no existe ninguna alteración específica, el perfil bioquímico típico es la hiperbilirrubinemia con elevación de las aminotransferasas, con enzimas de colestasis normales o moderadamente elevadas.

En el 85% de los pacientes se encuentra hipergamaglobulinemia y aumento de los niveles de IgG(1). La elevación de los niveles de IgG es una característica muy distintiva de la HAI. Esta prevalencia es menor en los casos de debut agudo de la enfermedad, (IgG normal en el 25% a 39% de los pacientes).

Tabla 2: Criterios diagnósticos simplificados del

Grupo Internacional de Estudio de Hepatitis Autoinmune 1999

Tomado de EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis.


2015;63: 971–1004

Tabla 3: Diagnósticos diferenciales de la Hepatitis

Autoinmune. Tomado de EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis.


2015;63: 971–1004

ISSN: 2393-6797 - Mayo 2016 N°1: 5-11


El nivel de Inmunoglobulinas también es un marcador útil para monitorizar la respuesta al tratamiento y la obtención de la remisión de la enfermedad.

Los niveles de IgA e IgM son usualmente normales y de estar elevados sugieren otras etiologías como esteatohepatitis alcohólica o CBP respectivamente.

Ocasionalmente, se puede observar un déficit de IgA (más frecuente en la enfermedad tipo 2) y descenso de los factores C3 y C4 del complemento en ambos tipos de HAI. La hipoalbuminemia y el descenso de los factores de coagulación, traducen un fallo en la función de síntesis hepática.

Acorde con la naturaleza fluctuante de la enfermedad, los niveles de aminotranferasas y ɣ-globulinas pueden normalizarse espontáneamente (remisión bioquímica espontanea) aún ante evidencia histopatológica de actividad inflamatoria persistente incluso severa. Este comportamiento evolutivo puede contribuir a la demora en el diagnostico de la enfermedad y que este se realice en etapas avanzadas del misma incluso ya en etapa de cirrosis.

La ausencia de marcadores virales es uno de los cuatro elementos incluidos en los criterios diagnósticos simplificados para HAI, pero en países con una alta prevalencia de hepatitis viral pueden coexistir ambos mecanismos de daño hepático.

Autoanticuerpos

Los autoanticuerpos son el sello de la HAI y tienen un importante rol diagnóstico.

El repertorio serológico principal para el diagnóstico de HAI lo constituyen los anticuerpos antinucleares (ANA), anti músculo liso (ASMA), anticuerpos contra los microsomashepatorrenales (antiLKM) y contra el antígeno citosólico hepático tipo 1 (anti LC1). No son específicos de la enfermedad y su positividad debe siempre interpretarse según el contexto clínico. En adultos son significativos títulos ≥ 1: 40.(1,2)

Los títulos de anticuerpos en adultos no se correlacionan estrictamente con la actividad o evolución de la enfermedad, y con la respuesta al tratamiento, por lo que no es necesario repetirlos regularmente a menos que aparezca un cambio significativo en el fenotipo clínico de la enfermedad. .

En los pacientes que presenten la serología clásica negativa, otros autoanticuerpos pueden ser útiles para el diagnóstico incluyendo: los autoanticuerpos frente al antígeno soluble hepático (anti-SLA), también denominado antígeno hepatopancreático LP o anti-SLA/LP, altamente específico, presente en el 30% de los pacientes (1) pudiendo ser el único marcador presente al diagnóstico; anticuerpos antimitocondriales (AMA) típicos de la CBP y pANCA atípicos.

La Figura 1 proporciona un algoritmo para el uso de autoanticuerpos en el diagnóstico de HAI.


Según el patrón serológico de los autoanticuerpos la HAI se subclasifica en dos tipos:

- -HAI tipo 1 o clásica, subtipo más frecuente representa casi el 90% de los casos (1). Se caracteriza por la presencia de ANA, ASMA o anti-SLA/LP; asociación con HLA DR3, DR4 y DR13; cualquier edad de inicio, variabilidad clínica y severidad histopatológica; fracaso excepcional al tratamiento

- -HAI tipo 2 hasta en un 10% de los casos, definida por la presencia de antiLKM y/o anti LC1; asociación con HLA DR3 y DR7; comienzo habitual en la infancia y la edad adulta; presentación clínica comúnmente aguda con gravedad histopatológica avanzada; frecuente fracaso del tratamiento y tasas de recaída.Hasta el 5-7% de los pacientes con hepatitis C pueden presentar títulos elevados de a-LKM1.

Otras enfermedades hepáticas agudas y crónicas de diversa etiología pueden tener características serológicas de HAI incluyendo la hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis viral y hepatitis inducida por drogas.

El 5% de los pacientes con HAI presentan anticuerpos antimitocondriales (AMA) en ausencia de otros datos biliares “serología de solapamiento”, que pueden desaparecer o bien persistir sin que ninguno de ellos desarrolle finalmente una CBP. (4)

Técnicas no invasivas para valoración de fibrosis hepática

La ecografía, la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) son algunas de las técnicas no invasivas empleadas en el estudio de fibrosis hepática.

La elastografía de transición (ET) se basa en la relación existente entre la rigidez del hígado y el grado de fibrosis hepática para la valoración de los pacientes portadores de enfermedades hepáticas crónicas, en particular las virales, y en especial la hepatitis crónica por virus C.(5)

El carácter no invasivo de la ET y la ausencia de efectos secundarios asociados la convierten en la técnica de elección para el seguimiento de las enfermedades crónicas del hígado y para la monitorización del tratamiento, valorando la progresión o regresión de la fibrosis.El incremento de rigidez hepática no siempre es consecuencia de fibrosis, sino que una marcada actividad necroinflamatoria también la puede aumentar de forma significativa cuando es medida con FibroScan.

Es aún escasa la información disponible acerca de la utilidad de la elastografía de transición en la HIA.

Figura 1: Pruebas serológicas en el diagnóstico de

la Hepatitis Autoinmune. Tomado de Diagnosis and

Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. (2)


Histología

La biopsia hepática constituye un prerrequisito para el diagnóstico de HAI.

Los hallazgos histopatológicos hepáticos, se consideran diagnósticos y son útiles para valorar indicación y oportunidad del tratamiento, por lo que la biopsia hepática debe realizarse antes de iniciar el mismo, siempre que no existan contraindicaciones.

Las características típicas de la HAI son: hepatitis de interfase con infiltrado linfocitario rico en células plasmáticas en espacios porta sobrepasando la lámina limitante (Figura 2), formación de rocetas hepatocelulares, emperipolesis, hepatitis crónica y/o necrosis. La fibrosis está ausente sólo en las formas más leves de hepatitis autoinmune.

Sin embargo no hay ningúnhallazgo morfológico patognomónico, pudiéndose encontrar características similares en otras enfermedades hepáticas. Es de destacar que no existe una correlación paralela entre las características histológicas de actividad necroinflamatoria y gravedad de la HAI con la actividad bioquímica de la enfermedad.(1)

Tratamiento

Indicaciones de tratamiento:

No todos los casos de HAI son tributarios de tratamiento. Se considera enfermedad grave con necesidad de tratamiento si los valores de AST están diez veces por encima del límite superiorde normalidad (LSN) o cuando los valores de AST están cinco veces por encima del límite y además las gammaglobulinas se encuentran dos vecespor encima del LSN, (mortalidad de 60% a los 6 meses si no se trata).También los hallazgos histológicos como “necrosis en puentes” o multilobulillar predicen un desarrollo grave de la enfermedad, con progresión a cirrosis en 82% de los pacientes no tratados y mortalidad del 45% al año. Sintomatología incapacitante asociada con la inflamación hepática, tales como la fatiga y artralgias, también son indicaciones absolutas para el tratamiento independientemente de otros índices de gravedad de la enfermedad.(2)

La tabla 4 muestra las indicaciones de tratamiento de la HAI según las Practice Guidelines de la AASLD.

Figura 2: Histología hepática en la Hepatitis Autoinmune,

hepatitis de interfase. Tomado de Diagnosis and

Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. (2)


Pautas de tratamiento:

El objetivo del tratamiento es obtener la remisión completa y prevenir la progresión de la enfermedad hepática

Existen dos esquemas de tratamiento igualmente eficaces para inducir la remisión en la HAI (Tabla 5). Prednisona en monoterapia (60 mg v/o día) o prednisona (30 mg diarios) en combinación con azatioprina a una dosis ya sea de 50 mg/día con aumento posterior si es necesario (generalmente utilizado en los Estados Unidos) o a dosis inicial de 1-2 mg / kg/día (utilizado en Europa)

La terapia combinada se asocia con una menor incidencia de efectos secundarios relacionados con los corticosteroides al permitir utilizar dosis menores de prednisona. Por tanto, la terapia combinada es el tratamiento de elección en mujeres post menopáusicas, pacientes con osteoporosis, y también en aquellos con síndrome metabólico, diabetes, hipertensión, obesidad y labilidad psiquiátrica. En cambio, se debe ser cuidadoso con el uso de azatioprina en pacientes con citopenias hematológicas, enfermedades neoplásicas, embarazo y en homocigotos para el déficit de la tiopurinmetiltransferasa (TPMT). En estos casos deberá valorarse el riesgo-beneficio en forma individual pudiendo ser preferible el uso de corticoides en monoterapia sobre todo si la HAI no es severa. La azatioprina en monoterapia es ineficaz en conseguir la remisión. (2,4)

Respuesta al tratamiento inmunosupresor:(3, 4)

Remisión completa: Se define como la normalización de los índices bioquímicos e histológicos, la duración media requerida de tratamiento es de 18 a 24 meses.

Recaída: Se define como la reaparición de síntomas o alteraciones analíticas en un paciente que había alcanzado la remisión completa. Es más fre cuente que ocurra en los 6 primeros meses tras la retirada de la medicación, pero el riesgo no desaparece, lo que obliga a monitorizar a los pacientes diagnosticados de HAI de por vida.

Remisión parcial: Se define como la mejoría incompleta de los parámetros ana líticos, clínicos e histológicos a pesar de un adecuado cumplimiento terapéutico durante al menos dos años. El objetivo es la estabilización de las cifras de aminotransferasas, bien con azatioprina en dosis de 2 mg/kg, bien con dosis bajas de prednisona (≤10 mg/día) de manera indefinida.

Fracaso del tratamiento: Se define como un empeoramiento clínico, bioquímico (ele vación de aminotransferasas y/o bilirrubina) e histológico a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento convencio nal. Al tratarse de una situación infrecuente (9% de los ca sos), obliga a reconsiderar el diagnóstico de HAI, por lo que deben considerarse diagnósticos alternativos.

Tabla 4: Indicaciones de tratamiento de la Hepatitis

Autoinmune. Tomado de Diagnosis and

Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES.(2)

Tabla 5: Esquemas de tratamiento de la Hepatitis

Autoinmune. Tomado de Diagnosis and

Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE

GUIDELINES. (2)


La ausencia de respuesta al tratamien to corticoideo es el principal factor pronóstico en la HAI, de ahí la importancia de detectar precozmente a este subgrupo de pacientes, con el fin de intensificar el tratamiento. Se recomienda iniciar un tratamiento con altas dosis de prednisona (60 mg/día) en monoterapia o predniso na (30 mg/día) asociada con azatioprina (150 mg/día). Estas dosis deben mantenerse durante un mes, para posteriormen te reducirlas progresivamente hasta alcanzar las dosis habi tuales, que se mantienen de forma indefinida.

Sólo en aquellos casos en los que no se logra una respues ta suficiente con los tratamientos anteriores está indicado el uso de tratamientos de rescate: Mofetilmicofenolato, Ciclosporina A, Tacrolimus. La experiencia con estos fár macos es escasa y se limita a series de casos.

El 10 - 20% de los pacientes con HAI requerirá trasplante hepático, está indicado en pacientes con fracaso hepático agudo o con una puntuación de MELD superior a 15 y para los pacientes con carcinoma hepatocelular. (2)

Pronóstico

En general el pronóstico en pacientes que reciben tratamiento para la HAI es bueno, el 90 % responderá al mismo en las primeras dos semanas de tratamiento, con una mejoría de los síntomas y una disminución de las transaminasas.(2, 6) De los que logran la remisión un 50-90% recaerá luego de 12 meses de suspendido el tratamiento, y una vez reinstalado, el 80% volverá a alcanzar la remisión.(6, 7) Los pacientes que sufren de múltiples recaídas están en mayor riesgo de cirrosis en comparación con los pacientes con una remisión sostenida después del tratamiento inicial.Ellos también están en mayor riesgo de muerte por insuficiencia hepática o la necesidad de un trasplante hepático. El 5% de los pacientes con HAI desarrollara carcinoma hepatocelular.(6)

La tasa estimada de mortalidad es de 1,6 a 2,1(8,9) y la sobrevida a 10 años para pacientes con

HAI que reciben tratamiento es aproximadamente 90%.(10)

Bibliografía:

1- Chazouillères O., Dalekos G., Drenth J., Heneghan M., Hofer H., Lammert F., Lenzi M. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 2015 vol. 63, 971–1004.

2- Manns M., Czaja A., Gorham J., Krawitt E., Vergani G., Vergani D. and Vierling J. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY 2010, Vol. 51, No. 6.

3- Tejedor Bravo M., Martín Mateos R.M., Martínez González J. y Albillos Martínez A. 2012. Avances en la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la hepatitis autoinmune.Medicine, 11(9):541-8 541

4- Morillas R. M., Planas R. 2012 Hepatitis autoinmune. En:Problemas Comunes en la Práctica Clínica - Gastroenterología y Hepatología 2ª edición, Asociación Española de Gastroenterología.

5- Pintos M., Perendones M., Goñi M. 2013. Elastometría hepática de transición. Nueva técnica de diagnóstico en hepatología. Arch Med Interna; 35(3):80-84.

6- Gleeson D, Heneghan MA, British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelinesformanagement of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60:1611.

7- Van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI, et al. Relapseisalmost universal afterwithdrawal of immunosuppressivemedication in patients with autoimmune hepatitis in remission. J Hepatol 2013; 58:141.

8- Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. Ann Intern Med. 1997;127(11):981.

9- Bellary S, Schiano T, Hartman G, Black MChronic hepatitis with combined features of. autoimmune chronic hepatitis and chronic hepatitis C: favorable response to prednisone and azathioprine.Ann Intern Med. 1995;123(1):32

10- Gossard AA, Lindor KD. Autoimmune hepatitis: a review. J Gastroenterol 2012; 47:498.

11- Galicia Poblet G., Manzanares López-Manzanares J. Hepatitis autoinmune. Protocolos diagnóstico-terapéuticos de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.Asociación Española de Pediatría


Hepatopatías metabólicas

1- Hemocromatosis hereditaria

Introducción La hemocromatosis hereditaria (HH) es un conjunto de trastornos, en su mayoría autosómicos

recesivos, caracterizados por el aumento de la absorción intestinal de hierro y la acumulación progresiva en órganos como hígado, corazón, glándulas endócrinas, piel y articulaciones, causando con el tiempo daño orgánico y disfunción de los mismos.1

El diagnóstico y el tratamiento oportuno detienen la progresión de la enfermedad y mejoran el pronóstico. Estos incluyen el estudio del metabolismo del hierro, las pruebas genéticas y la biopsia hepática para evaluar la concentración de hierro tisular y el grado de lesión. Las flebotomías previenen y revierten la acumulación del exceso de hierro y son el tratamiento de elección. El avance de los aspectos genéticos y las nuevas técnicas diagnósticas no invasivas de cirrosis han permitido, en muchos casos, realizar el diagnóstico con mayor facilidad, independientemente del grado de sobrecarga férrica y evita en muchos casos la biopsia hepática.1-4 Nuevos tratamientos se encuentran en estudio y proponen ser un blanco directo a trastornos claves como la hepcidina. 5,6

EpidemiologíaAproximadamente el 90% de los pacientes tienen mutaciones en el gen HFE, y alrededor del

95% de ellos son homocigotos para la mutación C282Y. Menos frecuentemente existen las HH no relacionadas al gen HFE que se deben a mutaciones relacionadas con el hierro que codifican la hemojuvelina, hepcidina, ferroportina, receptor de transferrina 2 y la ferritina. 2

Predomina en descendientes del norte de Europa y tiene amplia distribución mundial.La prevalencia de la mutación de la HH tipo Ies de 1 en 200-300personas caucásicas, sin embargo, la expresión fenotípica se produce en aproximadamente el 70% de los homocigotos C282Y, y menos del 10% desarrollan una sobrecarga de Fe lo suficientemente intensa como para originar daño orgánico. Es imposible predecir si un homocigoto C282Y expresará la enfermedad fenotípica ya que depende de muchos factores ambientales y genéticos como el grado de penetrancia, que es incompleta y variable, y la asociación de otras alteraciones genéticas, la edad, el sexo, y la dieta.1,2,6-8

ClínicaLas manifestaciones clínicas comienzan en la 4ta a 5ta década de la vida con síntomas

inespecíficos como fatiga, letargo, dolor abdominal, disminución de la líbido, artralgias y pérdida de peso, lo cual genera un retraso en el diagnóstico. El debut es más tardío en las mujeres debido a los ciclos menstruales, el embarazo y la lactancia.5

Al progresar la enfermedad aparecen síntomas y signos propios de la disfunción orgánica, la más frecuente es la hepática pudiendo presentar también aumento de la pigmentación de la piel, diabetes mellitus, artropatía, hipogonadismo, y miocardiopatía dilatada.1,5

La tríada clásica de cirrosis, diabetes mellitus e hiperpigmentación de la piel, también llamada “diabetes bronceada” es infrecuente y característica deetapas avanzadas, cuando el hierro corporal total ha llegado a 20 g. El aumento del conocimiento de la enfermedad, que tiene un curso lento y progresivo, genera una ventana amplia para arribar al diagnóstico. Existen pistas paraclínicas como el hallazgo de niveles elevados de ferritina o saturación de transferrina, que favorecen el diagnóstico más precoz.8

El órgano más afectado es el hígado y se puede observar desde elevación asintomática de las enzimas hepáticas y/o hepatomegalia hasta cirrosis compensada o descompensada.5

Dra. Jimena Fernandez Residente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dra. Estefanía Caffarel Residente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dra. Sofia Fort Residente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dra. Zelika CriscuoloAsistente Clínica Médica 1

Dr. Jorge Menoni Prof. Adj. Clínica Médica 1

Fernando RamosProf. Agdo. Clínica Médica 1


Se ha evidenciado que la coexistencia de esteatosis hepática, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis B y C generan un aumento en la progresión del daño a cirrosis y de la tasa de hepatocarcinoma. 5,9

Los pacientes con HH tienen 20 veces más riesgo de hepatocarcinoma que la población general y es una de las complicaciones más graves del exceso de depósito de hierro hepático, siendo responsable de alrededor del 45 por ciento de las muertes.10 Las lesiones hepáticas pueden revertir mediante flebotomías, incluso en pacientes con cirrosis y varices esofágicas, aunque cuanto más avanzada la enfermedad menor es la tasa de regresión.5

La diabetes secundaria a HH se debe a la acumulación de hierro en el páncreas produciendo el daño selectivo de la célula pancreática beta con la consecuentereducción de la secreción de insulina ypéptido C.Se observa en el 50% de los HH síntomaticos y aparece cuando ya se han producido otras alteraciones orgánicas, más frecuentemente la hepática. Las flebotomías mejoran el control metabólico pero no es frecuente la reversión del daño pancreático.11

La hiperpigmentación de la piel traduce la combinación de depósito de hierro y melanina y aparece en etapas avanzadas de la enfermedad. No responde favorablemente con las flebotomías. 11

La artropatía secundaria aHH más frecuentemente hallada es la condrocalcinosis. Existen hallazgos radiológicos característicos aunque no patognomónicos como larectificación de bordes óseos, osteofitos en forma de gancho principalmente en la segunda y tercera articulaciónmetacarpo-falángica.Estos síntomas generalmente no responden a la disminución de hierro.14

El exceso de depósito de hierro en el miocardio genera miocardiopatía dilatada, trastornos de la conducción y/o enfermedad del nodo sinusal. Se puede detectar indirectamente por resonancia magnética o directamente por biopsia miocárdica. El tratamiento con flebotomías se asocia a mejoría en la disfunción ventricular izquierda y es menos probable cuanto más avanzada la enfermedad. 15

El hipogonadismo es la anomalía endócrina más frecuente y se da en el 10% de las HH, causando disminución de la libido e impotencia en los hombres. Contribuye también en la disminución de la masa ósea comúnmente visto en pacientes con HH. El tratamiento con flebotomías puede revertir las mismas, siendo de suma importancia la edad del paciente, ya que la restauración de la función gonadal se produce principalmente en los hombres menores de 40.La amenorrea puede ocurrir en las mujeres, menos frecuentemente que el hipogonadismo en hombres. 14

DiagnósticoLos signos y sintomas iniciales de la enfermedad son inespecificos por lo que puede

arribarse al diagnóstico mediante la sospecha clínica, el cribado de familiares de primer grado del caso índice, el hallazgo de alteraciones en el metabolismo del hierro solicitado por otro motivo o el estudio de pacientes con elevación de aminotrasnferasas o hepatopatía crónica. Con el advenimiento de los test genéticos y el conocimiento de la enfermedad el diagnóstico mundialmente ha tendido a hacerse en estadíos mas precoces.5

Ante la sospecha clínica el primer paso es realizar estudio de metabolismo de hierro con el objetivo de determinar los valores de ferritina e índice de saturación de transferrina.

La ferritina sérica tiene alta sensibilidad para detectar sobrecarga de hierro pero una baja especificidad dado que aumenta en condiciones inflamatorias, metabólicas o neoplásicas, consumo de alcohol y carcinoma hepatocelular. La saturación de transferrina, mayor de 60% en hombres y 50% en mujeres, identifica una anormalidad en el metabolismo del hierro con 95% de precisión.6,7

Ante una saturación de transferrina promedio mayor a 45 por ciento; y/o ferritina sérica mayor a 200 ng/ml en los hombres o 150 ng/ml en las mujeres, en dos oportunidades,se plantea el diagnóstico de hemocromatosis.5

Este se confirma mediante el estudio del gen HFE con el análisis C282Y y H63D. El estudio genético debe estar asociado a una expresión fenotípica de enfermedad, es decir sobrecarga de hierro, para establecer el diagnóstico. El hallazgo de un genotipo C282Y / C282Y confirma el diagnóstico de HH.


Los pacientes con un genotipo C282Y / H63D tienen un genotipo heterocigoto compuesto, en estos casos, el 60 por ciento tiene un grado intermedio desobrecarga de hierro, y el 35 por ciento tienen cargas normales de hierro.5,16

La biopsia hepática tiene como objetivo cuantificar la sobrecarga de hierro tisular y un índice hepático de hierro superior a 1.9 confirma la presencia de hemocromatosis. Se puede prescindir de la misma con fines diagnósticos cuando nos encontramos con la clínica, la alteración del metabolismo del hierro compatible en forma reiteraday la identificación del gen HFE.16

El test genético se recomienda como cribado en los familiares de primer grado de los casos afectados, esta medida esta justificada por la alta tasa de enfermedad asintomática. No se recomienda el rastreo en la población general.5, 7,15 Por otro lado, con valores de ferritina menores a 1000/L, los clínicos, no recomiendan ahondar con la biopsia hasta que no exista clínica y paraclínica alterada, y sí realizar rastreo de diabetes. Con valores de ferritina mayores a 1000 mcg/L se recomienda una evaluación sistemática que estará basada en la biopsia o en la elastografia o la resonancia, aunque aún no están validados en esta enfermedad.5

TratamientoLos individuos asintomáticos con ferritina <500 mcg/L presentan bajo riesgo de desarrollar

signos y síntomas por lo que se recomienda el control evolutivo mediante la determinación anual de la hierro sérico, ferritina y saturación de transferrina. Estudios adicionales se hacen sólo cuando la progresión de la enfermedad es evidente. Los pacientes sintomáticos y/o aquellos con lesión orgánica, deben iniciar tratamiento para eliminar el exceso de depósitos de hierro.16-18

La flebotomía es el tratamiento de elección por ser eficaz, sencilla, barata y aportar beneficios como: la mejoría de los controles metabólicos en los pacientes con diabetes, la fibrosis hepática, la función cardíaca, el hipogonadismo secundario y la prevención del carcinoma hepatocelular. Consiste en extraer 500 ml de sangre con la consecuente eliminación de 200 a 250 mg de hierro sérico y se adaptara con el objetivo de mantener una hemoglobina de 11-12 g/dl y una ferritina de 50 a 100 mcg/L. 5,16,18

La eritroaféresis es una técnica de eliminación de glóbulos rojos isovolémica. Es más eficaz en cuando a lascantidades de hierro removidas por sesión y los efectos secundarios, aunquenoesta disponible en todos los medios.16

Los quelantes de hierro son poco utilizados y se reserva para pacientes con contraindicaciones para la flebotomía, anemia moderada o severa, mala tolerancia al procedimiento.16

Los suplementos dietéticos y nutricionales que contienen hierro se deben evitar, especialmente en pacientes que no estén recibiendo actualmente tratamiento con la flebotomía o quelación del hierro. No hay evidencias con respecto a la dieta pobre en hierro, aunque se recomienda el consumo de té negro y frutas no citricas.16-18

Se recomienda la inmunización para hepatitis A y B, y en los casos de cirrosis para neumococo.5

PronósticoEn ausencia de lesiones orgánicas la expectativa de vida es igual a la de la población general.

Sin tratamiento, los índices de supervivencia son 18% a los 5 años y 6% a los 10 años. Los pacientes que presentan daño orgánico como cirrosis, diabetes y miocardiopatía presentan una expectativa de vida menor a la población general. Factores pronósticos asociados de forma independiente con un mayor riesgo de muerte son la edad al momento del diagnóstico mayor o igual a 56 años, el consumo de alcohol y la fibrosis hepática.17

Referencias

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http://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hereditary-hemochromatosis/abstract/2













2- Enfermedad de Wilson

IntroducciónLa enfermedad de Wilson (EW), también llamada degeneración hepatolenticular progresiva,

es un trastorno del metabolismo del cobre que se hereda en forma autosómica recesiva. Se genera por mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13, produciendo alteraciones en el transporte intracelular de cobre y su excreción biliar. La acumulación progresiva del mismo genera disfunción orgánica clínicamente sintomática, principalmente en el hígado y sistema nervioso, y sin tratamiento puede llegar a cirrosis con requerimiento de transplante, lo que implica una elevada morbimortalidad. (1)

La prevalencia es de 1 en 10.000 a 30.000 nacidos vivos con una amplia distribución mundial, no tiene preferencia racial y es levemente más frecuente en hombres que en mujeres. (2)

La variabilidad en la edad de presentación, las manifestaciones clínicas diversas y las limitaciones de los análisis clínicos generan un desafío diagnóstico. La EW requiere de su sospecha clínica para iniciar los estudios, arribar al diagnóstico definitivo, comenzar el tratamiento oportuno y cambiar el curso natural de la enfermedad.

PatogeniaEl cobre es un oligoelemento esencial que participa en procesos vitales, actúa como cofactor

de proteínas y enzimas y participa en la eliminación de radicales libres. (1)

La enfermedad de Wilson se genera por mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13 produciendo la disfunción de la proteína que lleva el mismo nombre, cuya función es el transporte intracelular de cobre; su unión a la apoceruloplasmina, precursora de la ceruloplasmina y su excreción al canalículo biliar. Como consecuencia se produce la acumulación del metal en los hepatocitos, daño oxidativo y degeneración hepatocelular Una vez sobrepasada la capacidad hepática de acumular el metal, se libera al torrente sanguíneo, y aumentan los niveles de cobre libre, la excreción urinaria y la acumulación en órganos y tejidos como el sistema nervioso central. (1,3)

Presentación clínicaLas manifestaciones clínicas más frecuentes son hepáticas (18- 84%), neurológicas

(18 -73%), psiquiátricas (10 -100%) y oftalmológicas. (3,4) La enfermedad sintomática puede comenzar a cualquier edad, aunque es más frecuente entre los 5 y 35 años. (5)

La EW no tiene presentación clínica patognomónica por lo que se requiere un alto índice de sospecha ante cualquier hepatopatía crónica con o sin cirrosis, falla hepática aguda, ictericia recurrente, anemia, y datos analíticos como: colinesterasa y fosfatasa alcalina descendida, transaminasas elevadas o trastornos neurológicos inexplicables por otras causas. (6)

La forma más frecuente de presentación clínica de los niños es la hepática y el debut es entre los 9 y los 13 años, en cambio, los adultos comienzan más frecuentemente con afección neurológica. La variabilidad que existe en la edad de inicio de la enfermedad se debe probablemente a diferencias en las mutaciones, la penetrancia, los factores extragenéticos y/o los factores ambientales como la dieta. (7)

Las manifestaciones hepáticas de la enfermedad son muy variables, desde elevación de aminotranferasas en forma incidental o hepatomegalia hasta casos de falla hepatica fulminante. Sin embargo, la forma de presentación más común es la enfermedad hepática crónica activa asociada o no a cirrosis en etapa compensada o descompensada. (1) La falla hepática aguda asociada a anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa e insuficiencia renal aguda es poco frecuente (5%) y se ha observado más en mujeres jóvenes. (1,8) También se han reportado casos de hemólisis sin compromiso hepático. Los pacientes que suspenden bruscamente el tratamiento pueden evolucionar a una forma de falla rápidamente progresiva. (9) La cirrosis está presente al momento del diagnóstico en el 35 a 45% de los pacientes y laprogresion a carcinoma hepatocelular es rara, aunque probablemente sea más frecuente de lo estimado. (1)

Las manifestaciones neurológicas pueden ser variables y polimorfas, de evolución lenta o rápidamente progresiva. Los síntomas más frecuentes son; disartria, distonías, ataxia, temblor y suelen confundirse con otros trastornos del movimiento. La resonancia magnética nuclear puede mostrar alteraciones a nivel de los ganglios basales. (10) La concentración de cobre en el líquido cefalorraquídeo está aumentada de 3 a 4 veces. (11)


Un tercio de los pacientes pueden tener síntomas de la esfera psiquiátrica y estos pueden preceder a los síntomas hepáticos y neurológicos. En niños el bajo rendimiento escolar y el cambio en la personalidad son algunos de los síntomas iniciales. (12, 13)En adultos la paranoia, la esquizofrenia y la depresión son más frecuentes. Aquéllos con enfermedad neurológica avanzada raramente desarrollan deterioro cognitivo severo. (14)

Los anillos de Kayser Fleisher (KF) son un rasgo característico pero no patognomónico de la enfermedad y se deben a depósitos granulares y pigmentados de cobre en la membrana de descemet de la córnea. Se detectan con lámpara de hendidura en el 98% de los pacientes con manifestaciones neurológicas y en el 50% de los que tienen manifestaciones hepáticas. Existen otras alteraciones menos frecuentes como la catarata en girasol generada por acumulación de cobre en el cristalino. (15)

Otras manifestaciones de la enfermedad pueden ser: síndrome de Fanconi, nefrolitiasis, gigantismo, alteraciones dermatológicas, artropatías, cardiomiopatías, miopatías entre otras. (16-18)

DiagnósticoNo existen pruebas diagnósticas aisladas con suficiente sensibilidad y especificidad, por lo

que es necesaria la asociación de datos clínicos, bioquímicos y genéticos. (1)

La Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) propone un algoritmo diagnóstico ante la sospecha de la enfermedad. Considera inicialmente cinco estudios: la concentración sérica de ceruloplasmina, el cobre urinario (CU) en 24 horas, la presencia de anillos de KF por lámpara de hendidura, quedando supeditada la biopsia hepática y el estudio genético para los casos sin confirmación por los métodos previamente mencionados. (1)

La ceruloplasmina es una glicoproteína de síntesis principalmente hepática y es el mayor transportador de cobre en la sangre. Una concentración menor a 0,05 g/L debe ser considerado como una fuerte evidencia de EW, especialmente si está asociada a los anillos de KF. (1)El valor puede ser normal hasta en el 50% de los pacientes con enfermedad hepática activa, por ser un reactante de fase aguda, asi como también en el embarazo y el tratamiento con anovulatorios, por lo que valores normales no descartan la enfermedad. (1) Por otra parte puede estar descendida en patologías renales, entopatía perdedora de proteínas o en la cirrosis de cualquier etiología. (1)

La determinación de cobre sérico total (CST) y el cobre sérico libre (CSL) son técnicas independientes, laboriosas y tienen un valor limitado en el diagnóstico de la EW. El 90% del CST se encuentra unido a la ceruloplasmina, por lo que se prefiere utilizar esta última como herramienta diagnóstica. El CSL se mide en forma indirecta, puede ser útil para control de la respuesta al tratamiento y el valor debe ser < 5mcg/dL. (1)

La excreción de cobre urinario (CU) refleja el CSL y es útil para el diagnóstico y monitorización del tratamiento. La prueba es positiva con valores por encima de 100 ug/día, aunque el punto de corte 40 ug/día aumenta la sensibilidad diagnóstica. Los falsos positivos son la enfermedad hepática grave de cualquier etiología, consumo de quelantes de cobre, contaminación durante la recolección de orina y personas heterocigotos para EW. (1, 19)

Ante la sospecha de EW se debe realizar un examen oftalmológico con lámpara de henidura para detectar anillos de KF que son un indicador importante de la enfermedad. Se pueden observar en la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. Pueden estar ausentes hasta en el 50% de los pacientes con enfermedad hepática o en la etapa presintomática. Desaparecen con el tratamiento médico y el trasplante, por lo que su presencia sugiere falta de adherencia al tratamiento. (20)

La medición del cobre hepático mediante biopsia es la prueba con mayor precisión diagnóstica, si bien por ser invasiva y no excenta de complicaciones, se realiza en los casos no concluyentes con los tres examenes antes referidos. Un valor mayor o igual a 250 mcg/gr de peso seco es considerado el estándar de oro para el diagnóstico. La distribución de cobre es heterogénea, por lo que existen los falsos negativos. Además sirve para evaluar las alteraciones de la histoarquitectura y la presencia de cirrosis. (1)

Los estudios genéticos se utilizan cuando el diagnóstico no es concluyente, principalmente con biopsia hepática negativa, pudiendo lograr así la confirmación y posibilitando el estudio familiar. Existen más de 300 mutaciones posibles, un gran numero de personas son heterocigotas y los resultados no son inmediatos, por lo que no se solicitan de entrada en todos los pacientes con sospecha de EW. Se recomienda en familiares de primer grado, teniendo los hermanos del caso el 25% de probabilidad de EW y el 0,5% los hijos de pacientes afectados. La presencia del


mismo genotipo en un familiar confirma el diagnóstico, permitiendo así un tratamiento precoz y el consejo genético. (1)

TratamientoEl tratamiento se basa en el uso de quelantes de cobre que aumentan la excreción urinaria

del metal, fármacos que disminuyen la absorción intestinal o la combinación de ambos. Debe iniciarse precozmente, incluso en pacientes pre-sintomáticos, mantenerse de por vida y asociarse a una dieta pobre en cobre. (1)

Existen distintos quelantes de cobre: D-penicilamina, trientina y tetratiomolibdato (TM), este último no disponible aún.

La D-peniciliamina, el más antiguamente usado, favorece la excreción urinaria de cobre y disminuye la fracción libre en la sangre. La dosis habitual es 750 – 1500 mg/día dividida en 2 o 3 dosis, se administra 1 hora antes de las comidas y se debe agregar piridoxina para evitar la toxicidad neurológica. La monitorización del tratamiento se realiza por el CU en 24 horas y también se puede observar el descenso de la ceruloplasmina sérica. En pacientes con enfermedad hepática sintomática la recuperación de la clínica y la función hepática es evidente a los 2 a 6 meses de tratamiento. (21)En pacientes con síntomas neurológicos la mejoría es más lenta y al inicio del tratamiento pueden empeorar los síntomas en forma transitoria. Algunos de los efectos adversos son fiebre, erupciones cutáneas, linfadenopatías, neutropenia, trombocitopenia y proteinuria. (22)

La trientina es un quelante del cobre efectivo para el tratamiento de la EW (37-38); y tiene menos efectos adversos que la D-penicilamina. Su dosis habitual es entre 900- 2700 mg día dividida en 2 o 3 dosis. Debe ser administrada antes de las comidas. El tratamiento se monitoriza con el CU en 24 horas. Como efectos adversos se destacan la anemia sideroblástica reversible y las reacciones lupus- like. (22)

El TM es un agente muy potente para eliminar cobre, aunque no está disponible aún. El complejo TM-cobre en el tracto digestivo evita su absorción y en la circulación impide su utilización celular.(23)

Las sales de zinc bloquean la absorción del cobre en el intestino, es el tratamiento más seguro y simple. Se utiliza como terapia de mantenimiento, asociada o no a quelantes, y como tratamiento de primera línea en pacientes asintomáticos, por tener similar eficacia a la D- penicilamina en esta población. La dosis recomendada es 150 mg/día de zinc elemental dividida en 3 dosis. (1,22)

El trasplante está indicado en pacientes con falla hepática aguda o cirrosis descompensada sin respuesta al tratamiento médico. (1,24) Dado que la mayoría de los defectos bioquímicos residen en el hígado el trasplante corrige el problema de fondo. (22)

Las pruebas de laboratorio en el seguimiento deben incluir además de hepatograma y metabolismo del cobre, hemograma y análisis de orina en aquellos pacientes tratados con quelantes para controlar la aparición de efectos secundarios como neutropenia, trombocitopenia y proteinuria. (1)

PronósticoLa causa de muerte más frecuente es la enfermedad hepática y el pronóstico depende de su

grado de afectación. La sobrevida se prolonga con el tratamiento quelante, la función hepática se normaliza y la progresión del daño se detiente luego de uno a dos años de tratamiento en pacientes con cirrosis compensada o descompensada, siendo clave la adherencia de los pacientes. En los pacientes con falla hepática aguda el tratamiento quelante es poco efectivo, por lo que la tasa de ingreso a lista de transplante y la consecuente morbimortalidad es mayor. La media de sobrevida luego del trasplante es de 2.5 años siendo el más prolongado de 20 años, es mayor en aquellos con cirrosis avanzada (90%) que en los que se presentan con falla hepática aguda (73%). (22)

Referencias

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Hepatotoxicidad por medicamentos

Más de 1000 medicamentos e hierbas se han reconocido como productores de injuria hepática (DILI: drug induced liver injury).

La frecuencia de hepatotoxicidad por medicamentos es difícil de establecer. No se conoce con exactitud el número de pacientes expuestos, es difìcil la detección de hepatotoxicidad en ensayos clínicos, existe dificultad en establecer el diagnóstico y es baja notificación de sospecha de reacciones adversas a medicamentos. Para algunos medicamentos se ha descrito una frecuencia de 1 en 10.000 a 1 en 100000 pacientes. 1

Estudios prospectivos han mostrado una incidencia anual de injuria hepática por medicamentos de aproximadamente 14 en 100.000. 2,3 Además la incidencia está en aumento dado la introducción de un número creciente de nuevos medicamentos, la polifarmacia y el uso extendido de hierbas.

En nuestro país, entre enero de 2011 y agosto de 2015 fueron reportados a la Unidad de Farmacovigilancia del Ministerio de Salud 36 casos de hepatotoxicidad. De éstos 19 casos fueron graves y, 26 en pacientes de sexo femenino. Los medicamentos que con mayor frecuencia se asociaron a hepatotoxicidad fueron amoxicilina clavulánico y adalimumab.

A pesar que la hepatotoxicidad por medicamentos es infrecuente, constituye la causa más frecuente de su retiro del mercado y es determinante de más de la mitad de los casos de insuficiencia hepática aguda, siendo el paracetamol principal fármaco implicado.1

El objetivo de este trabajo es analizar manifestaciones clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención de la injuria hepática inducida por medicamentos así como la hepatotoxicidad ocasionada por algunos fármacos de uso frecuente en la práctica clínica.

Diagnóstico, manifestaciones clínicas, mecanismos de injuria hepática:

Los medicamentos pueden determinar alteraciones hepáticas variables (tabla 1), desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta necrosis masiva e insuficiencia hepática fulminante. Al igual que sucede con el diagnóstico de todas las reacciones adversas a medicamentos, el diagnóstico de hepatotoxicidad requiere la exclusión de otras posibles causas de patología hepática ya que no existen marcadores específicos.

Deberán considerarse y excluirse: etiología alcohólica, hepatitis virales, enfermedades autoinmunes y metabólicas. Se requerirá una combinación de pruebas serológicas, estudios de imagen e incluso biopsia hepática.

Además el patrón de injuria en el funcional y enzimograma hepático, la latencia desde la ingestión del fármaco al inicio de los síntomas, la presencia de elementos clínicos o paraclínicos que sugieran hipersensibilidad y la respuesta clínica tras la suspensión del fármaco son aspectos que deberán considerarse en la evaluación. 1,4

La mayoría de los medicamentos que determinan hepatotoxicidad, lo hacen de manera impredecible, no relacionado con la dosis y la hepatotoxicidad podrá aparecer tras una latencia variable a dosis terapéuticas. Paracetamol constituye un ejemplo de toxicidad directa por compuesto tóxico generado durante su metabolismo y por lo tanto es dependiente de la dosis.

Típicamente se describen tres patrones de injuria hepática: hepatocelular, colestasis, mixto. La clasificación de los patrones de injuria hepática fue inicialmente establecida en el Council for Internacional Organizations of Medical Sciences (CIOMS) y luego modificada por el Comité de hepatotoxicidad de la Food and Drug Administration.5,6

La injuria hepática se define como hepatocelular cuando existe un aumento de los niveles de alanino-amonotransferasa (ALT) tres veces por encima del rango normal, colestasis cuando los

Dra. Eugenia ThomasResidente Medicina Interna. Clínica

Médica 1

Dra. Laura García Asistente Clínica Médica 1

Mariana MieresAsistente Clínica Médica 1

Maynés LópezProf. Adj. Clínica Médica 1

Departamento de Farmacología y Terapéutica


niveles de fosfatasa alcalina (FA) duplican el valor normal o mixtos cuando la bilirrubina duplica el valor normal y se asocia a elevaciones de ALT o FA.

Es importante el reconocimiento del patrón de injuria hepática, dado que algunos medicamentos determinan típicamente un tipo de patrón.

