Sd Hepatopulmonar

7/25/2019 Sd Hepatopulmonar

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Cmo citar este artculo: Cuadrado A, et al. Sndrome hepatopulmonar. Gastroenterol Hepatol. 2015.http://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2015.02.007

ARTICLE IN PRESS+Model

GASTRO-864; No. of Pages11

Gastroenterol Hepatol. 2015;xxx(xx):xxx---xxx

www.elsevier.es/gastroenterologia

Gastroenterologa y Hepatologa

PROGRESOS EN HEPATOLOGA

Sndrome hepatopulmonar

Antonio Cuadradoa,, Ainhoa Dazb, Paula Iruzubietaa,Jos Ramn Salcinesb y Javier Crespoa

a Servicio deAparato Digestivo, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander, Espanab Servicio deAparato Digestivo, Hospital Comarcal de Laredo, Laredo, Cantabria, Espana

Recibido el 8 de noviembre de 2014; aceptado el 8 de febrero de 2015

PALABRAS CLAVESndromehepatopulmonar;SHP;Ecocardiografa conrealce de contrastede salino;Cirrosis;

Hipoxemia;Trasplante heptico

Resumen El sndrome hepatopulmonar est caracterizado por la existencia de enfermedadheptica, dilatacin vascular pulmonar e hipoxemia arterial. Generalmente se asocia a unacirrosis heptica de cualquier origen aunque se ha descrito en otras enfermedades hepticas,tanto agudas como crnicas, y no siempre asociada a la hipertensin portal. La ecocardiografaconcontrastees el estndar de oro para el diagnstico de las dilataciones vasculares pulmonaresy fundamental por tanto para el diagnstico del sndrome hepatopulmonar. Estas dilatacionesreflejan cambios en la microvascularizacin pulmonar (vasodilatacin, acmulo intravascularde monocitos y angiognesis) e inducen un desequilibrio en la relacin ventilacin/perfusin,

o incluso verdaderos shunts, que finalmente desencadenan la hipoxemia. El sndrome hepato-pulmonar empobrece el pronstico y la calidad de vida de los pacientes y puede determinar lanecesidad de un trasplante heptico que es el nico tratamiento de eficacia demostrada. En elpresente artculo se revisan los principales aspectos etiopatognicos, fisiopatolgicos, clnicosy teraputicos de este sndrome. 2015 Elsevier Espaa, S.L.U. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.

KEY WORDSHepatopulmonarysyndrome;HPS;Contrast

enhancementechocardiography;Cirrhosis;Hypoxemia;Liver transplantation

Heptopulmonary syndrome

Abstract Hepatopulmonary syndrome is characterized by the presence of liver disease, pul-monary vascular dilatations, and arterial hypoxemia. It is usually associatedwith cirrhosis of anyorigin, but has been described in other liver diseases, both acute and chronic, and not always

associated with portal hypertension. The gold standard method to detect pulmonary vasculardilations is contrast enhancement echocardiographywith saline and is essential for the diagnosisof hepatopulmonary syndrome. These dilatations reflect changes in the pulmonary microvascu-lature (vasodilatation, intravascular monocyte accumulation, and angiogenesis) and induce aventilation/perfusion mismatch, or even true intrapulmonary shunts, which eventually trigger

Autor para correspondencia.Correo electrnico: [email protected] (A. Cuadrado).

http://dx.doi.org/10.1016/j.gastrohep.2015.02.0070210-5705/ 2015 Elsevier Espaa, S.L.U. y AEEH y AEG. Todos los derechos reservados.
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hypoxemia. This syndrome worsens patients prognosis and impairs their quality of life and maylead to the need for liver transplantation, which is the only effective and definitive treatment.In this article, we review the etiological, pathophysiological, clinical and therapeutic featuresof this syndrome. 2015 Elsevier Espaa, S.L.U. and AEEH y AEG. All rights reserved.

El sndrome hepatopulmonar (SHP) se describi porprimera vez en 1977 y est caracterizado por una tradaque comprende la existencia de enfermedad heptica,dilatacin vascular pulmonar e hipoxemia arterial1---5. Seasocia con mayor frecuencia a la existencia de cirrosisheptica de cualquier origen aunque se ha descrito en otrasenfermedades hepticas, tanto agudas como crnicas, y nosiempre asociada a la presencia de hipertensin portal2---5.Su presencia empobrece el pronstico y la calidad de vida

de los pacientes y puede determinar la necesidad de untrasplante heptico (TH) que es el nico tratamiento de efi-cacia demostrada para estos pacientes2---7. En los siguientesapartados se realiza una revisin de los principales aspectosetiopatognicos, fisiopatolgicos, clnicos y teraputicos deeste sndrome.

Definicin

El SHP se caracteriza por un defecto en la oxigenacin arte-rial inducida por una dilatacin vascular pulmonar en elcontexto de una enfermedad heptica avanzada y/o hiper-tensin portal2---7. As pues, este sndrome clnico tiene 3componentes: defecto en la oxigenacin, enfermedad hep-tica y dilatacin vascular pulmonar.

