Incontinencia Pigmenti: A propósito de dos casos.Alvaro Pontoni Z1., Carolina Mora G2., Marco Hidalgo N2., Carola Monsalvez S3., Carmen Bari T3.1Médico Cirujano. CESFAM Santa Fe - Los Ángeles; 2Dermatólogos; 3Anatomopatólogos. Hospital Las Higueras de Talcahuano.

REVISIÓN

Resumen La Incontinencia Pigmenti (IP) o síndrome de Bloch Sulzberger es un trastorno multisistémico neuroectodérmico, que afecta predominantemente al género femenino, cuya manifestación inicial incluye lesiones cutáneas que evolucionan por brotes. En ocasiones, se asocia a compromiso oftalmológico, neuro-lógico y dental.

Es parte del diagnóstico diferencial de lesiones ampollares en un neonato.

Se presentan dos casos de IP diagnosticados en etapas cutá-neas distintas, uno de ellos con compromiso neurológico.

Palabras clave: Incontinencia Pigmenti, Síndrome de Bloch-Sulzberger, genodermatosis.

Summary Incontinentia Pigmenti (IP) or Bloch Sulzberger syndrome is a neuroectodermal multisystemic disorder, that predominantly affects women, whose initial manifestation includes skin le-sions that evolve by outbreaks. Sometimes, is associated with ophthalmological, neurological and dental commitment. It is part of the differential diagnosis of bullous lesions in a newborn.

We present 2 cases of IP diagnosed in different skin stages and one of them with neurological involvement.

Keywords: Incontinentia Pigmenti, Bloch-Sulzberger syndro-me, genodermatosis.

Correspondencia: Alvaro Pontoni Z.Correo electrónico: alvaro.pontoni.z@gmail.com

IntroducciónLa Incontinencia Pigmenti es una genodermatosis con heren-cia dominante ligada al cromosoma X, caracterizada por anor-malidades de los tejidos y órganos derivados del ectodermo y neuroectodermo representando un tipo de displasia ectodér-mica. Incluye alteraciones de la piel, pelo, dientes y uñas, las que se asocian a anomalías neurológicas y oftalmológicas1,2.

El nombre de “Incontinencia Pigmenti” se debe al hallazgo his-tológico de pigmento melánico en la dermis superficial que, en situaciones normales, se encuentra contenido en los querati-nocitos de la capa basal de la epidermis3.

Caso 1Recién nacida de término por cesárea, cuyo peso al nacer fue de 2.660 gramos, acude solamente al primer control en su centro de salud. Madre epiléptica, sin otros antecedentes. Padre sin antecedentes. Al mes y 28 días de vida consulta en el Servicio de Urgencias por temblores con predominio en ex-tremidades superiores, con desviación de la cabeza y la mi-rada a izquierda. Es evaluada por neurólogo quien encuentra tendencia al opistótonos espontáneo, fontanela difícil de de-primir, hipertonía de extremidades inferiores, hiperreflexia con aumento de área, además de lesiones hiperpigmentadas en tronco. Se hospitaliza con las siguientes hipótesis diagnósti-cas: Síndrome convulsivo obs. Hipertensión intracraneana y síndrome neurocutáneo. Se trata con fenobarbital y se realizan exámenes cuyos resultados evidencian anemia, leucopenia y desnutrición (hipoalbuminemia leve). El TAC de cerebro no mostró lesiones hemorrágicas ni infartos.

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La evaluación dermatológica mostró en tronco y extremida-des múltiples máculas hiperpigmentadas lineales, que siguen las líneas de Blaschko (Figura 1), y placas hiperqueratósicas lineales en dorso de ambas manos, sin compromiso evidente de fanéreos. Se postula el diagnóstico de Incontinencia Pig-menti con superposición de etapas 2 y 3. Se toma una biopsia de piel que informa melanófagos en dermis superficial, células inflamatorias con predominio de eosinófilos que ascienden a epidermis en la que se observa espongiosis y formación de microvesículas con eosinófilos, hallazgos compatibles con In-continencia Pigmenti (Figura 2).

La paciente evoluciona sin convulsiones, pero nuevo TAC de cerebro muestra imagen sugerente de lesión de carácter is-quémico en zona subcortical parietal izquierda. EEG se infor-ma dentro de límites normales, con signos de impregnación farmacológica.

Se evalúa por oftalmología, no encontrándose hallazgos pa-tológicos.

Al siguiente control, a los tres meses, la lactante presenta nue-vas lesiones hiperqueratósicas en manos y muslos (Figura 3), evolucionando clínicamente en forma satisfactoria desde el punto de vista neurológico.

Caso 2Recién nacido de pretérmino, de sexo femenino, de 34 sema-nas de gestación. Padres y hermanos sin antecedentes mór-bidos conocidos.