Hepatocelular Colestasis Mixto

Paracetamol

Alopurinol

Isoniacida

Estatinas

Valproato

Risperidona

Metrotexate

Propiltiouracilo

Rifampicina

Amiodarona

Antirretrovirales

AINES

Ketokonazol

Amoxicilina -clavulánico

Estrogenos

Eritromicina

Terbinafina

Azatioprina

Amitriptilina

Nitrofurantoína

Carbamacepina

Fenobarbital

Difenilhidantoína

Evaluación de la causalidad

El diagnóstico de hepatotoxicidad puede llegar a ser difícil debido a la ausencia de marcadores específicos para su detección. En el diagnóstico de una reacción adversa a un medicamento es crítico establecer si existe relación causal. El error en este punto puede resultar en la discontinuación de un fármaco beneficioso para un paciente, mantener el riesgo de inducir hepatotoxicidad grave, un fármaco puede ser retirado del mercado o restringirse su uso.

Se dispone de escalas validadas para evaluar la probabilidad de una reacción adversa a un medicamento. Los instrumentos más representativos y utilizados en la práctica son el método publicado por Karch y Lassagna en 1977 y la escala de Naranjo. 7

Dentro los métodos de evaluación específicos para hepatotoxicidad, la más utilizada es la escala CIOMS-RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method), publicada en 1993.8-10

La escala considera siete variables: relación temporal, evolución, factores de riesgo, exclusión de otras causas, fármacos concomitantes, reportes previos o información, reexposición.

Factores de riesgo

El riesgo de desarrollar hepatotoxicidad está determinado por una compleja interrelación entre propiedades físico químicas de los fármacos, factores ambientales (uso de otros medicamentos, consumo de alcohol), edad, sexo, predisposición genética y comorbilidades.

Probablemente, la variabilidad genética constituya el principal determinante de la susceptibilidad. La existencia de polimorfismos genéticos de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 y otras enzimas hepáticas provoca una variabilidad individual en en el metabolismo de los fármacos que pueden favorecer reacciones de hepatotoxicidad.

En términos generales los adultos y el sexo femenino son más susceptibles. Excepciones constituyen la hepatotoxicidad por valproato y por eritromicina la cual es más frecuente en niños. 11

Entre las comorbilidades destacamos el alcoholismo y la desnutrición la cual aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol en probable relación a la deplección de glutatión, la infección por VIH y virus de hepatitis B y C.

Prevención y monitorización

La monitorización con funcional y enzimograma hepático (FEH) seriados a los pacientes que reciben tratamiento con fármacos potencialmente hepatotóxicos si bien parece una estrategia racional presenta algunas limitaciones.

Tabla 1: Medicamentos que frecuentemente determinan

hepatotoxicidad y patrón de injuria hepática. 1,4


En primer lugar leves aumentos de las transaminasas no son predictores de hepatotoxicidad significativa, y la suspensión del tratamiento podría negarle al paciente una herramienta terapéutica. Un ejemplo de esto es la hepatotoxicidad inducida por estatinas, que produce frecuentemente una elevación leve de las transaminasas, sin embargo la falla hepática grave se observa con una frecuencia de uno en un millón de pacientes tratados con estatina .12

Para fármacos que producen hepatotoxicidad idiosincrática inmunomediada el monitoreo con FEH seriados tampoco parece apropiado ya que las reacciones pueden ser precoces y hacerse rápidamente sintomáticas .1

Se ha demostrado que la falla hepática grave de etiología medicamentosa puede ser precedida por FEH normales ya que la reacción puede desencadenarse rápidamente luego de varios meses de tratamiento precedida por FEH normales. Así si bien puede llegar a ser de utilidad, no se dispone de evidencia clínica que demuestre que la monitorización con FEH rutinaria prevenga casos de hepatotoxicidad significativa, ya que en la gran mayoría de los casos es impredecible e infrecuente.

Por esto se recomienda la educación al paciente para el reconocimiento de los síntomas y la consulta precoz.

Tratamiento

En presencia de síntomas de hepatotoxicidad inducida por fármacos, el tratamiento consiste en la suspensión del medicamento causal, medidas de sostén y la monitorización estrecha para la pronta detección de falla hepática aguda.

En los casos de falla hepática fulminante el tratamiento de elección es el transplante hepático. Por lo tanto, el paciente que presente encefalopatía o coagulopatía deberá ser trasladado a un centro de transplante hepático.

Se dispone de dos antídotos únicamente, N-acetilcisteína para el caso del paracetamol y carnitina para la hepatotoxicidad causada por valproato.

El tratamiento con corticoides 13 en el caso de las reacciones inmunomediadas así como el ácido ursodesoxicólico para reacciones de tipo colestásico están en controversia y no han demostrado beneficio significativo.14

Hepatotoxicidad por antimicrobianos

a) Antibióticos

Si bien el riesgo potencial de los antibióticos es bajo, teniendo en cuenta su amplio uso, son los medicamentos que con mayor frecuencia se asocian a hepatotoxicidad. Los antibióticos más frecuentemente implicados son amoxicilina-clavulánico, eritromicina, trimetoprim-sulfametoxazol, nitrofurantoína.15,16

Amoxicilina-clavulánicoEs un beta lactámico asociado a un inhibidor de beta lactamasas, ampliamente utilizado en

el tratamiento de infecciones respiratorias.

Con respecto a su hepatotoxicidad presenta un riesgo intermedio estimándose 10 casos por cada 100.000 prescripciones 15 Este efecto adverso parece ser debido al clavulánico más que a la amoxicilina dado que la re-exposición a esta última no se ha asociado con recurrencia, sin embargo cuando se realiza frente a la combinación de ambos, la lesión màs precoz y severa .16-18

El patrón de lesión típico es colestásico, pudiendo también presentarse como patrón mixto cuando asocia elevación de transaminasas.16-19 En pacientes jóvenes se observa con más frecuencia el patrón hepatocelular .16,17 Aparece dentro de los 2 días y hasta 8 semanas después del inicio del fármaco, por lo que generalmente se evidencia luego de completado el tratamiento, lo que dificulta su asociación con la lesión hepática .17,19

Es un efecto idiosincrático de probable mecanismo inmunoalérgico, por lo que además de los síntomas hepáticos los pacientes pueden presentar erupción cutánea, fiebre, artralgias y eosinofilia .17,20


Se sugiere una suceptibilidad aumentada a la toxicicidad hepática en pacientes con haplotipo HLA clase II, DRB1*1501, DRB5*0101, DQB1*0602 .16,17 Otros factores de riesgo son edad mayor a 65 años y exposiciones repetidas a este fármaco .16,19

En cuanto al tratamiento no se ha demostrado el beneficio de corticosteroides ni de la colestiramina o ácido ursodexocicolico, si bien estos últimos pueden puede ayudar a aliviar los síntomas, no aceleran la recuperación. Se debe evitar la re-exposición a la combinación.17 En cuanto a la profilaxis se plantea que frente al uso racional de amoxicilina-clavulánico la relación beneficio-riesgo es muy favorable. Esto implica reservar el uso de esta asociación para la sospecha de infecciones por microrganismos productores de beta lactamasas y evitar su uso en infecciones respiratorias altas de etiología viral o infecciones neumococcicas.

b) Antituberculosos

Los fármacos antituberculosos de primera línea presentan un elevado riesgo hepatotóxico, que se potencia con la necesidad de una terapia de combinación para para el tratamiento de la tuberculosis activa.20

En un estudio Británico se reporta una incidencia de hepatitis de 0,3% para la isoniazida, de 1.4% para la rifampicina y 1,25% para la pirazinamida.21 Siendo que la pirazinamida es empleada por menor tiempo en los esquemas antituberculosos, se plantea que es el fármaco que presenta el mayor potencial hepatotóxico. En cuanto al etambutol; si bien se asocia a elevaciones leves, transitorias y asintomáticas de los niveles de transaminasas séricas; es causa poco frecuente de lesión hepática clínicamente evidente.20

Isoniazida (INH)La hepatotoxicidad por isoniazida es la más ampliamente estudiada, siendo estimado su

riesgo en 0,1 a 0,3%.22,23 Dentro de estos casos se reporta una elevación asintomática de las transaminasas en un 20% de los pacientes, hepatitis sintomática en un 1% y daño hepático severo en el 0,01% .20,24

El riesgo de hepatotoxicidad aumenta con la edad, en el sexo femenino, con la presencia de enfermedades hepáticas preexistentes (hepatitis B o C), intolerancia previa a la isoniazida, el uso concomitante de otras medicaciones hepatotoxicas, drogas intravenosas, alcoholismo, diabetes y malnutrición.20,25-30

Se propone que el mecanismo de lesión hepática es la acumulación de un metabolito intermediario tóxico, la acetilhidrazina.21 La INH es metabolizada mediante acetilación a nivel hepático por la enzima N-acetiltranferasa 2. . El estudio del genotipo y el fenotipo de la N-acetiltransferasa 2 ha revelado alelos diferentes, asociados con la rapidez o la lentitud de la acetilación. Si bien existe controversia, se plantea que el riesgo de hepatotoxicidad es mayor en los acetiladores rápidos. 31

El patrón de lesión característico es hepatocelular pudiendo ser leve o indistinguible de una hepatitis viral con un incremento de los niveles de ALT (> 10 veces).20,25 Generalmente se observa entre las 2 semanas a 6 meses de iniciado el tratamiento, pudiendo observarse hasta los 14 meses.20,25 La hepatitis a INH puede ser breve y autolimitarse o ser progresiva con el desarrollo de insuficiencia hepática severa y necrosis hepatocelular masiva requiriendo trasplante hepático de emergencia.

PirazinamidaLa pirazinamida sólo se utiliza en combinación con otros medicamentos antituberculosos

por lo que es difícil determinar cuánto contribuye a la transaminitis leve asintomática que estos provocan. Sin embargo está bien documentada su implicancia en los casos de lesión hepática clínica. El patrón de lesión es hepatocelular y aparece generalmente a las 4 a 8 semanas de iniciado el tratamiento.

RifampicinaLa hepatotoxidad por rifampicina es menos frecuente. Se caracteriza en la mayoría de los

casos por elevaciones leves y transitorias de los niveles de transaminasas (patrón hepatocelular) y/o en menor frecuencia de bilirrubinas (patrón colestásico o mixto), pudiendo también presentarse de forma sintomática y severa. El daño hepático se observa dentro de las 1 a 6 semanas del inicio del medicamento. En la mayoría de los pacientes se produce normalización


del daño durante los primeros días por lo que no justifica su suspensión, si bien la misma se impone en casos severos y sintomáticos.20

Monitorización del tratamiento antituberculosoLas Guías de la American Thoracic Society y las recomendaciones de la Comisión Honoraria

para la Lucha Antituberculosa del Uruguay establecen la necesidad de monitorización a través de las transaminasas hepáticas- ALAT- .32,33 La frecuencia variará de acuerdo al riesgo individualizado. Se describen como situaciones de alto riesgo los pacientes con niveles basales alterados de funcionalidad hepática detectados al inicio del tratamiento, consumo crónico de alcohol u otras drogas hepatótoxicas, hepatitis virales u otras enfermedades hepáticas preexistentes, hepatotoxicidad previa a fármacos antituberculosos, HIV, embarazo y posparto.32 El tratamiento debe ser interrumpido cuando existe una elevación de ALAT más de tres veces el límite superior de lo normal en presencia de síntomas o cinco veces en la ausencia de síntomas. Dada la efectividad del tratamiento con los fàrmacos de primera línea, en los casos en que se considera esencial, se puede intentar su reintroducción una vez que los niveles de transaminasas alcancen un valor de no más de dos veces el límite superior normal. Se reintroducen los medicamentos en forma escalonada, de la menos a la mas hepatotoxica (lo que significa rifampicina, isoniazida, pirazinamida en forma secuencial) con un intervalo mínimo de una semana entre sí, vigilando estrechamente la tolerancia a través funcional y enzimograma hepáticos seriados.32,33

c) Paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Los AINEs son el grupo farmacológico que se prescribe con mayor frecuencia en la práctica clínica. (34) Se han vinculado a hepatotoxicidad con una incidencia de 1 a 10 por 100000 exposiciones al año, variando según el fármaco considerado.34-37

El aumento de las transaminasas, muchas veces cursa en forma asintomática, son muy frecuentes asociadas con el uso de estos fármacos; sin embargo, el fallo hepático es raro.38-40

Existe un gran número de medicamentos que integran este grupo con heterogeneidad en los mecanismos de hepatotoxicidad, presentación clínica y riesgo.

La mayoría de los AINES producen una lesión hepatocelular idiosincrática, con excepción de paracetamol que causa hepatotoxicidad dependiente de la dosis.

Diclofenac genera toxicidad por mecanismo idiosincrático. Aproximadamente 15% de los pacientes expuestos presentan elevación de las transaminasas en su mayoría asintomáticas. La mayoría de las veces su presentación es como hepatitis aguda. La latencia entre la ingestión del fármaco hasta el inicio de los síntomas es de 1-3 meses. 34

En cuanto a ibuprofeno, es causa menos frecuente de lesión hepática, presentando un patrón hepatocelular o mixto.

Sulindaco es el único AINE con un riesgo elevado respecto a otros del mismo grupo de generar injuria hepática. La hepatotoxicidad por sulindaco puede ser de mecanismo inmunoalérgico idiosincrático. Es más frecuente la lesión de tipo colestasica. El periodo de latencia es de 8 semanas.34,38,41-42

Se han reportado numerosos casos de hepatotoxicidad por nimesulida,lo que ha llevado a retirarlo del mercado (Finlandia, España, Argentina). En Uruguay, se publicaron casos de hepatotoxicidad asociada a nimesulida. Se trató de 5 pacientes de sexo femenino, entre 32 y 80 años que presentaron un cuadro grave, dos fallecieron por hepatitis fulminante mientras que las otras tres normalizaron el hepatograma a los 20-30 días de retirar el fármaco. 43 Con respecto a la regulacion en nuestro país, la nimesulida se expedía en concentraciones de 400 mg por comprimido y a partir del año 2003 el Ministerio de Salud Pública retiró esta presentación, permitiéndose comprimidos de 100 y 200 mg.

ParacetamolEs un fármaco analgésico y antipirético, que si bien pertenece al grupo de los antiinflamatorios

no esteroideos (AINE) no presenta actividad antiinflamatoria ya que no inhibe la ciclooxigenasa (COX) en lugares con altas concentraciones de peróxido como los sitios de inflamación. Es un medicamento seguro, muy bien tolerado a las dosis terapéuticas recomendadas.34,44-45

Paracetamol genera injuria hepática de modo dosis dependiente. Puede ocurrir en su administración en forma aguda con dosis superiores a 7,5 gr o en dosis supraterapeuticas reiteradas con dosis mayores a 4 gr.34.44


La intoxicación por este fármaco es una de las causas más frecuentes de fallo hepático agudo y muerte en Estados Unidos.46 Si bien la hepatotoxicidad por paracetamol es un riesgo conocido y ampliamente estudiado a nivel internacional, a nivel nacional no existe casuística publicada que caracterice el problema de las intoxicaciones.

Paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado (90-95%), y se elimina en su mayoría por la orina como un conjugado con el ácido glucurònico. Una pequeña proporción experimenta N-hidroxilacion mediada por enzimas de la familia CYP para formar un metabolito toxico, N acetyl- benzoquinoneimina(NAPQI). En condiciones normales reacciona con grupos sulfhidrilo presentes en el glutatión, lo que lleva a que se transforme en un metabolito inocuo.44

Las dosis elevadas del fármaco, el déficit de glutatión como se ve en los alcoholistas crónicos, o el aumento de la actividad de CYP 2E1 , por fármacos o alcohol, determinaran incremento del metabolito toxico y por tanto lesión hepática.(34)

Los factores de riesgo para la intoxicación por paracetamol son: pacientes añosos, ingesta crónica de alcohol, desnutrición, ingesta de otros fármacos concomitantes como antiepilépticos y el ayuno. 34-47

La presentación clínica de la intoxicación por paracetamol ocurre en varias etapas, en las primeras 24 horas presentan nauseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal. En una segunda etapa que puede durar hasta 72 horas, muchas veces asintomática, hay aumento continuo de las transaminasas, pudiendo llegar en evolución hasta 10000 IU/l. En la tercera fase se evidencia la progresión de la lesión hepatocelular y puede aparecer fallo renal y acidosis láctica. Por último en la cuarta fase, entre el cuarto día y 3 semanas ocurre la necrosis hepática fulminante o la remisión espontanea observada en aproximadamente 70% de los pacientes. 34,44,48

El tratamiento consiste en la administración de N- acetilcisteina (NAC) que es el antídoto de la lesión hepatocelular por paracetamol. 34 La clave de la eficacia del tratamiento es el comienzo en las primeras 10 horas post exposición, lo cual muchas veces limita su uso. Existen normogramas que valoran la concentración plasmática de paracetamol en función del tiempo de ingestión. Así permiten calcular el riesgo de hepatotoxicidad tras la ingestión aguda del fármaco. Con concentraciones plasmáticas mayores a 150um/ml se debe administrar NAC.44 El mismo se podrá administrar con un protocolo de 20 horas por vía intravenosa o por 72 horas por vía oral, siendo ambos efectivos. 49 La NAC previene el daño hepático mediante la liberación de cisteína, y así aumenta la liberación de glutatión. 34

d) Estatinas

Las estatinas son fármacos hipolipemiantes. Constituyen medicamentos seguros, con amplio uso clínico debido a su eficacia y tolerancia. Su potencial hepatotóxico es controvertido. 50

Dentro de sus efectos adversos, aunque infrecuentes, se describen la hepatotoxicidad y la miopatía como los más comunes. Estos efectos adversos se ven con mayor frecuencia cuando se usan dosis máximas, al combinarlos con otros hipolipemiantes como los fibratos o fármacos que utilizan la misma vía enzimática del citocromo P 450 para su metabolización y también en pacientes añosos o con insuficiencia renal o hepática. 50

La lesión hepática inducida por estatinas tiene generalmente un patrón hepatocelular o mixto, siendo rara vez puramente colestásico. 51-52

Las mismas pueden generar un cuadro de ¨ transaminitis¨ por estatinas, las cuales no aumentan mas de 3 a 5 veces su valor basal, cuya base fisiopatológica es el cambio en los componentes lipídicos de la membrana del hepatocito, con aumento de su permeabilidad y liberación de enzimas hepáticas. Es reversible, asintomático y dosis dependiente. Cuadro catalogado como efecto de clase, relacionado con dosis elevadas y se produce en las primeras 12 semanas de tratamiento. 51

Un cuadro de hepatotoxicidad por estatinas genera una elevación mayor a 10 veces los valores basales, se producen por reacciones idiosincráticas de 2 tipos (inmunológicas y metabólicas), con patrones histológicos de injuria diversos, hepatocelular, colestásico y mixto. El mecanismo fisiopatológico se basa en alteración de la función del citocromo P 450, injuria inmunomediada e inducción de apoptosis del hepatocito, mediada por células T. Estos cuadros tienen baja incidencia, son independientes de la dosis e impredecibles, con periodos de latencia variables. 51,53

El aumento de la bilirrubina directa (descartada la obstrucción biliar) es un parámetro que pronostica daño hepático en el contexto de toxicidad farmacológica. 50


Si bien constituyen uno de los fármacos más prescriptos, los casos de hepatotoxicidad reportados a nivel mundial son escasos. Con una frecuencia menor 1% para dosis bajas (menor a 40 mg) y hasta 3% (en dosis altas de 80 mg) en la incidencia de elevación de las aminotransaminasas. El riesgo de desarrollar hepatitis o daño hepático es excepcional menor a 1/ millón. En general cuando se genera un daño hepático es por la existencia de un trastorno hepático de fondo, que no había sido detectado previamente, por ello en estos casos hay que realizar una búsqueda exhaustiva de hepatitis viral, autoinmune u otras enfermedades hepáticas que hayan transcurrido en forma silente. 54-57

La atorvastatina es la estatina implicada en un mayor número de casos de hepatotoxicidad, lo cual está vinculado a la mayor prescripción de la misma y no al mayor riesgo.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en Uruguay, al igual que en EEUU y en Europa. 51-52. La dislipemia es uno de los factores de riesgo más importantes, constituyendo su tratamiento uno de las principales objetivos de prevención cardiovascular, a fin de disminuir la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular. 52 Las estatinas disminuyen los niveles de LDL colesterol por inhibición de la enzima HMG CoA reductasa en las células hepáticas necesaria para la biosíntesis de colesterol, también actúan por diferentes mecanismos disminuyendo el nivel de LDL colesterol y aumentan la estabilidad de las placas ateroscleróticas.50,52 De esta forma cumplen un rol fundamental en prevención primaria y secundaria, siendo ampliamente prescriptos.

A pesar de su amplio uso, la lesión hepática clínicamente significativa provocada por las mismas, es poco frecuente. 52,53 Se han realizado numerosos estudios respecto a su eficacia y seguridad concluyéndose que existe un potencial efecto hepatoprotector en diferentes escenarios. 51 Varios estudios demostraron que son fármacos seguros usados en prevención de enfermedad coronaria y muerte, incluso en el contexto de enfermedad hepática crónica. 54

Han cambiado las recomendaciones previas respecto al monitoreo de la función hepática, así como las indicaciones de suspensión del fármaco. Existe un cambio del paradigma sobre la hepatotoxicidad hacia los efectos potencialmente hepatoprotectores de estos fármacos. 51-52

En la clínica diaria se prescriben a pacientes portadores de hipertransaminasemia asintomática.

Descartada la infección viral y el daño hepático alcohólico, la hepatopatía más frecuente es el hígado graso (enfermedad hepática no alcohólica EHNA). Estos pacientes asocian factores de riesgo cardiovascular como: obesidad abdominal, diabetes mellitus y dislipemia, configurando en muchos casos un síndrome metabólico.50 Existe un claro beneficio en el uso de estatinas en este grupo de pacientes. Debido a que la principal causa de muerte en EHNA es la cardiovascular. Se han realizado numeroso estudios respecto a la seguridad del uso de estatinas en este subgrupo de pacientes y se ha concluido que los portadores de una hipertransaminasemia moderada al inicio del tratamiento no tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad por estatinas. Todo ello lleva a considerar el beneficio de las estatinas en la EHNA. 50,57

En la práctica diaria se presentan diferentes escenarios clínicos, que deben ser individualizados frente a la prescripción, disminución de dosis o suspensión de estos fármacos, poniendo en cada caso en la balanza el potencial riesgo versus beneficio del uso de estos fármacos en cada paciente en particular, debiendo modificar en muchos casos el plan terapéutico en función de la evolución clínica. 57

Uno de estos escenarios, muy frecuente lo constituye, la indicación formal de uso de estatinas, en pacientes portadores de una elevación basal de las aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento ( ej: alcoholismo, Hepatitis virales crónicas, EHNA, etc). Esto plantea la controversia de tratar u omitir hacerlo a un paciente con riesgo cardiovascular por temor a incrementar el daño hepático. En este caso debemos evaluar el peso del tratamiento, ya que la prevención secundaria (paciente que ya ha presentado un evento vascular, tiene un riesgo muy alto de presentar un nuevo evento) tiene mayor relevancia sobre la consideración de seguridad hepática. Luego debemos detectar y tratar la causa de dicho aumento de las transaminasas. Estando contraindicado el uso de estatinas en la hepatitis aguda viral o alcohólica, debiendo en estos casos retrasar la introducción del fármaco hasta la resolución del cuadro. Igual situación se presenta frente a la cirrosis descompensada, con el agregado de las alteraciones en la cinética de las estatinas. 54

Cuando la elevación es debida a una hepatopatía crónica y compensada como ejemplo EHNA (como fue mencionado anteriormente), con riesgo cardiovascular elevado, los estudios sugieren que estos pacientes presentan claro beneficio del uso de estatinas incluso mejorando el daño hepático específico, la esteatosis hepática. 54


Los pacientes portadores de infección por el virus de la hepatitis C (HCV) no tienen contraindicación para el uso de estatinas, incluso se ha demostrado menor tasa de replicación viral y mayor respuesta al tratamiento con antivirales. 50,51

Diferentes estudios han demostrado, que la existencia de una enfermedad crónica hepática compensada, no contraindica el uso de estatinas, con las siguientes precauciones: iniciar con una dosis baja, realizar control de las enzimas hepáticas a las 2 semanas de iniciar el tratamiento y luego cada 3 meses. Debiendo suspender el tratamiento si los valores de aminotransferasas triplican el valor inicial, re evaluando otras posibles causas de dicha elevación, como deterioro de la hepatopatía de fondo, abuso de alcohol, interacciones farmacológicas, etc. 54,56

Otro escenario frecuente de controversia, es el paciente que instala una elevación discreta y asintomática de los niveles de aminotransferasas con la introducción de estatinas. La evidencia actual plantea que con elevaciones menores a 3 veces el valor basal normal de las mismas, se mantenga el tratamiento con monitoreo a las 3 a 6 semanas y si el aumento no supera dicho valor se debe continuar el tratamiento. Otros autores proponen que el valor de corte sea una elevación mayor de 10 veces el valor superior normal o la combinación del triple de los valores de alanina aminotransferasa (ALAT) junto con el doble de los valores de bilirrubina total, debido a la transaminitis asociada al uso de estatinas.

Hoy dada la baja incidencia de lesión hepática inducida por estatinas y la poca eficacia del monitoreo periódico para detectar los casos idiosincráticos de daño hepático no se recomienda realizar dicho control. 52,54

Recomendaciones para la práctica clínica

Antes del inicio del tratamiento realizar historia clínica detallada con anamnesis farmacológica, por eventuales interacciones.

Previo a la introducción de estatinas debemos contar con nivel basal de transaminasas y bilirrubinas. 51,56

La evidencia actual no soporta el control rutinario de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes bajo tratamiento con estatinas. 52 No es eficaz, ni costo efectiva la sistematización del seguimiento enzimático con el fin de detectar toxicidad hepática.

Ninguna enfermedad crónica hepática compensada constituye una contraindicación absoluta para el uso de estatinas. 51

Existe beneficio demostrado del uso de estatinas para el tratamiento de la hiperlipemia en pacientes que tienen EHNA y la esteatohepatitis no alcohólica. 52,54

No se debe suspender el tratamiento, ni disminuir la dosis ante elevaciones menores de las transaminasas hepáticas en un paciente asintomático. 50,55

Sospechar hepatotoxicidad con los siguientes síntomas: letargia, astenia, dolor abdominal e ictericia. En este caso se solicita hepatograma.

Suspender el tratamiento ante: presencia de hepatomegalia, ictericia, aumento de la bilirrubina directa, descenso de la tasa de protrombina.

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Infección por Virus de Hepatitis C

1) Epidemiología del VHC

Cuando se descubrió el virus de la hepatitis C (VHC) en 1989 se pensó en él como una infección de poca importancia que sólo afectaba a grupos poblacionales de riesgo como los usuarios de drogas endovenosas (UDEV). Actualmente está bien establecido que la infección por VHC afecta globalmente a la población y constituye un importante problema de salud que requiere difundir intervenciones activas para su prevención y control. (1)

Más de la mitad de los países del mundo no tienen información sólida sobre prevalencia de infección por VHC. (2) De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) se estima que 115 millones de personas están infectadas de forma crónica, lo que corresponde a una prevalencia global de 1,6 %. De éstos, 80 millones tienen ARN detectable en sangre. (3)

Globalmente el genotipo 1 (G1) representa el 46% de todas las infecciones en la población adulta, seguido de G3, G2 y G4. El subtipo más comúnmente encontrado es el G1b aunque existe significativa variabilidad entre las regiones. (3)

En las últimas décadas estamos asistiendo a un aumento de la prevalencia de hepatitis C. Se piensa que esto se debe a que el diagnóstico de la infección suele ocurrir al momento de la aparición de las complicaciones (cirrosis y hepatocarcinoma). Dado que se trata de una infección con una evolución asintomática prolongada, el aumento de la prevalencia se explica por la alta incidencia de transmisión que ocurría hace 30-40 años atrás como consecuencia del uso de procedimientos parenterales no seguros y de drogadicción endovenosa (DEV). La incidencia de transmisión comienza a declinar en la década del 90 como resultado de la puesta en marcha de medidas de screening en sangre y prácticas seguras de inyección en UDEV. (4)

A partir de datos obtenidos en el año 2011 de donantes de sangre, se estimó una prevalencia de 1,5 % en nuestro país. En un estudio de Hernández y colaboradores se describe al genotipo 1 como el más frecuente, seguido del genotipo 3. Si bien se trata de una enfermedad de denuncia obligatoria no se encuentra una notificación satisfactoria ya que los médicos tienen poca adherencia a la misma. (5)

2) Vías de transmisión del VHC

Transmisión entre UDEV: En los países de baja prevalencia y de medianos-altos ingresos, la mayoría de las infecciones por VHC ocurren entre personas que usan equipamiento no estéril para la inyección de drogas y soluciones de droga contaminadas. De los 16 millones estimados de UDEV en el mundo, 10 millones tienen evidencia serológica de infección por VHC.

Transmisión asociada a los cuidados de salud: En los países de alta prevalencia y bajos ingresos la infección por VHC se asocia a prácticas médicas inseguras de inyección y procedimientos como hemodiálisis y transfusiones de sangre sin screening. Las personas que recibieron productos sanguíneos no testeados antes de la introducción de los métodos de screening en los países de altos ingresos, también tienen un riesgo aumentado de infección.

Transmisión vertical: El riesgo de transmisión del VHC de una madre a su hijo es de 4-8 % y de 10,8-25% si la mujer está coinfectada por el VIH.

Transmisión sexual: La transmisión sexual ocurre con poca frecuencia en las parejas heterosexuales, monógamas. Es más común en las personas infectadas por VIH, particularmente en hombres homosexuales.

El uso de drogas intranasales con dispositivos de inhalación compartidos, otros modos de transmisión sanguínea como la punción accidental en trabajadores de la salud, procedimientos cosméticos no seguros (tatuajes, piercings) y circuncisión son otras vías descritas de transmisión.(4)

Dra. Nadia ReyesAsistente Clínica Médica 1

Dra. Nadia ReyesAsistente Clínica Médica 1


3) Virología del VHC

El VHC es un virus ARN de cadena simple que consta de una envoltura glicoproteica que contiene una alta proporción de lípidos. (Figura 1)(6)

Pertenece a la familia Flaviviridaey su genoma consta de dos regiones no codificantes (5´ y 3’) que flanquean una región de lectura abierta (ORF) que abarca casi todo el genoma y codifica una poliproteína de 3.010 aminoácidos.

En el extremo 5´ de esta ORF están los genes que codifican lasproteínas estructurales: el coreo nucleocápsidey las proteínas de la envoltura (E1 y E2), hipervariables y con capacidad para sufrir mutaciones responsables de la persistencia de los mecanismosde escape a la respuesta inmune. En el extremo 3´ se sitúan los genes no estructurales (NS1 a NS5) que codifican distintas proteínas. (Figura 2 y 3) (7)

El VHC circula en el torrente sanguíneo formando complejos con las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Se une e ingresa al hepatocito mediante interacciones específicas entre las glicoproteínas de la envoltura viral (E2) y múltiples receptores y factores celulares.

Luego de ingresar a la célula, el genoma es liberado en el citoplasma. Por su extremo 5´ se une a la sub-unidad 40S del ribosoma a fin de comenzar con la transcripción. Dicha región 5´ no codificante (5´UTR), es esencial para la traducción, lo que explica por qué su secuencia está tan bien conservada (homología > 97%). Ello la convierte en idónea para las técnicas de diagnóstico molecular basadas en PCR y para el diseño de nuevos fármacos antivirales.

Dr. Andrés AlpuinResidente Clínica Médica 1

Figura1: VHC

Figura 2.

Figura 2.


La replicación del ARN viral se lleva a cabo por la enzima polimerasa dependiente de ARN (codificada por el gen NS5B), que da lugar a una hebra de polaridad negativa intermediaria. Esta funciona como una “copia maestra” de la que se replicarán múltiples hebras de ARN de polaridad positiva, que pueden actuar como ARNm o formar parte de nuevos viriones.

Estudios realizados previamente sugerían que la infección por VHC no induce una protección inmunológica en el huésped, pudiendo ser los individuos reinfectados en varias ocasiones con ARN-VHC homólogo o heterólogo. No obstante, la observación en el huésped de una respuesta inmune celular y humoral vigorosa durante la fase aguda y crónica de la infección por VHC, incluyendo anticuerpos específicos contra la envoltura y linfocitos T citotóxicos multiespecíficos, sugiere que es probablemente la variabilidad viral la que juega un papel clave en la persistencia de la infección por VHC. La elevada tasa de replicación del VHC, el pequeño tamaño del genoma viral y la tolerancia a la diversidad genética, asociado a que la polimerasa viral no tiene edición de copia (proof reading), determina que los múltiples errores producidos en la amplificación genómica se transmitan a la progenie, la cual presenta una elevadísima heterogeneidad. La misma es más intensa y frecuente que en el VIH y VHB. Como consecuencia de la baja fidelidad de la polimerasa, el VHC nunca está presente in vivo como una población homóloga de genomas ARN idénticos sino como una mezcla de genomas divergentes, aunque próximamente relacionados, mostrando una distribución que sigue un modelo de quasiespecies. La secuencia máster es la más frecuentemente representada dentro de la población, mientras que la secuencia consenso (promedio) es la que resulta de asignar a cada posición el nucleótido más frecuente. La consecuencia evolutiva, a largo plazo, de esta heterogeneidad es la aparición de grupos virales genéticamente distintos o genotipos. La distribución en quasispecies representa una ventaja adaptativa y tiene numerosas implicaciones biológicas, como el establecimiento de infección persistente por selección de mutantes de escape a los anticuerpos neutralizantes y linfocitos T, la selección de mutantes resistentes a fármacos antivirales, los cambios en la virulencia o patogenicidad del virus, y la selección de mutantes de escape frente a vacunas, entre otras. (8)

La observación de mutaciones de nucleótidos y aminoácidos específicamente segregables en grupos o subgrupos en prácticamente todas las regiones genómicas del VHC ha permitido la clasificación de los VHC en genotipos y subtipos. En la actualidad se acepta la existencia de al menos 7 genotipos divididos, a su vez, en más de 84 subtipos. (9) Los genotipos se denominan mediante un número (del 1 al 7), y los subtipos mediante una letra minúscula (p. ej., 1a, 1b, 2a, 3a, etc.). Los diferentes genotipos pueden aparecer en cualquier parte del mundo, pero existen diferencias en cuanto a la distribución geográfica, como ya se puntualizó. (10)El genotipo es un factor que influye en la respuesta al tratamiento antiviral. En el tratamiento con Interferon y Ribavirina, los pacientes infectados con genotipos 2 y 3 responden más rápidamente y tienen tasas de respuesta virológica sostenidafrancamente superiores a las de los infectados por genotipos 1.

Entre las variantes presentes en un individuo en un momento determinado, algunas presentan sustituciones aminoacídicas en puntos clave de acción de los antivirales, afectando la sensibilidad a los mismos, y por ende, su efectividad. Durante el tratamiento sucede que se seleccionan ciertas cepas resistentes per se, las cuales pasan a ser un porcentaje importante del total de cepas, al disminuir la cantidad de cepa salvaje por su sensibilidad al tratamiento. (11)

4) Screening del VHC

Tradicionalmente los candidatos a métodos de screening han sido los individuoscon riesgo elevado de infección por VHC, como ser:

- Usuarios de drogas endovenosas o intranasales

- Pacientes en hemodiálisis crónica

- Individuos que padecieron un accidente laboral con exposición a sangre o hemoderivados

- Hijos de madre con VHC

- Parejas sexuales de individuos con VHC crónica

- Hombres que tienen sexo con hombres

- Personas con múltiples parejas sexuales

- Receptores de trasplante de órganos y hemoderivados previo a 1992

- Presidiarios

Dra. Noelia VespaResidente Clínica Médica 1

Dra. Mercedes FariñaMédico Internista.

Ex Asistente Clínica Médica 1


- Individuos con hepatopatía crónica o enzimas hepáticas elevadas

- Coinfectados con VIH o VHB. (12, 13)

Siguiendo este esquema de detección o screening,el diagnóstico es omitido en más del 50% de las personas infectadas con VHC.

Las guías AASLD-IDSA recomiendan extender el screening (independientemente de la presencia de factores de riesgo) a los nacidos entre 1945-1965, esta generación tiene una prevalencia 5 veces más elevada que el resto de la población (3,25%). Se los denomina“babyboomers”, en relación a un fenómeno demográfico de aumento importante de la natalidad que ocurrió luego de la segunda guerra mundial en algunos países anglosajones.(13, 14)

En Argentina, al igual que lo que probablemente ocurre en Uruguay, es claro que la población estuvo expuesta a prácticas inseguras previo a la década del 90. Las técnicas de screening de VHC en bancos de sangre comenzaron en 1992 y no se contaba antes del 1990 con material descartable y técnicas de adecuada esterilización para procedimientos invasivos. Con este argumento, el Consenso Argentino de Hepatitis C 2013 recomienda el screening por lo menos una vez en la vida en todos los individuos (screening universal). (12)

La propuesta de screening universal se sustenta en los siguientes hechos:

- el screening en pacientes de riesgo no es suficiente,

- la llegada de nuevas drogas con tasas de respuesta virológica sostenida cercanas a 100%, con escasos efectos adversos y que permiten tratamientos cortosobliga a detectar para tratar,

- diagnosticara un paciente no solo impacta en su salud sino también en la salud de la comunidad,

- el camino a la erradicación de la infección es diagnosticar más para tratar más.

5) Diagnóstico de hepatitis C

Tras la exposición al virus, se inicia un periodo de incubación que oscila entre 2 a 24 semanas. Posteriormente, solo el 20-30% de los infectados desarrollará una hepatitis aguda sintomática con impregnación viral, ictericia y ascenso de transaminasas. El ARN viral se detecta en suero a las 2-3 semanas de la exposición y los anticuerpos anti-VHC (Ac antiVHC) a partir de los 2 meses.(15)

En la infección aguda la eliminación espontánea del virus sucede en un tiempo medio de 16.5 semanas, los Ac antiVHC permanecen detectables toda la vida (figura 4).(12, 15)

Los pacientes que evolucionan a hepatitis crónica mantienen niveles de ARN detectables más allá de los 6 meses. A partir de ese momento los niveles de ARN y transaminasas mostrarán un curso fluctuante a lo largo de los años (figura 5).(12, 16)

Dra. Noelia VespaResidente Clínica Médica 1

Dra. Mercedes FariñaMédico Internista


Figura 4: Infección aguda por VHC con

resolución espontánea


Para el diagnóstico de la infección por VHC contamos con métodos indirectos y directos.

Los métodos indirectos incluyen:

- Detección de Anticuerpos Anti-VHC (Enzimoinmunoensayos)

- Detección de Anticuerpos Anti-VHC (RIBA/LIA)

Los métodos directos incluyen:

- Detección cualitativa del ARN-VHC

- Detección cuantitativa del ARN-VHC

- Detección del Antigeno Core de VHC

- Determinación del genotipo.

a) Métodos indirectos

Ensayos de screeningComo métodos de screening de VHC se recomienda la determinación deAc antiVHC por

estudios serológicos de tercera generación o test rápidos.(12, 13, 17) Los estudios serológicos empleados son enzimoinmunoensayos (EIE) que detectan una mezcla de anticuerpos de tipo IgG anti VHC contra varios epítopes del virus. Los EIE de primera generación surgieron en la década del 80 e identificaban un solo epítope en la región NS4, tenían una sensibilidad del 80 % y un período de ventana prolongado. Más adelante surgieron los de segunda y tercera generación que tienen como ventaja la identificación de un mayor número de epítopes, mayor sensibilidad, especificidad y menor período de ventana. Los utilizados en la actualidad son los de tercera generación, estos identifican anticuerpos dirigidos contraepítopes del core, NS3 y NS4, su sensibilidad llega al 97% y su especificidad es mayor al 99%, reduciendo el período ventana a 60 días.(12, 18)

La determinación de anticuerpos de tipo IgM anti VHC carece de utilidad para el diagnóstico de infección aguda. Como se comentó al hablar de virología, se trata de un virus con una alta tasa de replicación que cuenta con una polimerasa que carece de lectura de copia. Esto lleva a la aparición de cuasiespeciesa lo largo de la infección que puededesencadenar una respuesta inmune de tipo IgM en cualquier momento. (18)

Tests rápidosLos tests rápidos se caracterizan por ser fáciles de realizar, requieren pequeños volúmenes

de muestras de sangre o saliva y permiten obtener el resultado en 5 a 30 minutos. Con las

Figura 5: Infección aguda con evolución a la cronicidad


muestras de saliva existe una mayor tasa de falsos negativos, debido a la menor concentración de Ac antiVHC en este fluido. Dado que permite el diagnóstico en la primera consulta, favorece la captación, habilitando el estudio y seguimiento de pacientes positivos. Presentan una sensibilidad del 86-99% y una especificidad superior al 99%.(12, 19) En el 2011 la Food and DrugAdministration (FDA) aprobó el uso de OraQuick HCV Rapid Antibody Test para screening en individuos mayores de 15 años con factores de riesgo o pacientes con síntomas de hepatitis. (12)

Estudios serológicos suplementariosFrente a un individuo con Ac antiVHC se debe considerar si corresponde a un verdadero

positivo o a un falso positivo. La técnica de EIE tiene un valor predictivo positivo (VPP) alto en pacientes con factores de riesgo y transaminasas elevadas (95%), pero en pacientes sin factores de riesgo y transaminasas normales el VPP es bajo (50%).(9)Dicho esto, un resultado positivo de Ac antiVHC en un paciente sin factores de riesgo y transaminasas normales podría ser cuestionado. Para determinar si corresponde a un verdadero positivo, algunas guías recomiendan la realización de relación de positividad y/o RIBA.(12, 13, 14, 17) En los laboratorios nacionales se determina la relación de positividad al solicitar los Ac antiVHC. El RIBA (RecombinantInmunoblotAssay) se trata de un inmunoblot que emplea antígenos recombinantesy/o péptidos sintéticos de la región del core, NS3 y NS5. Es una técnica laboriosa y de poca aplicación clínica actual. Su utilidad radica en que permite identificar los falsos positivos por EIE y confirmar los casos de hepatitis C con baja relación de positividad. (12, 20)

Entre las causas reportadas de falsos positivos de EIE se encuentran la vacunación antigripal, las reacciones alérgicas y las infecciones agudas recientes. (22)

La presencia de Ac antiVHC no permite determinar la presencia de virus circulante y no diferencia entre una infección en curso o una infección pasada, para eso debe determinarse la presencia de ARN de VHC.(12, 18)

b) Métodos directos

Determinación cualitativa del ARN de VHCLos métodos cualitativos determinan la presencia de ARN viral. Su utilidad radica en

que permiten demostrar la presencia de replicación viral en pacientes con anticuerpos positivos, confirmar la infección en hijos de madres infectadas por VHC, así como también en pacientes inmunodeprimidos, en personas con hepatitis aguda, en posibles donantes y en pacientes que cursan una reinfección por VHC. Presentan menor costo que los estudios cuantitativos. Los métodos disponibles son: Reacción en Cadena de Polimerasa en Tiempo Real (PCR-RT), y la amplificación mediada por transcripción de ARN VHC (TMA).(12, 18)

Un estudio cualitativo debe informarse de la siguiente manera:

Método: Ensayo y marca comercial

Límite mínimo de detección del ensayo: UI/mL

Resultados: Detectable/No detectable

Los ensayos comerciales disponibles son los mencionados en la tabla 1.