La definicin de hipoxemia asociada al SHP se basa en lamedicin de la presin parcial arterial de oxgeno (PaO2) delpaciente en una posicin estandarizada, preferiblemente endecbito y sentado. Sin embargo, la determinacin del gra-diente alvolo-arterial de oxgenoc (PA-aO2) es un mtodoms sensible para detectar defectos de oxigenacin ya quepuede incrementarse anormalmente antes de que la PaO2caiga por debajo de la normalidad (sumedicin compensa losniveles reducidos de dixido de carbono, la hiperventilacin

c Frmula abreviada del clculo del gradiente alveolo-arterial deoxgeno (PA-aO2): PAO2 ---PaO2 = (FiO2 [Patm-PH2O] --- [PaCO2/0,8])--- PaO2 donde PAO2 es la presin parcial alveolar de oxgeno, PaO2es la presin parcial arterial de oxgeno, FiO2es la fraccin de ox-geno inspirado (0,21 respirando aire ambiente), Patm es la presinatmosfrica (760mmHg al nivel del mar), PH2O es la presin parcialdel vapor de agua a la temperatura corporal (47 mmHg a 37C), yPaCO2 es la presin parcial arterial de dixido de carbono; 0,8 esla razn estndar de intercambio gaseoso respiratorio en reposo.El rango normal es de 4 a 8 mmHg. El rango normal para la presinparcial de oxgeno es de 80 a 100 mmHg al nivel del mar, mientras elpaciente respira aire ambiente en reposo. Para pacientes mayoresde65anos, se utiliza un valor de 70 mm Hg para PaO2 y un valorde 20 mmHg para el gradiente alveolo-arterial de oxgeno.

y la alcalosis respiratoria observada habitualmente en lospacientes con enfermedad heptica avanzada). Se ha esta-blecido como consenso para el diagnstico de SHP un lmitemayor o igual a 15mmHg en menores de 65 anos y mayor oigual a 20 en mayores de 65 anos2,5,6. La pulsioximetra parala valoracin de la saturacin arterial de oxgeno (SatO2) estil en el seguimiento de los pacientes con SHP moderadoo severo e incluso puede aportar informacin til ya queuna SatO2 96% excluye una PaO2< 70mmHg8, pero no es lo

suficientemente exacta para reemplazar la informacin queproporciona la gasometra arterial. Por otra parte, hay querecordar que la hipoxemia arterial es comn en el contextode la enfermedad heptica, pudiendo ser de causa multifac-torial (ascitis, hidrotrax heptico, enfermedad pulmonarobstructiva crnica en pacientes con alcoholismo crnico,etc.)4,9. Es caracterstica del SHP una respuesta completade la PaO2 hasta 300mmHg a un flujo de O2 del 100%10,excepto en los casos en los que existen comunicacionesarteriovenosas (SHP tipo II; ver apartado Diagnstico), y enalgunos casos graves o muy graves debido a los cambiosen la pared del vaso que alteran la difusin11,12. Ya que,como se acaba de comentar, los pacientes con enferme-

dad heptica avanzada hiperventilan, es frecuente observarhipocapnia (PaCO2< 35mmHg) y alcalosis respiratoria. Porel contrario, no se observa nunca retencin de dixido decarbono.

El componente vascular incluye la dilatacin de capilarespulmonares difusa o localizada y, menos frecuentemente,la presencia de comunicaciones arteriovenosas pleurales ypulmonares e incluso verdaderas anastomosis venosasportopulmonares4,13. Sin embargo, la dilatacin de vasoscapilares en regiones alveolares es un prerrequisito y el prin-cipal rasgo distintivo fisiopatolgico de la desoxigenacinarterial en el SHP, tanto en humanos como en modelos expe-rimentales. Como se describe ms adelante, la realizacinde una ecocardiografa con realce de contraste (ECC) con

salino (agitado para producir microburbujas de >10m dedimetro) constituye el mtodo ms prctico para detectaruna dilatacin vascular pulmonar y es considerado como elprincipal mtodo de cribado y de diagnstico2,14. La gamma-grafa pulmonar con macroagregados de albmina marcadoscon 99mTc (MA) es un mtodo alternativo, ms especficopero menos sensible15.

El tercer componente de la trada que define al SHPes la existencia de una enfermedad heptica. El SHP apa-rece en el seno de una enfermedad heptica, tanto agudacomo crnica, principalmente en la cirrosis heptica, laenfermedad heptica que ms frecuentemente se asocia aeste sndrome2---7. El hecho de que el SHP pueda ocurrir en
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Sndrome hepatopulmonar 3

el seno de enfermedades hepticas agudas y en hepatitiscrnicas no cirrticas, demuestra que la hipertensin por-tal puede no estar presente en todos los casos2,9,10. Puedeocurrir con cualquier grado de enfermedad heptica desdeuna enfermedad heptica crnica compensada sin cirrosisa una hipertensin portal no cirrtica o cirrosis, habin-dose descrito tambin en el fallo heptico agudo16---18. Sinembargo, aunque no se requiere la existencia de hiperten-

sin portal (HTP) para que el SHP se manifieste, la mayorade los casos de SHP se asocian con signos clnicos de HTPcirrtica o no cirrtica (ej. varices esofgicas, esplenome-galia o ascitis)2---7. La etiologa de la enfermedad heptica noparece tener importancia como causante de la vasodilata-cin pulmonar, y se ve asociada a trastornos de naturalezadiferente: adems de la cirrosis heptica se ha visto aso-ciada a hepatitis granulomatosa, sndrome de Budd-Chiari,hepatitis fulminante y hepatitis isqumica. Por otra parte,no parece existir una relacin clara entre la presencia o gra-vedad del SHP y la gravedad de la enfermedad hepticavalorada por la clasificacin de Child-Turcotte-Pugh o porel ndice MELD (Model of End-Stage Liver Disease). Aunquese ha comunicado sobre todo en pacientes con enferme-dad heptica gravemente descompensada, principalmenteen estadio C de Child (realmente el grupo donde se rea-liza un cribado ms intenso), tambin se ha observado enpacientes con Child A y B14,19.