Al examen físico se constata buen estado general, alimentán-dose bien, examen neurológico dentro de límites normales, con lesiones vesiculares de distribución lineal en cara poste-rolateral de extremidades superiores e inferiores (Figuras 4 y 5), junto con lesiones vesiculocostrosas en cuero cabelludo, lo que en un comienzo se interpretó como impétigo ampollar (efectuándose tratamiento antibiótico sin respuesta) y poste-riormente como Incontinencia Pigmenti etapa vesicular. Se trató solamente con lubricación; sin embargo, al control de los 20 días presentó nuevas y extensas lesiones vesiculoampo-llares, algunas con costra mielicérica, lo que fue interpretado como nuevo brote de IP con impetiginización secundaria. Se efectuó tratamiento con mupirocina tópica y flucloxacilina oral 50 mg/kg/d con disminución notable de las lesiones costrosas. Se realizó biopsia de piel afectada, la que describe hallazgos histológicos similares a los del primer caso aunque con mayor cantidad de espongiosis y formación de microvesículas intrae-pidérmicas con abundantes eosinófilos alrededor y dentro de ellas (Figura 6). Por lo anterior, se confirma diagnóstico de Incontinencia Pigmenti, realizándose interconsultas a Neuro-

Figura 1

En tronco y abdomen se aprecian máculas hiperpigmen-tadas lineales que siguen las líneas de Blaschko.

Figura 2

Melanófagos y eosinófilos en dermis superficial e intrae-pidérmicos. Formación de microvesículas con eosinófilos.

Figura 3

Placas hiperqueratósicas en dorso mano izquierda.

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logía y a Oftalmología para evaluación de eventuales compli-caciones.

Revisión de la literaturaLa Incontinencia Pigmenti o Síndrome de Bloch-Sulzberger es una genodermatosis con herencia dominante ligada al cro-mosoma X, caracterizada por anormalidades en los tejidos y órganos derivados del ectodermo y neuroectodermo represen-tando un tipo de displasia ectodérmica. Incluye alteraciones de la piel, pelo, dientes y uñas, las que se asocian a anoma-lías neurológicas y oftalmológicas 2.

Garrod reportó el primer caso probable de IP en 1906, des-cribiéndolo como un cuadro de pigmentación peculiar de la piel en un recién nacido. Posteriormente, Bloch y Sulzberger definen la condición en 1926 y 1928, respectivamente, como un síndrome clínico con una constelación de características únicas que incluye manifestaciones cutáneas típicas4.

EpidemiologíaLa IP es una enfermedad poco común que se encuentra en todas las etnias pero parece ser más frecuente en la raza blanca. Hasta 1987 solo habían sido reportados 700 casos en la literatura. Su pronóstico depende de la presencia y seve-ridad de las manifestaciones extracutáneas asociadas, prin-cipalmente de las complicaciones neurológicas y oftalmológi-cas, las que incluyen convulsiones, retardo mental y pérdida de la visión.

Etiología y patogeniaLa IP afecta predominantemente al sexo femenino ya que, al ser una enfermedad ligada al cromosoma X la mutación sería fatal en la mayoría de los casos de sexo masculino. Sin embar-go, puede haber varones afectados, lo cual podría atribuirse a cariotipos anormales (como el síndrome de Klinefelter), alelos hipomórficos con menos mutaciones deletéreas y mosaicismo somático por mutación de una sola cromátide5,6

La mutación se produce en el gen NEMO (Nuclear factor-kB Essential Modulator), ubicado en el brazo largo del cromo-soma X, locus 28 (Xq28), que transcribe el factor nuclear KB (NF-KB). Dicho factor conferiría protección a las células contra la apoptosis inducida por el TNF alfa, por lo que tal función se perdería al mutarse el gen NEMO7. Este gen también se en-cuentra alterado en la displasia ectodérmica anhidrótica, por lo cual comparten algunas características fenotípicas.

Figura 4

Vesículas, erosiones y máculas hiperpigmentadas en cara posterior de extremidades inferiores.

Figura 5

Vesículas, erosiones y máculas hiperpigmentadas en cara interna de extremidad inferior derecha.

Figura 6

Abundantes eosinófilos en dermis superficial e intraepi-dérmicos, con espongiosis y formación de microvesícu-las. Melanófagos aislados.

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ClínicaEn la mayoría de los pacientes las manifestaciones cutáneas están presentes al nacer o aparecen en las primeras dos se-manas de vida en una secuencia cronológica característica. Los defectos oculares, odontológicos y alteraciones del SNC pueden no ser reconocidos hasta la lactancia o edad escolar.

Se han propuesto criterios mayores y menores para el diag-nóstico de IP. En ausencia de historia familiar de IP la presen-cia de al menos un criterio mayor es necesaria. Los criterios menores apoyan el diagnóstico8.

Criterios mayores (en ausencia de historia familiar de IP):

1. Rash perinatal vesicular típico con eosinofilia.

2. Hiperpigmentación típica siguiendo las líneas de Blas-chko en tronco, desapareciendo en adolescencia.

3. Lesiones lineales atróficas alopécicas.

Criterios mayores (en presencia de historia familiar de IP):

1. Historia sugerente o evidencia de: exantema neonatal tí-pico, manifestaciones dermatológicas características de IP, hiperpigmentacion típica, lesiones lineales atróficas alopécicas, áreas alopécicas, alopecia del vértex.