Detección cuantitativa del ARN de VHCLos métodos cuantitativos detectan y cuantifican el ARN viral en suero/plasma. Sus métodos

se basan en la amplificación por PCR en tiempo real. Las nuevas generaciones presentan mayor sensibilidad que el test cualitativo, con un menor límite de detección.(12, 18)

Su utilidad radica en que permiten determinar la carga viral antes, durante y luego del tratamiento, siendo una importante herramienta en la toma de decisiones terapéuticas.(12, 13, 18)

En lo posible se debe medir la carga viral con el mismo método y en el mismo laboratorio, este últimodebe estar suscrito a programas de control de calidad.(12)

Un estudio cuantitativo debe informarse de la siguiente manera:

Método: Ensayo y marca comercial

Rango dinámico del ensayo: Límite mínimo de cuantificación- límite máximo de cuantificación

Límite mínimo de detección del ensayo: en UI/mL

Resultados: Detectable/ Detectable no Cuantificable/ Nodetectable

Valor hallado: Resultado en UI/mL

Los ensayos comerciales disponibles son los mencionados en la Tabla 2.

Tabla 1: Ensayos comerciales disponibles. Extraída de Consenso

Argentino de Hepatitis C 2013

Tabla 2: Ensayos comerciales disponibles. Extraída de Consenso

Argentino de Hepatitis C 2013


Inmunoensayos para antígeno core del VHC (Ag core VHC)Los inmunoensayos para antígeno core del VHC constituyen una alternativa más económica

a la detección del ARN viral. Durante el periodo de ventana presentan una sensibilidad de 80 a 90% y una especificidad de 96 a 100%. Son ensayos que permiten detectar y cuantificar el Ag core VHC. El límite mínimo de detección se corresponde con un valor de 1200 UI/ml de ARN viral, esto traduce una sensibilidad mucho menor a los métodos directos antedichos. Podrían ser de utilidad en regiones en las que no se dispone de técnicas de detección de ARN.(12 , 18, 21)

Determinación del genotipoEl genotipo es un fuerte predictor de respuesta virológica sostenida en los diferentes

regímenes de tratamiento, de ahí la importancia de su determinación.(1)

La secuenciación directa del genoma, llamada secuenciación poblacional, es el “gold standard” para el análisis genómico y para la determinación del genotipo. La desventaja de la secuenciación es que permite detectar poblaciones virales mayoritarias. En infecciones mixtas (más de un genotipo en un individuo) aquella variante que represente menos del 20-25% de la población viral, no será detectada. Otros métodos de determinación del genotipo son la hibridación reversa y PCR en tiempo real. Las regiones del virus que las diferentes metodologías utilizan para genotipificar son 5’ UTR, core y NS5B.(12)

Estudio del paciente con VHC

Ante un paciente con infección por VHC se debe investigar el grado de afectación hepática, siendo la fibrosis uno de los principales factores pronósticos. Su magnitud se correlaciona con el riesgo de desarrollar cirrosis y sus complicaciones. El estadio de fibrosis, especialmente la presencia de cirrosis, impacta de manera negativa en la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS), así como también determina la duración del tratamiento. Para determinar el grado de fibrosis contamos con métodos invasivos y no invasivos.

Biopsia hepática

Tradicionalmente la biopsia hepática ha sido considerada el “gold standard” para la evaluación del grado de necroinflamación y fibrosis. Esta permite discriminar entre los distintos estadíos de fibrosis y el grado de actividad inflamatoria. Para estadificar desde el punto de vista histológico el grado de fibrosis se han propuesto distintas clasificaciones, el score de METAVIR es el más utilizado (figura 6). (12, 23)

Score de METAVIRActividadHistológica FibrosisA0: Sin actividad F0: Sin fibrosisA1: Actividadleve F1: Fibrosis portal sin septosA2: Actividadmoderada F2: Fibrosis portal con escasos septosA3: Actividadsevera F3: Numerosos septos, sin cirrosis

F4: Cirrosis

La calidad y el tamaño de la muestra son parámetros que influyen en el resultado. Se considera una muestra representativa a aquella que incluye al menos 11 espacios porta y tiene una longitud ideal de 25 mm, siendo aceptable una longitud de 15 mm. Además de evaluar el grado de actividad y fibrosis, la biopsia permite detectar otras etiologías de enfermedad hepática que coexistan con VHC, modifiquen la historia natural y/o la respuesta al tratamiento. Entre éstas se destacan la esteatohepatitis, la sobrecarga de hierro y la coinfección por VHB, entre otras.(12, 23)

Si bien lo antedicho es cierto, la biopsia presenta desventajas. Se trata de un método invasivo que entraña riesgos, es costosa, requiere de personal entrenado para su realización y evaluación, presenta variabilidad intra e interobservador. La muestra obtenida no necesariamente traduce lo que ocurre en todo el parénquima, debido a que la biopsia representa una pequeña muestra de la superficie hepática y a que la fibrosis muestra una distribución parcheada. Muchas veces el procedimiento es rechazado por el paciente, lo que implica un retraso diagnóstico con las consecuencias que conlleva.(12, 23)

En la infección por VHC la decisión de tratar se toma en base al grado de fibrosis y no en base al grado de actividad inflamatoria. Al disponer de métodos no invasivosque permiten evaluar el grado de fibrosis y considerando las desventajas atribuidas a la biopsia hepática, hoy

Figura 6: Score de METAVIR


se considera que la fibrosis puede ser estratificada mediante métodos no invasivos en primera instancia, reservando la biopsia para casos dudosos o de etiologías mixtas. Los métodos no invasivos incluyen métodos biológicos y físicos. (24)

Métodos no invasivos

Métodos biológicos- Biomarcadores de fibrosisLos biomarcadores son sustancias medibles en el laboratorio que al ser utilizadas solas o

en combinación, permiten estimar el grado de fibrosis. Se dividen en biomarcadores directos e indirectos.(23)

Los marcadores directos constituyen fragmentos de componentes de la matriz extracelular, como ácido hialurónico y productos de la síntesis o degradación del colágeno, producidos por las células estrelladas activadas durante el proceso fibrogénico. Por tanto, estos marcadores reflejan el metabolismo de la matriz extracelular y tienen una base fisiopatogénica. Su uso en la práctica clínica habitual es poco aplicable, no es posible dosificar estos marcadores de forma rutinaria en los laboratorios.(23)

Por el contrario, los biomarcadores indirectos son parámetros bioquímicos que se dosifican rutinariamente en los laboratorios. Son expresión indirecta del daño hepático y del grado de fibrosis. Varios se han propuesto y dentro de los más comúnmente utilizados, el APRI (AST-to-platelet ratio index) es un método simple y económico, que considera los valores de AST y el recuento de plaquetas. Es útil para estimar grados de fibrosis significativa y avanzada/cirrosis, siendo su performance menos satisfactoria en estadíos de fibrosis significativa. (23)

El índice Fibrotest® es el más utilizado, combina la GGT, la haptoglobina, la bilirrubina, la Apolipoproteína 2 y la alfa 2 macroglobulina. Tiene baja sensibilidad en estadíos precoces de fibrosis. (23)

El índice Hepascore® incluye al ácido hialurónico, la alfa-2 macroglobulina, la bilirrubina, la GGT, la edad y el sexo. (23)

Tanto el índice Hepascore como el Fibrotest son estudios patentados que deben ser realizados en laboratorios que cumplan ciertos estándares de calidad, lo que aumenta los costos.(25)

Las ventajas de los biomarcadores son la alta aplicabilidad, la reproducibilidad inter-laboratorio y la accesibilidad en los no patentados. Como desventajas se destaca que no son específicos de injuria hepática, ej: un púrpura trombocitopénico puede alterar el valor del índice APRI, la hemólisis puede alterar el valor del índiceFibrotest. El rendimiento diagnóstico es alto para estadíos de fibrosis avanzada e intermedio para estadíos de fibrosis significativa, no son útiles para estimar grados mínimos de fibrosis. (12, 23)

Métodos físicos Los métodos físicos son estudios no invasivos que miden el grado de rigidez hepática. Se

han descrito 4, la ultrasonografía por elastofrafía con ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse), la ultrasonografía por elastografíacon ondas supersónicas, la elastografía con resonancia magnética y la elastografía transicional. Si bien existen estudios de correlación con los grados de fibrosis de METAVIR con las 2 primeras, aún están pendientes de validar. La elastografía por resonancia es un estudio costoso que no supera a los otros métodos en cuanto a la medición de grado de rigidez hepática. Actualmente la más utilizada y aprobada es la elastografía de transición.

Elastografía de transiciónLa Elastografíade transiciónmide la rigidez hepática a través del cálculo de la velocidad de

propagación de una onda de ultrasonido en Kilopascales (Kpa).Cuanto más rígido el hígado, más rápido se propaga la onda. (26) Es un estudio órgano específico que permite un resultado inmediato, con una alta reproducibilidad inter e intra-operador y alta performance en cirrosis. (12, 23)

La aplicabilidad es inferior a los métodos biológicos. En un 13 a 18% de los casos no es posible obtener un resultado por obesidad y/o ascitis. (23) En nuestro medio se ha introducido recientemente este recurso, se cuenta con un solo equipo en el Uruguay por lo que la accesibilidad es limitada.


Su rendimiento diagnóstico es mayor en estadios extremos de fibrosis (F3-F4 y F1). (12, 17, 26) Al permitir obtener varias mediciones logra examinar una superficie hepática 100 veces mayor a la de la biopsia, esto determina que el resultado obtenido sea más representativo del estado de fibrosis del parénquima. (12, 25, 26)

Cualquier situación que aumente el grado de rigidez hepática puede determinar un resultado falso positivo o sobreestimar el grado de fibrosis (hepatitis aguda, estados colestásicos, congestión hepática). (12, 23)

Determinación de la genética del paciente

La importancia del estudio genético del paciente para determinar el genotipo de Interleukina 28B (IL28B) radica en que el genotipo CC (favorable) se asocia a mayor respuesta virológica rápida y mayor probabilidad de alcanzar la RVS en pacientes con genotipo 1 y 4,tratados con terapia dual en base a Interferon y Ribavirina.

Con los nuevos tratamientos en base a antivirales de acción directa combinados, no se han constatado diferencias significativas en las tasas de RVS en relación al genotipo de IL28B, por lo que en la actualidad ha perdido relevancia.(24)

Algoritmo diagnóstico VHC

Las situaciones en las que el médico debe plantearse la búsqueda de infección por VHC se pueden dividir en tres:

- Accidente o incidente que genera contacto a través de la piel o mucosas con material biológico humano contaminado con VHC o desconocido en los últimos 6 meses.

- Pacientes con indicación de screening por alto riesgo de infección por VHC, por aumento de transaminasas y/o evidencia de enfermedad hepática aguda o crónica, o porque nunca antes fueron sometidos a screening.

- Donantes de hemoderivados u órganos sólidos y pacientes que van a recibir tratamientoinmunosupresor.

En todos ellos deberá solicitarse una determinación de Ac antiVHC por EIE de tercera generación con relación de positividad o un test rápido. En aquellos que presenten un resultado positivo, se deberá solicitar la detección de ARN viral, en caso de ser detectable se asume la existencia de una hepatitis C activa.(12)

Una vez diagnosticada la infección por VHC, se deberá establecer:

- Si es aguda o crónica

- El grado de severidad

- Enfermedades hepáticas asociadas

- Coinfecciones

- Manifestaciones extrahepáticas

- La necesidad de tratamiento antiviral

Para evaluar la severidad del compromiso hepático, la Elastografía, el Fibrotest o la combinación de ambos son los métodos de elección en pacientes con evidencia de hepatitis crónica. En caso de sospechar otras etiologías de daño hepático puede realizarse una biopsia hepática en lugar de los métodos no invasivos. Si el paciente presenta una hepatitis aguda o elementos clínicos, paraclínicos e imagenológicos de cirrosis, este paso diagnóstico puede ser omitido.(12) Debe considerarse la presencia de otras causas de injuria hepática, asociadas o no a progresión acelerada de la fibrosis, por ejemplo: coinfección con VHB, consumo de alcohol, enfermedades hepáticas autoinmunes, metabólicas y la posibilidad de hepatotoxicidad inducida por fármacos. La infección por VIH también debe ser detectada, ya que su presencia modifica la historia natural de la enfermedad. (24)

En caso de tener Ac antiVHC positivo con ARN VHC indetectable es recomendable (si se dispone) realizar una prueba confirmatoria con RIBA VHC. Si este no está disponible se puede repetir el Ac antiVHCde 3era generación con relación de positividad. Si el resultado del RIBA o LIA VHC es positivo o el Ac antiVHC es positivo correspondería a una infección HCV resuelta.


Si el Ac antiVHCpositivo inicial conARN VHC indetectable presenta un RIBA o LIA (Linear immunoblottingassay) negativo o un nuevo Ac antiVHCnegativo se puede caracterizar como falso positivo y no es necesario un control posterior del paciente (Figura 7). (12)

Figura 7. Algoritmo diagnóstico. Modificado de Consenso Argentino de Hepatitis C 2013

6) Historia natural de la infección por VHC

La historia natural de la hepatitis C es difícil de definir debido al curso silente y prolongado de la infección, sumado a la dificultad de determinar el momento exacto de la transmisión. Dicha dificultad ocurre como consecuencia de que la infección aguda cursa en forma asintomática en la mayoría de los pacientes (70-80%). (27)

Tras la infección un 15-25% de los individuos infectados logrará el clearance virológico espontáneo en un tiempo medio de 16,5 semanas. Las mujeres, los niños y los pacientes con infección aguda sintomática presentan mayor probabilidad de resolución espontánea.(28, 29) La presencia de genotipo CC en el gen de la IL28B se ha postulado como otro factor asociado a mayor clearance espontáneo, si bien existe controversia. (27,28, 30)

El 75-85 % de los infectados permanecerá con niveles de viremia detectables más allá de los 6 meses de la exposición, hecho que define la evolución a la cronicidad.(27, 31, 32, 33) La infección crónica por VHC cursa en forma lentamente progresiva y asintomática durante años. El riesgo de cirrosis entre los que evolucionan a la cronicidad es de 15-30% en 20 años y el riesgo de hepatocarcinoma entre los que desarrollan cirrosis es de 2-4%/año.(4) La evolución a la cronicidad se ve favorecida por la presencia de ciertos factores, como la edad mayor a 25 años, el sexo masculino, la infección aguda asintomática, la raza afro-americana, el genotipo 1, la inmunosupresión por VIH, trasplante y/o uso de fármacos inmunosupresores. (27)

Una vez establecida la infección crónica, el virus genera una inflamación persistente que lleva a la fibrosis progresiva. La velocidad de progresión de la fibrosis es variable entre los individuos. Según Poynard, et al, existirían al menos 3 subpoblaciones considerando la velocidad de progresión de la fibrosis: los fibrosadores rápidos, los fibrosadores intermedios y los fibrosadores lentos, con evolución aproximada a la cirrosis en 10, 30 y 50 años respectivamente. (33, 35)

Las diferencias en la velocidad de progresión de la fibrosis obedecerían fundamentalmente a factores propios de la enfermedad, a factores del huésped, a factores ambientales o comorbilidades, y contrariamente a lo esperable, los factores del virus no jugarían un rol fundamental. (27)

En cuanto a los factores propios de la enfermedad, el estadío histológico y la actividad inflamatoria en un momento dado de la evolución, en un paciente en quien se conoce el momento de la transmisión, aporta información. Un estadío F0-F1 según el score de METAVIR en un paciente con 30 años de infección, habla de un fibrosador lento. Un estadío F4 en un paciente con 10 años de evolución, habla de lo contrario. Para grados de fibrosis intermedios y en los pacientes en quienes se desconoce el tiempo de evolución, una muestra histológica aislada no permite predecir la progresión.

Los niveles elevados de transaminasas traducen inflamación y se asocian a progresión de la fibrosis. Igualmente, debe considerarse que niveles normales de transaminasas, no descartan en absoluto la presencia de fibrosis hepática avanzada. (33, 36, 37)

Con respecto a los factores del huésped, la edad de adquisición de la infección es un predictor de progresión. A menor edad al momento de la infección, menor velocidad de progresión de la fibrosis.

La velocidad de progresión en el paciente individual a lo largo de la evolución no es lineal, se acelera con el paso del tiempo y con el aumento de la edad. (33, 35, 37)

Los hombres muestran una progresión de la fibrosis 10 veces más rápida que las mujeres, independientemente de la edad. Se postula que los estrógenos bloquean la proliferación y la fibrogénesis inducida por las células estrelladas en cultivos. Al igual que los hombres, las mujeres postmenopáusicas muestran una aceleración de la progresión. (33, 35)

La asociación entre hepatitis C crónica y la presencia de esteatosis, síndrome metabólico y diabetes mellitus (DM) es bien conocida. (33, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44)

Dra. Mercedes FariñaMédico Internista



Numerosos estudios han planteado que la infección crónica por virus C induce esteatosis y que ésta acelera la progresión de la fibrosis. Según una publicación de Negro F., la esteatosis que ocurre como manifestación hepática del síndrome metabólico (no viral) es la que se asociaría a una mayor progresión de la fibrosis y pobre respuesta al tratamiento conIFN. (38, 39, 40)

La obesidad se asocia a estadíos más avanzados de fibrosis, pero no parece ser un predictor independiente de otros factores como insulinorresistencia (IR), síndrome metabólico y DM. Hickman, et al. publicaron un estudio de intervención en una población de obesos, en el que mediante un plan de dieta y ejercicios provocaban una pérdida ponderal controlada durante 3 meses. Como resultado, 9 de 10 pacientes lograron una reducción de la esteatosis y 5 de 10 una reducción de la fibrosis. (33,41)

En un meta-análisis, White, et al. mostraron un aumento de la prevalencia de DM tipo 2 en pacientes con infección crónica por VHC, al compararlos con una población control de no infectados e infectados crónicos por hepatitis B. (43)

El mecanismo por el cual el VHC induce DM es la IR. En modelos experimentales se ha visto que el VHC interfiere en las vías de señalización mediadas por insulina a nivel del hepatocito, a través de una variedad de mecanismos postreceptor. Además, se plantea que el hepatocito infectado podría secretar mediadores capaces de provocar efectos endócrinos a nivel extrahepático, induciendo IR fundamentalmente en el músculo esquelético. (40)

En un estudio publicado por Simó, et al., se constató que el grupo de pacientes que alcanzó una RVSpostratamiento tuvo menor incidencia de alteraciones de la glicemia. Este estudio no solo demuestra que el tratamiento de la infección reduce la incidencia de IR-DM, sino que además apoya el planteo de una relación causa-efecto entre VHC e IR-DM. (44)

La IR y la DM han demostrado ser predictores mayores de progresión de la fibrosis en múltiples estudios. (33, 40, 45) Por otro lado, los pacientes con IR muestran menor respuesta al tratamiento con IFN, al compararlos con pacientes sin IR. (46)

En referencia a los factores del huésped asociados a progresión de la fibrosis, se han identificado al menos 30 genes relacionados a mayor progresión en la infección crónica por virus C. (47)

En cuanto a los factores ambientales o comorbilidades asociados a progresión de la fibrosis, la ingesta de alcohol mayor a 40 g/día en la mujer o 60 g/día en el hombre durante un período de al menos 5 años, constituye un factor predictor independiente de progresión. (33, 35, 48) En EEUU, el NationalInstitute of Health (NIH) estableció por consenso niveles más bajos, de 30 g/día en el hombre y 20 g/día en la mujer, como favorecedores de progresión de la fibrosis. (27)

En los pacientes VIH +, la infección crónica por VHC se caracteriza por niveles plasmáticos más elevados de ARN viral, niveles más elevados de fibrosis y menor RVS al tratamiento con IFN. El nivel elevado de viremia y la progresión de la fibrosis guardan relación con recuentos bajos de linfocitos T CD4, mientras que el score de necroinflamación es más elevado en el paciente VIH+ independientemente del recuento de CD4. (49)

La coinfección con hepatitis B se asocia a un mayor riesgo de progresión, desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma.(50)

Los pacientes trasplantados hepáticos con hepatitis C crónica, presentan una recurrencia en el injerto de 100% y una progresión a la fibrosis acelerada. En un estudio publicado por Yilmaz,et al., se evidenció que la progresión a fibrosis avanzada (F3-F4) ocurrió en el 1%, 11%, 25% y 41% de los pacientes, al año, a los 3 años, a los 5 y 6-10 años, respectivamente. (51)

El consumo de marihuana diario se ha relacionado con mayor progresión, independientemente del consumo de alcohol, aunque datos recientes no confirman la asociación. (52 ,53)

Se ha postulado que el consumo diario de 3 tazas de café se asocia a menor grado de fibrosis, IR, esteatosis y menor nivel de transaminasas. (54)

La sobrecarga de hierro es otro factor que acelera la progresión. En un estudio publicado por Diwakaran,et al., se comparó un grupo de pacientes con hemocromatosis hereditaria (HH) y VHC, con un grupo con VHC y otro grupo con HH. Todos los pacientes tenían fibrosis avanzada/cirrosis en la biopsia. La media de edad del grupo de pacientes con HH y VHC fue significativamente menor, al compararla con los otros 2 grupos. Esto traduce que los pacientes con HH y VHC presentan fibrosis avanzada/cirrosis a edades más tempranas. (55)


Los factores relacionados con el virus tendrían menor relevancia. La carga viral no es un predictor de progresión en hepatitis C. En cuanto al genotipo, un estudio publicado por Kanwall, et al., mostró que el genotipo 3 se asocia con mayor progresión de la fibrosis y desarrollo de hepatocarcinoma, al compararlo con el genotipo 1. El genotipo 2 se asocia con menor progresión de la fibrosis que el genotipo 1. (40, 56)

Dentro de las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC, la crioglobulinemia mixta y el linfoma no Hodgkin de células B han mostrado una fuerte asociación con la infección. Son más prevalentes en los pacientes infectados, han demostrado una asociación fisiopatogénica y una evolución a la mejoría o a la resolución con el tratamiento y la curación de la infección. Otras manifestaciones que han demostrado su asociación por ser más prevalentes son la IR, la DM, la glomerulonefritis y las enfermedades cardiovasculares, entre otras.

Con respecto a las enfermedades cardiovasculares, existen varios estudios que han analizado la influencia de la hepatitis crónica C en el riesgo de desarrollo de éstas con resultados ambiguos. Petta, et al., decidieron llevar a cabo un meta-análisis con el objetivo de determinar si la hepatitis crónica C es un factor asociado a mayor morbimortalidad de causa cardiovascular. Como resultado, llegaron a la conclusión de que los pacientes con hepatitis crónica C asocian un mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular, placas carotídeas y eventos cerebrovasculares.(57)

Ya son numerosos los estudios que plantean la asociación de la infección por VHC con un aumento de la mortalidad de causa extrahepática. Uno de los más representativos fue realizado en Taiwan por la cohorte REVEAL, se trata de un estudio prospectivo que incluyó 23820 adultos de los cuales 1095 eran AcantiVHC + y 760 presentaban ARN detectable, con un seguimiento promedio de 16,2 años. Este estudio concluyó que los pacientes con infección crónica por hepatitis C presentan mayor mortalidad de causa hepática y extrahepática, al compararlos con no infectados. Los pacientes antiVHC+ presentaron un aumento de la mortalidad secundaria a enfermedad circulatoria y renal (nefritis, síndrome nefrótico y nefrosis), comparados con pacientes seronegativos. Los pacientes con ARN detectable mostraron mayor mortalidad de causa hepática y extrahepática que los pacientes con Ac antiVHC + y ARN no detectable. (58)

Es posible que en un futuro cercano, estos resultados influyan en el paradigma de tratamiento, extendiendo la indicación a pacientes en riesgo de enfermedad extrahepática, independientemente del estadío de fibrosis.

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Profilaxis de Virus de Hepatitis B en pacientes con tratamiento inmunosupresor

Introducción

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) afecta a más de 500 millones de personas a nivel mundial y es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma1. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 240 millones de personas padecen infección crónica por VHB y es responsable de 650.000 muertes al año2.

La prevalencia de la hepatitis B a nivel mundial es variable. Se reportan niveles altos de infección crónica en adultos (entre un 5-10%) en África subsahariana y Asia oriental, también tasas elevadas en cuenca del Amazonas y sectores meridionales de Europa oriental y central; niveles intermedios (entre 2-5%) en Oriente Medio y subcontinente Indio; y niveles bajos (menores de 1%) en América del Norte y Europa occidenta3. La prevalencia en Uruguay varía desde 0,5 hasta 1,1% en algunos reportes4, hasta 2-5% en otros5.

Desde 1982 se dispone de la vacuna contra la hepatitis B con una eficacia del 95% en la prevención de la infección y aparición de hepatitis crónica y hepatocarcinoma por esta causa3. En Uruguay se encuentra disponible desde el año 2000, formando parte del esquema de vacunación y para personas en riesgo6,7.

La mayoría de las personas que se recuperan de la infección por VHB tienen ADN viral plasmático indetectable, pero persiste ADN viral en mínimas cantidades a nivel del núcleo de los hepatocitos. En aquellos pacientes que progresan a formas crónicas, el ADN viral plasmático puede ir desde indetectable (<20 UI/ml) a más de 1.000.000.000 (> 9 log)UI/ml. Esto demuestra que existe un estrecho balance entre la respuesta inmunológica del huésped y la capacidad de replicación del virus, determinando la expresión o no de enfermedad8. La inmunosupresión puede alterar este equilibrio y determinar la reactivación de la infección por VHB.

Podemos definir la reactivación de VHB como aquel evento que determina replicación viral por pérdida del control inmunológico8.

La causa más frecuente de reactivación de VHB es la terapia inmunosupresora8.

En general es bien conocido el riesgo de reactivación de enfermedades latentes en las terapias oncológicas, pero hoy en día se utilizan tratamientos inmunosupresores, incluso terapias biológicas, en muchas ramas de la medicina tales como reumatología, dermatología, hematología, medicina interna, neumología y en trasplante de órganos sólidos o hematopoyéticos.

La reactivación del VHB va desde formas leves hasta hepatitis fulminante y muerte. Por eso es importante el reconocimiento del riesgo de reactivación en forma precoz para realizar un tratamiento oportuno, ya que es una complicación prevenible.

El objetivo del presente artículo es la revisión de la profilaxis del VHB en pacientes que recibirán tratamiento inmunosupresor, evaluando el riesgo de reactivación del VHB, teniendo en cuenta la terapia inmunosupresora y el estado serológico del paciente.

Riesgo de reactivación de VHB

No existe una definición universalmente aceptada para reactivación de VHB, pero se sabe que son eventos virológicos de relevancia clínica los siguientes9:

1) En pacientes con anti-HBc, la reaparición de Ag HBs (Seroreversión)

2) En portadores inactivos la aparición de viremia significativa (≥ 20,000 UI/ml) (Reactivación), frecuentemente asociado con daño hepático.

Dra. Carolina Barneix Ex Residente Medicina Interna.

Clínica Médica 1

Dr. Martín Elizondo Ex Residente Medicina Interna.

Clínica Médica 1

Dr. Joaquín Ferreira Ex Residente Medicina Interna.

Clínica Médica 1Jefe de Residentes. Hospital Maciel.

Dra. Sofía GriotEx asistente Clínica Médica 1.

Postgrado en Enfermedades Infecciosas.


3) En portadores activos, la persistencia de viremia significativa ( ≥ 20.000 UI/ml en pacientes con Ag HBe positivo y ≥ 2.000 con Ag HBe negativo) (Activación), frecuentemente asociado con daño hepático.

4) En todas las categorías virológicas el aumento de al menos 1 logaritmo el ADN viral confirmado en 2 oportunidades (Rebroteviral)

El riesgo de reactivación del VHB va a depender tanto de la terapia inmunosupresora a iniciar como del estado serológico del paciente. A continuación se analiza con mayor detalle dichas variables.

Terapias inmunosupresoras con riesgo aumentado de reactivación VHB

No todo tratamiento inmunosupresor está asociado a reactivación del VHB10. Como se verá más adelante, la estratificación del riesgo de reactivación del VHB dependerá no sólo del tratamiento a instaurar sino también del patrón serológico y la enfermedad de base en cada caso individual.

Terapias biológicas

Medicamentos dirigidos a bloquear diferentes vías de la respuesta inmune celular.

Anticuerpos monoclonales anti CD20

Rituximab es un tipo de anticuerpo monoclonal quimérico dirigido en contra del antígeno de superficie CD20 de las células B, que provoca una profunda y prolongada depleción de dichas células11. Es utilizado para el tratamiento de linfomas no-Hodgkin y leucemia linfoide crónica, así como también en otras enfermedades, principalmente de la esfera autoinmune (incluyendo artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, granulomatosis con poliangeítis, etc). Su introducción se ha asociado a reactivación VHB en pacientes con linfoma, ya sea en monoterapia o combinado con otras drogas citotóxicas11. Pese a que la destrucción de los hepatocitos infectados con VHB es mediada principalmente por células T citotóxicas CD8+, las células B actúan como presentadoras de antígenos promoviendo respuestas T citotóxicas específicas en la infección por VHB11. Se ha estimado que el uso de rituximab puede aumentar la posibilidad de reactivación del VHB en más de 5 veces comparado con pacientes no tratados con dicho fármaco11,12,13. Seto y colaboradores encontraron una elevada tasa acumulativa de reactivación VHB a 2 años en pacientes con linfoma tratados con rituximab (41.5%), con un rango que varió entre 4 y 100 semanas luego del tratamiento, con un riesgo significativamente mayor en pacientes con anti-HBs negativo14. Dichos resultados apoyan la necesidad del monitoreo regular de los niveles de DNA viral en vistas a tratamiento antiviral temprano si estos son detectables. Además, dada la posibilidad de reactivación más allá del año de finalizado el tratamiento, puede ser necesario un seguimiento prolongado de los pacientes.

Ofatumumab fue aprobado por la FDA en 2009 y ha sido utilizado en el tratamiento de la leucemia linfoide crónica, en pacientes con enfermedad avanzada y refractaria a otros tratamientos. Los datos en relación a reactivación del VHB para este fármaco son muy limitados, con un pequeño número de casos bien definidos15.

La consistencia de los reportes de reactivación VHB disponibles con estos tratamientos hace que deban ser considerados de alto riesgo para reactivación.

Anti- TNF

El uso de estos medicamentos ha ido en aumento en pacientes con enfermedades reumáticas, digestivas y dermatológicas. Tanto Etanercept como infliximab y adalimumab, se han visto asociados a reactivación del VHB, probablemente en relación a que el TNF alfa1 constituye una defensa de primera línea en las infecciones virales.

Un análisis sistemático en 257 pacientes con marcadores positivos para VHB demostró una tasa de reactivación del 39% en portadores de HBsAg+, con un mayor porcentaje de reactivación en pacientes que habían recibido previamente tratamiento inmunosupresor (ej. Metotrexate), con 5 casos de fallo hepático agudo (4 muertes). La tasa de reactivación en pacientes anti-HBc+ fue 7 veces menor que en portadores de HBsAg+16. Algunas series de casos han reportado una mayor tasa de reactivación para infliximab frente a otros inhibidores TNF, siendo la evidencia inconsistente en esa línea15.


En resumen, los datos disponibles indican que los inhibidores TNF alfa inducen reactivacion de VHB, estimándose el riesgo como mayor que el de los inmunosupresores tradicionales pero menor que la quimioterapia, rituximab y glucocorticoides (entre 1 y 10% en portadores HBsAg, menor a 1% en pacientes HBsAg negativo,pero anti-HBc+)15. Son necesarios más estudios al respecto.

Otras terapias biológicas

Otros medicamentos del tipo inhibidores de citoquinas o integrinas tales como abatacept, ustekinumab, natalizumab, vedolizumab, golimumab, presentan un riesgo de reactivación moderado, siendo la evidencia escasa y basada en reportes o series de casos15.

Derivados de las antraciclinas

Las antraciclinas (doxorubicina, epirubicina) han demostrado estimular la secreción de ADN del VHB in vitro17. Se han reportado tasas de reactivación del 20-25% en pacientes con cáncer de mama y HBsAg+ que no recibieron tratamiento antiviral profiláctico18, incluyendo formas severas que frecuentemente llevan al retraso o a la suspensión del tratamiento quimioterápico. En nuestro medio, la doxorubicina forma parte del esquema de tratamiento CHOP para los linfomas, y es utilizada en oncología para el tratamiento de tumores sólidos como cáncer de mama y sarcomas19.

El mecanismo de reactivación del VHB durante la quimioterapia podría estar asociado con la supresión de la respuesta inmunológica normal frente al virus, aumentando su replicación y diseminación de la infección en los hepatocitos. Luego del cese del tratamiento, se restaura la inmunocompetencia, con la consecuente destrucción de los hepatocitos infectados.

Terapia corticoidea

El tratamiento corticoideo consiste en un factor de riesgo de reactivación VHB ampliamente conocido, tanto en pacientes con linfoma y HBsAg + (riesgo aumentado hasta en un 36%)20

como en pacientes con enfermedades no neoplásicas, especialmente cuando la duración del tratamiento es de al menos 3 meses o cuando la dosis diaria de prednisona (o equivalente) es de 20 mg/día 10. La evidencia actual apoya que los tratamientos mayores a 4 semanas conllevan al menos moderado riesgo de reactivación21.

Las dosis altas de glucocorticoides disminuyen la función supresora y helper de linfocitos T. Además de su efecto inmunosupresor general, los corticoides también aumentan la replicación viral mediante la unión al elemento de respuesta a glucocorticoides, un potenciador de la transcripción dentro del genoma del virus22. Es importante el screening de la positividad para HBsAg previo a la administración de esteroides, especialmente en áreas endémicas.

Cabe destacar que la prednisona es un medicamento accesible, con un amplio espectro de indicaciones y que se utiliza en muchas ocasiones por tiempo prolongado, por lo cual es fundamental tener en cuenta el potencial riesgo de reactivación que conlleva.

Inhibidores de la tirosina kinasa

Imatinib mesilato y nilotinib son inhibidores de la tirosina kinasa selectivos Bcr/Abl, ampliamente utilizados para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica23. El mecanismo mediante el cual estos fármacos inducen reactivación del VHB no es claro debido al limitado reporte de casos. Según las actuales recomendaciones, se ubican en el grupo de moderado riesgo de reactivación de VHB21.

Agentes inmunosupresores tradicionales

Metotrexate

La mayoría de los reportes de reactivación del VHB en relación al tratamiento con metotrexate involucró otros tipos de terapias concomitantes (corticoides, anticuerpos monoclonales), siendo escasos los casos atribuibles a este fármaco en monoterapia, aunque con formas fulminantes de hepatitis. Se han asociado casos a la interrupción abrupta del fármaco, lo cual sugiere un efecto de rebote en la función inmunológica dirigida al VHB15.


Azatioprina y 6- mercaptopurina

No existen reportes acerca de reactivación del VHB en pacientes con monoterapia de mantenimiento con azatioprina (ej. Hepatitis autoinmune).

Tampoco existen casos de reactivación atribuidos al tratamiento con 6- mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina), tanto en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunomoduladores15.

Otros tratamientos

Se ha probado un mayor riesgo de reactivación del VHB incluyen la quimio-embolización transarterial (TACE) en el tratamiento del carcinoma hepatocelular y el transplante hematopoyético de células madre 10.

Serología de VHB. Interpretación.

El espectro de enfermedad y la evolución natural de la infección crónica por el VHB son diversos y variables. Van desde el estado de portador inactivo hasta la hepatitis crónica progresiva, que puede evolucionar a la cirrosis y hepatocarcinoma24.

Uno de los problemas más frecuentes en la práctica clínica diaria es la correcta interpretación de la serología del VHB y su implicancia en el riesgo de reactivación. En la Tabla 1 se ejemplifican los posibles resultados y su interpretación25.

Es conocido que la reactivación del VHB sucede preferentemente con la interrupción del tratamiento inmunosupresor, período en que da inicio la reconstitución del sistema inmunológico26. Durante la fase de inmunosupresión, hay un fuerte aumento de la replicación viral e infección progresiva de un mayor número de hepatocitos. Luego de la reconstitución, el sistema inmune reactiva contra los hepatocitos infectados, pudiendo desarrollarse una hepatitis severa9.

En los pacientes con HBsAg positivo es bien reconocido el riesgo de reactivación, por lo que en general se inicia profilaxis en estos casos.

Pero se debe tener en cuenta que, en aquellos pacientes con una infección oculta o hepatitis B resuelta (HBsAg negativo/ Anti-HBc positivo), independientemente de la presencia de Anti-HBs, puede persistir una replicación de VHB de bajo nivel, con ADN viral detectable en el hígado y no en plasma. Por lo que la inmunosupresión puede conducir a la reactivación en estos pacientes24.

El rol de los anti-HBs en la reactivación del VHB no está claro; podrían ser un factor protector pero no hay suficientes estudios para realizar una recomendación al respecto21,26. Además la inmunización contra el VHB puede no ser eficaz en los pacientes inmunodeprimidos26.

Por todo lo analizado, se recomienda realizar screening para HBsAg y anti-HBc previo al inicio de cualquier tratamiento inmunosupresor24. En aquellos pacientes con anti-HBc positivo, independientemente de la presencia o no de Anti-HBs, se debe solicitar PCR de VHB en plasma para titular el ADN viral y así definir necesidad de profilaxis al inicio y en el seguimiento.26,27

Profilaxis

Vacunación

Se recomienda la vacunación en todos los pacientes seronegativos (HBsAg negativo y anti-HBc negativo) para VHB que recibirán tratamiento inmunosupresor. Estos pacientes, debido a su estatus inmunológico, pueden necesitar dosis mayores de la vacuna para lograr la respuesta adecuada24.

Profilaxis

Su objetivo es evitar la reactivación de la hepatitis en los pacientes que presentan infección inactiva u oculta de VHB.

De los antivirales disponibles para el tratamiento del VHB, se utilizarán para profilaxis los análogos de nucleósidos/nucleótidos (AN). Estos se dividen en análogos nucleósidos (lamivudina


y entecavir, este último no disponible en Uruguay) y análogos de nucleótidos (tenofovir y adefovir, con el que tampoco se cuenta en el país actualmente). Los últimos presentan una mayor potencia antiviral y menor resistencia genética24.

La profilaxis se definirá a partir del grupo de riesgo de reactivación (alto, moderado o bajo), al que corresponde el paciente en función de las características serológicas, la enfermedad de base y el tipo de terapia inmunosupresora, con las características tratadas anteriormente21,28.(Tabla 2 y Firgura 1).

Alto riesgo de reactivación (incidencia anticipada > 10% de los casos)

Se clasifican como de alto riesgo de reactivación los siguientes:21

1) Pacientes con HBsAg positivo o negativo y Anti-HBc positivos que recibirán Anti-CD20 (Rituximab)

2) Pacientes con HBsAg positivo y anti-HBc-positivos tratados con derivados de antraciclina como doxorrubicina.

3) HBsAg positivo y anti-HBc-positivos tratados con dosis de corticoides moderadas a altas (equivalente a 20 mg de prenisona) por más de 4 semanas.

Estos pacientes se benefician de profilaxis con AN durante la duración de los tratamientos y hasta 6 meses,21,24,28, en caso de utilización Anti-CD20 se deben tratar por 12 meses21. En el momento de elección del AN para la profilaxis pueden existir 2 situaciones:

1) Profilaxis menor a 6 meses y niveles de CV menores a 2.000UI/mL se podrá optar por lamivudina24,28.

2) Si la profilaxis debe ser mayor a 6 meses, CV mayor a 2.000 UI/mL y/o régimen de inmunosupresión de alto riesgo se optará entecavir o tenofovir dada la mayor potencia antiviral y menor riesgo de generación de resistencia 24,28,29.

Moderado riesgo de reactivación (incidencia anticipada 1% - 10% de los casos)

En este grupo de riesgo se encuentran:21

1) Pacientes que presenten HBsAg positivo o anti-HBc positivo, tratados con anti-TNF, inhibidores de la tirosin quinasa o inhibidores de las citoquinas.

2) Pacientes HBsAg positivo y anti-HBc positivo y que sean tratados con dosis bajas de corticoides por más de 4 semanas.

3) Pacientes con HBsAg negativo y anti-HBc positivo tratados con derivados de las antraciclinas o corticoides a dosis moderadas o altas por más de 4 semanas. En estos pacientes la profilaxis se realizará con la mismas drogas que en los de alto riesgo, la diferencia será la duración de la misma que no será mayor a 6 meses21.

Bajo riesgo de reactivación (incidencia anticipada < 1% de los casos)

En este grupo de pacientes se encuentran:

1) Pacientes con HBsAg o anti-HBc positivos tratados con corticoides a cualquier dosis pero por menos de 1 semana.

2) Pacientes con HBsAg-positivo o anti-HBc positivos tratados con inmunosupresores tracionales definidos con anterioridad.

3) Pacientes con HBsAg negativo y anti-HBc positivo tratados con corticoides a dosis baja pero por no más de 4 semanas. En estos pacientes las guías, no recomiendan el tratamiento antiviral como profilaxis.21 Hay guías24 que recomiendan en pacientes con HBsAg negativo y que presentan


Anti-HBc positivo se debe determinar la carga viral (CV). De ser detectable deben ser tratados como se tratan los pacientes que tienen HBsAg positivo,24 pero como siempre en estos pacientes también importará la enfermedad de base que presenten y el riesgo del tratamiento inmunosupresor que recibirán.31 Los pacientes de alto riesgo sin importar la CV recibirán profilaxis, de la forma ya mencionada. Siempre se debe valorar el riesgo y tener una profilaxis en relación a él, ya que la profilaxis realizada con anterioridad y previo al cambio en la CV o alanina aminotransferasa (ALT) ha demostrado mejores resultados que el tratamiento una vez establecida la reactivación, aunque en tal sentido se necesitan estudios de mayor consistencia metodológica para afirmar esto.21 Si los pacientes tienen niveles indetectables de ADN viral y no son de alto riesgo se debe realizar seguimiento con dosificación en sangre de ALT y CV cada 1 a 3 meses y de presentar reactivación se deben tratar31.