Epidemiologa

El SHP se observa principalmente en pacientes de medianaedad (generalmente diagnosticado en la sexta dcada dela vida) sin diferencia entre sexos aunque tambin puedeverse en ninos. La prevalencia del SHP vara entre las series,segn los criterios y los mtodos diagnsticos utilizados y lapoblacin estudiada, entre el 4 y el 44%2,20---22. En pacien-

tes con cirrosis, la prevalencia media de SHP es del 15%,dependiendo del valor de corte para la PaO2 utilizado paradefinir esta entidad y/o del medio de clculo del PA-aO2.En enfermedades hepticas raras se desconoce la prevalen-cia pero se estima que debe de ser muy baja a tenor dela incidencia de estas enfermedades. En hepatitis crnicasvirales, con o sin cirrosis, la prevalencia se ha situado alre-dedor del 10%. En pacientes candidatos a TH, la prevalenciaes elevada (18-30%)8,22,23 e incluso mayor en pacientes conel sndrome de Budd-Chiari21. El SHP suele ser un procesoinfradiagnosticado, debido principalmente a la coexisten-cia de enfermedad heptica (por lo general, cirrosis) queconlleva una alteracin fisiopatolgica pulmonar capaz de

justificar los trastornos de oxigenacin y la sensacin dis-neica que presentan algunos de estos pacientes, as comoal desconocimiento general de una entidad poco estudiada,con fisiopatologa compleja y criterios diagnsticos disper-sos hasta la actualidad, incluso para ambientes mdicosespecializados. Para reducir la variabilidad y establecer unconsenso en cuanto al diagnstico, un comit de exper-tos, la Task Force on Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders(TFPHVD) de la European Respiratory Society ha propuestoun algoritmo para el diagnstico y el manejo del SHP quees la base sobre la que distintos grupos trabajan con laintroduccin de alguna variante tal y como se comenta msadelante2,5,6.

Fisiopatologa y etiopatogenia

La causa de la hipoxemia en el SHP es la marcada dilatacinde los vasos precapilares y poscapilares junto con un incre-mento en el nmero de vasos dilatados. Adems, se puedenobservar algunas comunicaciones arteriovenosas pulmona-res y pleurales (shunts) y anastomosis portopulmonares2,13.Todo ello, permite que la sangre venosa hipooxigenada pase

rpidamente a las venas pulmonares, con la consiguientedisminucin de la oxigenacin de la sangre arterial13. Lostres mecanismos intrapulmonares causantes de la hipo-xemia en el SHP son: a) el desequilibrio de la relacinventilacin/perfusin causado por la existencia de alvoloshiperperfundidos; b) el cortocircuito o shunt intrapulmonarcausado por reas de desequilibrio de ventilacin/perfusinextrema, o incluso la existencia de verdaderas fstulasarteriovenosas intrapulmonares documentadas en escasosestudios en autopsias, y c) el fracaso de la disminucin dela difusin de oxgeno al tener que recorrer las molcu-las de oxgeno un espacio ampliado por la vasodilatacinpulmonar (defecto de la difusin-perfusin)4. Adems, un

estado de circulacin hiperdinmica puede condicionar unacirculacin pulmonar ms rpida, que puede dificultar elintercambio gaseoso. Los estadios iniciales y leves delSHP, caracterizados solo por un PA-aO2 aumentado o unaPaO2 entre 60 y 80mmHg mientras el paciente respira aireambiente, estn causados principalmente por un desequili-brio en la relacin ventilacin-perfusin con o sin un shuntmodesto (< 10%). Este parece ser el principal mecanismode hipoxemia en el SHP lo cual est apoyado por la mejo-ra en la PaO2 en la mayora de los pacientes con oxgenoal 100%. En los estadios ms avanzados del SHP grave (ej.PaO2


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Vasodilatacin

ET-1

TNF-Monocito

iNOS

eNOS

ON

CO

p-AKT/p-ERK

Clula endotelial

HO-1VEGF A

ETb R

Translocacin bacteriana

Angiognesis

SHP

Dao heptico

HTP

Figura 1 Modelo conceptual de la patognesis del SHP. Durante el desarrollo del SHP, se producen una serie de alteraciones,directa e indirectamente relacionadas con el dano heptico y la hipertensin portal (HTP), que resultan en la produccin o liberacinde mediadores en la circulacin venosa, a cuyo nivel influyen en la microcirculacin pulmonar. Una expresin aumentada de losreceptores pulmonares endoteliales ETBy un aumento en la produccin y liberacin heptica de ET-1 contribuyen a un incrementoen la expresin de eNOS y en la produccin de xido ntrico (ON) en el endotelio microvascular durante la iniciacin del SHP.La acumulacin intravascular de clulas macrfago-like mediada por el factor de necrosis tumoral (TNF) tambin ocurre tras laligadura crnica del conducto biliar comn (LCBC). Se produce un incremento de la expresin de la Haem oxigenasa (HO)-1 y lasintetasa inducible del ON (iNOS) en estas clulas lo que tambin contribuye a la progresin del SHP.eNOS: xido ntrico sintetasa endotelial; ET-1: endotelina 1; ETbR: receptor b de la endotelina; HO-1: hemo-oxigenasa 1; iNOS:xido ntrico sintetasa inducible; OC: monxido de carbono; SHP: sndrome hepatopulmonar; TNF: factor de necrosis tumoral alfa;VEGF-A: factor de crecimiento endotelial vascular A.