Seguimiento de la profilaxis

No hay acuerdo en cuál es el mejor monitoreo una vez iniciada la profilaxis. Se sugiere la dosificación de la CV del ADN del VHB y transaminasas cada 1 a 2 meses y cada 3 a 6 meses después de la cesación de la profilaxis, hasta los 12 a 18 meses luego de realizado el tratamiento inmunosupresor.21,26,31 A pesar de esto hay reportes de reactivación de VHB que ocurrieron posterior a los 18 meses.32

Tratamiento de la reactivación del VHB

La reactivación de una Hepatitis B, puede ocurrir durante o también posteriormente al tratamiento inmunosupresor o quimioterápico en una etapa de reconstitución inmune. Si no se realizó profilaxis se puede suspender el tratamiento inmunosupresor, con lo que disminuiría la replicación viral. Una vez establecida la reactivación, a pesar del inicio del tratamiento específico con lamivudina, la evolución de los pacientes es hacia la insuficiencia hepática y/o muerte de lo que existen distintos reportes en la literatura25. El tratamiento con entecavir ha tenido resultados que podrían ser más prometedores, y no hay publicaciones con respecto a la utilización de tenofovir, aunque dadas las características de estos fármacos se podría imaginar que presentarían una mejor respuesta terapéutica26.

Serología de VHB Resultado Diagnóstico

HBsAg Anti-HBc Anti-HBs

Negativo Negativo Negativo

Sin contacto con virus Susceptible a la infección


Negativo Positivo Positivo

Infección Resuelta (ADN hepatocito)


Negativo Negativo Positivo

Inmunidad adquirida por la vacunación

HBsAg Anti-HBc IgM anti-HBc Anti-HBs

Positivo Positivo Positivo Negativo

Infección Aguda por VHB

HBsAg Anti-HBc IgM anti-HBc Anti-HBs

Positivo Positivo Negativo Negativo

Infección Crónica por VHB


Negativo Positivo Negativo

4 Posibilidades: Infección Resuelta (Más frecuente) Falso Positivo Anti-HBc Infección Oculta Infección Aguda Resuelta

Tabla 1: Interpretación serológica del VHB.(Extraído de

http://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)

http://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf

http://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf


Tipo de droga DrogaRiesgo de rVHB

HBsAg positivo

Riesgo de rVHB

HBsAg negativo anti-HBc positivo

Anti-CD20 Rituximab Alto Alto

Derivados de las antraciclinas Doxurubicina Moderado Moderado

Anti-TNFInfliximab

EtarneceptModerado Moderado

Inhibidores de citoquinas Abatacept Moderado Moderado

Inhibidores de la tirosin KinasaImatinib

NilotinibModerado Moderado

Corticoides

Dosis alta

Dosis moderada

Dosis baja

Alto

Moderado

Bajo

Desconocido

Moderado

Bajo

Inmunosupresores tradicionales

Azatioprina

6-mercaptopurine

Metotrexate

Bajo Bajo

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Tabla 2: Tratamientos inmunosupresores y riesgo de

reactivación según características serológicas del paciente. (Extraído

de Pattullo V. World J Hepatol 2015 May 8; 7(7): 954-967)

Figura 1: Opciones de profilaxis según riesgo de

reactivación VHB en pacientes que recibirán tratamiento

inmunosupresor.

http://www.ins.gov.co/lineas-de-accion/subdireccion-vigilancia/sivigila/protocolos sivigila/pro hepatitis b c y delta.pdf




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Actualización en cáncer de mama

Introducción

El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en el sexo femenino con repercusiones en todas las esferas de la vida de quienes lo padecen, es un problema de Salud Pública que impone demandas al sistema sanitario, social y familiar. En los últimos años se evidenció una disminución de la mortalidad por ésta patología vinculado a una detección más precoz y en la mejora de tratamientos y al enfoque multidisciplinario de la patología.

La finalidad de este artículo es proporcionar al médico clínico información actualizada, que le sirva como una herramienta útil durante el proceso de toma de decisiones en la práctica diaria, garantizando el conocimiento de las nuevas recomendaciones para el manejo y seguimiento del cáncer de mama.

Epidemiología

A nivel mundial, es el cáncer más común en mujeres(1,2,3) y representa el 23% de los nuevos diagnósticos de cáncer. Su incidencia varía considerablemente en todo el mundo, siendo mayor en los países desarrollados(1). En América del Sur tiene una incidencia de 46 casos/ 100.000 mujeres. Los datos aportados por el IV Atlas de incidencia de cáncer en el Uruguay de la Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer, muestra una incidencia en el período comprendido entre los años 2007 a 2011 de73,1/100.000 mujeres. Montevideo es el departamento más afectado, con una incidencia de83,89/100.000mujeres, siguiendo en orden decreciente Colonia, Treinta y Tres, Flores y Río Negro. En el otro extremo,se encuentran los departamentos de Artigas, Rivera, Tacuarembó, Cerro Largo y Durazno, siendo este último el de menor incidencia, con una tasa de 51,45/100.000mujeres(4).Es preocupante si se comparan las regiones de menor incidencia de nuestro país, seguimos estando por encima de la media de los países de la región.

La mortalidad comprendida en el período desde 2009 a 2013 (tasa estandarizada) 20,47/100.000 fallecidas(4). De todo esto, podemos inferir que el cáncer de mama constituye un importante problema de salud en nuestra población. Las diferencias geográficas podrían implicar que tanto factores ambientales como diferencias en el estilo de vida tendrían un rol en la aparición y evolución de esta enfermedad. Diversos estudios indican que existe un incremento en el riesgo hasta un 60% de padecer esta enfermedad en sujetos que emigran de una zona de baja a una zona de mayor prevalencia(1).

¿Cuáles son los factores de riesgo de cáncer de mama?

Diversos factores se han vinculado a una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama. Se detallan los grupos más importantes:

1-SexoTodas las mujeres tienen riesgo de padecer cáncer de mama ya que el sexo es el principal

factor predisponente y sólo el 1% de los tumores de mama aparece en hombres(1).

2-EdadEl cáncer de mama está ligado fuertemente a la edad, siendo raro antes de los 40 años.

Diversos estudios internacionales indican un descenso en la edad del diagnóstico, presentándose en etapas más avanzadas de la enfermedad, entre otras causas por la menor sensibilidad de la mamografía en mamas que son más densas en las pacientes más jóvenes(1,3).

3-Antecedentes familiaresLa presencia de un familiar de primer grado afectado, más aún si el diagnóstico fue realizado

en la premenopausia, el compromiso bilateral, y un mayor número de familiares afectados incrementan aún más el riesgo de padecer esta enfermedad(1,3).

Dra. Florencia InvernizziResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3.

Dra. Mariana Díaz Residente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3.

Dra. Andrea VaucherProf. Adj. Clínica Médica 3


4-Factores hormonalesLa menarca antes de los 12 años, la menopausia luego de los 55 años, el primer embarazo

luego de los 30 años, la nuliparidad, la ausencia de lactancia, el uso de terapia de reemplazo hormonal (hasta 5 años luego de finalizado el tratamiento) y el uso de anticonceptivos hormonales en las últimas etapas de la vida reproductiva son factores de riesgo hormono dependientes(1,3).

5-Factores ambientalesEl consumo de alcohol mayor a 10g/día, una dieta rica en grasas saturadas, sedentarismo y

un IMC mayor a 30 kg/m2 en mujeres posmenopáusicas, debido a un mayor nivel de estrógenos circulantes procedentes del tejido adiposo(1). La exposición a radiaciones ionizantes sobre todo en pacientes jóvenes, por encima de 100 rad, son otro factor predisponente. Es importante destacar que las bajas dosis de radiaciones ionizantes como las utilizadas en las técnicas de mamografía para cribado y diagnóstico no representan un riesgo(1,3).

6-Factores histológicosLa hiperplasia mamaria, sobre todo si es atípica, presente en un 10% de las mujeres con

mastopatía fibroquística, papilomas o adenitis esclerosante, el carcinoma lobulillar in situ, así como haber padecido un cáncer en la mama contralateral, son algunos de los factores de vinculados a un mayor riesgo de padecer cáncer de mama (1,3).

7-Factores genéticos El cáncer de mama hereditario se produce como resultado de una transmisión autosómica

dominante, afectando a múltiples generaciones (1). La mutación del gen BRCA1, localizado en el brazo largo del cromosoma 17, y la del gen BRCA2, situado en el brazo largo del cromosoma 13, incrementan considerablemente el riesgo de padecer esta enfermedad. Otros genes que han sido relacionadas con tumores mamarios y que se observan en algunos síndromes hereditarios son el P53, PTEN, STK11 y ATM21. Es importante destacar que, a diferencia del cáncer de mama hereditario, en el cáncer de mama familiar, existen varios integrantes de una familia afectados, sin que haya transmisión autosómica dominante (1).

¿Qué rol cumplen actualmente las técnicas de cribado?

La combinación de programas de detección precoz y los avances en el tratamiento han conseguido un aumento sustancial en la supervivencia en las últimas décadas. No obstante, los aspectos relacionados con el cribado poblacional siguen generando polémica (3). Es importante destacar que existen subpoblaciones de mayor riesgo que se beneficiarían de distintas estrategias y técnicas de cribado, como se desarrollará más adelante.

El estadío de la enfermedad al momento del diagnóstico sigue siendo el determinante más importante en el desenlace de los pacientes con cáncer de mama. Por lo tanto, el régimen de cribado ideal, debería ser aquel que detecte el tumor antes de que sea demasiado grande como para ser palpable(2).

La decisión de hacer un paneo para una enfermedad a una población particular o a un paciente específico, debe tener en consideración los beneficios potenciales sopesando los costos(3). En el caso del cáncer de mama, los beneficios más importantes son la disminución del riesgo de muerte y la cantidad de años de vida ganados. Los costos incluyen: los costos financieros y otros costos dependientes del método utilizado para el diagnóstico, como la radiación, dolor, ansiedad, así como los estudios que derivan de un resultado falso positivo o el sobrediagnóstico (el diagnóstico de cáncer que nunca se hubiese detectado clínicamente). La relación costo-beneficio varía considerablemente según las características de la población que estamos estudiando(2,3,5).

¿Qué técnicas de cribado se encuentran disponibles?

Antiguamente se recomendaba realizar autoexamen mamario como técnica de cribado (3), sin embargo, el beneficio no ha sido establecido. Un metaanálisis que incluyó estudios randomizados y no randomizados de autoexamen mamario mostró que no tiene efecto en la mortalidad en el cáncer de mama(2).

El examen físico, puede detectar algunos cánceres que no son detectados por la mamografía. Sin embardo, no hay estudios randomizados que hayan comparado la combinación de ambos versus mamografía(2).


Mamografía Convencional y Digital.Dado que la mamografía es el único método de cribado que ha probado reducir la

mortalidad por cáncer de mama, cualquier otro método de cribado, debe ser considerado como complementario a la mamografía(2).

Un estudio que incluyó a 50.000 mujeres asintomáticas mayores de 40 años a las que se les realizó mamografía digital y convencional mostró que resultaron equivalentes tanto en sensibilidad como en especificidad. Sin embargo, considerado el grupo de menores de 50 años se encontró que la mamografía digital fue significativamente más sensible que la convencional. Por ende, la mamografía digital ofrece una ventaja para mujeres premenopáusicas y mujeres con mamas densas. Entre otras ventajas se encuentran: el fácil almacenamiento de datos que podrán compararseincluso años después, la posibilidad de manipular las imágenes para visualizar mejor área sospechosa y el uso de una menor dosis de radiación. Entre las desventajas encontramos unmayor costo y menor disponibilidad(2).

Ecografía MamariaEn mujeres con mamas densas, la sensibilidad de la mamografía es menor(3) y el riesgo de

cáncer está incrementado. La ecografía ha reportado un aumento el 30% en la detección de cáncer de mama en pacientes con cáncer invasivo. Sin embargo, tiene como limitante que existe un 2.4 a 12.9% de falsos positivos, comparado con un 0.7 a 6.0% para la mamografía (2).

Resonancia Nuclear Magnética (RNM)La RNMdobla en sensibilidad diagnóstica a la mamografía en mujeres de alto riesgo,pero no

está recomendada para cribado de población general dado el alto porcentaje de falsos positivos y su mayor costo(2).

TomosíntesisLa Tomosíntesis, es una versión tridimensional de la mamografía, que genera imágenes finas

del tejido mamario, fue recientemente aprobada por laUnited States Food and Drug Administration (FDA). Sin embargo, esta técnica no ha demostrado aún que mejore la sensibilidad diagnóstica comparada con la mamografía digital estándar(2).

¿En qué nos basamos para la elección de una técnica de cribado?

La probabilidad de que una mujer se beneficie de una técnica de cribado en particular, depende del riesgo que presente de padecer cáncer de mama, por lo que la adecuada estratificación individual resulta fundamental.En el 2015 el Ministerio de Salud Pública edita una guía de recomendaciones para realizar cribado en pacientes sin riesgo elevado de cáncer de mama, que se resume en la tabla 1.

Definiremos entonces, distintos grupos de mujeresque, a su vez, determinarán nuestra conducta a seguir:

Grupo de Alto Riesgo:Estas pacientes tienen un riesgo mayor a 20-25% debido a genética, historia familiar de

cáncer de mama u ovario o radioterapia torácica temprana. Este pequeño grupo de pacientes, se beneficia de pruebas de cribado más frecuente y del uso de técnicas de cribado más sensibles(2).

Grupo de Riesgo Intermedio:En este grupo se encuentran las mujeres con un riesgo de 15-20% o un riesgo a 5 años

mayor a 1,66% (ej.: familiar de primer grado con cáncer de mama antes de los 65 años, Biopsia con hiperplasia atípica o carcinoma lobulillar in situ). Una mención especial merece las mujeres mayores de 40 años,ya que el costo-beneficio de realizar cribado no está del todo definido. Dado que el riesgo de padecer cáncer de mama de una mujer de 40 años, con alguna de estas características es tan alto como el de una mujer de 50 años con riesgo promedio, la mamografía está aconsejada. No está definido si se beneficiarían de una mayor frecuencia de cribado o de técnicas adicionales a la mamografía(2)


Estrategias de Cribado para Mujeres con riesgo intermedio

¿Cómo se definen los subgrupos y de qué estrategias se benefician?

-Mujeres de 50 a 69 años.En esta franja etaria, la mamografía está universalmente recomendada(2,3).La reducción de la

mortalidad entre las mujeres de más edad refleja el incremento en la sensibilidad de la mamografía en dicho grupo, debido a una menor densidad de la mama y a una velocidad de crecimiento tumoralmenor. Se requiere un número menor de pacientes cribados para prevenir una muerte entre los mayores de 60 años, en consonancia con lo antedicho y con la mayor incidencia de esta patología, conforme va aumentando la edad (2).

-Mujeres de 70 años o más.En este grupo los datos son limitados(2,3). El único ensayo randomizado que incluye a este

grupo no muestra su beneficio. Existe consenso en no realizar cribado en mujeres que tienen otra enfermedad coexistente o una expectativa de vida es menor a 5-10 años(2).

-Mujeres de 40 a 49 años.No existen ensayos clínicos controlados que hayan demostrado claramente una reducción en

la mortalidad por mamografías periódicas a mujeres entre los 40 y 49 años(2,3). Algunos metaanálisis muestran que la mortalidad por cáncer de mama se encuentra significativamente reducida en este grupo (15-20%) (2).

Estudios que han incluido mujeres mayores de 40 años han demostrado que el beneficio del cribado está vinculado mayormente a la detección de cáncer en el subgrupo mayor de 50 años. El estudio AGE, único que se enfoca en mujeres de 40 años incluyó mujeres entre 39 y 41 años a las cuales se les realizó mamografías anualeshasta los 48 años, no encontrándose una reducción significativa del riesgo de muerte por cáncer de mama. Un metaanálisis actualizado de United States Preventive Services Task Force (USPSTF) que incluye resultados del estudio AGE y resultados a largo plazo del estudio Gothenberg breast screening trial, arrojan resultados similares a los anteriores, necesitándose cribar 1904 pacientes para prevenir una muerte por cáncer de mama (2).

En mujeres menores de 50 años, dado el menor riesgo, la menor sensibilidad de la mamografía y el mayor número de falsos positivos, los costos superan los beneficios, por lo cual resulta inadecuado recomendar la mamografía como rutina. Previamente la USPSTF recomendaba la mamografía de rutina como cribado para mujeres de esta edad. La necesidad de cambiar esta recomendación surgió a partir de los hallazgos del estudio AGE. Sin embargo, este cambio ha sido muy controvertido, dado que el diagnóstico precoz en mujeres más jóvenes tendría mayor impacto en la cantidad de años de vida ganados por prevenir una muerte. Se postula que el inicio de cribado a los 40 años previene 1 muerte adicional c/1000 mujeres que se realizan cribado, resultando en 33 años de vida ganados (2).

¿Con qué frecuencia se recomienda el control?

Se recomienda realizar mamografía cada 2 años. Este cambiode anual a bianual se basa en ensayos randomizados que muestran un descenso en la mortalidad similar entre el cribado anual comparado con cribado cada 18-33 meses. Tampoco varía significativamente la probabilidad de detectar un cáncer de mama avanzado espaciando los controles de 1 a 2 años, sobre todo en mayores de 50 años(2,3,6,7).

Grupo Etario Recomendaciones

Mujeres ≤ 39 años No hay recomendación de mamografía

Mujeres de 40 a 49 años Consulta con su médico para eventual mamografía

Mujeres de 50 a 69 años Se recomienda mamografía cada 2 años

Mujeres de 70 a 74 años Consulta con su médico para eventual mamografía cada 2 años

Mujeres ≥ 75 años No hay recomendación de mamografía

Cuadro 1: Resumen de recomendaciones según Guía Práctica Clínica de Detección

Temprana de Cáncer de Mama. MSP(7).


Estrategias de Cribado para Mujeres con Alto Riesgo

¿Cuál es el manejo recomendado en mujeres con predisposición genética de cáncer de mama?

Determinación de riesgo y consejo genéticoLa historia familiar es el principal determinante de riesgo, aunque existen otros factores ya

mencionados con anterioridad como la historia reproductiva. El riesgo estimado calculado por diferentes modelos varía, un factor determina cambios en las recomendaciones de cribado.

Un estudio realizado por Rennert et al. sobre la supervivencia en mujeres con cáncer de mama muestra que la misma es similar en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 a las mujeres no portadoras(8).

Una paciente con cáncer de mama u ovario debe recibir siempre asesoramiento genético. Si no se encuentran mutaciones, realizar el cribado de BRCA en los familiares probablemente no sea de ayuda, excepto que exista una razón para sospechar que esa mujer tenga un cáncer no hereditario y que sea otro familiar el portador de la mutación(8).

¿Qué particularidades en las técnicas de cribado debemos tener en cuenta en este subgrupo de pacientes?

-Examen físico mamarioLa efectividad del autoexamen no ha sido formalmente evaluada en mujeres con riesgo de

cáncer de mama hereditario. Tampoco está claro el valor del examen de mamas realizado por un profesional médico como método complementario a la mamografía(8).

-MamografíaUn metaanálisis de la eficacia del cribado mamográfico en la población general calcula una

reducción en la mortalidad por cáncer de mama en un 16% en mujeres de todas las edades, 22% en mujeres mayores de 50 años y 15% en mujeres entre 40 y 49 años. No hay datos de ensayos clínicos controlados en mujeres con riesgo familiar, aunque la realización de programas de cribado en dichas mujeres es generalmente similar a las que no padecen historia familiar. Programas de cribado basados en mamografías especializadas no han resultado en disminución de estadios ni mejoran la supervivencia en mujeres con riesgo familiar. La sensibilidad de la mamografía es además subóptima en mujeres con mutaciones BRCA. La mayor densidad mamaria, así como el menor tiempo de duplicación pueden estar asociados con una predisposición hereditaria(8).

Aunque imperfecta,lamamografía anual está recomendada para mujeres con mutaciones BRCA empezando entre 25 y 30 años, cuando el riesgo de cáncer de mama comienza a incrementarse(8).

Para las mujeres en lasque no se ha documentado mutación del gen BRCA que tienen un riesgo familiar sustancial, se sugiere comenzar el cribado 5 a 10 años antes que la edad más joven al momento del diagnóstico en la familia. La mamografía digital es el método más adecuado para realizar la detección para mujeres más jóvenes o con mamas más densas(8).

-RNMEstudios prospectivos que involucran pacientes de alto riesgo, incluyendo las que tienen

mutaciones BRCA, muestran que la RNM detecta más de dos veces la cantidad de casos detectados por mamografía o ecografía(2,8).

La RNM debe ser considerada como un complemento a la mamografía más que su reemplazo dado que en un estudio realizado con fines de cribado la mamografía detectó casos diagnosticados por mamografía, pero no por RNM.

La preocupación se ha centrado en la especificidad de la RNM(3,8). En un estudio se vio que el valor predictivo positivo de una RNM, interpretado como sospechoso para cáncer o altamente sugestivo de cáncer que corresponde a un BI-RADS 4 o 5 fue del 45%. Se espera que el VPP sea menor en mujeres de menor riesgo y la RNM como cribado es más probable que tenga más costo-beneficio en mujeres con mutaciones sobretodo BRCA1 y para las mujeres con mutaciones de BRCA2 con mamas densas(8).


-EcografíaLa suma de la ecografía como método de cribado en mujeres asintomáticas con mamas

no grasas arrojó un rango de detección de cáncer de mama de 0.35 porcentual. Este beneficio no se estableció en mujeres con riesgo familiar. Los estudios sugieren que la ecografía puede brindar un beneficio añadido cuando se utiliza con la mamografía como cribado en mujeres con riesgo hereditario, pero incrementa pobremente el beneficio en mujeres que se realizan cribado con RNM(8).

¿Cuáles estrategias se proponen para reducir el riesgo en este grupo?

-QuimioterapiaUn estudio, randomizado de Breast Cáncer Prevención Trial, mostró que Tamoxifeno

administrado durante 5 años en mujeres con alto riesgo,redujo la incidencia de cáncer de mama en un 43%. Sin embargo, el tamoxifeno está asociado con un riesgomayor de cáncer de útero y enfermedad tromboembólica venosa. No se demostró un beneficio mayor en mujeres con mutaciones BRCA, pero este beneficio no fue excluido. El Tamoxifeno como terapia adyuvante reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral en mujeres afectadas con la mutación en BRCA(8).Algunos estudios sugieren que los anticonceptivos orales pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras esta mutación(8)

-CirugíaLa mastectomía reduce el riesgo al menos en un 90% en mujeres portadoras de mutaciones

genéticas. Aunque no se ha establecido con claridad el riesgo absoluto de padecer cáncer luego de la mastectomía, se sabe que no previene del todo la aparición del mismo luego del procedimiento quirúrgico(8)

¿Qué otras situaciones merecen especial atención?

Estatus HER 2El cáncer de mama HER 2 positivo se caracteriza por presentar receptores estrogénicos

(RE) negativos y sobreexpresar genes relacionados con una mayor agresividad biológica. Son por lo general, tumores de alto grado, pobremente diferenciados, con un alto índice mitótico e invasión de ganglios linfáticos, determinando así, un peor pronóstico. Supone un 15-20% de los cánceres de mama infiltrantes, presentando cierto grado de resistencia al tamoxifeno y a la quimioterapia convencional (ciclofosfamida, metotrexate y 5-fluoruracilo), por lo que en los esquemas terapéuticos muchas veces es necesario agregar antraciclinas y/o taxanos e inhibidores de la aromatasa. Con el advenimiento del anticuerpo monoclonal anti-HER 2 (Trastuzumab), sumado a la quimioterapia, el pronóstico de este grupo puede ser modificado(9).

El HER 2 es un factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2, receptor de tirosin quinasa transmembrana que está codificado por un protooncogen localizado en el cromosoma 17q21(9).

El Trastuzumab es un fármaco de terapia dirigida que se utiliza para tratar el cáncer de mama con receptores HER 2 positivos. Actúa uniéndose a la proteína HER 2 a nivel de membrana, bloqueándola e impidiendo de esta forma que reciba las señales de crecimiento. Su uso está aprobado por la FDA para el tratamiento de: cáncer de mama con receptores HER 2 positivos en estadío avanzado y como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama HER2 positivos en etapas tempranas(9).

Los hallazgos de casos y reportes sugieren que inicialmente pacientes HER 2 negativo pueden volverse positivos en células tumorales circulantes, las cuales serían blanco de terapias dirigidas contra HER2, resultando en una respuesta clínica objetiva en pacientes con HER 2 negativos(10).

Fenotipo Triple NegativoEs un subtipo de cáncer de mama que presenta receptores estrogénicos, progesterónicos

y HER 2 negativos. Si bien es un subtipo de mal pronóstico tiene una excelente respuesta a la quimioterapia(9).


Mutaciones BCRAEntre un 5 y 10% de loscánceres de mama, son debido a mutaciones en las líneas germinales

de los genes BRCA 1/2, los cuáles se transmiten con un patrón de herencia autosómico dominante y tienen una alta penetrancia. Existiendo entonces, una probabilidad de un 50% de trasmitir dicha susceptibilidad a la descendencia. Las portadoras de estas mutaciones, tienen un alto riesgo acumulado de desarrollar cáncer de mama y ovario hereditario a lo largo de la vida, oscilando entre el 47-52% para el cáncer de mama y el 18-22% para el cáncer de ovario(11). Los individuos y familias susceptibles de presentar esta predisposición hereditaria al cáncer, deben ser derivados a unidades de consejo genético, donde se debe realizar una valoración individualizada del riesgo de ocurrencia y/o recurrencia de la enfermedad y se deberán ofrecer estrategias de prevención y detección precoz, siempre acordes al riesgo individual y que hayan demostrado efectividad en disminuir las tasas de incidencia y mortalidad(11).

Cáncer de mama masculinoLa Asociación Americana de Cáncer prevé que para el año 2016 se diagnosticarán 2600

nuevos casos de cáncer de mama en hombres y unas 440 defunciones por esta patología (12). Como hemos mencionado previamente el cáncer de mama masculino es poco frecuente, representando un 0,6- 0,8% de todos los cánceres de mama. Dentro de los factores de riesgo se encuentran la edad, el desbalance en el equilibrio andrógenos-estrógenos (patología testicular, esterilidad, obesidad y cirrosis hepática), patología mamaria benigna, ascendencia judía, antecedentes familiares y Sindrome de Klinefelter. Las mutaciones BRCA2 están presentes en un 4-14% de todos los casos(13).

En cuanto a los factores pronósticos y sobrevida comparada con mujeres en el mismo estadío, no se han encontraron diferencias significativas. Suelen ser sensibles a la terapia hormonal y se utilizan los mismos esquemas terapéuticos que en las mujeres(13).

Un estudio publicado en 2004, basado en datos obtenidos del National Cáncer Institute’s Surveillance, Epidemiology and Results (SEER) que comprende cerca del 14% de la población de Estados Unidos, incluyó todos los casos de carcinoma de mama in situ e invasor diagnosticados entre 1973 y 1998. En este período se diagnosticaron 2537 casos de cáncer de mama masculino y se compararon con los casos de cáncer de mama diagnosticados en mujeres en igual período (n=383146). Entre las diferencias estadísticamente significativas se destaca que el sexo masculino presenta al momento del diagnóstico una mayor edad (67 vs 62 años), estadío más avanzado, mayor tamaño tumoral y mayor compromiso linfático axilar (37,7% vs 29,2%)(14).

Estos hallazgos pueden ser reflejo de la falta de preocupación por parte de la población del cáncer de mama masculino, en contraposición con el cribado mamográfico establecido para la población femenina, no existiendo recomendaciones para la realización dela misma en el sexo masculino a una edad en particular dado que es una patología rara en este grupo. Tampoco existen recomendaciones respecto al autoexamen nial examen mamario por parte de un médico en hombres asintomáticos(14).

En cuanto a la histopatología el 93,4% de los carcinomas de mama en el hombre, son del subtipo ductal invasivo o no clasificado, en comparación con el 83,6% en las mujeres. Mientras que en la población femenina el carcinoma lobulillar representa 11,8%, en la población masculina sólo representa el 1,5%. Esta diferencia se explica porque la glándula masculina raramente presenta lóbulos terminales. Los hombres además presentan positividad para receptores hormonales RE/RP mucho más frecuentemente que las mujeres (>90%/81% vs 76%/67%)(14).

Las series de Nacional Cáncer Data Base, han reportado una sobrevida similar en estadio I-II de la enfermedad, mientras que en estadíos III-IV, los hallazgos sugieren que hombres tienen una peor sobrevida. Es interesante señalar que en contraste con estos datos en este estudio se reportó, aunque discreta, una mayor sobrevida en estadío IV en hombres (24 % vs 18%)(14).

Vía de señalización mammalian target of Rapamycin(mTOR): mecanismo de resistencia del cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

La resistencia a la terapia endócrina se clasifica como primaria y secundaria. La resistencia primaria es definida como cualquier recidiva durante la terapia con inhibidores de la aromatasa o progresión dentro de los primeros 6meses posteriores al inicio de la terapia en el contexto metastásico; en cambio la resistencia hormonal secundaria se refiere a un tiempo de recaída tardío (mayor o igual a 6 meses) o respuesta previa y progresión subsecuente al tratamiento con inhibidores de la aromatasa en pacientes con metástasis(15).


La vía de señalización mTOR (mammalian target of Rapamycin) se encuentra involucrada principalmente en la regulación del crecimiento y proliferación celular mediante el control de estos procesos a nivel transduccional. Posee 2 mensajeros principales corriente abajo involucrados en el control de la traducción: la cinasa p70 S6 ribosomal (S6K1) y la proteína de unión al factor de iniciación 4E (4E-BP1)43., siendo necesarias para síntesis de proteínas responsables de la progresión del ciclo celular. Entre otras funciones que son reguladas por la vía mTOR como proliferación, supervivencia celular y angiogénesis. La vía de señalización PI3K/AkT se encuentra desregulada en un gran número de cánceres lo cual favorece la señalización a través de los mecanismos mTOR. La hiperactivación de la vía PI3K/Akt/mTOR favorece la supervivencia de las células a pesar del bloqueo endócrino continuo(15).

El bloqueo directo de la vía mTOR es un área intrigante en el tratamiento del cáncer de mama, ya que tiene el potencial para modular vías dependientes e independientes de factores de crecimiento que contribuyen a la patogénesis y progresión de las neoplasias de mama(15).

Se han identificado mutaciones en el dominio catalítico de PI3K en el 20-15% de los cánceres de mama; y entre un 15-35% presentan una reducción en la expresión de un inhibidor endógeno de la vía PI3K/AKT(15).

Las células de cáncer de mama con señalización AKT son resistentes a la terapia hormonal, pero su sensibilidad puede ser reestablecida mediante el tratamiento con Everolimus u otros inhibidores mTOR. Un estudio demostró que Everolimus incrementa significativamente la eficacia de Letrozol en el tratamiento de cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos de diagnóstico reciente en términos de respuesta clínica como paraclínica(15).

Existe la hipótesis de que la inhibición mTOR potencialmente podría revertir la resistencia a la terapia endócrina, por lo que serán de gran interés los estudios que evalúen la inhibición mTOR en combinación con la inhibición de las vías paralelas compensatorias. Con base a diversos estudios, incluido el estudio BOLERO-2, el cual incluyó a 724 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado refractario, receptores hormonales positivos y HER2 negativo, se demostró que la combinación Everolimus con terapia endócrina reportó una mejora significativa en la sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta. Vale destacar que los resultados de dicho ensayo fueron reportados antesde lo previsto, debido a que la combinación había excedido el umbral de significación previamente especificado para la sobrevida libre de progresión. Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de los inhibidores mTOR fueron estomatitis, neumonitisy anomalías metabólicas, como la hiperglucemia(15).

Conclusiones

El cáncer de mama es una enfermedad común y compleja. Deben conocerse las técnicas de cribado sus indicaciones, reconocerse los grupos de alto riesgo. El estudio y el seguimiento será individualizado en estos grupos. Las guías son recomendaciones a seguir sin perder el criterio clínico.

Bibliografía

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11- 11. Castejón V, Rovira T, Sumalla E, Darder E, Iglesias S, Ochoa C, et al. Adaptación cultural y validación de la versión española de la Escala de Autoconcepto en BCRA en mujeres portadoras con alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario. Rev Med Clin (Bar). 2016;146(4);148-154.

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15- 15. González I, Villarreal C, Juárez O, Adel L, Cruz J, Téllez E. Cáncer de mama con receptores hormonales positivos: tratamiento adyuvante, primera línea en cáncer metastásico y nuevas estrategias (inhibición de mTOR). Rev GAMO. 2015. 14(5), 277-292.


Seguimiento de nódulo pulmonar solitario

Introducción

Nódulo pulmonar solitario (NPS) se define como una lesión radiológica única, de menos de 3 cm de diámetro, por lo general circunscrita, esférica y rodeada de parénquima pulmonar aireado, no asociada a hiliomegalia, atelectasia, o derrame pleural. Puede ser un hallazgo imagenológico en el estudio de otra patología o en cribado de cáncer de pulmón.

Constituye un problema común en la práctica clínica con una prevalencia de 50% en estudios de screening en pacientes fumadores de alto riesgo. (1-5)

La valoración de un NPS tiene como principal objetivo el diagnóstico y tratamiento oportuno de Cáncer broncopulmonar (CBP), evitando la morbimortalidad asociada a estudios invasivos en pacientes con patología benigna. El punto clave es estimar la probabilidad de malignidad, oportunidad y accesibilidad a pruebas diagnósticas, siempre haciendo participe al paciente respecto a su salud.

Etiologías

Las etiologías de un NPS se dividen en benignas o malignas.En pacientes con alto riesgo la mayoría de los NPS detectados, en estudios de cribado, por tomografía de tórax de baja dosis (TCTBD) son benignos.

La etiología maligna de NPS incluye: CBP, tumores carcinoides y metástasis pulmonar. El adenocarcinoma es el subtipo histológico que se presenta como NPS más frecuentemente (50%), seguido del carcinoma de células escamosas y del carcinoma de células grandes.(2)

Los tumores carcinoides en un 20-25% se presentan como NPS periférico, siendo típicamente lesiones endobronquiales. Las metástasis mayoritariamente se presentan como nódulos pulmonares múltiples, melanoma, sarcoma, carcinoma de mama, riñón y testículo se pueden presentar como NPS.(6)

Valoración imagenologica

La TCTBD se recomienda para detectar nódulos no calcificados sospechosos de cáncer de pulmón en función de su tipo y tamaño.Los tipos de nódulos pulmonares que se describen son:

1) sólidos

2) parcialmente sólidos: combinan opacidad en vidrio deslustrado (OVD ), nódulo en vidrio deslustrado (NVD) y componente sólido

3) nódulos no sólidos (nódulo en vidrio deslustrado u opacidad en vidrio deslustrado). (Figura 1)

Los nódulos sólidos o parcialmente sólidos son probablemente invasivos y de crecimiento más rápido.Para los primeros el punto de corte es de 6 mm, y para nódulos no sólidos es 5 mm; nódulos mayores a estos límites requieren seguimiento imagenológico con TCTBD en 3 y 6 meses respectivamente para evaluar malignidad.

Los nódulos no sólidos deben ser evaluados con cortes finos (< 1,5 mm), para detectar con mayor sensibilidad la presencia de componente sólido y otros cambios sutiles. (7) Estos son principalmente adenocarcinomas in situ o adenocarcinomas mínimamente invasivos. La resección completa del mismo conlleva una sobrevida de 100% a los 5 años.

El crecimiento de un nódulo implica aumento mayor a 2 mm del mismo o del componente sólido para aquellos de menos de15 mm, o un incremento del 15% en el diámetro medio de aquellos mayores a 15 mm.

Dra. Daiana García SellanesResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dra. Valentina MásAsistente Clínica Médica 3

Dra. Lucia SilveiraAsistente Clínica Médica 3

Dra. Paola Spósito GarcíaProf. Adj. Clínica Médica 3


(En la figura 2 y 3 se muestra la propuesta de evaluación de un NPS sólido y no sólido respectivamente).

Cribado con TCTBD

Hallazgos

¿NÓDULOS PULMONARES?

SI NO

TCTBD anual hasta que los pacientes ya no son candidatos a recibir tratamientos definitivos

• Nódulo sólido o parcialmente sólido.

• Nódulo no sólido: o OVD o NVD o Lesiones no sólidas

TCTBD: tomografía computada de tórax de baja dosis. OVD:Opacidad en vidrio deslustrado NVD:Nódulo en vidrio deslustrado

NODULO SÓLIDO O PARCIALMENTE SÓLIDO

TCTBD anual por 2 años y sugerir TCTBDhasta que los pacientes ya no sean candidatos a recibir tratamientos definitivos

<6 mm

6-8 mm TCTBD en 3 meses

Sino crece en tamaño nueva TCTBD en 6 meses

Igual tamaño Aumento de tamaño

Escisión quirúrgica

>8 mm Considerar PET/TC

Baja sospecha CPB

Sospecha de CBP

Ídem a seguimiento en nódulo de 6-8 mm

Biopsia o Escisión quirúrgica

Figura 1: Evaluación de un NPS. Modificado de NCCN (7)

Figura 2: Seguimiento de nódulos sólidos o parcialmente

sólidos. Modificado de NCCN. (7)


OPACIDAD EN VIDRIO DESLUSTRADO NÓDULO EN VIDRIO DESLUSTRADO LESIONES NO SÓLIDAS

≤5 mm 5-10 mm ≥10 mm

TCTBD en 12 meses TCTBD en 6 meses TCTBD en 3-6 meses

Lesión estable Resuelto Disminuye tamaño

TCTBD anual por 2 años y sugerir TCTBD hasta que los pacientes ya no sean candidatos a recibir tratamientos

TCTBD en 3-6 meses o considerar escisión quirúrgica

Aumenta tamaño o aparece componente sólido





TCTBD anual por 2 años y sugerir TCTBD hasta que los pacientes ya no sean candidatos a recibir tratamientos definitivos


TCTBD en 6-12 meses, biopsia o considerar escisión quirúrgica


BIBLIOGRAFIA

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2- Gould MK1, Donington J, Lynch WR, Mazzone PJ, Midthun DE, Naidich DP, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cáncer? Diagnosis and management of lung cáncer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013; 143:e93S.

3- Tuddenham WJ. Glossary of terms for thoracic radiology: recommendations of the Nomenclature Committee of the Fleischner Society. AJR Am J Roentgenol 1984; 143:509.

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6- Toomes H, Delphendahl A, Manke HG, Vogt-Moykopf I. The coin lesion of the lung. A review of 955 resected coin lesions. Cáncer 1983; 51:534.

7- National Comprehensive Cáncer Network (NCCN). Clinical Practice Guildines in Oncology. Lung Cáncer Screening. Version I.2016

Figura 3: Seguimiento de nódulos no sólidos. Modificado de

NCCN. (7)


Tratamiento cáncer de colon

Introducción

El cáncer colorrectal es el cuarto tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la segunda causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos. (1)

En nuestro país, es la tercera causa de cáncer en hombres, y la segunda en mujeres, ocupando el tercer y segundo lugar en mortalidad respectivamente. (2)

A pesar de estas altas cifras, la incidencia de cáncer de colon y recto por cada 100 000 personas ha disminuido de 60,5% en 1976 a 46,4% en 2005. (1)En nuestro país, la incidencia es de 38.07% para hombres, y de 27.28% para mujeres.(2)

Además, la mortalidad por cáncer colorrectal disminuyó en casi un 35% entre 1990 y 2007, y en 2010 estaba un 46% por debajo de las tasas de mortalidad pico.Se considera que estas mejorías en la incidencia y en la mortalidad por cáncer colorrectal son el resultado de la prevención, diagnóstico temprano y de las nuevas modalidades de tratamiento. (1)

Síndrome de Lynch

El síndrome de Lynch es la forma más común de predisposición a cáncer de colon genéticamente determinado. Representa del 2 % al 4 % de todos los casos de cáncer colorrectal. Este síndrome hereditario es el resultado de mutaciones de la línea germinal en genes de reparación de errores de emparejamiento (REE) de ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). (1)

Para identificar a los individuos con eventual síndrome de Lynch se puede realizar una de las siguientes pruebas en la pieza anatomo-patológica:

1) Análisis inmuno-histoquímico de la expresión de la proteína de REE, que con frecuencia está reducida debido a la mutación

2) Análisis de la inestabilidad de microsatélites (IMS), la cual es el resultado de la deficiencia de REE y se detecta como cambios en la longitud de los elementos repetitivos de ADN en tejido tumoral provocados por la inserción o eliminación de unidades repetidas. (1)

Actualmente muchos centros realizan pruebas de inmunohistoquímica (IHQ), y en ocasiones de IMS a todos los cánceres colorrectales. La relación costo eficacia de este enfoque, conocido como la prueba universal o de reflejo, se ha confirmado para el cáncer colorrectal.

Un enfoque alternativo es realizar las pruebas en todos los pacientes con cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 70 años de edad y a pacientes diagnosticados en edades más avanzadas que cumplen con las pautas de Bethesda (sensibilidad de 95.1%, especificidad de 95.5%).

A pesar de que esta nueva estrategia no identificó al 4,9 % de los casos de síndrome de Lynch, si resultó en alrededor de un 35 % menos de tumores sometidos a pruebas de REE que un enfoque universal. (1)

Factores de riesgo

Los siguientes son factores de riesgo para el cáncer colorrectal:

- enfermedad inflamatoria intestinal

- tabaquismo

- consumo de carnes rojas y procesadas

- consumo de bebidas alcohólicas

- Diabetes Mellitus

Dr. Gonzalo PazosPosgrado Medicina Interna. Clínica

médica 3

Dra. Valentina Mas Portela Asistente de Clínica Medica 3

Dra. Lucia SilveiraAsistente de Clínica Médica 3

Dra. Paola Sposito García.Prof. Adj. Clínica médica 3


- bajos niveles de actividad física

- síndrome metabólico

- obesidad/ alto índice de masa corporal (IMC). (1)

Algunos datos sugieren que el tabaquismo, el síndrome metabólico, la obesidad y el consumo de carne roja / procesada están asociados con un mal pronóstico.Por el contrario, una historia familiar de cáncer colorrectal aumenta el riesgo aunque mejora el pronóstico. Los datos sobre el efecto del consumo de productos lácteos en el pronóstico después del diagnóstico de cáncer colorrectal son contradictorios. (1)

Si bien la diabetes y el uso de insulina pueden aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, el tratamiento con metformina parece disminuir este riesgo en mujeres, y mejorar la supervivencia en general.(1)

Estadificación

Las categorías de TNM reflejan resultados de supervivencia muy similares para el cáncer de colon y de recto. Por lo tanto, estas enfermedades comparten el mismo sistema de estadificación. (1)

Terapias biológicas en el cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es uno de los más estudiados en materia de terapia inmunomoduladora.(3) Varios tratamientos biológicos han demostrado beneficio a nivel de sobrevida, tiempo libre de progresión y calidad de vida, a la vez que se han determinado alteraciones genéticas con valor predictivo de respuesta al tratamiento. (1, 3)

Ninguna de las terapias biológicas está aprobada como monoterapia en nuestro medio.(4)

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), una citocinacon un importante papel en la angiogénesis tumoral.(1, 4)

Su adición al régimen de primera línea 5-FU/LV (5-flúoruracilo /leucovorin) ha demostrado aumento de la sobrevida global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no resecable, en comparación con 5-FU/LV solo.(1, 4, 5)

Sin embargo, para regímenes basados en oxaliplatino, como CapeOx (capecitabina/oxaliplatino) o FOLFOX (fluoruracilo/leucovorin/oxaliplatino) el beneficio en la sobrevida global, así como en la sobrevida libre de enfermedad, es más modesto.(1)

Aunque ningún estudio controlado ha comparado FOLFIRI (leucovorin/fluoruracilo/irinotecán) con y sin bevacizumab, la combinación de ambos en el cáncer colorrectal avanzado presenta una respuesta de 51%, una mediana de sobrevida libre de enfermedad de 10.8 meses, y una sobrevida global de 23.7 meses.(1)

No hay datos que avalen el uso de bevacizumab con quimioterapia en el tratamiento de la enfermedad metastásica resecable,(1) y no se recomienda bevacizumab en el tratamiento adyuvante en estadio IV post-resección, a menos que haya respuesta en el tratamiento coadyuvante.(1)

Existe una mayor incidencia de mortalidad, hemorragia, neutropenia y perforación gastrointestinal con la adición de bevacizumab a la quimioterapia, no así de eventos tromboembólicos.(1) También aumentan el riesgo de hipertensión arterialy eventos cardiovasculares, sobre todo en mayores de 65 años.(1)

El uso de bevacizumab también se asocia a retraso en la cicatrización de heridas. Este efecto se minimiza si el acto quirúrgico se programa al menos 6 semanas de la última dosis de bevacizumab.(1)

Se ha sugerido una asociación con recidivas aceleradas luego del tratamiento con bevacizumab, pero esto no se ha demostrado en diferentes metaanálisis.(1)


Cetuximab y Panitumumab

Se trata de Ac. monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE), que bloquean sus vías de señalización posteriores.(1)

Se ha informado que el RFCE está sobrexpresado en el 49 – 82% de los tumores colorrectales. Sin embargo, las pruebas de RFCE en tumores colorrectales no han demostrado valor predictivo para determinar la respuesta a cetuximab ni panitumumab. (1)

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano, mientras que el cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico.(1)Estos anticuerpos se han estudiado en combinación con FOLFIRI y FOLFOX como opciones de terapia inicial para el tratamiento inicial del cáncer colorrectal metastásico.(1)

Cetuximab y panitumumab son efectivos en 10 – 20 % de pacientes con cáncer colorrectal. (1)Existe un claro beneficio del uso de inhibidores del RFCE en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no presentan mutación del exón 2 del gen KRAS (presente en 40% de los cánceres colorrectales).(1)

Las mutaciones en el codón 12 o 13 este gen, así como mutaciones en el gen NRAS son predictoras de falta de respuesta a estos anticuerpos. Por lo tanto, se recomienda la genotipificación KRAS/NRAS en todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. (1) Esta genotipificación puede obtenerse de muestras archivadas, ya que la mutación del gen KRAS es un evento temprano en la formación del tumor.(1)

Entre el 5 y 9% de loscánceres colorrectales presentan mutaciones del gen BRAS (V600E). (1)

Aunque esta mutación es indicativa de mal pronóstico, faltan datos acerca de su valor predictivo del tratamiento con cetuximab.(1) Se recomienda su genotipificación en el tejido tumoral, con valor pronóstico.(1)

Ambos anticuerpos se han asociado a reacciones adversas, incluyendo tromboembolia venosa y anafilaxia. La incidencia y severidad de toxicidad cutánea son similares para cetuximab y panitumumab. Este tipo de reacciones suele ser de fácil manejo, y predice un incremento en la respuesta y supervivencia.(1)

Se recomienda no usar bevacizumab concurrentemente con cetuximab y panitumumab.(1)

Cetuximab se estudió como terapia de primera línea junto con FOLFIRI en la enfermedad metastásica. Se demostró una mejoría significativa de la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión (SLP) en pacientes sin mutación del exón 2 del KRAS, sin afectación de la calidad de vida.(1)

La combinación de cetuximab y FOLFOX como primera línea en el cáncer colorrectal metastásico ha mostrado resultados controversiales respecto a la SLP, pero no ha mostrado beneficio de la SG.(1)

El tratamiento de primera línea con panitumumab y FOLFIRI se basa en la extrapolación de resultados como tratamiento de segunda línea.(1)

El regimenpanitumumab y FOLFOX de primera línea mostró una mejoría significativa de la SLP y la SG en pacientes libres de mutación KRAS/NRAS.(1)

No existe evidencia que respalde la preferencia de ninguno de estos anticuerpos sobre otro en pacientes con enfermedad metastásica sin mutación KRAS/NRAS.(1)

Se está estudiando la combinación de cetuximab con urelumab, un anticuerpo anti-CD137 diseñado para estimular las células natural killers (NK), además de los linfocitos T.(3)

Bibliografía

1- 1-Estados Unidos. Pautas de National Comprehensive Cáncer Network. Versión 3.2013.Edicion latinoamericana. Cáncer de colon. Disponible en:URL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon-spanish.pdf

2- 2- Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. IV Atlas de Incidencia del Cáncer en el Uruguay: Período 2007-2011. 4ta ed. Montevideo. 2014. 15-55.


3- 3- Khalil, SN, Segal NH. Modern Immunotherapy for the Treatment of Advanced Gastrointestinal Cáncers. Cáncer Network, Oncology Journal Ene 2015:1-10.

4- 4- Fondo Nacional de Recursos (FNR): “TRATAMIENTO SISTÉMICO DEL CÁNCER COLO - RECTAL”. Montevideo, Uruguay – Fondo Nacional de Recursos, Montevideo. Octubre 2008.Disponible en: www.fnr.gub.uy

5- 5- Herbert H, et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cáncer. Engl J Med 2004; 350:2335-42.

http://www.fnr.gub.uy

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Pautas de manejo del cáncer de próstata

Introducción

El cáncer de próstata ha superado al cáncer de pulmón como el cáncer más común en los hombres, en parte debido al uso de marcadores para su detección precoz como el antígeno prostático específico (PSA). (1, 2)

El uso del PSA ha mejorado la detección precoz del cáncer de próstata, aunque su beneficio en la reducción de la mortalidad es controvertido. (3, 4)

La detección temprana y el tratamiento de los cánceres de próstata que no amenazan la expectativa de vida resultan en efectos secundarios innecesarios que afectan la calidad de vida y los gastos en atención médica. (1, 3, 4, 5)

El diagnóstico se basa en la anatomía patológica, guiada por la sospecha clínica y el screening. En la mayoría de los casos estos cánceres se diagnostican en etapas precoces.

El tratamiento es variado, y depende del estadío. Los pacientes seleccionados se benefician de un manejo conservador, evitando los efectos secundarios del tratamiento.

El pronóstico es en general muy bueno cuando el cáncer es localizado alcanzando una sobrevida a 5 años del 100%. En los estadios avanzados el promedio de sobrevida es de 1 a 3 años. (6)

Métodos de Screening

Antígeno prostático específico (PSA)La determinación de PSA es simple, objetiva, reproducible, mínimamente invasiva, y de

costo relativamente bajo.

No hay valor de PSA por debajo del cual no exista riesgo de cáncer de próstata. El riesgo de cáncer de próstata aumenta a medida que aumenta el valor de PSA. El punto de corte ideal sería el valor que mejor balance determina entre la detección de cánceres relevantes en etapa curables y la realización de biopsias innecesarias en enfermedades clínicamente insignificantes. (7) Este valor puede variar en función de la edad del paciente y del tamaño de la próstata. Varias sociedades científicas contemplan un valor histórico de 4 ng/mL como punto de corte. (8)

Para una correcta interpretación del resultado, es importante recordar que el PSA puede elevarse por la Endoscopía Trans-rectal (ETR) o la Biopsia Trans-rectal (BTR), prostatitis, el tacto rectal (TR) y la eyaculación (estos dos últimos son discutidos). Fármacos inhibidores de 5-alfa reductasas (Finasteride o Dutasterida) descienden el valor de PSA hasta un 50%. Por lo tanto, se recomienda extraer la muestra de sangre previo al TR y a la ETR/BTR, y llevar una abstinencia eyaculatoria no menor a 24h. Aún así, dada su alta variabilidad, se recomienda repetir el PSA cuando el resultado es adverso, antes de realizar un estudio invasivo. (1)

Para aclarar las dudas sobre el beneficio del screening con PSA, se crearon estudios prospectivos, siendo los más grandes el United States Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cáncer Screening Trial, y el European Randomized Study of Screening for Prostate Cáncer (ERSPC).(3, 4, 9) Si bien presentan algunas limitaciones en el diseño y selección de pacientes, evidenciaron resultados controversiales para la utilidad del screening.

En el estudio PLCO (que incluyó a 76.693 hombres, de 55 a 74 años), luego de 13 años de seguimiento, se encontró un aumento significativo en la incidencia de cáncer de próstata en el grupo controlado con PSA. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por cáncer de próstata entre ambos grupos.(3, 9)

Dr. Gonzalo Pazos Posgrado de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dr. Gustavo BrunoAsistente de Clínica Médica 3


El estudio ERSPC (182.160 hombres) con un seguimiento de 13 años, evidenció un aumento significativo en la incidencia de cáncer prostático, y una reducción significativa en la mortalidad por cáncer de próstata en el grupo de screening. Son necesarios 781 hombres en screening para prevenir 1 muerte por cáncer de próstata. Es de destacar que los resultados de este estudio no mostraron una reducción de la mortalidad global. (4, 9)

Los resultados discrepantes entre ambos trabajos aumentan la controversia sobre el uso del PSA como método de screening.

Métodos para mejorar la performance de PSA para la detección precoz del cáncer de próstata.

Velocidad de PSA (VPSA): se define como el aumento del PSA en el tiempo, medido en ng/ml/año. (10)

Tiempo de duplicación del PSA (TDPSA): tiempo en meses para que un valor de PSA se duplique. (10)

Utilizados post-prostatectomía radical, tanto VPSA como TDPSA guardan relación cercana con los resultados del estudio de recurrencias, ya que su aumento sólo depende de la masa tumoral. (10) Sin embargo, en pacientes con próstata no tratada, VPSA y TDPSA se ven afectadas tanto por patología tumoral como no tumoral. Si bien ambos parámetros son incluidos en algunas guías, no está demostrada su utilidad en el diagnóstico precoz. (10, 11)

Otros métodos como Gen del Cáncer Prostático 3 (GCP3), PSA Complejizado y PSA libre porcentual, PSA de tercera generación, densidad de PSA, densidad de PSA de la zona de transición, PSA ajustado por edad, se encuentran en estudio, y no han demostrado mayor validez para el diagnóstico precoz ni disminución en la morbimortalidad. (1, 11)

Tacto rectal (TR)Estudio universalmente accesible, de bajo costo, y prácticamente inocuo. Sin embargo, tiene

la desventaja de ser técnico-dependiente. Además, contribuyen a su desestimación factores culturales y psicológicos, así como una mayor confianza general en métodos de laboratorio cuantificables, como el PSA, o de imagen como la ecografía.

La próstata normal tiene la forma y tamaño de una castaña, de 2.5 a 3 cm de diámetro, bien delimitada, y es de superficie lisa, consistencia elástica e indolora. Son indicios de neoplasia en el tacto rectal la palpación de nódulos, consistencia dura, superficie irregular y límites mal definidos. (12)

El TR ha caído en desuso como método único de screening desde la implementación del PSA. La incidencia de cáncer localizado detectado por TR varía en los diferentes reportes, sin embargo el valor predictivo positivo del TR para detectar cáncer de próstata ante un nódulo palpable es bajo. (9) Más aún, diferentes estudios muestran un bajo valor predictivo positivo (VPP) del TR como método de screening cuando el PSA es bajo, y no se ha demostrado que altere la mortalidad por cáncer de próstata. (11)

El uso del TR como único método de screening o como método inicial, no ha mostrado beneficio. La asociación con PSA como estudio complementario es controversial. El uso de PSA y TR mostró un escaso incremento diagnóstico de cáncer de próstata, no demostrado en los grandes estudios aleatorizados. Existen cánceres de alto grado detectables por TR que se presentan con PSA bajo. Por lo tanto, el beneficio del TR como método de screening de rutina se mantiene indeterminado, cobrando relevancia en pacientes bajo tratamiento con Finasteride o con PSA intermedio (2,5 – 4 ng/ml). (11)

La recomendación actual en los pacientes que optan por el cribado de cáncer de próstata es la realización de PSA con o sin TR. (11)

Ecografía trans-rectal (ETR)La ETR tiene un bajo costo y alta disponibilidad, además de permitir la toma de muestras

para BTR. Su sensibilidad varía entre 71% y 92% para el carcinoma prostático, y de 60% a 85% para enfermedad subclínica; su especificidad varía de 49% a 79%, y se ha reportado un VPP de 30%.


La tasa de cáncer es extremadamente baja en pacientes con resultados anormales en la ETR cuando el TR y el PSA son normales. Por lo tanto, la ETR queda relegada a la valoración de un resultado anormal en el screening, más que como método inicial. (1)

COMPLICACIONES SECUNDARIAS AL SCREENING

Finalmente, cabe mencionar algunas de las complicaciones más frecuentes que se desprenden del sobrediagnóstico y sobretratamiento: (1, 5)

Las complicaciones más frecuentes derivan de la realización de biopsia, con las implicancias de la maniobra invasiva (infecciones, fiebre, dolor, hematospermia / hematuria, urocultivos positivos, raramente sepsis). El sobrediagnóstico y sobretratamiento aumentan las complicaciones por resección prostática (disfunción eréctil, incontinencia urinaria) u hormonoterapia (disminución de la libido, disfunción eréctil, hipogonadismo, pérdida de masa muscular, astenia, depresión, osteoporosis, obesidad, alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular.

RECOMENDACIONES DE SCREENING DE CÁNCER DE PRÓSTATA

La recomendación de realizar screening debe ser siempre discutida junto con el paciente, aceptando este los riesgos del sobrediagnóstico y tratamiento. Pacientes con alto riesgo de presentar esta patología (raza negra, antecedentes familiares de cáncer de próstata, mutación BRCA1 o BRCA2 o con una edad mayor a 50 años) presentan mayores beneficios tras el screening. (1, 11)

No hay un consenso internacional a que edad comenzar el screening ni de la conducta a seguir en función de los resultados.

The American Urological Association (AUA) recomienda: (13)

- No realizar screening en hombres menores de 40 años.

- No realizar screening de rutina en hombres entre 40 y 55 años, individualizando la decisión en casos con factores de riesgo (ej.: antecedentes familiares).

- En hombres de 55 a 69 años: decidir en conjunto con el paciente los riesgos y beneficios de realizar un screening.

- El screening debe realizarse en intervalos de dos o más años. Este período de tiempo puede ajustarse de acuerdo al valor de PSA inicial.

- No realizar screening en pacientes mayores de 70 años, o con expectativa de vida menor a 10 a 15 años. En algunos hombres con excelente estado de salud y expectativa de vida mayor a 15 años, puede considerarse realizar screening.

- En hombres mayores de 70 años con PSA < 3 ng/mL se puede discontinuar el screening

The National Comprehensive Cáncer Network (NCCN) en su actualización del 2016 promueve la realización de un PSA basal en personas entre los 45 a 75 años y luego determinar la frecuencia del estudio en función del riesgo de cáncer. El punto de corte de PSA lo establecen en 3 ng/mL, aunque la indicación de biopsia puede variar en función de la presencia de otros factores de riesgo de cáncer. El TR se debe realizar en aquellos pacientes con PSA elevado, considerando para biopsia los pacientes con resultados sugestivos de neoplasia. (1)

La NCCN propone el siguiente algoritmo:

Personas 45 a 75 años con una expectativa de vida mayor a 10 años.

- PSA < 1 - repetir cada 2 a 4 años

- PSA 1 a 3 - repetir cada 1 o 2 años

- PSA > 3 o TR con sospecha de malignidad – derivar a especialista para valoración diagnostica (estudio de patología benigna, repetir PSA y TR) y eventual ETR y biopsia.

Personas mayores de 60 años con PSA < 1.0 ng/mL presentan bajo riesgo de muerte por cáncer de próstata, por lo que no se beneficiarían de mas controles.

Personas seleccionadas mayores a 75 años sin comorbilidades relevantes con una expectativa de vida mayor a 10 años se debe considerar el screening con PSA y TR.


- PSA < 3 – no realizar más pruebas de screening

- PSA > 3 o TR con sospecha de malignidad – derivar a especialista para valoración diagnostica (estudio de patología benigna, repetir PSA y TR) y eventual ETR y biopsia.

Conclusiones

- El cáncer de próstata ha superado al de pulmón como el cáncer más común en hombres.

- Existe controversia respecto al beneficio del screening con PSA para cáncer de próstata, debido a discrepancia en los resultados de los estudios sobre el mismo.

- No hay valor de PSA por debajo del cual no exista riesgo de cáncer de próstata.

- El screening con PSA puede llevar al sobrediagnóstico y sobretratamiento de cánceres que no afecten la expectativa de vida ni sean clínicamente relevantes, lo que deteriora la calidad de vida.

- La decisión de realizar screening con PSA debe tomarse entre el médico y el paciente, luego de discutir las posibles complicaciones.

- El diagnóstico se basa en la anatomía patológica, y en la mayoría de los casos, es precoz y de buen pronóstico.

- El manejo conservador de tumores localizados e indolentes tiene buenos resultados de sobrevida y calidad de vida. Para ello es necesaria una correcta selección del paciente.

Bibliografía

1- National Comprehensive Cáncer Network. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology, Prostate Cáncer Early Detection. 2016. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate_detection.pdf

2- Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer. IV Atlas de Incidencia del Cáncer en el Uruguay: Período 2007-2011. 4ta ed. Montevideo. 2014; 15-55.

3- Andriole G, Crawford E, Grubb III R, et al. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cáncer Screening Trial, N Engl J Med 2009;360:1310-9.

4- Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and Prostate-Cáncer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med 2009;360:1320-8.

5- Howrey B, et al. The Impact of PSA Screening on Prostate Cáncer Mortality and Overdiagnosis of Prostate Cáncer in the United States. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(1):56–61.

6- Ries, LAG, Melbert, D, Krapcho, M, et al (Eds). SEER Cáncer Statistics Review, 1975-2004, National Cáncer Institute, Bethesda, MD 2007. Available at: http://seer.cáncer.gov/csr/1975_2004.

7- Carter HB. Prostate Cáncers in Men with Low PSA Levels — Must We Find Them? N Engl J Med. 2004; 350(22): 2292–2294.

8- Babaian RJ, Johnston DA, Naccarato W et al. The incidence of prostate cáncer in a screening population with a serum prostate specific antigen between 2.5 and 4.0 ng/ml: relation to biopsy strategy. J Urol. 2001;165(3):757.

9- Kim EH, Andriole GL. Prostate-specific antigen-based screening: controversy and guidelines. BMC Medicine 2015;13(61):1-4.

10- Vickers A, Savage C, O’Brien MF, Lilja H. Systematic Review of Pretreatment Prostate-Specific Antigen Velocity and Doubling Time As Predictors for Prostate Cáncer. J Clin Oncol 27:398-403.

11- Wolf A, Wender R, Etzioni R, et al. American Cáncer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cáncer. Update 2010. CA Cáncer J CLIN 2010; 60:70–98

12- Wein, A, et al. Campbell – Walsh Urología. 9ª Edición – Buenos Aires: Médica Panamericana, 2008;1:60-63, 93-94.

13- Carter HB, Albertsen P, Barry M, et al. EARLY DETECTION OF PROSTATE Cáncer: AUA GUIDELINE. American Urological Association (AUA) Guideline 2013; 1-28


Síndromes paraneoplásicos

Definicion

Los síndromes paraneoplásicos (SPN), son una sumatoria de síntomas y signos que producen efectos distantes a la localización del tumor. Pueden ocurrir en diversos órganos, y no están directamente asociados a las manifestaciones del tumor primario ni el metastásico. Posiblemente puedan deberse a varios factores: (1)

• Producción tumoral de sustancias que directa o indirectamente causan síntomas a distancia

• Depleción de sustancias liberadas en condiciones fisiológicas, llevando a una deficiencia de las mismas

• Respuesta del huésped al tumor

• Desarrollo de mecanismos inmunomediados

Si bien su frecuencia es baja, es difícil determinar con real exactitud la incidencia de éstos desórdenes, se estima una frecuencia entre 1-7%(1).

Es importante destacar que los SPN pueden ser el primer signo de malignidad, incluso pueden preceder meses o años al diagnóstico de un tumor. De aquí deriva la importancia en el reconocimiento de los mismos, determinando una detección temprana del cáncer con la consiguiente disminución de la mortalidad. En algunos tipos de cáncer no se podrá realizar un tratamiento oncoespecífico, pero podremos tratar los síntomas y las complicaciones de los SPN(1).

Los SPN hablan de la malignidad de un tumor; y el tratamiento del mismo lleva a la desaparición en la mayor parte de los casos. Sin embargo, en algunas ocasiones la reversión de los síntomas no es la regla. Aquellos de patogenia inmune o etiología neurológica la enfermedad oncológica puede ser tratada pero a pesar de ello el puede no revertir(1).

Como hemos destacado previamente los SPN pueden afectar diversos órganos o sistemas.

A modo de sistematización dividiremos a los mismos según el parénquima afecto en: Neurológicos, Endocrinos, Hematológicos, Renales, Dermatológicos.

Debido a la gran extensión del tema únicamente mencionaremos a partir de un cuadro los SPN característicos de los distintos parénquimas, centrándonos en los SPN neurológicos dado que en la última década se han visto grandes avances en el reconocimiento de los mismos. (Tabla 1).

Neurológicos Endócrinos Hematológicos Dermatológicas

SNC: -Síndrome de Cushing -Eritrocitosis

Papuloescamosas:

-Enfermedad de Bazex

-Encefalitis límbica-Síndrome de secreción inadecuada de la ADH

-Anemia

-Granulositosis

-Granulocitopenia

-Trombocitosis

- Enfermedad de Paget

-Encefalomielitis -Hipercalcemia no metastásica. -Trombocitopenia -Dermatitis

Exfoliativa-Retinopatía paraneoplásica -Ginecomastia -Eosinofilia/ basifilia - Dermatomiositis

-Degeneración cerebelosa

-Hipoglicemia- Coagulación intravascular diseminada.

Alteraciones en la coloración:

-Acantosis nigricans

Dra. Victoria ToledoResidente de Medicina Interna. Clínica

Médica 3

Dra. Carolina DíazResidente de Medicina Interna. Clínica

Médica 3

Dra. Fernanda AlonsoAsistente de Clínica Médica 3


-Opsonoclono-mioclono

Queratosis palmo- plantar

-Melonosis generalizada

SNP:Dermatosis neutrofílicas:

Neuropatía motora subaguda -Síndrome de Sweet

Neuropatía sensitiva -Pioderma gangrenoso.

Neuropatía sensitiva, motora.Neuropatía autonómica

Síndromes paraneoplásicos neurológicos

Se definen como el conjunto de síntomas y signos neurológicos que pueden afectar cualquier nivel del sistema nervioso (SN) (sistema nervioso central, periférico, unión neuro-muscular y del músculo) asociados con neoplasias que no invaden directamente, ni dan metástasis al SN(2).

Es un diagnóstico de exclusión, por lo que se deben descartar otras etiologías por ejemplo; infecciosas, vasculares, nutricionales, metabólicas y/o asociadas al tratamiento de la neoplasia(2). Presentan gran variedad clínica y su frecuencia oscila entre 0.1-3% de los pacientes con cáncer(2).

Frente al diagnóstico de un SPN la búsqueda de una neoplasia subyacente debe ser imperativa. Existen neoplasias que se asocian con mayor frecuencia, principalmente: cáncer pulmonar de células pequeñas (CPCP), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer testicular, linfomas y timoma(2).

A pesar de que la patogenia de los SPN se conoce de forma incompleta, se sabe que los factores inmunológicos son importantes. En muchos SPN, es posible demostrar la presencia en suero y en líquido cefalorraquídeo de anticuerpos, algunos de ellos muy específicos de un restringido grupo de síndromes (Tabla 2). Los mismos permiten limitar su espectro diferencial y facilitan el diagnóstico y tratamiento temprano(2,3).

Anticuerpos Síndrome Clínico Cáncer

Anti-Hu

-Encefalitis límbica

-Degeneración cerebelosa.

-Disfunción Autonomica

CPCP, Sarcoma, Neuroblastoma.

Anti- Yo -Degeneración cerebelosa CPCP, Mama, ginecológicos.Anti CCVD -Síndrome de Eaton- Lambert CPCP, mama, linfosarcoma.

Anti CV2 -Neuronopatía sensitivaCPCP, mama, linfoma, próstata, colon, ginecológicos.

En cuanto a la clasificación de SPN dentro del SN los podemos dividir según la topografía de lesión (Tabla 3)

Localización Síndrome paraneoplásico

Encéfalo y pares craneanos

-Encefalitis límbica

-Encefalitis de tronco

-Degeneración cerebelosa

-Opsoclonus mioclonus

-Retinopatía asociada a cáncer

-Neuritis óptica

-Corea

-Parkinsonismo

Tabla 1: SPN en distintos parénquimas.

Tabla 2: Anticuerpos presentes en los diferentes SPN y la asociación

con los tumores


Medula espinal

-Mielopatía necrosante

-Mielitis inflamatoria

-Enfermedad de motoneurona

-Neuropatía motora subaguda

-Síndrome de la persona rígida

Ganglio de raíz dorsal nervios periféricos

-Neuropatía sensitiva

-Neuropatía autonómica

-Neuropatía aguda sensitivomotora

-Neuropatía crónica sensitivomotora

-Neuropatía vasculitica

-Neuromiotonia

Unión neuromuscular-Síndrome de Eaton Lambert

-Miatenia Gravis

Músculo

-Polimiositis/drematomiositis

-Miopatía necrosante

-Miotonía

Varias neoplasias pueden producir el mismo síndrome neurológico y en un mismo pacientepueden coexistir síndromes paraneoplásicos descritos separadamente(3).

A continuación nos remitiremos a exponer los SPN más frecuentes y característicos de ver en la práctica clínica.

Encefalitis limbica

La encefalitis límbica (EL) forma parte de los SPN de mecanismo inmunomediado.

Clínicamente se caracteriza por un cuadro de instalación aguda-subaguda dado por síntomas psiquiátricos, cambios en la personalidad (irritabilidad, depresión, alucinaciones), pérdida de memoria, confusión, demencia y convulsiones(4). Estos síntomas se deben a la disfunción del sistema límbico (hipocampo, amígdala, hipotálamo y corteza de la ínsula)(5,6).

Se asocia con CPCP, cáncer de mama, seminoma(4, 5,6).

DiagnósticoEs dificultoso, no existen marcadores clínicos y los síntomas neurológicos pueden preceder

al diagnostico de cáncer hasta en cuatro años(5).

El diagnóstico de encefalitis límbica se basa en la presencia de los siguientes cuatro criterios: clínica compatible, intervalo de menos de 4 años entre la presencia de los síntomas neurológicos y el diagnóstico de cáncer, exclusión de otras complicaciones oncológicas y al menos uno de los siguientes criterios:

• Citología negativa con existencia de parámetros inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo.

• Resonancia nuclear magnética que demuestre anormalidades en el lóbulo temporal.

• Electroencefalograma (EEG) que demuestre actividad epileptógena en el lóbulo temporal(5).

PatogeniaSe identifican anticuerpos (Ac) en el suero de los pacientes afectados, que se dirigen contra

antígenos presentes en neuronas y células tumorales. Sin embargo, la ausencia de Ac no excluye el diagnóstico(6,7).

El tipo de Ac asociado con la EL, puede ser contra antígenos intracelulares o de superficie lo cual tiene implicancias clínicas y terapéutica.

Los distintos tipos de tumores se asocian a la presencia de diferentes Ac, el CPCP suele ser anti-Hu positivo, cáncer testicular se asocia a la presencia de Ac Anti MA2, y linfoma de Hodgkin al Ac contra receptor glutamato(8).

Tabla 3: Clasificación de SPN según topografía de lesión.


ParaclinicaLos Ac contra antígenos intracelulares suelen ser casi siempre detectable en suero. En

contraste, los anticuerpos contra antígenos de superficie o proteínas sinápticas suelen ser negativos y suelen presentarse solo en el liquido cefalorraquídeo (LCR)(10,11).

Punción lumbar: EL LCR se encuentra alterado en el 80% de los pacientes(12), pudiéndose encontrar, una ligera pleocitosis y proteinorraquia (50-100 mg/dL)(13). La detección de anticuerpos en el LCR confirma que estamos ante un SPN(14).

RMN: la EL se caracteriza por presentar en las secuencias T2 y FLAIR lesiones hiperintensas unilaterales o bilaterales en la corteza de los lóbulos temporales, hipocampo y núcleos amigdalinos(15).

PET-FDG/TC: detecta hipermetabolismo a nivel del lóbulo medio temporal (15). En un estudio reciente se ha demostrado la alta sensibilidad (82%) y especificidad (100%) que presenta PET-FDG/TC para diagnosticar cánceres ocultos en pacientes en quienes se sospecha clínicamente la presencia de SPN. En los pacientes donde se descarta que sean portadores de tumor, se recomienda el seguimiento con PET-FDG/TC(15).

TratamientoLa EL como en el resto de los SPN de mecanismo inmune además del tratamiento de la

neoplasia de base incluye tratamiento inmunosupresor(16).

Este último es más efectivo en los pacientes que presentan anticuerpos contra antígenos de superficie, no así en los que presentan antígenos intracelulares, en quienes se plantea que el mecanismo patogénico es mediado por células T citotóxicas(17).

No existe protocolo estandarizado para el tratamiento, se basa en glucocorticoides a altas dosis, inmunoglobulinas iv a dosis de 0,4g/k/d durante 5 días o plasmaferesis (17).

Los pacientes con EL y Ac. Intracitoplasmáticos, se pueden beneficiar del tratamiento con inmunoterapia dado que disminuye el componente inflamatorio, se indica Ciclofosfamida y rituximab(18).

La perdida de respuesta al tratamiento lleva a una lesión neuronal irreversible(18).

Mielitis

Las leucomielopatías agudas son una enfermedad desmielinizante inflamatoria de difícil diagnóstico, como consecuencia del daño producido puede ocasionar graves secuelas funcionales(19).

La mielopatíaparaneoplásica más típica, es la mielopatía necrotizante(20). Se presenta a forma de mielitis transversa longitudinal extensa (LETM), con compromiso de múltiples segmentos medulares(21).

Constituye una rara entidad, que se asocia a distintas neoplasias tales como: linfoma, leucemia y CPCP (19,20). La LETM también puede ser secundaria a causa vascular, inflamatoria, enfermedades autoinmunes sistémicas, infecciosas, metabólicas o de causa no aclarada(22).

La presentación clínica de un paciente con LETM es de inicio brusco y severo con paraparesia o tetraparesia, alteraciones sensitivas y autonómicas (disfunción sexual, vejiga neurógena) (23).

El diagnóstico se confirma mediante RNM donde se evidencia una alteración medular aguda no compresiva que resalta con contraste en la señal T2 y compromete más de 3 segmentos medulares en corte sagital(21,24). Siempre que se sospeche la etiología paraneoplásica se recomienda realizar un screening tumoral y solicitar un PET-FDG scan(25). En el líquido cefalorraquídeo (LCR) se observa un aumento de la concentración de proteínas y raramente pleocitosis leve(20).

No existe tratamiento definitivo, solo de sostén(20).

Síndrome de Eaton-Lambert

El síndrome de Eaton-Lambert (SEL) es un síndrome miasteniforme derivado de una alteración a nivel neuromuscular. A diferencia de la miastenia gravis que presenta alteración postsináptica, el SEL afecta la unión pre sináptica.


Es un trastorno autoinmune caracterizado por debilidad muscular y fatigabilidad.

En su patogenia interviene la inmunidad humoral, mediante autoanticuerpos anti-canales de calcio voltaje dependientes (CCVD) presentes en la terminal pre sináptica, necesarios para la liberación de acetilcolina(26).

El SEL en la minoría de los casos es de mecanismo desconocido, pero más frecuentemente se asocia a un SPN. Se describe que más de la mitad de los pacientes (60%) con SEL tienen un tumor asociado, dentro de estos el CPCP es el más frecuente, habiéndose descrito otros tumores asociados tales como linfosarcoma, cáncer de mama, páncreas, tumor de Merckel. Hasta un 6% de los pacientes con CPCP pueden presentar un SEL (26,27).

En lo que respecta a la epidemiologia, presenta una frecuencia baja, con una incidencia de 0.48 casos por millón de habitantes. La edad promedio en las formas paraneoplásicas es de 60 años, predominando en el sexo masculino(26).

ClínicaA diferencia de la miastenia gravis la afección ocular aislada es sumamente rara. Presenta

una tríada clínica característica que consiste en: debilidad muscular proximal, disfunción autonómica y arreflexia. La disfunción autonómica está presente en la gran mayoría de los pacientes (80-90%). Los síntomas más frecuentes en orden de mayor a menor incluyen: sequedad bucal, disfunción eréctil y estreñimiento. En la arreflexia es característico en estos pacientes el fenómeno de “facilitación post-ejercicio” que consiste en la recuperación transitoria de los reflejos luego de una contracción muscular(26).

DiagnosticoEl diagnostico se basa en 2 pilares: estudio electrofisiológico y serológico.

Estudio electrofisiológico

Se podrá realizar dos tipos de estudios: la estimulación nerviosa repetitiva y la electromiografía de fibra aislada. La estimulación nerviosa repetitiva es el estudio diagnostico de elección, tienen disminuido el componente muscular de los potenciales de acción, a menudo 10% de lo normal, y muestran disminución con la estimulación nerviosa repetitiva de 1 a 5 Hz. Las latencias motoras y sensitivas así como las velocidades de neuroconducción son normales. Después del ejercicio, o con estimulación repetitiva a 20 Hz o más por 10 segundos, el componente muscular de la amplitud de los potenciales de acción incrementa 100% o más. Este fenómeno es debido a la acumulación de calcio en la terminal nerviosa, más rápida de la que puede ser removida por la mitocondria permitiendo un incremento en la cantidad de acetilcolina liberada(28).

La electromiografía de fibra aislada cuenta con la ventaja de ser más sensible que la estimulación repetitiva, pero presenta como desventaja que no permite distinguir entre SEL y miastenia gravis(26).

Estudio serológicos

La casi totalidad de los pacientes con SEL (90%) presentan anticuerpos anti-CCVD, este porcentaje aumenta aun mas (100%) en el caso de SEL asociado a CPCP.

Por último, debemos destacar nuevamente que muchas veces el SEL precede a la detección del tumor. Este hecho debemos tenerlo presente a la hora de hacer diagnostico de SEL, dado que estamos obligados a buscar un cáncer oculto. Incluso en pacientes con bajo riesgo de presentar un cáncer se debe realizar siempre tomografía computadorizada torácica o en algunos casos tomografía por emisión de positrones (PET)(30). Si el resultado es negativo, debe realizarse un seguimiento del paciente con control a los 3-6 meses(26).

TratamientoEl tratamiento del SEL consiste en 2 pilares, tratamiento sintomático y tratamiento de cáncer

subyacente.

El tratamiento de primera elección es la 3-4-diaminopiridina. Este fármaco actúa sobre los CCVD, prolongando el potencial de acción en las terminales nerviosas motoras. Es un fármaco bien tolerado. La dosis es de 10-20 mg cuatro veces al día. Mejora tanto síntomas motores como los autonómicos(26,31).


En el caso de que los síntomas no se controlen con el tratamiento sintomático, pueden considerarse terapias a largo plazo como prednisona o azatioprina. En algunos casos se realiza IG i/v o Plasmaferesis (26).

Neuropatía periférica paraneoplásica

Las enfermedades del sistema nervioso periférico (SNP) son uno de los trastornos neurológicos más frecuentes asociados a cáncer. Hasta 50% de los pacientes con cáncer pueden tener neuropatía periférica. La presentación clínica generalmente antecede el diagnóstico de cáncer(27).

Los pacientes con cáncer pueden tener neuropatía periférica por distintas razones, a saber: invasión neoplásica; fármacos o tóxicos (agentes quimioterápicos); causas nutricionales (deficiencias de vitamina B1, B12); alteraciones metabólicas: uremia (en tumores compresivos pélvicos), hipotiroidismo (postradioterapia), diabetes mellitus; e infecciosas (dado que son Inmunodeprimidos)(32).

Las causas anteriores deben ser descartadas previo a realizar el diagnostico de neuropatía periférica paraneoplásica.

Existen distintos tipos de neuropatía paraneoplásica destacamos: las sensitivo-motoras, sensitivas y autonómicas.

Neuropatía sensitivo motoraEs frecuente en pacientes con cáncer. En fases iníciales casi un 50% de los pacientes

presentan anormalidades subclínicas demostrables únicamente en test electrodiagnósticos. Los síntomas generalmente ocurren en pacientes con enfermedad avanzada, luego del diagnóstico de la neoplasia. El cáncer de pulmón es la neoplasia mayoritariamente relacionada(33).

En cuanto a la clínica, consiste en déficit sensitivo-motor que tiene las características de ser distal y simétrico, predomina en miembros inferiores(33).

Anticuerpos antigangliosidos fueron identificados en algunos pacientes. A pesar de esto, estos anticuerpos también se han identificado en neuropatías no paraneoplásicas, por lo que su significado permanece desconocido(33,34).

Se ha identificado un antígeno CV2 en pacientes que presentan esta neuropatía, así como también en algunos pacientes con degeneración cerebral, uveítis y neuropatía óptica. Por lo cual, en los pacientes con Neuropatía sensitivo-motora se deberá buscar la presencia de anticuerpos anti-CV2, normalmente los mismos se asocian CPCP o timoma(33). Anticuerpos anti Hu están presente simultáneamente en un 20% de los pacientes.

Los estudios electrofisiológicos muestran un patrón axonal o mixto axonal desmielinizante.

En cuanto al tratamiento, no es muy alentador, dado que este tipo de neuropatía la mayor parte de las veces no responde o responde pobremente a los tratamientos dirigidos a la misma y a los del tumor(33).

Asociación con discrasias de células plasmáticas: Aproximadamente un 10% de los pacientes con Neuropatía sensitivo-motora de etiología desconocida presenta una gammapatía monoclonal incluyendo: Gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), amiloidosis primaria, Mieloma múltiple, macroglobulinemia Waldenström o síndrome de POEMS (33).

En cuanto al tratamiento de pacientes con MGUS se ha probado que los mismos responden a la plasmaferesis siempre y cuando la paraproteina sea de tipo IgA o IgG pero no la IgM. Las guías de la sociedad europea de neurología sugieren que el tratamiento inicial en el caso de los MGUS- IgM debe ser Inmunoglobulina (IG i/v).

Una breve mención requieren las neuropatías de presentación aguda, las mismas

pueden manifestarse como un síndrome de Guillain Barré con alguno de sus subtipos, poliradiculoneuropatia inflamatoria desmielinizante aguda (AIDP), variante Miller Fisher, neuropatia axonal motora aguda (AMAN) o neuropatía axonal sensitivo-motora (AMSAN). El linfoma de hodgkin es la neoplasia que mayoritariamente se asocia a este tipo de presentaciones clínicas. El tratamiento se basa en la plasmaferesis o IG iv Y el tratamiento del cáncer asociado(33).


Neuronopatía sensitiva paraneoplásicaLa neuropatía sensitiva paraneoplásica (NSP) es de presentación menos frecuente que la

sensitivo-motora, pero es la forma más típica de neuronopatía paraneoplásica. Es también llamada neuropatía sensitiva subaguda paraneoplásica o síndrome de Denny-Brown(32).

Se debe a destrucción de las neuronas en el ganglio de la raíz dorsal, en donde se ha demostrado infiltración por células mononucleares y degeneración neuronal, puede presentarse de manera aislada o frecuentemente como parte de panencefalomielitis(27).

Suele asociarse a CPCP. Otras neoplasias asociadas son: cáncer de mama, linfoma, próstata, colon, tumores neuroendocrinos, sarcomas, ovario, linfoma(27).

La NSP antecede al diagnóstico del carcinoma en meses o en años(32).

En cuanto a los diagnósticos diferenciales a realizar, son los mismos que los de otras neuropatías anteriormente nombradas, es de destacar que la neuropatía en el Sjögren tiene una forma de presentación muy similar.

Clínicamente es de inicio agudo o subagudo, se presenta con dolor, parestesias o disestesias en las cuatro extremidades o en miembros superiores, generalmente es de inicio asimétrico, en la evolución puede afectar al tronco y menos frecuentemente a la cara. Los reflejos están hipoactivos o abolidos, predomina sobre todo la afectación de la sensibilidad propioceptiva, que da lugar a ataxia de la marcha y a movimientos pseudo-atetósicos en las manos(32). Lleva a una gran incapacidad entre los seis a nueve meses del diagnóstico.

En los estudios electrofisiológicos se observan potenciales de conducción sensitiva pequeños o ausentes, neuropatía sensitiva de tipo axonal(32).

En el líquido cefalorraquídeo se muestran proteínas elevadas, pleocitosis con predominiode linfocitos y bandas oligoclonales no específicas.