pulmones, medido en el aire espirado, que se corrige tras el

TH36

. Sin embargo, el mecanismo del incremento de la pro-duccin endgena de ON y su relacin con la presencia deHTP, la circulacin hiperdinmica y el grado de dano hep-tico es an desconocido. Por otra parte, el uso de inhibidoresdel xido ntrico en el tratamiento del SHP ha producidoresultados discrepantes4. En el modelo de LCBC se ha demos-trado un aumento en la expresin de la sintetasa del xidontrico, tanto de la forma inducible (iNOS, en macrfagos)como de la constitutiva endotelial (eNOS) como origen delincremento en la produccin del ON pulmonar28. Tambin seha demostrado que ligeros aumentos de la produccin hep-tica y liberacin de pequenas cantidades de endotelina-1 esuno de los mecanismos que desencadenan un incremento enla produccin de eNOS y vasodilatacin tras la LCBC34. Esto

se asocia a un incremento selectivo de la expresin de losreceptores B de la endotelina-1 (ETB) a nivel vascular pul-monar en la cirrosis y HTP, que finalmente contribuyen a laproduccin aumentada de ON29 (fig. 1).

Por otra parte, se han observado aumentos de la eNOSy la iNOS as como un aumento de los macrfagos en ellecho intravascular pulmonar en respuesta a incrementosdel factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), resultado dela frecuente translocacin bacteriana30,31. El papel del TNF- se ha sugerido en modelos experimentales en los cualesse evit la aparicin del SHP con pentoxifilina, un inhibidorde la produccin del TNF-37. Por otra parte, la administra-cin de antibiticos como el norfloxacino como tratamiento

tras la LCBC reduce la acumulacin de macrfagos y norma-

liza la iNOS pero no la eNOS, lo que apoya el papel de latranslocacin bacteriana en la acumulacin de macrfagosa nivel pulmonar y su contribucin a la dilatacin venosaintrapulmonar30. La endotelina-1, adems de incrementarla activacin de la eNOS, contribuye a la acumulacin demonocitos a travs de la sobreexpresin de endotelina B enel endotelio vascular pulmonar. La translocacin bacterianay la endotoxinemia tambin contribuyen a la acumulacinde macrfagos en la microvascularizacin pulmonar. La acti-vacin endotelial de la citokina fractalkina (CX3CL1) en elpulmn puede ser una va comn para la adherencia de losmonocitos en la microcirculacin pulmonar30---32. Los mono-citos expresan iNOS y tambin producen heme oxigenasa-1lo que conduce a un incremento en la produccin de CO y,

por lo tanto, a un aumento de la vasodilatacin35.Ms recientemente, se ha reconocido que la angiognesis

pulmonar contribuye a jugar un papel importante en las alte-raciones vasculares del SHP experimental32,33. Los monocitosde la microvascularizacin pulmonar producen factores decrecimiento como el VEGF-A (factor A de crecimiento vas-cular endotelial) que contribuye a la angiognesis mediantela activacin de vas de senalizacin que incluyen Akt y ERKen las clulas endoteliales6. La senalizacin mediada porCX3CL1/CX3CR1 contribuye al acmulo de monocitos y laangiognesis.

Finalmente, se ha observado que algunos polimorfis-mos de nucletido nico (SNP) en genes involucrados en la


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regulacin de la angiognesis estn asociados al riesgo deSHP en cirrticos38. Concretamente, Roberts et al. lleva-ron a cabo un estudio de casos y controles sobre 59 casoscon SHP diagnosticado con los criterios ya conocidos y 126controles en los que se realiz un genotipado de 1086 SNPen 94 genes candidatos involucrados en la regulacin dela angiognesis. Encontraron una asociacin de estos poli-morfismos con el riesgo de desarrollar SHP. En resumen,

encontraron 42 SNP en 21 genes que estaban significativa-mente asociados al SHP tras los ajustes por raza y tabaco.Ocho genes tuvieron al menos 2 SNP asociados con la enfer-medad: CAV3, ENG, NOX4, ESR2, VWF, RUNX1, COL18A1 yTIE1. Por ejemplo, rs4837192 en CAV3mostr una odds ratiode 2,75 (IC95% 1,65-4,6) y el rs4837192 en ENG mostr unaodds ratio de 0,35 (IC95% 0,14-0,89). Adems, la variacinen CAV3 y RUNX1 se asoci con el SHP.

Clnica

Las manifestaciones clnicas del SHP dependen de la inten-sidad del trastorno gaseoso. En estadios leves los pacientes

no suelen presentar disnea y predominan la astenia yotras manifestaciones de la enfermedad heptica. La disneadurante el ejercicio fsico, en reposo o en ambas situa-ciones, constituye el sntoma predominante, generalmentedespus de anos de enfermedad heptica y en estadios avan-zados del SHP2---7. No se trata de un sntoma especfico ypuede encontrarse con frecuencia en estos pacientes debidoa distintas complicaciones hepticas como la anemia, laascitis y retencin lquida o la debilidad muscular. Aunqueno hay sntomas o signos patognomnicos del SHP, la presen-cia de aranas vasculares, acropaquias, cianosis e hipoxemiasevera (< 60mmHg) sugieren con fuerza un SHP39. Tambines caracterstica la presencia de ortodeoxia (cada de un5% o ms de 4mmHg en la PaO2 cuando el paciente cam-

bia de la posicin decbito supina al ortostatismo) lo cualse traduce en una mayor disnea (platipnea) relacionada conun desequilibrio de la ventilacin-perfusin. Aunque no esespecfico del SHP, representa un mayor grado de vasodila-tacin pulmonar. Diversos estudios sitan la prevalencia deeste sntoma en pacientes con SHP en un 25%40; sin embargo,en un reciente estudio23 se observa que la presencia de laortodeoxia es similar en los pacientes con y sin SHP (30,4vs. 32,9%), sin diferencias estadsticamente significativassobre unamuestra de 199 pacientes. En cualquier caso, estasmanifestaciones clnicas clsicas del SHP no son patogno-mnicas y guardan una pobre correlacin con la severidadde la enfermedad heptica de manera que, aunque se han

descrito principalmente en pacientes con cirrosis Child C,tambin se han observado en pacientes con cirrosis estadioChild A o B19,41.

Diagnstico

Pruebas diagnsticas

Las herramientas disponibles para el diagnstico del compo-nente vascular del SHP son principalmente la ECC y la MA.La gasometra arterial nos permitir definir el componentede hipoxemia tal y como se ha definido con anterioridad.Adems, nos permitir evaluar la gravedad del SHP segn

Tabla 1 Niveles de gravedad del sndrome hepatopulmonar(SHP) segn el grado de hipoxemia. En todos los casos elgradiente alvlolo-arterial de oxgeno (PA-aO2), parmetroms sensible para detectar la hipoxemia, para el diagnsticode SHP es 15mmHg (para adultos menores de 65 anos) y 20mmHg en adultos mayores de 65 anos (ver texto)

Nivel de gravedad Hipoxemia

Leve Presin parcial de oxgeno 80mmHg

Moderado Presin parcial de oxgeno 60mmHg y< 80mmHg

Grave Presin parcial de oxgeno 50mmHg y< 60mmHg

Muy grave Presin parcial deoxgeno < 50mmHg

el grado de hipoxemia, siempre con un PA-aO2 15mmHg( 20mmHg en mayores de 65 anos), (tabla 1). Anterior-mente se ha descrito el papel de la pulsioximetra en eldiagnstico y cribado del SHP.

La realizacin de una ECC con salino constituye el mtodoms prctico para detectar una dilatacin vascular pul-monar. Este mtodo cualitativo es ms sensible y menosinvasivo, aunque menos especfico para el diagnstico delSHP que la MA2---7. Actualmente se considera la ECC elestndar de oro para el diagnstico de las dilataciones vas-culares pulmonares en el SHP y es el mtodo de cribadocualitativo4,14. Tras la administracin de salino agitado a tra-vs de una vena perifrica del brazo, la existencia de unaopacidad de la aurcula izquierda dentro de 3 a 6 ciclos car-diacos despus de la opacidad de la aurcula derecha indicael paso de microburbujas a travs de un rbol vascular anor-

malmente dilatado; las microburbujas no pasan a travs delos capilares normales cuyo dimetro normal vara en unrango entre 8-15m por lo que solo son visibles en las cavi-dades derechas. En el SHP las burbujas pasan a travs delos capilares pulmonares dilatados, alcanzan la circulacingeneral y son tambin visibles en las cavidades izquierdasdel corazn (cortocircuito derecha-izquierda). Este mtodopresenta algunas interrogantes como son el significado de laaparicin del eco con contraste en la aurcula izquierda msall del sexto latido, y por otro lado, el que hasta un 11-47%de los pacientes con cirrosis (con o sin SHP asociado) pue-den presentar una ECC positiva, sin que tengan un PA-aO2elevado ni hipoxemia2,14,39. Estos pacientes pueden repre-sentar una forma larvada o silente de SHP cuya evolucin esdesconocida4.

La MA se basa en que las molculas de albmina mar-cadas 99mTc, al tener un tamano 4 veces mayor que elcapilar pulmonar en condiciones normales quedan atrapa-das en el lecho capilar pulmonar. La relacin de cuentasradiactivas entre el pulmn y un rgano de circulacin esta-ble como el cerebro permite diagnosticar la existencia devasodilatacin pulmonar: Una captacin cerebral superioral 6% es indicativa de una dilatacin vascular pulmonar yse observa en todos los casos de SHP con PaO2< 60mmHg;este lmite presenta una sensibilidad del 84% y una especi-ficidad del 100% en el diagnstico del SHP15. Por otra parte,esta tcnica permite cuantificar el grado de cortocircuito


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intrapulmonar y no se ve afectado por otras enfermedadesrespiratorias asociadas. Su principal aplicacin es la de cuan-tificar el grado de shunt y determinar que la hipoxemia sedebe principalmente al SHP cuando coexisten una dilata-cin vascular pulmonar y otras enfermedades respiratoriasque contribuyen a la alteracin de la oxigenacin arterial(PaO2 60mmHg) si la captacin cerebral es mayor al 6%11;por ltimo, de cara al pronstico, una captacin cerebral

20% en pacientes con SHP grave (PaO2 50mmHg) prediceuna elevada mortalidad postrasplante12. La mayor desven-taja de la MA es su incapacidad para diferenciar entredilataciones venosas intrapulmonares y verdaderas comu-nicaciones intracardiacas. Por el contrario, la ECC permitediferenciar si el cortocircuito es intrapulmonar o intracar-diaco mediante la observacin del momento del paso demicroburbujas: si es precoz (< 3 ciclos cardiacos) indicaracortocircuito intracardiaco, mientras que si es tardo (entre3 y 6 ciclos cardiacos tras la inyeccin), es diagnstico decortocircuito intrapulmonar. Otro mtodo que permite estadiferenciacin es la ecocardiografa transesofgica realzadacon contraste que identifica directamente el septo interau-ricular, la posible existencia de un shunt derecha-izquierda,y muestra directamente el paso de microburbujas hacia laaurcula izquierda a travs de un defecto del septo42. Esteltimo mtodo puede aumentar la sensibilidad en casos deduda con el ECC.