Los anticuerpos antinucleares neuronales altamente específicos (anti-Hu) se hallan presentes en aproximadamente 40% de los pacientes, anti-CV2(CRMP5) en 27% y antianfifisina en 22%(31). Los Ac anti-Hu pueden determinarse en suero o LCR. La sensibilidad de los anticuerpos anti-Hu en el diagnóstico de NSP es de 82% y la especificidad de 99.8%(27). En pacientes con CPCP 0-4% tienen NSP, la positividad de anticuerpos anti-Hu sugiere una mejor respuesta al tratamiento de la neoplasia, no existe correlación entre los títulos y el pronóstico neurológico(27).

Por último, debemos destacar que el tratamiento generalmente es poco efectivo, ya que el daño neuronal es irreversible (32).

Polineuropatía autonómica paraneoplásica

Esta polineuropatía puede presentarse sola y ser el único signo de malignidad, pero frecuentemente se asocia a otros SPN como son la encefalomielitis y la NSP (33).

La disfunción autonómica está asociada a una gran variedad de síntomas incluyendo: hipotermia, hipoventilación, apnea del sueño, gastroparesia, síndromes seudo-oclusivos, hipotensión ortostatica, arritmias cardiacas que pueden desencadenar la muerte del paciente(33). Los síntomas de hiperactividad simpática tales como sudoración excesiva pueden ocurrir debidos a fenómeno paraneoplásico o a una infiltración local de los nervios simpáticos por el tumor(33).

La neoplasia más frecuentemente involucrada es el CPCP. Estos pacientes presentan Ac anti-Hu. Otras neoplasias asociadas incluyen: carcinoma pancreático, tiroideo, de recto, tumor carcinoide de pulmón y linfoma de hodgkin. Algunos de estos pacientes presentan anticuerpos anti receptores de acetilcolina. El significado de estos anticuerpos es incierto (33).

En lo que respecta al tratamiento, si bien los síntomas no suelen mejorar, se deberá realizar el tratamiento de la neoplasia así como fármacos inmunosupresores(33).

Degeneración cerebelosa paraneoplásica

La degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) es una alteración infrecuente y puede estar relacionada con distintos tipos de cáncer. Las neoplasias mayoritariamente asociadas son: el cáncer del pulmón, linfomas, cáncer de mama y ginecológicos. Los síntomas neurológicos frecuentemente preceden en años al diagnóstico de cáncer. La evidencia demuestra que hasta


un 70% de los pacientes no presentan un diagnóstico de cáncer al momento de la manifestación de los síntomas neurológicos(34).

Los síntomas suelen ser de inicio brusco y el curso de la enfermedad subagudo. Se caracteriza por presentarse como un síndrome pancerebeloso simétrico con vértigo, vómitos, oscilopsia, diplopía, ataxia, disartria y disfagia que se desarrolla en semanas.

En la evolución, el individuo va presentar incapacidad para caminar, para alimentarse e incluso para comunicarse(34).

La DCP pueden presentarse en concomitancia con otros SPN, a modo de ejemplo una de las asociaciones más frecuentes es con el SEL, lo cual se explica patogénicamente dado que comparten los mismos anticuerpos.

Para realizar la aproximación diagnóstica a la DCP deberemos: descartar diagnósticos diferenciales, confirmar y caracterizar el SPN, identificar la neoplasia de base (34).

La evaluación diagnóstica típicamente comienza con estudios de neuroimagen y test de laboratorio para excluir causas diferenciales(34).

La neuroimágen puede mostrar en etapas más tardías atrofia cerebelosa. No es útil para realizar el diagnóstico positivo, pero es importante dado que excluye metástasis y enfermedades cerebrovasculares.

El estudio de líquido cefalorraquídeo en fases iniciales, puede mostrar cambios inflamatorios, una leve pleocitosis y hiperproteinorraquia leve-moderada, en fases tardías se vuelve acelular.

Múltiples anticuerpos fueron reportados en asociación con DCP en los últimos años, presentando diferentes implicancias pronosticas y de respuesta al tratamiento. Los mismos son: anti-Yo, anti- Tr, anti-Hu, anti-Ma, anti-CV2, anti-Ri, antirreceptor de glutamato y anti-PCA2 (1).

El anticuerpo anti-Yo es el que con más frecuencia se asocia a DCP en mujeres con cáncer de mama u ovario y mas raramente en hombres con adenocarcinoma.

Patológicamente, estos anticuerpos se dirigen contra proteínas que se expresan en las células de Purkinje así como en las células tumorales del cáncer de mama u ovario.

En pacientes con DCP y anticuerpos anti-Hu el sustrato patológico es el de una encefalomielitis y el tumor causal suele ser el CPCP(34,2).

En los pacientes que no tienen diagnóstico de una neoplasia de base, la búsqueda de la misma es mandatoria(34).

El tratamiento del tumor subyacente se considera esencial para la estabilización neurológica, la mejoría clínica es menos frecuente, pero puede ocurrir(34).

La inmunoterapia (la plasmaferesis, IG iv, corticoides, inmunosupresores y anticuerpos monoclonales) la mayoría de las veces es utilizada, pero hasta el momento no se ha demostrado, que estén asociados a recuperación de las funciones neurológicas(34).

En cuanto al pronóstico, entre otras cosas, dependerá del tipo de anticuerpo involucrado. Los anticuerpos anti-Hu y anti-Yo son de peor pronóstico (34).


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Metástasis de primario desconocido

Introducción

El cáncer metastásico de primario desconocido (MPD), corresponde a una neoplasia maligna secundaria, confirmada histológicamente, en ausencia de un primario identificable luego de haber realizado una evaluación clínica completa, que incluya: historia clínica, exploración física, tacto rectal, exploración ginecológica; y paraclínica básica de sangre, radiología simple de tórax y abdomen, marcadores tumorales. (1,2,3,7)

Recientemente muchos autores, agregan a la valoración previa una tomografía (TC) toraco-abdomino-pelvica para definir MPD. (2,3,5)

En general presentan mal pronóstico (sobrevida 3-4 meses) y su manejo es controversial. Existe un pequeño número de paciente que presenta buena sobrevida, como mama, ovario y próstata, pudiendo se potencialmente curable en el linfoma. (2,3,4)

Tras el protocolo de estudio, el diagnóstico del tumor primario se alcanza sólo en un 25% de los casos. (1,4,5)

Epidemiología

Según diferentes registros las MPD constituyen entre la6a y 8acausa de cáncer más frecuente, con una incidencia de 7-18/100000 habitantes.(2)

Esta forma de presentación representa entre un 3-5% de todos los pacientes oncológicos (1,4,5,6,10).El 60% ocurre en hombres y 40% en mujeres, según referencias internacionales,con una edad media de presentación es de 55-60 años aproximadamente.(1,2,3,4,10)

En nuestro país los datos de la Comisión Honoraria de Lucha contra el cáncer (periodo 2007-2011) ubican alas MPD en un 6o lugar con una incidencia de 3,85% hombres y 4,35% en mujeres, para un total de 3090 casos en ese periodo. (8) (Tabla 1, Grafico 1)

Dr. Fernando TabaresResidente Medicina Interna. Clínica

Médica 3

Dra. Carolina DíazResidente Medicina Interna. Clínica

Médica 3

Dra. Valentina Más PortelaAsistente Clínica Médica 3

Dra. Lucia SilveiraAsistente Clínica Médica

Dra. Paola Spósito García Prof. Adj. Clínica Médica 3

Tabla y grafico 1: incidencia localización más frecuente cáncer

uruguay 2007-2011. Tabla y grafico extraído de: iv atlas de incidencia del cáncer en el uruguay: periodo 2007-

2011 barrios, e; garau, m; alonso, r y musetti, c comision honoraria

de lucha contra el cáncer - registro nacional de cáncer(8)


Localización e histología

Cualquier órgano puede ser blanco, de este tipo de metástasis, las localizaciones más frecuentes (tabla 2) son:

Ubicación Metástasis Frecuencia (%)

Linfático 42%

Hepáticas 33%

Óseas 29%

Pulmón 26%

Se destaca que más de un 60% de los pacientes, presentan MPD en más de un lugar al momento del diagnóstico.(2,3)

El conocimiento de la histología tumoral de la metástasis es de vital importancia, nos orienta al tipo tumoral permitiéndonos definir conductas diagnósticas y terapéuticas. El diagnostico histológico puede realizarse obteniendo una muestra por punción citológica con aguja fina (PAAF) o biopsia. Normalmente de la muestra obtenida por PAAF no se dispondrá de material para realizar las distintas técnicas de inmunohistoquímica.

Histológicamente (Tabla 3) han sido categorizadas por microscopía óptica en:

Histología Frecuencia (%)Adenocarcinoma 70 %Carcinoma pobremente diferenciado

(incluye adenocarcinomas pobremente diferenciados)20-25%

Neoplasias indiferenciadas

Carcinoma noespecificado

Linfomas

Tumor de células germinales

Melanoma

Sarcoma

5%

Carcinoma escamoso 5 %Tumor Neuroendocrino 1 %

Adenocarcinomas: es el más frecuente de los tipos histológicos. En autopsias de pacientes con adenocarcinoma se ha identificado como origen del primario: pulmón, páncreas, vía biliar y renal, constituyendo 2/3 de los primarios de origen desconocido. (6)

Tumores neuroendocrinos: La WorldHealthOrganization (WHO) divide a estos tumores en 2 tipos según el grado de malignidad: bajo grado y alto grado de malignidad. (6)

• Alto grado: tumores agresivos, usualmente con metástasis en múltiples sitios, frecuentemente se ven afectados ganglios mediastinales y retro-peritoneales. (6)

• Bajo grado: metástasis de tumores carcinoides o los tumores de las células de los islotes muchas veces se presentan sin un primario claro, usualmente como metástasishepáticas. En algunos pacientes se han podido identificar como sitios primarios el intestino o el páncreas.(6)

Carcinoma escamoso: La presentación clínica y la evaluación diagnóstica dependen del lugar de la metástasis (tabla 4).

• Adenopatías altas o cervicales: son más frecuentes de ver en tumores de cabeza y cuello. En estos casos es de suma importancia la inclusión de la TC de cabeza-cuello y laringoscopia. La tomografía por emisión de positrones(PET) debe ser incluido en este tipo de tumores si el sitio primario no se puede establecer con los estudios anteriores. (6)

• Adenopatías en otros sitios fuera de cuello, región supraclavicular o inguinal generalmente representan metástasis de cáncer de pulmón. (6)

Carcinoma pobremente diferenciado: Son aquellos cánceres en donde el patólogo no puede definir de que estirpe celular derivan al microscopio de luz. Dentro de este grupo es de suma importancia distinguir los tumores de células germinales por la respuesta que presentan

Tabla 2: Localización más frecuente. Datos extraídos de Pérez

J, López J. Metástasis de primario desconocido.(3)

Tabla 3: Tipo histológicos y frecuencia de aparición.(4,5,6)


los mismos a la quimioterapia. Tanto la gonadotrofinacoriónica humana (hCG) como la alfa-feto proteína (AFP) orientan al diagnóstico de estos tumores. (6)

Neoplasmas indiferenciados: Son aquellos tumores a los cuales el patólogo no los puede catalogar en una categoría definida. Corresponden un 5% de lasMPD. Uno de los tumores frecuentemente catalogados en este grupo es el Linfoma no Hodking (35-65%). El porcentaje restante corresponde a carcinomas, incluyendo a los tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados. (6)

Presentación clínica

La forma de presentación puede ser variada. El tumor primario raramente se manifiesta clínicamente, permaneciendo oculto probablemente por tener crecimiento lento o haber involucionado durante la evolución dela enfermedad, por lo cual la clínica puede depender exclusivamente de la lesión metástasica. Suele acompañarse de síntomas inespecíficos, como repercusión general, siendo frecuente la astenia, adinamia, y pérdida de peso. La ubicación de las metástasis nos puede orientar a la topografía del carcinoma primario, la cual al momento del diagnóstico pueden llegar a encontrarse en múltiples topografías (tabla 4). (1,2)

Topografía MOD Posible primario Tipo histológico y primario más frecuente

Ganglionares

Cervicales Origen aéreo-digestivo, linfomas, tiroides, paratiroides.

Puede presentarse como carcinoma escamoso, orienta neoplasma cabeza y cuello.

Supraclaviculares Pulmón, mama, digestivo, testículo, próstata.

Adenomegalia axilar aislada, en mujer sospechar neoplasia de mama, habitualmente adenocarcinoma.

Inguinales Digestivo, genito-urinario, linfomas, melanomas.

Puede encontrarse carcinoma indiferenciado, escamoso.

RetroperitonealesVejiga, uretra, riñón, testículo, útero

ovario, mama, colon, próstata.

Ganglios retroperitoneales o mediastinales, pueden corresponder a tumores de la línea germinal. Agresivos, rápido crecimiento, pueden tener buena respuesta al tratamiento.

Mediastinales Pulmón, linfomas, mama, células germinales, próstata.

Células escamosas, pude corresponder a un neoplasma de células pequeñas.

Hepáticas Digestivo, mama, pulmón, melanomas.

Adenocarcinoma moderado-pobre diferenciación es el más frecuente.

PulmonaresColor rectal, germinal, melanoma, renal,páncreas, cabeza y cuello, vejiga y útero.

Múltiples nódulos bilaterales con diagnóstico de adenocarcinoma, tiene mal pronóstico. Diferenciar hombres jóvenes con tumores germinales por mejor respuesta al tratamiento.

Óseas Mama, próstata, riñón, pulmón, cabeza y cuello.

Adenocarcinoma es el más frecuente. Siempre descartar neoplasia de mama y próstata.

EncefálicasPulmón, germinales, páncreas, mama, gástrico, melanoma, ovario y colon.

Adenocarcinomas o células escamosas. Lesiones solitarias pueden ser candidatas a cirugía con mejor sobrevida.

CutáneasMama, pulmón, próstata, melanoma, riñón, hepatocarcinoma, linfomas.

Másfrecuente adenocarcinomas, pulmón y riñón en hombres; pulmón y ovario en mujeres.

Derrames serosos

PleuralPulmón, digestivo, ovario, mesotelioma, germinales, mama y melanoma.

Adenocarcinomas son los más frecuentes.

AscitisOvario, digestivo, melanoma, mama

hepatocarcinoma y páncreas.

En mujeres sospechar carcinoma seroso papilar de ovario.

Adenocarcinoma productor de Mucina, sospechar origen gastrointestinal.

Tabla 4: localización de las MOD, probable origen del carcinoma

primario, tipo histológico y forma clínica más frecuente.(1,3,9)


Evaluacion inicial

La evaluación inicial de los pacientes con MPD debe incluir una historia clínica y examen físico completos, incluyendo examen mamario, genitourinario, pélvico, tacto rectal y examen testicular. (10)

Se debe prestar especial atención a biopsias pasadas si el paciente las tuviese, así como también estudios de imágenes previos.

Debe solicitarse paraclínica que incluya hemograma, ionograma con calcio, función renal y hepatograma. La TC toraco-abdomino-pélvica estátambién recomendada en todos los pacientes. Los estudios endoscópicos se deberán solicitar si presentan síntomas o paraclínica orientadora. (10)

El antígeno prostático específico (PSA), la AFP, la HCGestán indicados en pacientes de sexo masculino para descartar tumores prostáticos, tumores extragonadales de células germinales potencialmente curables y tumores neuroendocrinos. En las mujeres se debe realizar mamografía. (10)

El resto de los estudios diagnósticos a solicitar deben basarse en la presentación clínica y la subsecuente histopatología que se encuentre.

En cuanto a la tomografía por emisión de positrones con fluoro-D-glucosa (PET-FDG) contribuye al manejo de los pacientes con adenopatías cervicales o aquellos con metástasis única.(5) Para el resto de las MPD el rol del PET-FDG es limitado, lo que hace que este estudio no se solicite de forma sistematizada en todas las MPD. (11,12)

Inmunohistoquímica

Con el objetivo de identificar el tejido del cual proviene el tumor, las biopsias son analizadas no solamente por anatomía patológica (AP) sino que también se utiliza la inmunohistoquímica (IHQ). (10)

El uso de esta técnica se basa en la premisa que existe concordancia en los perfiles de expresióngénica entre el tumor primario y su metástasis. (7) El valor predictivo de la IHQ consiste en el reconocimiento de patrones que son fuertemente indicativos de ciertos tipos de tumorales. Sin embargo, las limitaciones de la IHQ incluyen: factores que afectan la antigenicidad del tejido, variabilidades intra e interobservadores, heterogeneidad de tejidos y biopsia inadecuada. (10)

Los estudios de IHQ son especialmente útiles para la caracterización de tumores pobremente diferenciados o indiferenciados con el fin de llegar a un diagnóstico patológico y determinar el tipo celular. (10)

Permite distinguir entre tumores epiteliales (adenocarcinoma o epidermoide) y no epiteliales (sarcoma, melanoma, linfoma, otros). (10) (Tabla 5) Ningún testinmunohistoquímico es 100% específico.

En general, se recomienda un manejo escalonado para determinar el origen del tejido. Realizar un primer escalón, para establecer el linaje del tejido (sarcoma, linfoma, melanoma, carcinoma). Un segundo escalón, para esclarificar el sitio primario de tumor. Un tercer escalón, únicamente en pacientes seleccionados, para establecer biomarcadores tumorales, que podrán contribuir en la toma de decisiones en el tratamiento (RAS, HER2 o ALK). (10)

Tumor CK7 y CK20

Otros marcadores positivos Otros marcadores útiles

Carcinoma mamario CK 7+/CK20-

GATA3, GCDFP-15 (BRST2)±

Mamaglobina ±RE/RP ±

Adenocarcinoma

EndocervicalCK 7+/CK20- CEAP16±PAX8±

Vimentina-

RE/RP -


Adenocarcinoma

EndometrialCK 7+/CK20-

Vimentina, PAX 8, WT1

Mesotelina

CEA –

P16 -

Carcinoma hepatocelular

CK 7-/CK20-

Arginasa-1, HepPar-,

Glypican-3, CD10 y policlonal

CEA ±

MOC31- (para distinguirlo de colangiocarcinomaintrahepatico)

Carcinoma pancreatobiliar

CK 7+/CK20+

CEA, CDX2, CK19, CA19-9 y

CEA-pSMAD4±

Carcinomas de intestino delgado colorectal

y apéndice

CK 7±/CK20+

CEA, CDX2, Villina y SATB2

Carcinoma de esófago, estomago

CK 7+/CK20+ CEA, CDX2± y Villina

Carcinoma Renal CK 7±/CK20-

PAX2/ PAX8,

Anhidrasa carbónica IX

EMA± / Vimentina±,

CD10± y Antigeno RCC

Carcinoma Escamoso

CK 7-/CK20- CK5/6, p63/p40 p16

Carcinoma tiroideo CK 7+/CK20 - TTF1, PAX8 y CK19±

Tiroglobulina (folicular/papilar)

Calcitonina, CEA, Cromogranina (folicular)

Adenocarcinoma Pulmón

CK 7±/CK20- TTF1, NapsinaA

Carcinoma neuroendocrino (incluye células pequeñas)

CK 7±/CK20±

Cromogranina

Sinaptofisina

CD56

TTF1±

CDZ-2±

Ki67

Tumor de células

germinales no seminoma

CK 7-/CK20- SAL4, 0CT3/4 CD30, Glipican-3, PLAP

Carcinoma de ovario

Mucinoso

CK 7+/CK20±

PAX±

CDX28±

Carcinoma de ovario

Seroso

CK 7+/CK20-

PAX8, WT1, Mesotelina CEA

Carcinoma prostático

CK 7-/CK20-

PSA, PSAP, NKX3-1, P501S

ERG±

Tabla 5: Panel Inmunohistoquímico. CK 7: citokeratina 7; CK 20: citokeratina 20.(10)

Dado el gran avance en la IHQ, la mayoría de las MPD alcanzan el diagnóstico. En los casos que esto último no ocurre, en donde no se puede establecer el linaje mediante microscopia óptica ni por IHQ, puede solicitarse microscopia electrónica o la búsqueda de perfiles de expresión genética.

Microscopía electrónica

Es útil para definir el diagnóstico en neoplasias pobremente diferenciadas. Permite distinguir un linfoma de un carcinoma. Es también eficaz para identificar sarcomas. No son útiles en los adenocarcinomas.(13)


Citogenética y cariotípo

Los MOD al igual que otros tumores malignos presentan múltiples anormalidades cromosómicas y sobreexpresión de ciertos genes: EGFR, c-kit/PDGFR, Ras, BCL2, HER2, P53. El BCL2 y P53 están sobre expresados en el 40 y 50% de las MPD respectivamente. (10)

Están bien caracterizadoen los tumores hematológicos. La mayoría de los Linfomas no Hodking (LNH) se asocian con re arreglos en genes de inmunoglobulinas (Ig), así como con cambios cromosómicos. (13)

Se utiliza en aquellos casos en donde el resto de las técnicas anteriormente nombradas no pudieron esclarificar el diagnostico.

Perfil de expresión génica

Son utilizados para esclarificar el tejido del cual proviene el tumor. Al igual que la IHQ se basa en la premisa que lasmetástasis presentan un similar perfil de expresión molecular que el sitio primario. Las guías de la National Compreshensive Cáncer Network (NCCN) 2016 establecen que el perfil de expresión molecular no debe ser utilizado indiscriminadamente en todos los pacientes con MPD, sino que por el contrario solo en casos seleccionados. Se deberá utilizar cuando la confirmación del sitio de origen ha sido dificultosa, siempre en correlación con la IHQ, la clínica y la respuesta terapéutica. (10) Algunos estudios han sugerido que esta técnica es comparable o superior a la IHQ en la identificación del sitio primario de tumor de los carcinomas pobremente diferenciados o indiferenciados. (10, 15)

En conclusión, esta técnica se refiere al análisis por microarrays de ADN, o perfil de expresión de ARN con RT-PCR, donde se estudia la expresión génica de una célula y gracias a eso determina que tejido podría corresponder. (5) Figura 1.

Metástasis sospechosa IHQ

AP

Expresión molecular

EVALUACIÓN INICIAL:

-HC y EF completo (mamario, genitourinario, pélvico, TR, testicular)-Hemograma-Ionograma con calcio-Función renal- SM: PSA, AFP, HCG- SF: Mamografía-TC toraco-abdomino-pél-vica

- Endoscopias (si presentan síntomas)

-PET-FDG (si adenopatías cervicales, metástasis única)

BI

OPSIA

Estratificación y riesgo

Solo una minoría de los pacientes del total de las MPD presentan un pronóstico más favorable (15-20%). Esto se debe a que algunos tumores son quimio sensibles y potencialmente curables. (5)

Por otro lado, la mayoría de los pacientes (80-85%) no corresponden a un subconjunto específico. La sensibilidad a la terapéutica es modesta y la mediana de supervivencia es de 1 año (6-10 meses). Dentro de estos pacientes se pueden establecer 2 grupos pronósticos distintos: (5)

- Aquellos con una buena performance status (0-1) y LDH en límites normales, presentan mediana de supervivencia de 1 año

Figura 1: Sistematización de metástasis sospechosa.HC: historia clínica; EF: examen físico, TR: tacto

rectal; SM: Sexo masculino; SF: sexo femenino.(10)

EVALUACIÓN INICIAL:-HC y EF completo (mamario, genitourinario, pélvico, TR, testicular)-Hemograma-Ionograma con calcio-Función renal- SM: PSA, AFP, HCG- SF: Mamografía-TC toraco-abdomino-pélvica- Endoscopias (si presentan síntomas)-PET-FDG (si adenopatías cervicales, metástasis única)

BIOPSIA

APIHQ



Citogenética y cariotípo

Los MOD al igual que otros tumores malignos presentan múltiples anormalidades cromosómicas y sobreexpresión de ciertos genes: EGFR, c-kit/PDGFR, Ras, BCL2, HER2, P53. El BCL2 y P53 están sobre expresados en el 40 y 50% de las MPD respectivamente. (10)

Están bien caracterizadoen los tumores hematológicos. La mayoría de los Linfomas no Hodking (LNH) se asocian con re arreglos en genes de inmunoglobulinas (Ig), así como con cambios cromosómicos. (13)

Se utiliza en aquellos casos en donde el resto de las técnicas anteriormente nombradas no pudieron esclarificar el diagnostico.

Perfil de expresión génica

Son utilizados para esclarificar el tejido del cual proviene el tumor. Al igual que la IHQ se basa en la premisa que lasmetástasis presentan un similar perfil de expresión molecular que el sitio primario. Las guías de la National Compreshensive Cáncer Network (NCCN) 2016 establecen que el perfil de expresión molecular no debe ser utilizado indiscriminadamente en todos los pacientes con MPD, sino que por el contrario solo en casos seleccionados. Se deberá utilizar cuando la confirmación del sitio de origen ha sido dificultosa, siempre en correlación con la IHQ, la clínica y la respuesta terapéutica. (10) Algunos estudios han sugerido que esta técnica es comparable o superior a la IHQ en la identificación del sitio primario de tumor de los carcinomas pobremente diferenciados o indiferenciados. (10, 15)

En conclusión, esta técnica se refiere al análisis por microarrays de ADN, o perfil de expresión de ARN con RT-PCR, donde se estudia la expresión génica de una célula y gracias a eso determina que tejido podría corresponder. (5) Figura 1.

Metástasis sospechosa IHQ

AP


EVALUACIÓN INICIAL:

-HC y EF completo (mamario, genitourinario, pélvico, TR, testicular)-Hemograma-Ionograma con calcio-Función renal- SM: PSA, AFP, HCG- SF: Mamografía-TC toraco-abdomino-pél-vica

- Endoscopias (si presentan síntomas)

-PET-FDG (si adenopatías cervicales, metástasis única)

BI

OPSIA

Estratificación y riesgo

Solo una minoría de los pacientes del total de las MPD presentan un pronóstico más favorable (15-20%). Esto se debe a que algunos tumores son quimio sensibles y potencialmente curables. (5)

Por otro lado, la mayoría de los pacientes (80-85%) no corresponden a un subconjunto específico. La sensibilidad a la terapéutica es modesta y la mediana de supervivencia es de 1 año (6-10 meses). Dentro de estos pacientes se pueden establecer 2 grupos pronósticos distintos: (5)

- Aquellos con una buena performance status (0-1) y LDH en límites normales, presentan mediana de supervivencia de 1 año

Figura 1: Sistematización de metástasis sospechosa.HC: historia clínica; EF: examen físico, TR: tacto

rectal; SM: Sexo masculino; SF: sexo femenino.(10)

EVALUACIÓN INICIAL:-HC y EF completo (mamario, genitourinario, pélvico, TR, testicular)-Hemograma-Ionograma con calcio-Función renal- SM: PSA, AFP, HCG- SF: Mamografía-TC toraco-abdomino-pélvica- Endoscopias (si presentan síntomas)-PET-FDG (si adenopatías cervicales, metástasis única)

BIOPSIA

APIHQ


- Aquellos con 1 o 2 de estos factores pronósticos (mala performance y/o LDH elevada), presentan mediana de supervivencia de 4 meses.

En esta estratificación de riesgo deberá basarse el tratamiento a realizarse en cada paciente. (5)

Factores pronósticos y sobrevida

Los pacientes con MPD pueden presentarse con características que le asocien un buen o mal pronóstico las mismas se resumen en la Tabla 6.

Factores de mal pronóstico: Características de buen pronóstico:

Sexo masculino Carcinoma pobremente diferenciado de localización en línea media

Mala performance status Mujer con adenocarcinoma papilar de cavidad peritoneal

LDH elevada Mujer con compromiso ganglionar axilar por adenocarcinoma

Adenocarcinoma con metástasis en múltiples órganos Compromiso ganglionar cervical por un carcinoma escamoso o inguinal único

Ascitis maligna no papilar (adenocarcinoma)Pacientes con tumores neuroendócrinos pobremente diferenciados

Metástasis peritoneales Hombres con metástasis óseas blásticas y elevación de PSA

Metástasis encefálicas múltiples (adenocarcinoma, escamoso)

Pacientes con tumor único, potencialmente resecable

Adenocarcinoma con compromiso pulmonar/pleural u óseo

Los pacientes con metástasis ganglionares tienen una vida media de 6-9 meses, mientras que los que presentan metástasis parenquimatosas 2-4 meses. Un grupo selecto de pacientes, pueden presentar sobrevida de 12-36 meses, según la MPD. (10)

Tratamiento

Una gran parte de las MPD son poco sensibles a las terapias actuales y solo una minoría de casos son potencialmente curables con un tratamiento oncológico adecuado. (2)

Presentan mal pronóstico y su manejo es controversial. Sin embargo, existe un pequeño grupo de pacientes que presenta mejor sobrevida. Por este motivo es importante el reconocimiento de este grupo de neoplasias para ofrecer un tratamiento dirigido y mejorar pronóstico del paciente. (2)

Si el sitio primario logra ser identificado, el tratamiento será el habitual para el neoplasma diagnosticado. (6,10)En caso de que no se identifique, la topografía de la metástasis y la histología pueden sugerir el origen del primario por lo que se beneficiaria de un tratamiento dirigido.

De esta forma se reconoce un grupo de pacientes favorables que requieren un tratamiento específico: (6,9,10,16)

Mujer, nódulo solitario en axila, adenocarcinoma y/o marcadores positivos: la NCCN recomienda tratamiento para probable Neoplasma de mama. (6,10,16)

- Masa peritoneal o ascitis:

•Histologíacompatibleovario:plandetratamientodeneoplasmadeovario

•Célulasgerminales:Plandetratamientoparaneoplasmadetestículo/ovario.(10)

Hombre, metástasis óseas y/o PSA elevado, se podría beneficiar de plan de tratamiento para neoplasma de próstata. (6,16)

Adenomegalias cervicales, histología compatible con carcinoma escamoso: debería aplicarse pautas de tratamiento para neoplasia avanzada de cabeza y cuello. (6,10,16)

Tabla 6: Factores pronósticos(10)


Los grupos de pacientes no favorables, tienen mala respuesta al tratamiento PQT, con una sobrevida menor a 8 meses. (9,16)

Modalidades terapéuticasEl tratamiento puede ser loco-regional o sistémico, y con finalidad paliativa o curativa. (16)

Radioterapia: puede emplearse aislada o asociada a tratamiento quirúrgico, en enfermedad localizada, sobre todo con metástasis ganglionar única o resección inadecuada.(2,10)

También para control metástasis óseas, encefálicas y en masas retroperitoneales (no en tumores germinales). (10)

Quirúrgico: tiene indicación con el fin de realizar resecciones ganglionares, cuyo rol principal es diagnóstico, pudiendo tener fin terapéutico en metástasis axilares o cervicales, también pudiendo resecarse metástasis hepáticas localizadas. (2,10)

Poliquimioterapia (PQT): en los pacientes en los que el primario no fue diagnosticado, la PQT se considera el tratamiento estándar. Dicho tratamiento habitualmente incluye un agente de platino (Cisplatino, Carboplatino) asociado un agente citotóxico (Taxanos, Gemcitabina, Irinotecan). (1,6,9,10,16)En algunos pacientes se ha visto sobrevida a 2 años del 20-25%, aunque la mayoría tiene una respuesta moderada. (6)

Bibliografía

1- García A, González-Santiago S, Méndez M. Protocolo de actuación clínica en las metástasis de origen desconocido. Medicine 2005; 9(25): 1652-1654.

2- Perez J, López J. Metástasis de primario desconocido. CuadCir2005;19:83-90.

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4- Greco F. Molecular Diagnosis of the Tissue of Origin in Cáncer of Unknown Primary Site: Useful in Patient Management. Current Treatment Options in Oncology 2013; 14:634–642.

5- Fizazi K, Greco F, Pavlidis N, Daugaard G, Oien K, Pentheroudakis G. Cáncer of unknown site: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2015; 26: 133-138.

6- Hainsworth J, Greco F. Overview of the classification and management of cáncers of unknown primary site.Uptodate 2016. Disponible en: http//www. Uptodate.com

7- Ettinger D, Handorf C, Agulnik M, Bowles D, Cates J, Cristea M, et al. Occult Primary, Featured Updates to the NCCN Guidelines. J NatlComprCancNetw 2014;12 (7):969-974.

8- Barrios E, Garau M, Alonso R, Musetti C. IV Atlas de incidencia del Cáncer en el Uruguay 2007-2011. Registro nacional de Cáncer, Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer 2014: 2-118.

9- Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of Unknown primary (CUP).Critical reviews in Oncology/Hematology 2009: 271-278.

10- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Occult primary (cáncer of unknown primary [CUP]). 2016: 1-61.

11- Moller AK, Loft A, Berthelsen AK. A prospective comparison of 18F-FDG PET/ CT and CT as diagnostic tools to identify the primary tumor site in patients with extracervical carcinoma of unknown primary site. Oncologist 2012; 17: 1146–1154.

12- Seve P, Billotey C, Broussolle C. The role of 2-deoxy-2-[F-18]fluoro-d-glucose positron emission tomography in disseminated carcinoma of unknown primary site. Cáncer 2007; 109: 292–299.

13- Greco FA, Hainsworth JD. Cáncer of unknown primary site. In: De Vita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, edsDeVita, Hellman, and Rosenberg Cáncer: principles and practice of oncology. 9th ed. USA: Lippincott Williams and Wilkins; 2011.p 2033-2051.

14- Wick MR. Inmunohistochemical approaches to the diagnosis of undiferentiated malignant tumors. Ann DiagnPathol 2008;12: 72-84.

15- Handorf CR. A multicenter study directly comparing the diagnostic accuracy of gene expression profiling and inmunohistochemistry for primary site identification in metastasic tumors. Am J SurgPathol 2013; 37:1067-1075


16- Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco F. Diagnostic and therapeutic management of cáncer ofan unknown primary. European Journal of Cáncer 2003; 39 (14): 1990-2005


Hipercalcemia

Introducción

La hipercalcemia es un trastorno metabólico cuya prevalencia varía según se presente a nivel extrahospitalario (1%) o intrahospitalario (5%) (1). En éstos últimos, las neoplasias malignas representan su origen más frecuente, sabiendo que el 90% de los enfermos con hipercalcemia presentan enfermedad oncológica o hiperparatiroidismo.

Es de las complicaciones más frecuente en el cáncer, con una incidencia estimada entre 20-30% de los pacientes oncológicos, pudiendo presentarse en algún momento de la enfermedad, siendo más frecuente en estadios avanzados. (2,3) Los cánceres que presentan más frecuentemente esta complicación son el mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer renal (4). La detección de esta alteración metabólica en un paciente con cáncer conlleva un mal pronóstico (2).

La gravedad del cuadro clínico va a depender de los niveles de calcemia y de la velocidad de su instauración pudiendo llegar a comprometer la vida del enfermo (5), siendo sobre todo las alteraciones neurológicas, cardiovasculares y renales resultantes del aumento brusco de los niveles de calcio en sangre las que determinan la gravedad de este cuadro. La hipercalcemia de instauración lenta puede no detectarse por ausencia de síntomas o presencia de un cuadro clínico inespecífico, no siempre fácil de reconocer. (6,7)

Definición

Se define hipercalcemia como el aumento de los niveles de calcio en sangre por encima del límite superior de la normalidad (rango normal entre 8,5-10,5meq/dl) (8), hipercalcemia levecuando los valoresson(10,5-12,5 mg/dl), moderada (12,5-14,5 mg/dl) y grave (> 14,5 mg/dl) (8). Recordemos que el 55% del calcio sérico se presenta unido fundamentalmente a proteínas y en menor medida al fosfato. De esta manera, cualquier alteración en la concentración delas proteínas plasmáticas puede condicionar una cifra inexacta de calcio, por lo que conviene utilizar la siguiente fórmula:

Ca corregido = Ca sérico + 0,8 (4 - albúmina en sangre) (8)

Fisiopatología

La hipercalcemia se puede producir ya sea por aumento de la absorción intestinal, aumento de la resorción ósea y/o disminución de la eliminación renal. Generalmente los mecanismos son combinados. Según su fisiopatología se puede dividir a la hipercalcemia mediada por PTH (Hormona paratiroidea) y no mediada por PTH (4).

Con respecto a la hipercalcemia asociada al cáncer se puede explicar por 4 mecanismos fisiopatológicos:

- Secreción de PTH r P (péptido relacionado con la PTH): Es el mecanismo más común, explicandomás del 80% de los casos de hipercalcemia humoral maligna.Este péptido secretado por algunos tumores (principalmente el escamocelular de pulmón, cérvix, esófago,renal, vejiga, mama, ovario y cabeza y cuello) actúa en el mismo receptor que la PTH, estimulando la síntesis y liberación de RANK (Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand).

Esta es una importante molécula del metabolismo óseo, que se encuentra en la superficie de la membrana de los osteoblastos, y su principal función es la activación de osteoclastos, involucrados en la remodelación. En estos tumores el fenómeno osteolítico es raro, y, por tanto, las metástasis óseas. Los pacientes con hipercalcemia mediada por la PTH-rP suelen presentar una enfermedad más avanzada y consecuentemente peor pronóstico (9). La medición de esta proteína es de utilidad no sólo en su diagnóstico, sino como marcador de respuesta terapéutica al tratamiento oncológicoy al tratamiento hipocalcemiante con bifosfonatos.

Dra. Adriana ComottoResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dra. Lucía RealResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dra. Florencia SacchiAsistente de Clínica Médica 3

Dra. Fernanda AlonsoAsistente de Clínica Médica 3


- Hipercalcemia osteolítica local: Representa el 20% de los casos, con frecuenciaen cáncer de mama y mieloma múltiple. Su mecanismo es la activación de osteoclastos por citoquinas y quimioquinas. Como su nombre lo indica, se presentan con lesiones osteolíticas.

- Secreción de 1.25(OH)VitD(calcitriol): Mecanismo menos frecuente (< 1%), queexplica la hipercalcemia asociada a la mayoría de los linfomas, se relaciona con el fenómeno asociado a ciertas granulomatosis como la sarcoidosis(9,10,11). La hipercalcemia mediada por calcitriol es más sensible al tratamiento con glucocorticoides.

-Producción ectópica de PTH: Mecanismo muy infrecuente, se relaciona con tumores ováricos, algunos subtipos pulmonares, rabdomiosarcomas y neoplasias pancreáticas (9).

Manifestaciones clínicas

La intensidad de las manifestaciones clínicas se correlaciona con el nivel de calcio sérico, así como con la rapidez de la instalación de la hipercalcemia, la edad, la localización de las metástasis, y la afectación hepática y/o renal (4).

Generalmente los pacientes con niveles de calcio < 12 mg/dl son asintomáticos o presentan síntomas inespecíficos como fatiga, depresión y constipación, valores entre 12 y 14 mg/dl son muy sintomáticos cuando la elevación ha sido brusca y valores > 14 mg/dl por lo general son muy sintomáticos y presentan la llamada crisis hipercalcémica. Las manifestaciones más frecuentes se adjuntan en la tabla 1.

Manifestaciones clínicas de la hipercalcemia tumoral

Generales: Deshidratación pérdida de peso, anorexia, astenia, prurito.

Gastrointestinal: Náuseas, vómitos, estreñimiento, íleo.

Renal: poliuria, polidipsia, insuficiencia renal

Neuromuscular: Debilidad, fatiga, confusión, hiporreflexia, psicosis, convulsiones, somnolencia, coma.

Cardiovascular: bradicardia, intervalo PR alargado, intervalo QT corto, onda T ancha, arritmias auriculares o ventriculares.

Tratamiento

Debe instalarse de forma rápida en pacientes sintomáticos independientemente de los valores. El tratamiento de la misma, no mejora la sobrevida, ya que está relacionada con el tratamiento de la neoplasia presente.

Para la hipercalcemia leve asintomática o con síntomas inespecíficos no se requiere tratamiento de urgencias, y se recomienda aumentar la ingesta de líquidos, evitar dietas ricas en calcio, medicamentos como tiazidas, litio y evitar la inactividad física (Figura 1)

Para los casos de hipercalcemia moderada, severa, y/o los casos muy sintomáticos además de las medidas mencionadas, se propone el siguiente tratamiento en la urgencia:

FluidoterapiaLa deshidratación está siempre presente en el paciente con hipercalcemia aguda.Se requiere

de una restauración hídrica intensiva y precoz para inducir lacalciuresis. Se sugiere suero fisiológico con el objetivo es administrar entre 4.000-5.000 cc de suero salino en las primeras 24 h y conseguir un ritmo de diuresis en torno a 100 ml/h, siempre atendiendo a la tolerancia hemodinámica del paciente. (12,13)

Diuréticos de asaLa utilización de diuréticos debería restringirse solo a aquellos pacientes bien rehidratados,

con problemas de tolerancia al volumen, ya que en contexto de deshidratación puede aumentar la reabsorción de calcio a nivel renal. Se utiliza a dosis bajas por vía intravenosa (20-40mg). Algunos autores proponen reservar su uso a situaciones en las que la expansión de volumen haya sobrepasado la tolerancia hemodinámica del enfermo y exista, por tanto, una sobrecarga hídrica (13,14).

Tabla 1: Manifestaciones clínicas de hipercalcemia tumoral.

Adaptada de Protocolo terapéutico de la hipercalcemia tumoral, J.C.

Ramos Ramos, C. Rincón Díaz, C. Lozano Durán y F. Navarro Expósito.

Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Príncipe de

Asturias. Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología.

Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Hospital

Universitario. Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. Medicine

2001; 8(59): 3179-3181.


GlucocorticoidesInhiben la reabsorción ósea mediada por osteoclastos, y disminuyen la absorción

gastrointestinal de calcio. La utilización de los mismos en el síndrome hipercalcémicoforma parte de la terapia en situaciones muy concretas (8, 15,16). Se pueden utilizar en las hipercalcemias inducidas por calcitriol, como las asociadas a linfomas. También tienen un papel terapéutico en la hipercalcemia asociada a la sarcoidosis(10,11). No son de acción hipocalcemiante rápida, y en aquelloscasos en que se emplee calcitonina en el tratamiento puede ayudar a retrasar la taquifilaxia asociada a ésta.

BifosfonatosSon los fármacos más rápidos y seguros en el tratamiento de la hipercalcemia, particularmente

en la inducida por PTH-rP(17,18). Son potentes inhibidores de la resorción ósea. Actúan adhiriéndose a la superficie de la hidroxiapatita inhibiendo así la liberación del calcio del hueso, interfiriendo con la actividad metabólica de los osteoclastos.Sepuede llegar a conseguir niveles normales de calcio en las primeras 48 hs mediante la administración intravenosa. Pudiendo incluso tener beneficios sobre la recidiva delas crisis hipercalcémicas e interferir en la génesis de las metástasis óseas de algunos tumores (13), teniendo muy baja disponibilidad vía oral y una larga vida media.