No obstante, ninguno de los mtodos es vlido paradiferenciar entre comunicaciones arteriovenosas discretas(SHP tipo II) y dilataciones precapilares y capilares difu-sas (SHP tipo I); las primeras son anatmicamente establesy pueden no regresar tras el trasplante causando hipoxe-mia persistente postrasplante5. Esta distincin se puedehacer mediante una angiografa pulmonar. La angiografa,no obstante, tiene un papel restringido y no se consideraen la actualidad una herramienta necesaria para el diag-

nstico. En el SHP, la angiografa solo debera realizarsecuando la hipoxemia es severa (ej. PaO2< 60mmHg), res-ponde mal a la administracin de oxgeno al 100%, y cuandohay una sospecha alta mediante TAC torcica de la existen-cia de comunicaciones arteriovenosas directas susceptiblesde embolizacin5. La TAC de alta resolucin torcica puedeproporcionar informacin sobre la forma y distribucin delos vasos pulmonares pero su exactitud diagnstica no estsuficientemente establecida.

En cuanto a las pruebas de funcin respiratoria (PFR),tanto los volmenes estticos pulmonares como los resulta-dos de la espirometra forzada estn de forma caractersticadentro de los valores normales en el SHP, siempre y cuandono haya otra comorbilidad pulmonar2---7. La capacidad de

difusin del monxido de carbono (DLCO) es el nico test defuncin pulmonar rutinario anormal de forma consistente enel SHP pero no es especfico y no se recomienda como herra-mienta diagnstica ni de cribado39. No se precisa la biopsiapulmonar para el diagnstico ya que las dilataciones vas-culares intrapulmonares no se detectan de forma fiable enmuestras tisulares.

Recientemente se ha propuesto la medicin de los nivelessricos en sangre perifrica del antgeno del factor de VonWillebrand (Ag-FvW), un marcador de disfuncin endotelial,como mtodo de cribado del SHP43. Estos investigadoresobservaron en una cohorte de 125 pacientes con cirrosiscompensada que los niveles de Ag-FvW aparecan elevados

en pacientes con SHP frente a pacientes sin SHP, y esto secorrelacionaba con el defecto de la oxigenacin. En dichoestudio, se observaba tambin que el rea bajo la curva delAg-FvW era significativamente ms predictivo para estadiosleves moderados del SHP en comparacin con la SatO2. Sinduda se trata de una herramienta cuya utilidad debe serratificada en futuros estudios.

Estrategias de diagnstico

Segn la Task Force on Pulmonary-Hepatic Vascular Disordersanteriormente mencionada, todo paciente con enfermedadheptica, con un PA-aO2 incrementado para su edad, con osin hipoxemia y con una ECC positiva debe considerarse afec-tado de SHP2,5. La existencia de otra enfermedad intrnsecapulmonar no excluye el diagnstico aunque ser necesarioevaluar la contribucin del SHP a la hipoxemia del paciente.

Este organismo recomienda, particularmente para todoslos pacientes candidatos a TH y para los pacientes con enfer-medad heptica con disnea o sntomas compatibles, llevar acabo un algoritmo diagnstico para detectar y tratar el SHP.En las guas del ano 20042 proponen la realizacin de unagasometra arterial incluyendo el clculo del PA-aO2. Si seconfirma un PA-aO2 15mmHg, con o sin hipoxemia, se deberealizar una ECC y una batera completa de PFR incluyendouna espirometra forzada con respuesta broncodilatadora,clculo de volmenes estticos y DLCO. Una ECC negativaexcluye el diagnstico de SHP mientras que una ECC posi-tiva establece el diagnstico del SHP independientementede la presencia o ausencia de una enfermedad cardiopul-monar intrnseca. En una revisin posterior publicada en elano 20125 se propone comenzar directamente con una ECCen la poblacin referida siguiendo el algoritmo diagnsticoexpuesto en la figura 2. Este algoritmo est basado en los

protocolos de TH de la Clnica Mayo y las recomendacionesde la Sociedad Europea de Neumologa5. Una ECC negativadescarta el diagnstico mientras una ECC positiva obliga ala realizacin de una gasometra arterial para determinarel PA-aO2. Si este es menor a 20mmHg, se debe realizaruna gasometra anual para hacer un seguimiento despis-taje del SHP en la evolucin. En el caso de un gradiente 20mmHg, se confirma el SHP y se procede a caracterizarloen cuanto a la gravedad segn el grado de hipoxemia. Siexiste clnica respiratoria y/o alteraciones en la oxigenacingasomtrica (hipoxemia y/o alteracin en el gradiente A-a),se debe adems realizar un estudio apropiado de despis-taje de una enfermedad respiratoria mediante la realizacinde unas PFR, radiografa de trax y, preferentemente deuna TAC torcica de alta resolucin independientemente.De forma complementaria se puede calcular el ndice deperfusinmediante una MA para estimar el grado de vasodi-latacin pulmonar y el pronstico tras el trasplante; adems,como se ha comentado, esta prueba es til para confirmarque la causa de la hipoxemia es el SHP cuando tambinexiste otra enfermedad pulmonar. Finalmente, se estableceun algoritmo de manejo teraputico segn la gravedad delSHP (tabla 1 y fig. 2).