El Pamidronato es el más utilizado, usando dosis de 60 a 90mg como dosis única, normaliza la calcemia en un 60-100% de los casos, manteniendo el efecto hasta 4 semanas. La respuesta es menor en pacientes con hipercalcemia mediada por PTH-like(18,19). Se considera seguro en los pacientes con fracaso renal e hipercalcemia como puente a la diálisis (18).

Entre los resultados publicados respecto a la hipercalcemia, existe evidencia de la superioridad de zolendronato sobre pamidronato, en cuanto a la eficacia y rapidez para lograr normocalcemia y en el mantenimiento de ésta (18,20,21). Además,se puede perfundir rápidamente en 15 minutos, proporcionandomayor agilidad terapéutica. (19)

Sus principales efectos adversos son la nefrotoxicidad(22)y la osteonecrosis mandibular.

Nitrato de galioEs un potente inhibidor de la reabsorción ósea. No es un fármaco de uso habitual en el

tratamiento de la hipercalcemia, pero existen ensayos que han demostrado mayor eficacia que la calcitonina y el etidronato(23,24). Se ha utilizado sobre todo en hipercalcemias asociadas a tumores de estirpe epidermoide(25).El máximo efecto hipocalcemiante ocurreen los primeros díassiendo lanefrotoxicidad el principal efecto adverso.

DiálisisSe plantea como tratamiento urgente en hipercalcemias severas> 18 mg/dl, en aquellas cuya

función renal contraindique el uso de bifosfonatos, o en pacientes con sobrecarga hemodinámica en los que no se pueda realizar la reposición de fluidos necesaria o exista oligoanuriarefractaria (13,18).

CalcitoninaReduce el calcio sérico aumentando la excreción renal, e inhibiendo la reabsorción ósea.

Tiene acción menos potente que los bifosfonatos, aunque tiene su utilidad al inicio del tratamiento hasta conseguir el efecto de éstos. Su mayor inconveniente es el desarrollo taquiquifilaxia(15,18). Como se mencionó previamente este efecto puede disminuirse con el uso concomitante de glucocorticoides.

MitramicinaProduce efecto citotóxico directo sobre los osteoclastos, disminuyendo la reabsorción ósea

del calcio.Actualmente se encuentra en desuso por su elevado número de efectos indeseables (hepatotoxicidad, insuficiencia renal, trombocitopenia, y diátesis hemorrágica (8).

Anticuerpos Monoclonales.Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran

afinidad y especificidad a RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), proteína soluble o transmembrana esencial para la formación, función y supervivencia de los


osteoclastos, impidiendo la activación de su receptor, RANK, en la superficie de los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Al impedir la interacción del RANKL/RANK se inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, provocando la disminución de la resorción ósea y la destrucción ósea inducida por el cáncer. (26)

Denosumab 120 mg por 4 semanas ha demostrado ser superior a zoledrónico 4 mg por4 semanas para la prevención de aparición de eventos relacionados al esqueleto (ERE) en pacientes con cáncer de mama, próstata no resecable y pulmón no microcítico y no inferior para la prevención de aparición de ERE en pacientes con tumores sólidos excluyendo mama, próstata y pulmón. (26)

Se administra por vía subcutánea y está aprobado por la Food and Drug Administración (FDA) para el tratamiento de la osteoporosis y la prevención de ERE en pacientes con tumores sólidos. Actualmente no disponible en el Uruguay.

Específicamente, en el mieloma múltiple hay una mayor osteoclastogénesis y resorción ósea debido a la regulación dela vía de RANK y delreceptorosteoprotegerina antagonista.

El denosumab puede ayudar arestaurar la homeostasis en osteoclastos y osteoblastos y, por tanto,puede normalizar el calcio sérico. Esta observación ha sido la base para varios ensayos clínicos en curso que evalúan el tratamiento con Denosumab para los pacientes con MCH.(27)

Informes de reporte de casos, indican que la dosis fija de Denosumab 60 mg sc en pacientes con hipercalcemia maligna (HCM) refractarios a bifosfonatos con insuficiencia renal moderada a grave podríaproducir hipocalcemia significativa y prolongada. (27)

Una dosis única basada en el peso, de Denosumab0,3 mg / kg es una alternativa razonable en el contexto de un paciente con insuficiencia renal pudiendo minimizar el riesgode hipocalcemia. Debiendo ser monitorizados los valores de calcio al cabo de 1 semana luego de administrado el fármaco.(27)

Hemos visto, que como forma de prevención, los pacientes con neoplasia maligna subyacente necesitan de un tratamiento dirigido a su tumor que contribuya a disminuir las posibilidades de desarrollar una hipercalcemia durante el curso de su enfermedad. El tratamiento intensivo mediante hidratación y bifosfonatos son los pilares fundamentales para evitar complicaciones mayores.


HIPERCALCEMIA

LEVE

(10.5-12.5mg/dl)

MODERADA

(12.5-14.5 mg/dl)

SEVERA

(Mayor de 14.5mg/ml)

Asintomática Sintomática

Tratamiento del tumor.

Medidas generales.

Evitar fármacos hipercalcemiantes.

Hidratación

Diuréticos

Bifosfonatos

NO

RESPUESTA

NR NR Corticoides

Calcitonina

DIALISIS

NR (No respuesta al tratamiento)

BIBLIOGRAFIA

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Figura 1: Esquema de tratamiento hipercalcemia tumoral

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Mucositis

Introducción

Es la complicación más frecuente asociada a los tratamientos oncológicos.

Empeora la calidad de vida de los pacientes, incrementando la morbilidad, costos de los tratamientos, así como la efectividad de los mismos.

La mucositis es la inflamación –ulceración de la mucosa gastrointestinal como consecuencia de tratamientos de quimioterapia y radioterapia.(1)

Puede ocurrir en un 10% de los pacientes que reciben quimioterapia adyuvante, 40 -70% en los que la reciben como tratamiento primario.

La incidencia es mayor en los pacientes que reciben radioterapia sobretodo en la región de cabeza, cuello y cavidad oral. La frecuencia que aparece en los trasplantes de médula ósea es del 70%.(1 -3)

Los fármacos que con más frecuencia causan mucositis son 5-fluorouracilo (5-FU), antraciclinas, actinomicinaD, metotrexate, ciclofosfamida, busulfan, tiotepa y taxanos.(1,3)

En los pacientes que reciben quimioterapia y que presentan mucositis se ha visto que la magnitud del daño depende del tipo de droga utilizada, la dosis y duración del tratamiento; hay una mayor incidencia si la terapia se realiza con regímenes combinados y en forma secuencial en lugar de adicional o en bolos.(2-4)

La aparición de mucositis en aquellos que recibieron radioterapia sobre todo a nivel de la cabeza y el cuello, depende de la fuente de radiación, la dosis acumulada, la intensidad y el volumen de la mucosa irradiada.(3)

Clínica y patogenia

Puede afectar cualquier región de la mucosa gastrointestinal; lo más frecuente es la afectación de la mucosa yugal, labial, paladar blando y orofaringe, en menor grado el esófago.

La aparición, gravedad y la localización dependen de diversos factores predisponentes (5-7):

- Edad: En los jóvenes se incrementa el riesgo por la presencia de una alta tasa de recambio celular y en los ancianos por descenso en el proceso de curación.

- Malnutrición.

- Alteración en la función renal, ya que a menores dosis se produce toxicidad y lesión a nivel de las mucosas.

- Estado previo de la cavidad oral, un buen estado de la cavidad oral previo al inicio de los tratamientos antineoplásicos es un factor protector.

- Tipo de citostáticos, dosis, esquema y frecuencia.

- La xerostomía genera disminución de la saliva, y el aumento de la acidez en la cavidad oral favoreciendo así el crecimiento bacteriano.

En general, el cáncer se caracteriza por una desregulación de la proliferación celular, con un aumento de la proliferación y disminución de la apoptosis. Los tratamientos antineoplásicos convencionales se dirigen, por tanto, a bloquear la proliferación. Sin embargo, la acción de la quimioterapia y la radioterapia no es específica, por lo que en el contexto de tratamientos antineoplásicos es frecuente observar daños a tejidos que en condiciones fisiológicas tienen altas tasas de replicación celular. Entre ellos se destaca la toxicidad en las mucosas oral y gastrointestinal.(2)

Dra. Adriana ComottoResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dra. Adriana RotelaResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3


Dr. Federico GarcíaMédico internista. Instituto Nacional

del Cáncer


La mucositis se describe como un proceso biológico complejo que ocurre en cuatro fases, cada fase es interdependiente y es consecuencia del efecto de la quimioterapia o de la radioterapia en el epitelio y de la acción de citoquinas, así como del estado del sistema inmune del paciente y su flora bacteriana oral.(2,3,5-8)

- Fase de iniciación: Luego de la administración de quimioterapia y/o radioterapia se genera daño tisular a nivel del epitelio y el tejido conectivo de la mucosa oral, desencadenando la liberación de radicales libres y algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral α, interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6).

Estos mediadores inflamatorios pueden causar daño directo o a través del aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite la acumulación de los medicamentos citotóxicos

- Fase de amplificación de señales: Ocurre cuatro o cinco días después del tratamiento citotóxico, se produce por la activación de las moléculas proinflamatorias y proapoptóticas en las capas basales del epitelio y en el estroma subepitelial. El grado de daño tisular en esta fase está directamente relacionado con la tasa proliferativa del epitelio oral.

- Fase de ulceración: La activación local del factor de trascripción nuclear kB (NFkb) y el aumento consecuente de la expresión de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), promueven la transcripción de genes que codifican kinasas activadas por mitógenos (MAPK), cicloxigenasa 2 (COX2) y otras moléculas de señalización que finalmente activan enzimas proteolíticas, como las metaloproteasas, que son las efectores finales del proceso que termina por producir una úlcera. En esta fase la colonización microbiana de la superficie dañada de la mucosa por bacterias y hongos, puede exacerbarse por la coincidencia del período máximo de neutropenia del paciente. Se inicia luego de 6 a 12 días del inicio del tratamiento antineoplásico

- Fase de cicatrización: Depende de la tasa de proliferación epitelial, la recuperación hematopoyética, el restablecimiento de la flora microbiana local y la ausencia de factores que puedan interferir con la curación, como infecciones e irritación mecánica.

Se manifiesta inicialmente por un enrojecimiento de la mucosa no doloroso, que evoluciona a aftas extremadamente dolorosas y finalmente lesiones pseudomembranosas. Esto puede llegar a producir disfagia, incapacidad para la ingesta oral y marcada afectación del estado general (2, 5,6).La complicación más frecuente es la sobreinfección con hongos, bacterias y virus (más frecuentemente cándida albicans, herpes virus y anaerobios saprofitos de la cavidad oral). (9)

El diagnóstico es clínico. Debiéndose realizar el examen de cavidad oral previo, durante y posterior a la realización de la QT y RT para poder establecer un diagnóstico, y tratamiento precoz.

La severidad de la mucositis oral es expresada por un número de una escala de valoración. Las dos escalas más usadas son las desarrolladas por la Organización Mundial de la Salud y el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos de América (3) (Tabla 1 y 2).

El diagnóstico diferencial incluye infecciones orofaríngeas, virales, bacterianas, micóticas, y la enfermedad de injerto contra huésped.

Figura 1: Fases en el desarrollo de la mucositis oral.

Extraído de: Tratamiento y prevención de la mucositis oral asociada al

tratamiento del cáncer. Rev Med Chile 2011; 139: 373-381


Tratamiento

Es sintomático, los objetivos son el control analgésico, prevención y/o tratamiento de la sobreinfección, mantenimiento de una adecuada nutrición y prevención de la deshidratación. (8, 9,10)

Si es severa (grados 3 y 4), los pacientes presentan incapacidad para la ingesta oral y en los que exista neutropenia grave concomitante (< 500 granulocitos/mcl) o dolor mal controlado a pesar del tratamiento medicamentoso requieren ingreso hospitalario. (1)

- Valoración odontológica previa al inicio de los tratamientos y una correcta higiene oral para eliminar la placa bacteriana para evitar la aparición de sobreinfección bacteriana y las complicaciones derivadas de ella. (9-12)

- Crioterapia: produce una vasoconstricción temporal de la mucosa oral y reduce la exposición del epitelio oral a los altos niveles de agentes citotóxicos como el 5-fluorouracilo y metfalan.

Se recomienda la succión de cubos de hielo en un período de 30 a 60 minutos durante la infusión intravenosa. (2, 5, 7, 9,13)

- Fototerapia con láser: Aplicada a baja intensidad (120 y240 mJ/cm2) en la mucosa oral se utiliza tanto en la prevención como en tratamiento de la mucositis debido a la bioestimulación del tejido y a la acción analgésica y antiinflamatoria. (2, 8, 9,13)

- Factor de crecimiento de queratinocitos (Palifermin®) se utiliza en paciente con neoplasias hematológicas que reciben quimioterapia previo a trasplante autólogo de células madres. Regula la expresión del factor de transcripción Nrf2 en los queratinocitos, estimula la generación de la citoquina antiinflamatoria, interleuquina-13 (IL-13), lo que reduce el factor de necrosis tumoral, fundamental en la patogénesis de la mucositis. Además ejerce efectos antiapoptóticos y reduce la angiogenesis. La dosis utilizada es 60 µg/kg durante 3 días previos y posteriores a la administración del tratamiento antineoplásico (11,13).

- Bencidamina: es el tratamiento recomendado para el tratamiento de esta entidad, con mayor nivel de evidencia, según la guía MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cáncer and International) (13).

Es un antiinflamatorio no esteroideo recomendado para aliviar el dolor y disminuir la severidad de la mucositis oral en pacientes sometidos a radioterapia de dosis moderada para el cáncer de cabeza y cuello. Presenta una vida media corta por lo que debe administrarse cada 3 horas.(12)

Actualmente se está desarrollando un medicamento a base de lípidos de bencidamina de uso en la cavidad oral, esto forma una película cristalina generando un autoensamblaje entre los componentes de lípidos y moléculas de agua ambiente presentes en la saliva, que se adhiere al paladar, la parte interior de las mejillas, las encías y la lengua. En esta formulación que contiene bencidamina, el fármaco se libera lentamente en la mucosa oral, con el objetivo de conferir inicio rápido de acción y analgesia prolongada.(12)

Los efectos adicionales de la formulación bioadhesiva de lípidos pueden incluir la lubricación y protección mecánica de la mucosa y, posiblemente, un efecto humectante (12).

-Morfina y parches de fentanyl: Se pueden utilizar para tratamiento del dolor (13).

En las recomendaciones de las guías MASCC también se hace referencia a los tratamientos que se han utilizados y que actualmente se desaconsejan, dentro de estos, los enjuagues bucales como PTA (polymyxin, tobramicina, anfotericina B) y BCoG (bacitracina, clotrimazol, gentamicina), tampoco es recomendado el uso de sucralfato, clorhexidina ni misoprostol para prevenir la mucositis oral (13).


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Tabla 1: Grados de la mucositis oral, según la OMS.

Extraído de: Molina S, Estupiñan J. Mucositis oral en el paciente con

terapia antineoplásica; Medicina UPB 29(2): 135-143.

Tabla 2: Grados de la mucositis oral, según el Instituto Nacional de

Cáncer de los Estados Unidos. Extraído de: Molina S, Estupiñan J.

Mucositis oral en el paciente con terapia antineoplásica; Medicina UPB

29(2): 135-143.

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Neutropenia febril en el paciente oncologico

Introducción

Los pacientes con neoplasias hematológicas y tumores sólidos tienen un riesgo elevado de presentar complicaciones infecciosas debido a la enfermedad de base y a los tratamientos antineoplásicos que generan inmunocompromiso. (1)

La neutropenia febril (NF) es una causa importante de morbimortalidad en estos pacientes, afectando del 10 al 50% en pacientes con tumores sólidos y más del 80% en pacientes con patología hematooncológica. (2)

El riesgo y la gravedad de la infección se relacionan con la duración y la profundidad de la neutropenia. Sin embargo, muchos pacientes que reciben quimioterapia presentan riesgo elevado de padecer infecciones graves, aún sin neutropenia. (1)

El tratamiento intensivo con quimioterapia citotóxica puede afectar la mielopoyesis y la integridad de la mucosa gastrointestinal, lo cual predispone a infecciones invasivas por microorganismos colonizantes mediante traslocación a través de la mucosa. Dado que la respuesta inflamatoria puede estar alterada en pacientes con neutropenia, la fiebre puede ser el único signo, o el signo más precoz presente en una infección. De ahí la importancia en su reconocimiento para iniciar tratamiento antibacteriano sistémico empírico de forma precoz, y evitar la progresión a lasepsis con posible muerte.

Esta estrategia demostró reducir las tasas de mortalidad desde un 70% a un 1-18%. Las complicaciones infecciosas es la principal causa de mortalidad no relacionada a la progresión del cáncer. (3)

Definiciones

La fiebre en pacientes neutropénicos se define según la guía Infectius Diseases Society of America (IDSA 2010) como una única toma de temperatura oral mayor o igual a 38,3°C o temperatura mayor a 38°C mantenida por más de 1 hora (Tabla 1). Se desaconseja la toma de temperatura axilar, dado que no refleja la temperatura corporal, ni tampoco larectal, evitando la traslocación de microorganismos colonizantes. (2) Se sugiere la toma de temperatura oral y timpánica.(4)

IDSA 2010 (2)American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 (4)

Consenso de la Sociedad Argentina de Infectologia 2013

(1)

Una única toma de temperatura oral mayor o igual a 38,3°C o temperatura mayor a 38°C mantenida por más de 1 hora.

Temperatura mayor o igual a 38,3°C medido con termómetro oral o timpánico.

Un único registro mayor o igual a 38°C de temperatura axilar.

Dra. Priscila SpechtResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3


Dra. Paola Sposito GarcíaProf. Adj. Clínica Médica 3

Tabla1: Definición de fiebre.


La definición de neutropenia tiene algunas variaciones según las guías, que se muestran en la Tabla 2.

IDSA 2010 (2) ASCO 2013 (4)Consenso de la Sociedad Argentina de Infectologia 2013 (1)

Neutropenia

RAN< 500cel/mm3 o cuando se predice un descenso a <500cel/mm3 en las próximas 48 horas.

Neutropenia

RAN < 1000/microL.

Neutropenia

RAN ≤ a 500/mm3 o ≤ de 1000/mm3 cuando se predice un descenso a menos de 500/mm3 en las próximas 48 horas.

Neutropenia severa RAN <500/microL.

Neutropenia profunda RAN <100cel/mm3.

Neutropenia profunda RAN <100/microL. Neutropenia profunda RAN ≤

a 100/mm3.

Neutropenia prolongada cuando su duración es ≥ 7 días.

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos.

La neutropenia funcional, se ve en aquellos pacientes en los que la enfermedad hematológica produce un defecto cualitativo de los neutrófilos circulantes. Deben considerarse también de la misma manera para tratamiento empírico inicial ante la presencia de fiebre, foco clínico evidente o sepsis. (1)

Estratificación del riesgo de presentar complicaciones gaves

El tratamiento ambulatorio puede ser tan eficaz como el ingreso hospitalario del paciente con antibióticos intravenosos. Es importante la estratificación del paciente con neutropenia febril inducida por quimioterapia para evaluar el riesgo de complicaciones graves, ya que va a determinar el tipo de antibiótico empírico (oral vs IV), el lugar de internación (ambulatorio vs hospitalización) así como la duración del mismo. Tambiénse estratificará a los pacientes neutropénicos que no se presenten febriles, pero que en la evolución se espera un descenso de neutrófilos, siendo los de alto riesgo los que se beneficien de profilaxis antibiótica. (2)

Los pacientes en los cuales se anticipa un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a <500cel/microL por igual o menos de 7 días, sin comorbilidades o evidencia de falla hepática o renal se consideran de bajo riesgo (tabla 3). (2,5)Se demostró en estudios randomizados(6,7) que estos pacientes tienen bajo riesgo de complicaciones severas, por lo que pueden ser tratados con antibióticos por vía oral de forma ambulatoria. La mayoría de estos pacientes son aquellos que reciben quimioterapia para tumores sólidos. (2)

Por el contrario, los pacientes con NF de alto riesgo son aquellos en los que se anticipa el descenso del recuento de neutrófilos a <500cel/microL por más de 7 días, o aquellos con comorbilidades o evidencia de falla hepática o renal significativa, independientemente de la duración de la neutropenia. (2, 5)

Algunos autores definen pacientes de alto riesgo a aquellos en los que se estima un recuento <100cel/microL mantenido por más de 7 días, basado en la experiencia de que estos pacientes son los que con mayor frecuencia presentan complicaciones asociadas al tratamiento (tabla 4). Sin embargo, no existen suficientes estudios que diferencien claramente pacientes con recuento de neutrófilos <500cel/microL y <100cel/microL.(2,4)

Una neutropenia profunda y prolongada (<100 cel/microL por más de 7días) ocurre más frecuentemente en el tratamiento de condicionamiento previo al trasplante de células hematopoyéticas (TPH), particularmente alogénica, y en los pacientes que reciben quimioterapia de inducción en la leucemia aguda. (2)

Una alternativa al criterio clínico descrito, es la utilización de sistemas pronósticos validados para estratificar el riesgo de los pacientes, principalmente los de Talcott y MASCC (tabla 5), este último con una sensibilidad superior (71% contra 30%).

Tabla 2: Definición de neutropenia.


La puntuación máxima es de 26. Score MASCC ≥ 21 indica bajo riesgo de complicaciones médicas. (2)

Pacientes con un puntaje mayor o igual a 21 del score de MASCC o grupo 4 de Talcott sin otros factores de riesgo, pueden ser manejados con seguridad de forma ambulatoria. Sin embargo, estos sistemas pronósticos tienen una tasa de falsos negativos del 5 al 6% en pacientes considerados de bajo riesgo que desarrollaron complicaciones, pudiendo considerarse inaceptable para la toma de decisiones críticas.(1)

Gravedad de la enfermedad: asintomáticos o síntomas leves 5 puntosSin hipotensión (PAS >90mmHg) 5 puntosSin enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4 puntosTumor sólido u onco-hematológico sin infección fúngica previa 4 puntosSin deshidratación 3 puntosGravedad de la enfermedad: síntomas moderados 3 puntosPaciente ambulatorio 3 puntosEdad < 60 años 2 puntos

Pacientes de bajo riesgo

MASCC ≥ 21

Buena tolerancia oral.

Ausencia de foco de mal pronóstico (neumonía, abdominal, piel y partes blandas, perianal y catéter).

Ausencia de alteración de la función hepática (valores de transaminasas 5 veces mayores que los normales) o renal (clearance de creatinina < 30ml/min) o de otras comorbilidades.

Neutropenia esperada menor de 7 días.

Tabla adaptada del consenso argentino de infectología para NF

Pacientes de alto riesgo

Pacientes ya internados al inicio de la fiebre.

Neutropenia prolongada: RAN < 100/mm3 durante 7 o más días.

Comorbilidad significativa:

* inestabilidad hemodinámica

* mucositis oral o intestinal que interfiere con la deglución o causa diarrea grave

* otros síntomas gastrointestinales incluyendo dolor abdominal, náuseas, vómitos

* cambio del estado mental o neurológico

* infección del catéter vascular

* infiltrado pulmonar nuevo o hipoxemia o EPOC

* otra infección complicada al inicio

* alteración hepática e insuficiencia renal

* neoplasia progresiva o no controlada

* score MASCC < 21

* trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénicas.

*Reciben o recibieron inducción contra LAM, o se encuentraninternados al momento de presentar NF

Tabla adaptada del consenso argentino de infectología para NF LAM: Leucemia mieloide aguda

Etiología y epidemiología

La infección clínicamente documentada ocurre solo en un 20-30% de los episodios febriles, constituyendo en la mayoría fiebre de origen desconocido.

La mayoría de las infecciones en pacientes con neutropenia febril son debidas a la microflora endógena y los sitios más frecuentes de infección son el aparato respiratorio, urinario y digestivo, además de piel y partes blandas. Los hemocultivos son positivos solo de un 10%-25% de los casos y en su mayoría son en contexto de neutropenia profunda y prolongada, aislándose en el 45-70% bacterias gram positivas. (1)

Tabla 5: SCORE MASCC (Multinational Association for

Suportive Care in Cáncer)

Tabla 3: Estratificación de bajo riesgo

Tabla 4: Estratificación de alto riesgo


Las bacteriemias, particularmente a gram negativos, son más frecuente cuando el recuento de neutrófilos es menor a 100cel/microL, en pacientes muy sintomáticos o agónicos, aquellos con hipotensión arterial y en mayores de 60 años.(8)Estos se presentan con mayor mortalidad y, de ahí la importancia de cubrir los bacilos gram negativos en el tratamiento empírico inicial.

Los microorganismos involucrados han variado a través del tiempo, pasando de predominar los bacilos gram negativos durante los años 70, para emerger los cocos gram positivos en la década de los 90. Este cambio epidemiológico se relaciona con la gravedad y duración de la neutropenia, la quimioterapia, factores relacionados con el huésped y la estadía hospitalaria.

El uso de catéter venoso central favorece las infecciones por estafilococo coagulasa negativos y otros cocos gram positivos, la presencia de mucositis favorece la traslocación de estreptococos viridans y el uso de profilaxis con quinolonas se relaciona con una disminución relativa de bacilos gram negativos y con aumento de microorganismos resistentes. (1,2,4,5)

Las infecciones fúngicas, las reactivaciones de virus herpes simple y varicela-zoster son infrecuentes en pacientes con neutropenia febril de bajo riesgo.

Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) tienden a producirse más tardíamente en el curso de la neutropenia que las infecciones bacterianas representando un 2 -10% de las infecciones confirmadas microbiológicamente en los pacientes NF(9,10), la proporción se incrementa hasta un 30% cuando la neutropenia persiste. Si bien la frecuencia de las IFI ha aumentado su incidencia real es subestimada debido a la dificultad de su diagnóstico(11)y en el 80-90% de los casos son causadas por Candida spp.(1)

La mejoría de las mediadas de soporte las quimioprofilaxis, los nuevos regímenes quimioterápicos y el uso de antibióticos de amplio espectro, han aumentado la sobrevida de estos pacientes, contribuyendo a periodos de neutropeniamás prolongados, que es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de IFI, principalmente de Aspergillus fumigatus, cuya mortalidad antes del uso de voriconazol, era cercana al 70% y en la actualidad es del 27% en la bibliografía internacional. (1,12,13),.

Pneumocystis jirovecii es un importante patógeno oportunista en huéspedes inmunocomprometidos, con una mortalidad del 34-53% en paciente onco-hematológicos. (14) El riesgo de infección de P. jirovecii depende de la intensidad, el tipo y la duración de la inmunosupresión; además aumenta con la disminución de la inmunidad celular producida por el uso de corticoides, fludorabina y análogos de las purinas. (1)

Los virus respiratorios Virus Sincicial Respiratorio, Influenza, Parainfluenza y adenovirus afectan esporádicamente a estos pacientes y tienen distribución estacional. (15,16) Pueden manifestarse como infección respiratoria alta o baja.(17) La progresión de infección respiratoria alta a neumonía ocurre en el 35% de los casos, con una mortalidad del 15-30%.(1)

Los herpes virus han emergido como patógenos importantes en pacientes seleccionados (TPH, uso de fludorabina u otro derivado de purinas y alemtuzumab (13,18) las reactivaciones ocurren generalmente por la presencia de mucositis.(19)

Evaluación clínica

La evaluación inicial en todo paciente con NF, debe realizarse un examen físico minucioso y diario, buscando los sitios potenciales de infección (Vía venosa Central, piel y partes blandas, área perineal y perianal, aparato respiratorio, fauces, encías, faringe, puntos sinusales y abdomen) e intentando identificar el foco clínico y los mircoorganismos causales.(1, 2)

Pruebas complementarias

Rutinas de laboratorio: (deben repetirse al menos cada 48-72hs mientras el paciente se encuentre bajo tratamiento antibiótico)

• Hemograma

• Bioquímica básica (función renal, ionograma, función hepática)

• Saturación de oxígeno y estado acido-base si fuese clínicamente necesario

Evaluación microbiológica:

• Hemocultivos y cultivos transcatéter: extraer simultáneamente uno de cada luz de la vía venosa central(VVC) y uno periférico. Si no es portador de VVC, extraer dos hemocultivos


por 2 punciones periféricas distintas. La toma de tres hemocultivos en lugar de dos incrementa el rendimiento diagnostico de un 80-90% a un 96-99%.

Repetir los HC siempre que exista recaída febril luego de la defervescencia o se

produzca un cambio clínico que haga sospechar un nuevo episodio de infección.

• Cultivos de otras localizaciones según la sintomatología:

- Urocultivo: solicitar solo ante la presencia de síntomas urinarios, sedimento urinario anormal o si el paciente tiene colocados dispositivos urinarios (sonda vesical, talla vesical, catéter doble J).

- Toxina Clostridium difficile en pacientes con diarrea o dolor abdominal. Coprocultivo en caso de diarrea persistente. Coproparasitarios seriados si hubiera riesgo de parasitosis endémica

- Lesiones de piel (por punción, punch biopsicos o escarificación según corresponda, con cultivo para gérmenes comunes, micobacterias y hongos, así como también examen citológico).

- LCR solo en casos de sospecha meningitis

- Cultivo expectoración si presenta tos productiva. Hisopado de fauces si presenta odinofagia. Hisopado nasofaríngeo con panel para virus respiratorios si presenta síntomas de infección respiratoria aguda.

- Lavado broncoalveolar (LBA): recomendado si presenta infiltrados pulmonares (IP) de etiología no predecible, como en los casos de IP sin respuesta al tratamiento empírico inicial o IP nuevos que aparecen intra-tratamiento, IP difusos o nodulares, IP en pacientes con neutropenias o internaciones prolongadas, en pacientes que recibieron tratamientos con corticoides en altas dosis o terapias anti linfocitarias, y ante la sospecha de microorganismos multi-resistentes.

- Antígeno aspergilar galactomanano forma parte de la evaluación inicial en aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar infección fúngica invasiva, con determinaciones dos veces por semana para crear curva.

Estudios de imagen

• Radiografía de tórax si presenta síntomas o signos respiratorios

TC tórax, cráneo, senos paranasales, abdomen y pelvis según indicación clínica. (1,2)

Tratamiento

La fiebre en pacientes neutropénicos es una emergencia médica.

Luego de obtener hemocultivos y completada la evaluación diagnostica, deben iniciarse antibióticos empíricos de amplio espectro lo más precoz posible y en los primeros 60 minutos de presentación, a dosis plenas, ajustado a función renal y/o hepática.(5)

El objetivo del tratamiento empírico antibiótico es cubrir el espectro de patógenos más probables y virulentos, que rápidamente puedan causar infecciones graves o mortales en pacientes neutropénicos. La elección del antibiótico es generalmente empírica, cubriendo siempre infecciones sospechadas o conocidas. De todas formas, aunque se conozca el patógeno responsable, el antibiótico debe ser de amplio espectro para cubrir otros patógenos posibles, a diferencia de la estrategia utilizada en muchos pacientes inmunocompetentes.(2)

La elección del antibiótico inicial debe estar guiada por la historia clínica del paciente, alergias, síntomas, signos, antibióticos recientemente recibidos y los resultados de los cultivos, y el conocimiento de los patrones de susceptibilidad de los patógenos locales.

Si bien las bacterias gram positivas son los patógenos más frecuentemente identificados en los episodios de neutropenia febril, es importante cubrir patógenos gram negativos, dado su virulencia y asociación con sepsis severa.

Los gérmenes gram negativos siguen siendo los causantes de infecciones fuera del torrente sanguíneo, como las vías respiratorias, vías biliares, gastrointestinales, vías urinarias y piel, y un número creciente de infecciones son poli microbianas.


El tratamiento inicial, como la decisión de internación o tratamiento ambulatorio va a estar determinado según se trate de un paciente de alto o bajo riesgo.

Todos los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo deben ser ingresados para recibir tratamiento antibiótico intravenoso.

Por el contrario, los pacientes que cumplen claramente todos los criterios de bajo riesgo, pueden recibir tratamiento antibiótico por vía oral de forma ambulatoria, luego de cumplir un periodo corto de observación, monitorizados por lo menos 4 horas luego de iniciada la primera dosis de antibióticos. (1,2)

Además, para el manejo ambulatorio de los pacientes deberán cumplir criterios adicionales: a) contar con infraestructura y personal capacitado para el manejo de estos pacientes; b) observación del paciente en el hospital las primeras 4 a 48 horas; c) aceptación por parte del paciente y familia; d) considerar las condiciones socioeconómicas del paciente; e) domicilio del paciente a menos de 90 minutos del centro asistencial.

El seguimiento se realizará con una reevaluación cada 48 horas, examen físico y estudios de laboratorio y evaluación de cultivos, respuesta y toxicidad.

Tratamiento antibiótico para paciente de bajo riesgo.Como muestra la tabla 6, el antibiótico empírico inicial recomendado para pacientes de bajo

riesgo incluye una combinación de ciprofloxacina 500mg vo cada 8-12 horas y amoxicilina-ácido clavulanico 1g cada 8-12 horas.

Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica con fluoroquinolona, deben recibir uno de los planes antibióticos intravenosos recomendados para pacientes de alto riesgo, con el fin de obtener actividad adecuada para P. Aeruginosa.

Para los pacientes alérgicos a beta lactámicos, se puede utilizar clindamicina 600mg cada 8 horas, azitromicina 500mg/día o doxiciclina 100mg cada 12 horas.(1)

La duración del tratamiento en casos de fiebre sin foco será de 5 a 7 días, con recuperación de neutrófilos y 48 horas de apirexia. Si presenta foco y/o documentación microbiológica se suspenderán los antibióticos luego de la recuperación de neutrófilos y la desaparición de todos los signos y síntomas de infección, en general 10 a 14 días. (1)

Se deberá rotar a tratamiento intravenoso e internar al paciente si presenta intolerancia a la vía oral, persistencia de la fiebre al 3°-5º día, si presenta deterioro clínico o progresión de la infección, si se aísla germen resistente y si presenta complicaciones clínicas. (1)

Pacientes de bajo riesgo (tratamiento ambulatorio vía oral)Ciprofloxacina 500mg cada 8- 12 horas + amoxicilina clavulánico 1g cada 8 -12 horasAlérgicos a penicilina: Ciprofloxacina + clindamicina 600mg cada 8 horas


Tratamiento antibiótico para paciente de alto riesgo.En pacientes de alto riesgo, el antibiótico empírico inicial de elección es la monoterapia

con una beta lactámico anti-pseudomona, como cefepime 2 g cada 8-12 horas, carbapenem (meropenem 1g cada 8 horas o imipenem 0,5g cada 6 horas) o piperacilina-tazobactam 4,5g cada 6 horas como se muestra en la tabla 7.

Otros antibióticos como aminoglucosidos, fluoroquinolonas y/o vancomicina pueden agregarse para el tratamiento de complicaciones como hipotensión y neumonía, o si se sospecha o se confirma resistencia a los antibióticos. (1,2).

Vancomicina u otros agentes que cubran cocos gram-positivos aeróbicos, no están recomendados como parte del tratamiento empírico inicial, teniendo sus indicaciones específicas que incluyen:

- Infección grave asociada a catéter venoso central

- Infección de piel y partes blandas

- Neumonía grave documentada por hipoxia o infiltrados pulmonares extensos.

Tabla 6: Antibiótico empírico inicial para paciente de bajo riesgo


- Si se sospecha estafilococo aureus resistente a meticilina (SARM),

- Colonización previa por SARM

- Identificación de cocos gram positivos en hemocultivos o pacientes con inestabilidad hemodinámica.

Debe reevaluarse a las 48-72 horas la continuidad del tratamiento con vancomicina y suspenderse si no se identifica un germen gram positivo resistente. (1, 2)

En el paciente sin foco, estable y afebril con neutropenia, se podrá suspender el tratamiento luego de 48 horas en apirexia.

En los casos de infección clínica o microbiológicamente documentada (Tabla 8), el tratamiento podrá suspenderse luego de controlado el foco y la erradicación microbiológica, con estabilidad clínica durante 7 días, con al menos 4 días en apirexia. (1)

Pacientes de alto riesgo (requieren hospitalización y tratamiento i/v)

Cefepima 2 g cada 8-12 horas

Imipenem 500mg cada 6 horas

Meropenem 1 g cada 8 horas

Piperacilina-tazobactam 4,5g cada 6 horas

Tabla adaptada del consenso argentino de infectología para NF.

En la guía de la IDSA 2010 se sugiere que, en pacientes con hemocultivos positivos, con sospecha de infección de microrganismos resistentes, o inestables podrán realizarse modificaciones empíricas hasta disponer de resultados definitivos como se muestra en la tabla 9.

SARM (estafilococo aureus meticilino resistente)

Considerar adición temprana de vancomicina, linezolid o daptomicina, según la CIM de la vancomicina.

ERV (enterococo resistente a vancomicina) Considerar la adición temprana de linezolida o daptomicina.

BLEE (bacterias gram negativas productoras de betalactamasas de espectro extendido) Considerar el uso temprano de un carbapenem.

Klebsiella productora de carbapenemasasConsiderar el uso temprano de colistina o tigeciclina, habitualmente en esquemas combinados.


Piel y partes blandas 7-14 díasNeumonía bacteriana 10-21 díasSinusitis 10-21 días

Infecciones intra-abdominales complejas (tifilitis) Hasta resolución de síntomas y recuperación de recuento absoluto de neutrófilos.

Bacteriemias por BGN 10-14 días

Bacteriemia por cocos gram positivos 7-14 días, en caso de estafilococo aureus evaluar 14 días totales y realizar ecocardiograma.


Tratamiento Antifúngico Debido a la dificultad diagnostica de las infecciones fúngicas invasivas (IFI) y la alta mortalidad

que provocan por el retraso en la administración del tratamiento, se utiliza el tratamiento empírico antifúngico (TEA).

El TEA está indicado en pacientes neutropénicos con fiebre persistente o recurrente después de 4 a 7 días de tratamiento antibiótico de amplio espectro. Se debe administrar en pacientes con neutropenia prolongada por más de dos semanas, si no hay signos de infección fúngica. (1)

Tabla 7: Antibiótico empírico inicial para paciente de alto riesgo

Tabla 9: Modificaciones del tratamiento empírico inicial si se

sospecha resistencia antimicrobiana, según epidemiologia.(1)

Tabla 8: Tiempo de tratamiento sugerido según foco clínica o

microbiológicamente documentado.


Los anti fúngicos de elección son la caspofungina o anfotericina B liposomal intravenosa. En caso de no poder utilizar estos fármacos, contamos con las siguientes opciones: Voriconazol endovenosa y Micafungina. (1)

Debe retrasarse transitoriamente la administración de quimioterapia hasta que el paciente se estabilice. La reconstitución mieloide se evalúa mediante el recuento de neutrófilos y plaquetas. Los factores estimulantes de colonias en general no se recomiendan para el manejo de pacientes con fiebre y neutropenia, salvo algunas excepciones. (2)

PREVENCIÓN

La profilaxis en base a fluoroquinolona demostró ser efectivo en reducir eventos febriles e infecciones invasivas a bacterias gram negativas en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en los que se prevé una neutropenia prolongada o profunda (RAN≤ 100cel/mm3 por > 7 días).

Si bien en estudios controlados randomizados se demostró cierto efecto protector en pacientes de bajo riesgo, el número de pacientes a tratar para prevenir una infección fue elevado. Dado el costo, efectos adversos de los fármacos, susceptibilidad a la sobreinfección (como clostridium difficile), resistencia generada a los antibióticos, no se recomienda profilaxis antibiótica de rutina en pacientes de bajo riesgo en los que se anticipa una neutropenia por igual o menos de 7 días.

Los pacientes con un tumor solido que reciben quimioterapia convencional, en general se consideran de bajo riesgo y por lo tanto no requieren profilaxis antibiótica.(2)

Se recomienda realizar profilaxis antifúngica frente a Candida en grupos de riesgo: TPH alogénico, leucemia aguda con quimioterapia de inducción o inducción a la remisión. Los antifúngico recomendados son fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol y caspofungina. Las indicaciones de profilaxis frente a Aspergillus con posaconazol son: LAM o SMD con quimioterapia intensiva y en los pacientes candidatos a TPH, si tienen antecedente de aspergilosis invasiva o se prevé una neutropenia prolongada al menos de dos semanas o neutropenia prolongada previa a TPH. (2)

El riesgo de infecciones fúngicas por oportunistas como cándida o mohos como aspergillus es muy bajo en pacientes en los que se anticipa una neutropenia por 7 días o menos. Por lo tanto, la profilaxis con antimicóticos en pacientes con tumores sólidos o linfomas que reciben quimioterapia convencional con o sin inmunoterapia, no está recomendado.(2)

La mayoría de los pacientes de bajo riesgo no requieren profilaxis para neumonía a pneumocystis jirovecii (PCP).La profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol se recomienda en ciertos pacientes, como TPH alogénico, algunos pacientes con TPH autólogo y en algunos pacientes que reciben quimioterapia de inducción en la leucemia aguda. (1)

En cuanto a la profilaxis antiviral (tabla 10), la higiene de manos y tapabocas son las medidas más importantes para prevenir el contagio de virus respiratorios en pacientes de bajo riesgo. No se recomienda la profilaxis contra VHS ni VHZ en pacientes con neutropenia de bajo riesgo, dado que la reactivación de estos virus en estos pacientes es infrecuente.Por el contrario, si están recomendados en pacientes de alto riesgo seropositivos para VHS candidatos a TPH,aquellos que realizan régimen de quimioterapia intenso y en los que tienen antecedentes de herpes a repetición o VHZ,(1,2)

Profilaxis VHS Profilaxis VHZ

Aciclovir: 400-800mg cada 12 h vía oral o 5 mg/kg cada 12 h endovenoso, de no haber buena tolerancia oral.

Aciclovir 800mg cada 12 h

Valaciclovir: 500-1000mg por día VO Valaciclovir: 500mg cada 12 h

Famciclovir: 250mg cada 12 h VO Famciclovir: 250mg cada 12 h


Se recomienda a todos los pacientes que reciben quimioterapia la vacunación anual con vacuna trivalente a virus influenza inactivado, 15 días antes de recibir la quimioterapia, o 7 días posterior a esta. También se recomienda la vacunación a familiares y contactos cercanos.(2)

Tabla 10: Profilaxis antiviral


El uso profiláctico de factores estimulantes de colonias es muy controvertido en las diferentes guías.

CONCLUSIONES

La NF es una emergencia médica con alta morbimortalidad.

Es imperativo la estratificación de los pacientes para determinar el riesgo de complicaciones graves, tratamiento antimicrobiano, vía de administración, duración internación, y profilaxis.