En los ltimos anos, la pulsioximetra para la medicin dela SatO2 ha emergido como un mtodo asequible, de bajocoste y fiable para el cribado del SHP en pacientes cirrti-cos ya que permite diagnosticar un grado moderado del SHP


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No

No SHP

Seguimiento cada 6-12

Negativo

Positivo

S

vMA

Valorar realizar una angiografa para

descartar SHP tipo 2

Oxigenoterapia

valorar TH

Evaluar la hipoxemia

durante el ejercicio

derivar a un centro de

referencia de TH

SHP

Evaluar la respuesta

de la P aO2a un flujo

de O2al 100%

Descartar enfermedades

Pulmonares (PFR/TAC)

Gasometria arterialP A-a O2 20 Enfermedad pulmonar y

P A-a O2 20

PO2 80 PO2 60- < 80 PO2 50- < 60 PO2< 50

PaO2< 300

#ECC

Candidatos a trasplante heptico o

sospecha clinica de SHP

Figura 2 Algoritmo para el cribado y manejo teraputico del sndrome hepatopulmonar propuesto por Porres-Aguilar et al.ECC: ecocardiografacon realce de contraste; MA: gammagrafa con macroagregados de albmina marcados con 99mTc; P A-aO2:gradiente alvolo-arterial de oxgeno; Pa O2: presin arterial de oxgeno; PFR: pruebas de funcin respiratoria; TAC: tomografaaxial computarizada; TH: trasplante heptico; #: si existe duda sobre un defecto del septo auricular, se recomienda un ecocardiotransesofgico.Fuente: Porres-Aguilar et al.5.

con una buena sensibilidad y especificidad (si la Sat O2 es 94% se pueden detectar pacientes con SHP con una PaO2


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8 A. Cuadrado et al

Tabla 2 Diagnstico diferencial de la disnea en pacientescon cirrosis

Enfermedades cardiopulmonares intrnsecas

Fallo cardaco congestivoEnfermedad pulmonar obstructiva crnica(EPOC)/asma/enfermedades pulmonares restrictivas

Complicaciones de la cirrosis/hipertensinportal (HTP)

AscitisHidrotrax hepticoAnemiaDebilidad muscular

Complicacionespulmonares de enfermedades especficas

Dficit Alfa 1 antitripsina: enfisema panacinarFibrosis qustica: bronquiectasiasCirrosis biliar primaria: alveolitis fibrosante, hemorragiay/o granulomas pulmonaresSarcoidosis: enfermedad pulmonar intersticial,hipertensin pulmonar

Complicaciones vascularespulmonares de la cirrosis

Sndrome hepatopulmonarHipertensin portopulmonar

originar hipoxemia y que a menudo se confunden con elSHP. Concretamente, la hipertensin portopulmonar con-siste en una obstruccin al flujo en el lecho arterial pulmonarcausada por vasoconstriccin y proliferacin del endoteliovascular y del msculo liso que incrementa las resis-tencias vasculares pulmonares causando hipoxemia, fallocardiaco derecho y muerte46. Finalmente, en el diagns-tico diferencial de los trastornos vasculares pulmonaresasociados a enfermedades hepticas tambin se encontra-ran la teleangiectasia hereditaria hemorrgica (sndromede Rendu-Osler-Weber) y las anastomosis cavopulmonaresdespus de intervenciones por cardiopatas congnitas quepueden remedar un SHP5,17.

Sin embargo, la combinacin de una desoxigenacin arte-rial, dilataciones vasculares intrapulmonares y enfermedadheptica es tan particular y nico que sostiene el diagnsticode SHP incluso en presencia de enfermedades crnicas car-diorrespiratorias como la enfermedad pulmonar obstructivacrnica, asma bronquial o la fibrosis idioptica pulmonar, lascuales pueden tambin causar o agravar las alteraciones enel intercambio de gases2. No obstante, en presencia de unaenfermedad pulmonar concomitante y de una desoxigena-cin puesta de manifiesto por una alteracin del PA-aO2 o

una hipoxemia, dilataciones vasculares y enfermedad hep-tica, se puede recurrir a la realizacin de una MA con el finde determinar si la alteracin gasomtrica es debida al SHP5;esta prueba permite adems cuantificar el shunt intrapulmo-nar y dar informacin de cara al pronstico. En la tabla 2 seresumen el diagnstico diferencial de la disnea en pacientescirrticos.

Pronstico, evolucin y tratamiento

Adems de empeorar la calidad de vida, se ha observadoque el SHP conlleva un incremento de la mortalidad, salvoen los casos leves y moderados, cuando se realiza un cribado

sistemtico en los candidatos a TH20---23. Se han comunicadotasas de mortalidad a 2,5 anos de 40-60%, con un incrementode la mortalidad de ms del doble frente a pacientes sinSHP tras ajustar por el MELD y TH5. El grado de hipoxemia,que se ha estimado progresa a un ritmo de 5mmHg/ano,se relaciona con la mortalidad21. Aunque se ha observadoun aumento de la mortalidad por accidente cerebrovascu-lar, probablemente relacionado con embolismo paradjico,

no existen causas especficas de mortalidad ligadas al SHPque sean independientes de la progresin de la enfermedadheptica y las complicaciones de la HTP5---7.

En la actualidad no existe un tratamiento mdico efec-tivo para el SHP siendo el TH el nico tratamiento eficaz5---7.En cuanto a la terapia farmacolgica, se han comunicadopequenos estudios no controlados utilizando distintas cla-ses de frmacos dirigidos a distintos mecanismos implicadosen la fisiopatogenia tanto de la HTP como del propioSHP. As, se han comunicado casos aislados o pequenasseries de pacientes tratados con anlogos de somatosta-tina, beta-bloqueantes, inhibidores de la ciclooxigenasa,indometacina, glucocorticoides, inmunosupresores como la

ciclofosfamida, mofetil micofenolato (con accin inhibidorade la angiognesis y de la produccin de ON), pentoxifi-lina (con accin anti-TNF), inhibidores del ON, ON inhalado,vasoconstrictores pulmonares (almitrina), antibiticos parareducir la translocacin bacteriana intestinal2,47---62. Ningunode estos estudios ha podido demostrar eficacia en cuantoa la mejora en la oxigenacin ni en la vasodilatacin pul-monar probablemente influenciado por el diseno de losestudios y su pequeno tamano muestral. Tambin se haestudiado el ajo, al cual se atribuyen propiedades vasodila-tadoras que pueden redistribuir el flujo pulmonarmejorandoel desequilibrio V/Q. Concretamente, en un ensayo clnicodoble-ciego, controlado con placebo, las cpsulas de aceitede ajo se asociaron con una mejora significativa de la oxi-

genacin junto a una resolucin del SHP en el 67 frente al5% con placebo63; sin embargo, el estudio se realiz sobreun pequeno nmero de pacientes (20 pacientes por brazo) yel grupo placebo present una mejora de 5mmHg al ano enlugar de una esperada reduccin de esa misma magnitud.Por todo ello, se precisan ensayos clnicos aleatorizados ycontrolados con placebo, bien disenados y con suficientepotencia estadstica para investigar estas u otras nuevasdianas teraputicas en esta patologa.

En cuanto a las medidas no farmacolgicas, la oxige-noterapia mejora la clnica de estos pacientes y debeadministrarse cuando la PaO2 cae por debajo de 60mmHgya que la hipoxemia crnica per se puede contribuir a lamortalidad por SHP6. La utilizacin de una comunicacinportosistmica intraheptica transyugular (TIPS en sus siglasen ingls) en el SHP se ha comunicado en algunas serieshabiendo obtenido resultados discordantes, por lo que debeconsiderarse an una tcnica en investigacin sin que pue-dan establecerse recomendaciones en la actualidad basadasen los datos limitados disponibles6,64.

En la actualidad, el TH representa la mejor opcin tera-putica para los pacientes con SHP e hipoxemia severa20---22.Segn los datos de un estudio reciente, en estos pacientesla supervivencia en lista de espera de TH no difiere de lasupervivencia de los pacientes cirrticos sin SHP aunqueestos resultados pueden estar influenciados por la gravedadde los casos incluidos y el tiempo medio de espera en


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lista23. La mortalidad en los primeros 6 meses pos-TH, enpacientes con SHP oscila entre 21-33% segn diferentesestudios12,21,23,65 no existiendo diferencias en las tasas demortalidad pos-TH a largo plazo entre pacientes con SHP ysin SHP21,23. El TH es el nico mtodo eficaz de tratamientocapaz de revertir permanentemente la hipoxia del SHPy de conducir a la resolucin completa del SHP en lamayora de los supervivientes23,65. El grado de mejora de la

oxigenacin arterial es variable, ocurriendo entre meses yanos despus del TH y variando segn el grado de hipoxemiapretrasplante. En este sentido, el trabajo ms completo ycon mayor nmero de pacientes publicado hasta la fecha23,observ que las anormalidades del SHP generalmente seresuelven en ms del 95% de los pacientes a los 6 mesespostrasplante y en el 100% de los pacientes al ano. Elnico parmetro que se ha observado que puede persistiralterado ms all del ano, e incluso, que puede no corregirsea largo plazo tras el TH, es la DLCO23,66, aunque no existeuna teora demostrada que explique esta anormalidad.

Debido al empeoramiento del pronstico originado porel SHP y su respuesta al trasplante, en EE. UU. estos

pacientes se priorizan mediante el sistema MELD segn elgrado de hipoxemia recibiendo puntos anadidos. As, desde2007, la United Network for Organ Sharing estableci unapriorizacin con una puntuacin de 22 para los pacientescon SHP e hipoxemia severa (PaO2< 60mmHg) anadiendopuntos cada 3 meses6,7. En el estudio retrospectivo msamplio que ha analizado los resultados de esta actuacin seobserv una mejora de la supervivencia a los 5 anos por estaindicacin, del 67% en la era pre-MELD hasta el 88% en laera pos-MELD, siendo esta ltima similar a la alcanzada paraotras indicaciones en la era pos-MELD67. Sin embargo, losresultados de un reciente estudio retrospectivo que evalael impacto de las polticas de priorizacin en este tipo depacientes cuestionan esta poltica que podra priorizar

de manera excesiva a los pacientes con SHP frente a los queno tienen SHP por lo que est siendo revisada por la UnitedNetwork for Organ Sharing68. La Sociedad Espanola de Tras-plante Heptico ha difundido el pasado ano un documentode consenso sobre las excepciones al modelo MELD en lapriorizacin del trasplante heptico considerando al SHPdentro de estas excepciones69. Concretamente, el grupo deconsenso considera que hay datos suficientes para justificarprioridad adicional en pacientes con PaO2< 60mmHg, shuntintrapulmonar demostrado y sin otras causas de hipoxemia.Por otra parte, la hipoxemia es un criterio adecuado paradeterminar la progresin de la enfermedad en lista deespera, ya que es una variable especfica, objetiva y fcilde obtener70. En este contexto, el Grupo de Consenso con-sidera que una PaO2< 50mmHg parece un lmite adecuadopara considerar la exclusin de lista por su alta repercusinsobre la supervivencia postrasplante. Segn el algoritmode la Task Force on Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders,si la hipoxemia es muy grave (PaO2< 50mmHg) y/o existecomorbilidad cardiopulmonar, el TH se debe considerar deforma individualizada tras una completa valoracin de laseveridad y el pronstico de las condiciones asociadas5.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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