La mayoría de las infecciones en pacientes con neutropenia febril son debidas a la microflora endógena y los sitios más frecuentes de infección son el aparato respiratorio, urinario y digestivo, además de piel y partes blandas.

Debe realizarse un tratamiento antimicrobiano de amplio espectro de forma precoz en la primera hora, luego de una valoración diagnostica inicial y obtención de hemocultivos.

Será inicialmente empírico según la estratificación, adaptando el tratamiento a la respuesta clínica y resultados microbiológicos.

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14- Pagano L, Caira M, Candoni A, Offidani M, Martino B, Specchia G, Pastore D, Stanzani M, Cattaneo C, Fanci R, Caramatti C, Rossini F, Luppi M, Potenza L, Ferrara F, Mitra ME, Fadda RM, Invernizzi R, Aloisi T, Picardi M, Bonini A, Vacca A, Chierichini A, Melillo L, de Waure C, Fianchi L, Riva M, Leone G, Aversa F, Nosari A. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study. Haematologica. 2010 Apr;95(4):644-50. doi: 10.3324/haematol.2009.012054.

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Marcadores Tumorales y su aplicación clínica

Introducción

El cáncer es una enfermedad con alta incidencia y morbimortalidad, sin embargo, en los últimos tiempos y debido a la aparición de recursos diagnósticos y terapéuticos se ha transformado en una enfermedad crónica tratable y potencialmente curable. (1)

En Uruguay se diagnostican 14.855 nuevos casos de cáncer al año y se estima que esta afección es responsable de un tercio del total de muertes.(2)

Hoy día contamos con pruebas de laboratorio diseñadas para la detección precoz, diagnostico, pronóstico y seguimiento. En este sentido, los marcadores tumorales (MT) se han convertido en una herramienta importante tanto para la comunidad médica general como especializada. (3)

Revisaremos los conceptos básicos sobre los marcadores tumorales y su utilidad, para su adecuada aplicación en la práctica clínica.

Definición

Toda aquella sustancia(en su mayoría proteínas) producida tanto por las células cancerosas como por células normales en respuesta al cáncer, así como también aquellas que se producen enciertas afecciones benignas (no cancerosas) son consideradas MT.(4)

Pueden ser detectados en órganos, líquidos o sangre mediante técnicas de laboratorio.Si bien la mayoría de los MT son proteínas, recientemente los patrones de expresión de los genes y los cambios en el ADN han empezado a usarse también como MT. (4)

Diferentes MT se han caracterizado y su uso se ha difundido en la práctica clínica. Algunos están asociados a un solo tipo de cáncer, mientras que otros están asociados con dos o más. Aún no se ha encontrado un MT universal que pueda detectar cualquier tipo de cáncer. (4)

Para su correcto uso debemos conocer las limitaciones de cada marcador tumoral y su aplicación clínica. (4)

Los marcadores tumorales son útiles en los siguientes escenarios: como prueba de tamizaje, así como para diagnóstico, pronóstico, seguimiento, evaluación de respuesta al tratamiento y para diagnóstico de recidiva de la enfermedad. (3)

La determinación de sensibilidad y especificidad de un MT requiere de rigurosas pruebas de validación. Un gran número de estudios no desarrollan un MT fiable y por lo tanto no tienen aplicabilidad clínica en última instancia. (5)

A continuación, describiremos los marcadores tumorales más utilizados y sus características en la práctica clínica.

Marcadores tumorales de uso frecuente

Antígeno prostático específico (APE)Es una glicoproteína producida por las células epiteliales de la próstata. Los niveles del APE

pueden estar elevados en hombres con cáncer de próstata debido al aumento de producción y la disminución de la permeabilidad de la barrera entre el lumen de la glándula prostática y los capilares. (6)

Dr. Santiago RovascioResidente de Medicina Interna.

Clínica Médica 3

Dr. Luis EscovarPost Grado de Medicina Interna.

Clínica Médica 3


Dra. Raquel MonteghirfoProf. Adj. de Clínica Médica 3

Dra. Cecilia CastilloProf. Adj. Cátedra de Oncología.

Hospital de Clínicas











































Elevaciones del APE pueden preceder a la enfermedad clínica en un 5 a 10 años. Sin embargo, el APE también se eleva en una serie de condiciones benignas, como por ejemplo la hiperplasia prostática benigna y la prostatitis. (6)

Condiciones benignas de elevación de APE:

• Prostatitis aguda.

• Inflamación subclínica.

• Biopsia prostática.

• Cistoscopia.

• Retención urinaria.

• Eyaculación.

• Examen digital de la próstata.

• Trauma perianal.

• Infarto prostático.

• Resección trans-uretral.

La supervivencia del cáncer de próstata está relacionada con muchos factores, sobre todo la extensión tumoral en el momento del diagnóstico. La supervivencia relativa a cinco años entre los hombres con cáncer localizado o con extensión regional es de 100 % en comparación con el 31,9 % entre las personas diagnosticadas con metástasis a distancia. Por lo tanto, un programa de detección que pueda identificar con precisión hombres asintomáticos con tumores localizados reduciría sustancialmente la morbi-mortalidad. (6)

El APE revolucionó la detección del cáncer de próstata. Llegó a ser ampliamente adoptado en la década de 1990. Esto condujo a un aumento dramático en la incidencia de cáncer de próstata, alcanzando un máximo en 1992. La mayoría de estos cánceres recién diagnosticados fueron localizados, lo que condujo a un aumento de intervenciones quirúrgicas y radioterapia. (7)

El riesgo de desarrollar cáncer de próstata a lo largo de la vida es el 16 %, pero el riesgo de morir de cáncer de próstata es sólo el 2,9 %. Muchos casos no se hacen clínicamente evidentes. (8) Así lo indican algunas series de autopsias, donde se detecta cáncer de próstata en un 30 % de los hombres de 55 años de edad, y alrededor del 60 % de los hombres a los 80 años. (9) Estos datos sugieren que el cáncer de próstata a menudo crece tan lentamente que la mayoría de los hombres que padecen esta enfermedad mueren de otras causas. (8)

El punto de corte tradicional en los principales estudios de cribado para el APE ha sido de 4.0 ng/ml. (9)

La sensibilidad estimada en un punto de corte de 4,0 ng/ml fue del 21 % para la detección de cualquier tipo de cáncer de próstata y el 51 % para la detección de cánceres de alto grado (Gleason ≥8). Utilizando un punto de corte de 3,0 ng/ml aumentó a 32 y 68 % respectivamente. La especificidad estimada fue de 91 % para un punto de corte de PSA de 4,0 ng/ml y 85 % para un punto de corte de 3,0 ng/ml.(11)

El valor predictivo positivo para un APE mayor a 4.0 ng/ml es de aproximadamente 30 %. Para niveles mayores a 10 ng/ml aumenta a 64 %. (12)

Sin embargo, casi el 75 % de los cánceres detectados dentro de la “zona gris” de los valores de APE (4,0 a la 10.0 ng/ml) se limitan al órgano y son potencialmente curables. La proporción de cánceres confinados al órgano se reduce a menos del 50 % de los valores de APE por encima de 10,0 ng/ml. (12) Por lo tanto, la detección de los cánceres curables en los hombres con niveles de APE de menos de 10,0 ng/ml presenta un desafío diagnóstico debido a la alta tasa de falsos positivos y con un porcentaje consiguiente de biopsias que no estarían indicadas. (13)

Se estima un valor predictivo negativo del 85 % para un valor de PSA ≤ 4.0 ng/ml. (14)

La detección del cáncer de próstata ha sido un tema de controversia. Al inicio adoptamos la prueba de APE en ausencia de datos eficaces provenientes de ensayos clínicos controlados. Posteriormente el Estudio Aleatorio Europeo de detección del cáncer de próstata informó un mínimo beneficio en la supervivencia absoluta después de nueve años de seguimiento. Sin embargo, tendrían que ser diagnosticados 48 pacientes con cáncer de próstata para prevenir





















































una muerte. Además, los datos muestran considerables daños por tratamientos invasivos, incluyendo disfunción eréctil e incontinencia urinaria. (13)

A pesar de que la detección del cáncer de próstata con APE puede reducir la mortalidad en un porcentaje mínimo, existen complicaciones vinculadas al diagnóstico y al sobre-diagnóstico de la enfermedad. (13) Los hombres que están en mayor riesgo de cáncer de próstata debido a la raza o antecedentes familiares parecería ser el grupo que más podría beneficiarse de la evaluación. (15)

Antígeno carcino-embrionario (ACE)Es una proteína que normalmente se encuentran en el tejido embrionario o fetal. Los niveles

séricos desaparecen casi por completo después del nacimiento, pero pequeñas cantidades pueden estar presentes en el colon. (16)

En los adultos, el ACE puede estar elevado en algunos cánceres particularmente el cáncer colo-rectal (CCR). Otras neoplasias asociadas a ACE son el cáncer de mama, páncreas, tiroides y pulmón.(16)

Condiciones benignas que han sido asociados con un nivel elevado de ACE incluyen:

• Tabaquismo

• Cistoadenomamucinoso de ovario

• Colecistitis

• Cirrosis

• La diverticulitis

• La enfermedad inflamatoria intestinal

• Pancreatitis

• Neumonia

Los ensayos de laboratorio individuales varían ligeramente, pero el límite superior de la normalidad típica para CEA en los no fumadores es de 3,8 mcg/L. Para los fumadores, el límite superior del rango normal es de 5.5 mcg/L. (17)

Los niveles séricos de ACE tienen utilidad pronostica en pacientes con diagnóstico reciente de CCR. Los pacientes con ACE > 5 mcg/ml en el preoperatorio, tienen un peor pronóstico por estadío, que aquellos con niveles más bajos. (18)

Niveles elevados de ACE en el preoperatorio que se mantienen después de la resección quirúrgica se relacionan con la presencia de una enfermedad persistente y la necesidad de una evaluación adicional. (18)

El ACE es particularmente útil en el seguimiento del CCR luego del tratamiento inicial y durante los primeros 2 años, dado que el 80 % de las recidivas se producen en los primeros 2 a 2,5 años en los pacientes con un alto riesgo de recurrencia. (18)

En el CCR metastásico el ACE es de elección para monitorizar la respuesta al tratamiento. (18)

Alfafetoproteína (AFP)Es una glucoproteína que se produce normalmente durante la gestación por el hígado y el

saco vitelino del feto, la concentración sérica está elevada en pacientes con carcinomahepato-celular (CHC) y neoplasias germinales. Los niveles séricos de AFP no se correlacionan bien con las características de la enfermedad, como el estadio o el pronóstico. (19)También se eleva en el embarazo, en pacientes con enfermedad hepática crónica sin CHC, así como en la hepatitis viral aguda, en tumores de origen gonadal (tanto de células germinales y células no germinales) y en una variedad de otros tumores malignos, de los cuales el cáncer gástrico es el más común. (20)

Un aumento de la AFP enun paciente con cirrosis o hepatitis B debe elevar la sospecha de CHC. (21)

No todos los CHC secretan AFP, y las concentraciones en suero son normales hasta en el 40 por ciento de los CHC menores a 2 cm. (19)


















































A pesar de los problemas inherentes al uso de la AFP para el diagnóstico de CHC, se ha convertido en un importante marcador pronóstico, especialmente en pacientes sometidos a resección y tralsplante hepático. (21) Los pacientes con concentraciones de AFP > 1000 mcg/L tienen un riesgo extremadamente alto de recurrencia de la enfermedad después del trasplante, independientemente del tamaño tumoral. (22)

CA 19.9 Es un glicolípido que se expresa en la superficie de las células tumorales. Deriva de una

vía aberrante durante la producción de su contraparte normal disialyl Lewis-a. Normalmente, disialyl Lewis-a se expresa en la superficie epitelial de los órganos digestivos y actúa como un ligando para los monocitos y macrófagos. (23)

Condiciones asociadas a malignidad.

• Tumores de páncreas: exocrino y neuroendocrino

• Colangiocarcinoma, carcinoma de vesicular biliar, carcinoma periampular.

• CHC.

• Cáncer gástrico, ovario, CCR (menos frecuentemente)

• Cáncer de pulmón, mama y útero (raro)

Condiciones asociadas a benignidad.

• Colangitis aguda.

• Cirrosis y otras enfermedades colestásicas.

La sensibilidad y especificidad del CA 19-9 para el cáncer de páncreas es del 70 a 92 %, y de 68 a 92 %, respectivamente. La sensibilidad está estrechamente relacionada con el tamaño tumoral siendo menor para los más pequeños. (24)

El grado de elevación de CA 19-9 (tanto en la presentación inicial como en el postoperatorio) se asocia con mal pronóstico a largo plazo. (25)

La monitorización seriada de los niveles de CA 19-9 (cada uno a tres meses) es útil para el seguimiento de pacientes después de la cirugía pretendidamente curativa y para aquellos que están recibiendo quimioterapia en enfermedad avanzada. (26)El aumento de los niveles de CA 19-9 suele preceder a la aparición radiográfica de la enfermedad recurrente, pero la confirmación debe ser con estudios de imagen y/o biopsia. (27)

MT derivados de MucinasLas mucinas asociadas a la superficie celular son una familia de glicoproteínas expresadas

normalmente en muchos tipos de células epiteliales y cuya función es promover la supervivencia celular y la homeostasis con el medio ambiente local, permitir la interacción celular con diferentes moléculas de su entorno y activar algunas vías de señalización celular. La alteración en la expresión o glicosilación de estas proteínas ha sido observada en muchos tipos de cáncer, en los que se cree favorece la proliferación tumoral y metástasis. (28)

CA 125 Los antígenos CA 125 y CA 125 II provienen de una glicoproteína transmembrana derivada

del epitelio celómico con dos dominios. Mientras que el CA 125 II puede ser más específico, no existen datos que apoyen la superioridad de una prueba. Los valores normales para los dos ensayos son: CA 125: ≤35 U / ml, CA 125 II: <20 U / ml. (29)

Estos puntos de corte permanecen un tanto arbitrarios y pueden ser diferentes para las mujeres premenopáusia. Algunos expertos han sugerido que los valores normales pueden variar de 20 a 200 U / ml. Estas variaciones tienen en consideración las elevaciones en suero debido a condiciones benignas como la premenopáusia, menstruación, fibromas, o la ovulación. (29)

Es el método más ampliamente estudiado para el cribado del cáncer de ovario. Los valores se elevan en aproximadamente el 50 por ciento de las mujeres con enfermedad en estadio temprano y en más del 80 por ciento de las mujeres con cáncer de ovario avanzado. (30)


















































Sin embargo, la especificidad de CA 125 es limitada. Los niveles de CA 125 se elevan en aproximadamente el 1 % de las mujeres sanas y fluctúan durante el ciclo menstrual. CA 125 también se incrementa en una variedad de condiciones benignas y malignas. (31)

• Endometriosis

• Leiomioma uterino

• Cirrosis con o sin ascitis

• Enfermedad inflamatoria pélvica

• Cáncer de endometrio, mama, pulmón y páncreas

• Derrame pleural o peritoneal debido a otra causa

Los estudios de CA 125 para el cribado de cáncer de ovario se han centrado en las mujeres posmenopáusicas, ya que las variaciones del ciclo menstrual y la prevalencia de patologías ginecológicas benignas en mujeres premenopáusicas daría lugar a un riesgo sustancialmente mayor de falsos positivos. La evidencia acumulada sugiere que las mediciones anuales de CA 125 solas carecen de suficiente especificidad para su uso en una población de riesgo promedio de mujeres posmenopáusicas. (32)

El cambio en los niveles de CA 125 en el tiempo es un método de cribado más prometedor. Un estudio prospectivo de gran tamaño en 9233 mujeres posmenopáusicas, con mediciones de CA 125 en dos o más veces, utiliza un método de modelado para estimar el riesgo de cáncer de ovario. El modelo incorpora incidencia específica por edad de cáncer, absoluta de CA 125, y la tasa de cambio en el tiempo. En comparación con un valor de corte específico de CA 125, el modelo mejoró la sensibilidad para la detección de cáncer de ovario de 62 a 86 % y una especificidad de 98 %. (33)

Otros MT asociados a CA 125 se han investigado para la detección temprana de cáncer de ovario y podrían ofrecer una mayor sensibilidad y especificidad que el CA 125 solo. (34)

CA 15 3 y CA 27.29CA15-3 y CA 27.29 puede ayudar en la evaluación de la respuesta al tratamiento en el cáncer

de mama, sobre todo en sitios que no son evaluables clínicamente o mediante imagenología. El uso juicioso de las mediciones seriadas de MT puede disminuir la necesidad de una evaluación radiográfica periódica y en el seguimiento en estadios avanzados. (35)

El uso de CA 15-3 o de CA 27.29 no está recomendado de rutina para seguimiento de pacientes con cáncer de mama luego de la terapia inicial. (35)

En ocasiones su elevación puede resultar en falsos positivos. Hasta un 20 por ciento de los pacientes tratados con éxito con la terapia sistémica pueden experimentar un aumento transitorio durante los primeros dos meses después de iniciado el tratamiento, presumiblemente debido a la liberación de antígenos por lisis celular. Los pacientes con función hepática alterada también pueden elevar falsamente los niveles, así como en la deficiencia de vitamina B12, anemia megaloblástica, los portadores de talasemia o la anemia de células falciformes. (35)

MT en tumores de células germinales Los tumores de células germinales de testículo (TCGT) son una de las neoplasias sólidas más

curables. En la actualidad, la tasa de supervivencia a cinco años es superior al 95 por ciento. (36)

Tres marcadores tumorales séricos han establecido funciones en la gestión de los TCGT:

• La subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (beta-hCG)

• AFP

• Lactato deshidrogenasa (LDH)

La beta-hCG es producida por el carcinoma embrionario y coriocarcinoma. Es el MT más comunmenteelevado en pacientes con TCGT no seminomatoso. También se elevada en 15 a 25 % de los pacientes con seminomas. (37)

La AFP es detectable en pacientes con TCGT no seminomatoso. (36)


















































La LDH es un marcador tumoral menos sensibles y menos específicos que la beta-hCG o la AFP para los TCGT no seminomatoso, aunque se encuentra elevado en el 40 a 60 % de los TCGT. Puede ser el único marcador que se encuentra elevado en algunos seminomas. (36)

A pesar de que estos MT pueden proporcionar evidencia de apoyo para el diagnóstico inicial de un TCGT y son útiles para el pronóstico y la estratificación del riesgo, su principal utilidad es para el seguimiento de la respuesta al tratamiento y la detección de recurrencia. (36)

Dichos MT no resultan de utilidad como métodos de screening. (36)

En general, ni la beta-hCG ni la AFP deben usarse solos para establecer el diagnóstico de TCGT en ausencia de confirmación histológica. Sin embargo, los MT muy elevados apoyan el diagnóstico presuntivo de TGCT si la orquiectomía inicial o la biopsia de una metástasis no es factible debido a la necesidad urgente de iniciar el tratamiento. También se pueden usar para apoyar el diagnóstico de TGCT si la biopsia de un sitio metastásico revela un carcinoma poco diferenciado. (36)

Los niveles del MT pretratamiento son valiosos para la estadificación y el pronóstico en los TCGT. (36)

Las mediciones seriadas de los MT, especialmente el beta-hCG y AFP, se utilizan para monitorizar la respuesta al tratamiento de los TCGT. (37)

Los MT de TCGT deben medirse antes de la orquiectomía y después de la misma, antes de cualquier terapia sistémica planeada y durante cualquier terapia adicional para documentar la respuesta al tratamiento y eventual enfermedad residual o recurrente. (36)

Conclusiones

Los avances en el desarrollo de pruebas de laboratorio han permitido identificar marcadores tumorales que nos apoyan en la práctica clínica para la detección precoz, diagnostico, pronóstico y seguimiento de enfermedades oncológicas.

Dado que las muestras clínicas son una mezcla heterogénea de células normales y enfermas, la sensibilidad y especificidad del marcador tumoral utilizado son factores importantes a tener en cuenta al momento de interpretar un resultado.

Dado que la presencia de marcadores tumorales en las muestras analizadas pueden corresponder a una variedad de patologías benignas como malignas, son un complemento que sumamos al juicio clínico y a otros exámenes complementarios al momento de realizar diagnóstico.

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Terapias Biológicas en Oncología

Introducción

La continua evolución de la medicina, los avances en inmunología, genética y biología molecular han permitido implementar nuevas alternativas de tratamiento en enfermedades que se caracterizan clásicamente por tener pocas opciones terapéuticas.

¿Qué es la terapia biológica?

La inmunoterapia o terapia biológica puede ser definida como una intervención terapéutica que se centra en el sistema inmunitario, siendo la respuesta inmunológica del paciente la que actúa directamente en contra de la enfermedad, y no la administración de una droga. (1)

Es un tratamiento en el que se usan sustancias sintetizadas por organismos vivos o en el laboratorio. Algunas terapias inhiben, otras estimulan y potencian el sistema inmunitario directa o indirectamente.

Algunas de sus características son:

- Detener, controlar o suprimir los procesos que determinan el avance de algunas enfermedades.

- Reforzar el sistema inmunitario e impedir la diseminación de células neoplásicas.

- Modificar el curso de la enfermedad

- Ofrecer, en algunas oportunidades, sinergismo con terapias convencionales.

- Disminuir efectos secundarios de ciertos tratamientos utilizados en el cáncer.

El tratamiento modificador de la respuesta biológica (vacunas, bacterias, citocinas y algunos anticuerpos) estimulan el sistema inmunitario no apuntando siempre contra las células cancerosas. (2)

La terapia dirigida interfiere con moléculas específicas que participan en el crecimiento y evolución de tumores (anticuerpos o segmentos de material genético ARN o ADN). Difieren de la quimioterapia en su alta especificidad en el mecanismo de acción y su efecto citoestático y no así citotóxico. (2)

Las terapias dirigidas en la actualidad se centran en la creación de fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular de la medicina de precisión. (2)

Limitaciones

Una de las grandes limitaciones que poseen estas terapias es la resistencia al tratamiento. La misma se produce a través de la mutación del sitio blanco o adoptando una vía de crecimiento tumoral independiente. Por esta razón es que puede funcionar de manera combinada con la quimioterapia convencional. (2)

Otra debilidad que presentan es la dificultad en elaborarlos, debido a la estructura del blanco al que están dirigidos y a la compleja regulación de la célula en cuestión. (2) Así como también el elevado costo de los mismos y la dificultad en el acceso.

Tipos de terapias biológicas

Anticuerpos monoclonalesSon anticuerpos, sintetizados in vitro, que se unen a antígenos específicos de las células

cancerosas estimulando el sistema inmunitario con el fin de destruir las células neoplásicas. De forma similar a lo que ocurre naturalmente por los linfocitos B, los anticuerpos monoclonales

Dra. Florencia InvernizziResidente Medicina Interna. Clínica

Médica 3

Dra. Valentina Mas PortelaAsistente de ClínicaMédica 3

Dra. Lucia SilveraAsistente de Clínica Médica 3

Dra. Paola Sposito GarcíaProf. Adj. Clínica Médica 3












































recubren la superficie de la célula maligna lo que desencadena su destrucción por el sistema inmunitario. (2)

Son monoclonales porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema inmune, es decir, todos los clones proceden de una sola célula madre. (3)

Existen otros anticuerpos monoclonales que se unen a receptores de las células inmunitarias e inhiben el ataque de tejidos del propio organismo incluso las cancerosas. Otros interfieren con la acción de proteínas necesarias para el crecimiento tumoral y su micro-entorno. (3)

Los anticuerpos monoclonales que se adhieren a los receptores del factor de crecimiento de la superficie celular impiden que los receptores del blanco envíen señales que promueven el crecimiento. Pueden también desencadenar la apoptosis y activarel sistema inmunitario para que destruya las células tumorales. (2)

Otro grupo de anticuerpos monoclonales para el cáncer son los inmuno-conjugados o inmunotoxinas. Consisten en un anticuerpo adherido a una sustancia que destruye células, como una toxina de plantas o de bacterias, un fármaco de quimioterapia o una molécula radiactiva. El anticuerpo se inserta en su antígeno específico en la superficie celular y la sustancia destruye la célula. (2)

CitocinasSon proteínas de señalización producidas por los glóbulos blancos. Intervienen en la

regulación de reacciones inmunitarias en la hematopoyesis.

- Interferones. Mejoran la respuesta inmunitaria al activar los glóbulos blancos especialmente los Natural killer y las células dendríticas. También provocan apoptosis celular o inhibición del crecimiento.

- Interleucinas. Existen más de una docena de interleucinas diferentes que interfieren con la capacidad del sistema inmunitario para responder al cáncer.

Factores de crecimiento hematopoyético. Son una clase especial de citocina que existe de manera natural. Se utilizan para contrarrestar efectos secundarios de algunas quimioterapias promoviendo el crecimiento de células que proliferan de manera normal distintas del cáncer (derivadas de una célula madre pluripotencial: eritrocitos, linfocitos y plaquetas). Esto permite que los pacientes puedan continuar con su tratamiento quimioterápico sin necesidad de interrumpir temporalmente o modificar la dosis del fármaco debido a las penias celulares que producen. (2)

Vacunas“La idea de obtener una vacuna contra el cáncer es tan antigua como la propia inmunología,

y se basa en el concepto de inmunovigilancia o vigilancia inmunológica”. (3)

Esta teoría sugiere que una proporción de células relativamente grande se está transformando continuamente en células malignas y que éstas expresan nuevos antígenos no permitiendo que el sistema inmunitario las reconozca y elimine. (3)

La inmunovigilancia propone que la inmunidad mantiene un nivel de inspección de los tejidos propios que le permite detectar, eliminar y recordar los cambios genéticos que dan lugar a los tumores, de manera que éstos no progresen y no se repitan gracias a la memoria inmunitaria. Sin embargo, la inmunovigilancia no es una propiedad establecida del sistema inmunitario sino una teoría. (4)

Los pobres resultados obtenidos hasta el momento vienen dados por la dificultad en aislar los antígenos específicos tumorales. Por ello las líneas actuales de investigación orientan a conseguir la estimulación del sistema inmunitario o la potenciación del mismo. (4)

Están diseñadas para el tratamiento de cáncer establecido. Estas vacunas están actualmente en etapa de prueba en estudios clínicos y algunas están siendo diseñadas para antígenos específicos de tumor lo que requiere ser preparadas individualmente en cada paciente. (2)

Debido a la baja toxicidad que se ha visto con estas vacunas, se han probado en combinación con otras formas de terapia (hormonal, quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas). (2)





















































Terapia del bacilo de Calmette-GuérinFue la primera terapia biológica aprobada por la Food and DrugAdministration. Esta terapia

es una forma debilitada de la bacteria viva de tuberculosis que no causa enfermedad. Se utiliza directamente inyectándose sobre el cáncer (vejiga) provocando una reacción inmunitaria general. No se entiende bien el mecanismo, pero la eficacia se encuentra bien documentada. Se encuentra en estudio para el tratamiento de otros tipos de neoplasias. (2)

Terapia vírica oncolíticaEs una forma experimental de terapia biológica que consiste en la destrucción directa celular.

Los virus infectan las células cancerosas como a las normales, pero tienen poco efecto sobre estas últimas. (2)

Estos pueden ser manipulados genéticamente para que se multipliquen solo en células cancerosas que producen un antígeno específico asociado al cáncer como por ejemplo el HER-2. (2)

Una de las grandes dificultades que presentan es que pueden ser destruidos por el sistema inmunitario del paciente antes de que lleguen a atacar al cáncer. Por lo que se han formulado estrategias como la administración en combinación con fármacos inmunosupresores. Como ejemplo la ciclofosfamida, tiene la función de “esconder” al virus dentro de un envoltorio protector. Actualmente se encuentran en estudios clínicos. (2)

Terapia génicaAún se encuentran en fase experimental, busca introducir segmentos de material genético,

ADN o ARN en células vivas. Se depositan a través de un vector, normalmente un virus ya que estos cuentan con la habilidad única de reconocer células e insertar su material genético en ellas. (2)

Alguno de los métodos que se están ensayando son:

• Reemplazo de gen supresor tumoral alterado

• Bloqueo de expresión de oncogén

• Mejoría de la reacción inmunitaria mediante la producción de citocinas

• Aumentar la sensibilidad a los tratamientos convencionales quimioterapia y radioterapia

• Lograr mayor resistencia a los efectos secundarios en las células sanas hematopoyéticas

Introducción de “genes suicidas” en las células cancerosas y genes que impidan la angiogénesis. (2)

Terapia adoptiva de transferencia de linfocitos TTerapia experimental que busca intensificar la habilidad natural de los linfocitos T. Las células

modificadas en el laboratorio son infundidas en los pacientes luego de que sus propias células de la inmunidad son agotadas por el tratamiento. (2)

Efectos secundarios

Los efectos adversos asociados difieren según el tratamiento. Los efectos secundarios más graves suelen asociarse a algunos tipos específicos de terapias biológicas.

En la siguiente tabla se esquematizan los principales (Tabla 1).

Anticuerpos monoclonales

- Síntomas de gripe

- Anafilaxis

- Citopenias

- Daño multiorgánico.

Citocinas


- Anafilaxis

- Citopenias

- Daño multiorgánico









































Vacunas - Síntomas de gripe

- Anafilaxis

Bacilo de Calmette Guérin


- Anafilaxis

- Síntomas de tracto urinario bajo

- Hematuria

Virus oncolíticos - Síntomas de gripe

- Síndrome de lisis tumoral

Terapia génica


- Cáncer secundario

- Sobreexpresión de genes dañinos

- Transmisión del virus vector a otros individuos o en el ambiente

Fármacos aprobados actualmente por el fondo nacional de recursos

Indicaciones en el cáncer de mamaTrastuzumab: anticuerpo monoclonal humanizado con alta afinidad y especificidad por el

dominio extracelular de HER2.(8)

Cáncer de mama operable.

- adenocarcinoma de mama

- HER2/neu positivo

- axila positiva o negativa cuyo tamaño tumoral sea mayor a 1 cm

- edad menor o igual a 70 años (mayor de 70 individualizar)

- performance status Karnofsky 1-2

Cáncer de mama avanzado.

- Adenocarcinoma

- HER2/neu positivo. Determinación en primario y metástasis si se realizó biopsia.

- enfermedad locoregionalmente ava nzada o diseminada a distancia con confirmación biópsica (si lesión única)

- edad menor o igual a 70 años. Si mayor a 70 individualizar

- no haber recibido quimioterapia previa por enfermdad metastásica

- peformance status Karnosfsy 1-2

Lapatinib:acción dual inhibidora de Erb B1 y Erb B2/HER2. (8)

- adenocarcinoma de mama

- enfermedad metastásica y confirmada por biopsia (si lesión única)

- HER2/neu positivo (en primario y en lesión metastásica si biopsia)

- progresión de la enfermedad metastásica luego de tratamiento con antraciclinas y taxanos durante al menos 2 ciclos y trastuzumab administrado como tratamiento adyuvante

- contraindicación o resistencia para los tratamientos previamente mencionados o intolerancia a los mismos

- Metástasis del sistema nervioso central luego del tratamiento local apropiado(atraviesa barrera hematoencefálica)

performance status Karnofsky 1-2 (5)

Tabla 1: Efectos adversos de las terapias biológicas.(2)


































Indicaciones en el cáncer de pulmón.Erlotinib: agente antineoplásico inhibidor de la tirosin quinasa, inhibidor del receptor de

crecimiento epidérmico (EGFR). (9)

Gefitinib: antineoplásico inhibidor de la tirosin quinasa, inhibidor del receptor del EGFR. (9)

Carcinoma broncopulmonar a células no pequeñas avanzado no epidermoide

- estadio IIIB o IV confirmado

- portadores de mutaciones activadoras del dominio TirosinKinasa del EGFR asociados con buena respuesta al tratamiento planteado e identificadas o confirmadas por método validado

- sin tratamiento sistémico previo (pacientes que al inicio de la cobertura con estos fármacos hayan recibido tratamiento sistémico por su enfermedad avanzada deberán ser valorados de manera individualizada)

- Expectativa de vida mayor a 3 meses

Performance status karnofsky 1-2 (6)

Indicaciones para el cáncer colorectalBevacizumab: anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra el factor

de crecimiento vascular endotelial (VEGF) al que se une determinando la inhibición de la angiogénesis (10)

- cáncer colo-rectal metastásico confirmada con biopsia (si lesión única)

- expectativa de vida mayor a 3 meses

performance status Karnofsky 1-2 (7)

PróstataNo contamos con terapias biológicas aprobadas por el FNR para esta neoplasia.

BIBLIOGRAFIA

1- Danny N Khaki, Neil H. Segal. Modern immunotherapy for the treatment of advanced gastrointestinal cancers. Oncology Journal, Gastrointestinal Cancer. Reviewarticle. January 15, 2016

2- Terapias biológicas para el cáncer. Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud EE. UU. Revisión 12 junio 2013. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/inmunoterapia/hoja-informativa-terapias-biologicas-respuestas

3- Campos L, Carrozzo M, Dell Acqua M, Mendieta M, Milanese P, Viera A. Terapias biológicas, conceptos generales y participación en el esquema de costos global de medicamentos. Monografía. Curso anual de auditoría médica del Hospital Alemán. Pg 3.

4- Reguerio, J.R. Cáncer e inmunidad. Inmnología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

5- Tratamiento sistémico del cáncer de mama con Trastuzumab, Lapatinib y Fulvestrant. Normativa de cobertura del Fondo Nacional de Recursos. Montevideo, Uruguay.Versión setiembre 2015.

6- Tratamiento sistémico del cáncer de pulmón metastásico. Normativa de cobertura del Fondo Nacional de Recursos. Montevideo, Uruguay. Versión noviembre 2011.

7- Tratamiento sistémico del cáncer colo-rectal. Normativa de cobertura del Fondo Nacional de Recursos. Montevideo, Uruguay. Versión octubre 2008.

8- Cáncer de mama. Pautas de oncología médica para el diagnóstico y tratamiento sistémico y seguimiento. Cátedra de Oncología Clínica. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Diciembre 2014. Capítulo 1. pgs. 6-39.

9- Cáncer de pulmón células no pequeñas. Pautas de oncología médica para el diagnóstico y tratamiento sistémico y seguimiento. Cátedra de Oncología Clínica. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Diciembre 2014. Pgs. 42-61.
















































10- Cáncer de próstata. Pautas de oncología médica para el diagnóstico y tratamiento sistémico y seguimiento. Cátedra de Oncología Clínica. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina, Universidad de la República. Diciembre 2014. Pgs. 260-274





Revista Uruguaya de Medicina InternaNormas actualizadas para el envío y aceptación de trabajosAbril 2016Revista Uruguaya de Medicina Interna es el órgano oficial de la Sociedad de Medicina Interna del Uruguay, se trata de una publicación científica independiente, creada con el propósito de difundir la producción científica y conocimiento de calidad.

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Responsabilidadeséticas. Los trabajos que se envían para su evaluación deben haberse elaborado respetando las recomendaciones internacionales sobre investigación clínica (Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial [www.wma.net/e/policy]) y con animales de laboratorio. Consentimiento informado: si se reproducen fotografías o datos de pacientes, éstos no deben ser identificativos del sujeto. En todos los casos, los autores deben haber obtenido el consentimiento informado escrito del paciente que autorice su publicación, reproducción y divulgación. Los autores son responsables de obtener los oportunos permisos para reproducir material (texto, tablas o figuras) publicados previamente. Estos permisos deben solicitarse tanto al autor como a la editorial que ha publicado dicho material

Bibliografía. Requisitos de uniformidad. Estilo Vancouver

Numerar consecutivamente las citas de acuerdo al orden en que se menciona por primera vez en el texto. No más de 40 citas bibliográficas. Las referencias se identificarán mediante números arábigos entre paréntesis. Si son discontinuas separarlas con comas: (2,8,11,19) y las continuas con un guión (5-7) Esta numeración será la que constará siempre en el artículo, vaya o no acompañada del nombre de los autores.

Será un elemento de evaluación las referencias a Bibliografía Nacional.

Se recomienda no citar “abstracts” “resúmenes”, observaciones no publicadas y “comunicaciones pesonales”. El autor debe verificar las referencias con las publicaciones originales.

Las citas deben ser en el idioma original de la referencia, para idiomas de origen no latino citar en inglés utilizando corchetes, seguido de la abreviatura de la lengua original.

Ejemplo: Chinese Society of Nuclear Medicine. [Current situation survey of national nuclear medicine of China in 2010]. Chin. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2010, 30, 428–429. (In Chinese).

a) Artículo de revista:

Autor/es*. Título del artículo. Abreviatura** internacional de la revista. año; volumen (número***): página inicial-final del artículo.

*Si los autores fueran más de seis, se mencionan los seis primeros seguidos de la abreviatura et al.

**Las abreviaturas internacionales de acuerdo al Index Medicus, pueden consultarse en Journals Database de PubMed. Revistas en español en BIREME Revistas Científicas en Salud.

***El número y el mes es optativo si la revista dispone de una paginación continua a lo largo del volumen. Incorporación opcional de número de identificación único de bases de datos en la referencia: La mayoría de bases de datos o documentos electrónicos incorpora un número de identificación unívoco en cada referencia (PubMed: PMID; Cocrhane Library:CD;DOI), que pueden incorporarse a la referencia bibliográfica para su perfecta identificación.

Ejemplos:

Autor individual:

Ruggiero C, Cherubini A, Ble A, Bos AJ, Maggio M, Dixit VD, et al. Uric acid and inflammatory markers. Eur Heart J. 2006; 27: 1174–1181.


Organización o equipo como autor:

Grupo de Trabajo de la Sociedad Española de Cardiología (SEC). Comentarios a la guía ESC 2015 sobre el tratamiento de los síndromes coronarios agudos en pacientes sin elevación persistente del segmento ST. Rev Esp Cardiol; 2015.68(12): 1061-67.

Autoría individual y corporativa:

Bidondo MP, Groisman B, Gili JA, Liascovich R, Barbero P, Pingray V. Grupo de Trabajo RENAC. Estudio de prevalencia y letalidad neonatal en pacientes con anomalías congénitas seleccionadas con datos del Registro Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina. Arch Argent Pediatr; 2015 113(4): 295-302.

Artículos sin autor:

State of aggregation. Nat Neurosci. 2011;14:399.

Artículo de revista en Internet:

Autor/es del artículo. Título del artículo. Nombre de la revista [en línea]* año

[consultado: dd/mm/aaaa]**; volumen (número): [Extensión/páginas]. Disponible en: dirección electrónica.

Ejemplo:

Pippo A, Legnani M, Mérola V, Higgie JR, Silvariño R. Empiema epidural espinal: clínica, diagnóstico y tratamiento a propósito de tres casos. Rev. Méd. Urug. [en línea]. 2015 [consultado: 16/04/2016] ; 31: 289-292. Disponible en:

http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-03902015000400009&lng=es.

b) Libros:

Autor/es. Título del libro. Edición. Lugar de publicación: Editorial; año.

La primera edición no es necesario consignarla. La edición siempre se pone en números arábigos y abreviatura: 2ª ed. Si la obra estuviera compuesta por más de un volumen, debemos citarlo a continuación del título del libro Vol. 3.

Ejemplos:

Autor individual:

Valiño J. Nefrología : una mirada desde la medicina interna. Montevideo: Cuadrado; 2012.

Autor corporativo:

Se consignan en forma desarrollada.

Organización Mundial de la Salud. Asbesto crisotilo. Ginebra: OMS; 2015.

Director(es), compilador(es) como autor:

Nigro S, Amorín D. compiladores. Conductas y trastornos alimentarios. Montevideo : Universidad de la República. Comisión Sectorial de Educación Permanente; 2013. 271 p.

Parte o capítulo de un libro:

Autor/es del capítulo. Título del capítulo. En: Director/Coordinador/Editor del libro. Título del libro. Edición. Lugar de publicación: Editorial; año. página inicial-final del capítulo.

Amorín, D. Aspectos preliminares para el abordaje psicológico de los trastornos de los comportamientos alimentarios. En: Nigro S, Amorín D. compiladores. Conductas y trastornos alimentarios. Montevideo : Universidad de la República. Comisión Sectorial de Educación Permanente; 2013. p. 13-63.

c) Congresos, conferencias y reuniones:

Autor/es de la Comunicación/Ponencia. Título de la Comunicación/Ponencia. En: Título

oficial del Congreso. Lugar de Publicación: Editorial; año. página inicial-final de la

comunicación/ponencia.

Ejemplo:

Misa Jalda R. Pancreatitis aguda: Relato oficial. Congreso Uruguayo de Cirugía, 61. Montevideo; 2010

d) Recursos electrónicos:

CD-ROM

Autor/es. Título [CD-ROM]. Edición. Lugar: Editorial; año.

Ejemplo:

Crestanello C ánepa F, Perrier J, editores. El diagnóstico contemporáneo en cirugía general : principios y práctica [CD-ROM]. Montevideo : Arena, 2005.


e) Monografía:

Autor/es o Director/Coordinador/Editor. Título [en línea]. Edición. Lugar de publicación: Editor; año [consultado: dd/mm/aaaa]. Disponible en: dirección electrónica.

Ejemplo:

Walker HK, Hall WD, Hurst JW, editors.Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations [online]. 3rd edition. Boston: Butterworths; 1990.[16/04/2016]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK201/

f) Sitio web:

Autor/es. Título [sede Web]. Lugar de publicación: Editor; Fecha de publicación [fecha de actualización; fecha de acceso]. Dirección electrónica.

Ejemplo:

Uruguay. Dirección Nacional de Salud. Ministerio de salud Pública [sede Web]. Montevideo: MSP; 2016 [actualizada el 18 de marzo de 2016; consultado 12/04/2016]. Disponible en: http://www.msp.gub.uy/minisite/direcci%C3%B3n-general-de-salud

Parte de una página de un sitio o sede Web:

Título de la página [sede Web]. Lugar de publicación: Editor; Fecha de publicación [fecha

de actualización/revisión; fecha de acceso]. Título de la sección [número de páginas o pantallas]. Disponible en: dirección electrónica.

Ejemplo:

Sociedad de Medicina Interna del Uruguay. Montevideo: SMIU; 2013 [actualizada el 18/03/2016; consultado 12/04/2016]. Historia. Disponible en: http://www.medicinainterna.org.uy/institucional/historia/

g) Base de datos en Internet:

Institución/Autor. Título [base de datos en Internet]*. Lugar de publicación: Editor; Fecha

de creación, [fecha de actualización; fecha de consulta]. Disponible en: dirección electrónica.

Ejemplo:

PubMed [base de datos en Internet]. Bethesda: National Library of Medicine; 1966- [fecha de acceso 14/04/2016]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/

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