2. Anomalías dentales.

3. Pelo ensortijado.

4. Enfermedad retiniana.

5. Múltiples abortos de fetos masculinos.

Criterios menores

1. Anomalías dentales.

2. Alopecia.

3. Pelo lanoso.

4. Alteraciones ungueales.

Existe una heterogeneidad clínica significativa en relación a las anormalidades ectodérmicas, neurológicas y oftalmológi-cas en pacientes con Incontinencia Pigmenti.

Los hallazgos cutáneos progresan en general a través de cua-tro etapas distintas, las cuales pueden no ocurrir o superpo-nerse entre sí en los distintos pacientes.

Etapa 1 (vesicular): ocurre en el 90%-95 % de los casos. En la mayoría de los pacientes se presenta al nacer y se caracte-riza por el desarrollo de pápulas rojas y vesículas sobre base eritematosa que siguen las líneas de Blaschko. Su ubicación es preferentemente en extremidades, pero también pueden aparecer en tronco, cabeza y cuello1.

Etapa 2 (verrucosa): se reporta en 70%-80% de los pacien-tes con IP. Se presenta como pápulas y placas verrucosas hiperqueratósicas ubicadas principalmente en extremidades y tronco.

Etapa 3 (hiperpigmentada): afecta al 98% de los pacientes. Se observa una pigmentación en espiral, con tonalidad grisá-cea a marrón, siguiendo las líneas de Blaschko. Estas lesio-nes afectan el tronco y parecen no tener relación con áreas afectadas en etapas anteriores.

Etapa 4 (atrófica o hipopigmentada): aparece en el 30%-75% de los pacientes con IP. Existen placas alopécicas atró-ficas o áreas de piel que no se pigmentan ante la exposición solar, principalmente en piernas y brazos. Aparecen en la pu-bertad temprana y persisten toda la vida.

Los anexos cutáneos en IP también pueden estar afectados. La alopecia se presenta en el 38% de los pacientes y afecta preferentemente el vértex, luego del período vesicular (ampo-llar) y verrucoso.

Las manifestaciones extracutáneas más frecuentemente encontradas son las odontológicas (80%), las neurológicas (30%) y las oftalmológicas (20%)1.

Dentro de las anomalías dentales, los pacientes pueden pre-sentar ausencia de dientes deciduales o permanentes, erup-ción retrasada y deformación de las coronas, dientes cónicos y en clavija, con afectación tanto de la dentición temporal como definitiva. Estas manifestaciones revisten gran importancia para llegar al diagnóstico de la enfermedad, ya que persisten toda la vida, a diferencia de las cutáneas, que desaparecen con el tiempo8.

El compromiso neurológico marca el pronóstico de la enferme-dad. Es posible un retardo psicomotor, convulsiones, espasti-cidad, microcefalia y ataxia cerebelosa.

Las alteraciones oftalmológicas más frecuentes son el estra-bismo, la hipoplasia del iris y las anomalías del desarrollo de los vasos retinianos, que semejan una retinopatía del prema-turo9.

La amplia variabilidad de estas asociaciones fenotípicas pue-de explicarse por el efecto Lyon, es decir, la inactivación alea-toria de uno de los cromosomas X durante la embriogénesis temprana7.

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Diagnóstico diferencial10

Etapa 1:

Infecciones:

• Herpes simple

La infección por virus herpes simple (1 y 2) puede ocurrir du-rante la vida intrauterina o en el momento del parto que es lo más frecuente. En general, esta ultima forma puede presentar tres patrones: solo lesiones mucocutáneas, infección disemi-nada con compromiso visceral y del sistema nervioso central y finalmente las que presentan encefalitis, con o sin compro-miso mucocutáneo pero sin afectación visceral. Las lesiones mucocutáneas se caracterizan por ser vesículas de 1 a 2 mm de diámetro, únicas o múltiples, sobre base eritematosa que se pueden erosionar y cubrirse de costras. La ubicación más frecuente es el cuero cabelludo en el parto de vértice.

• Varicela-zoster

La varicela congénita puede ocurrir por infección precoz en el embarazo y se manifiesta por lesiones cicatriciales zoste-riformes acompañadas frecuentemente de hipoplasia de una extremidad ipsilateral, anomalías neurológicas severas, altera-ciones oculares, esqueléticas y gastrointestinales. La varicela materna cercana al momento del parto puede provocar una enfermedad sistémica severa en el recién nacido pero sin de-fectos congénitos, debido a que no recibe los anticuerpos ma-ternos protectores. Las lesiones vesiculares aparecen pocos días después del parto y pueden ser diseminadas y hemorrá-gicas, con o sin compromiso visceral.

• Impétigo buloso

Es un proceso infeccioso producido por la toxina exfoliativa del Staphylococcus aureus fago tipo III que se presenta tempra-namente en el recién nacido al segundo o tercer día, o a más tarde en la segunda semana de vida. Se caracteriza por lesio-nes ampollares o vesiculopústulas con una base eritematosa que se rompen fácilmente y dejan una superficie eritematosa húmeda, en general sin formación de costras. Principalmente las lesiones se ubican en zonas húmedas como axilas, región del pañal, ingles, zona periumbilical y cuello11.

• Histiocitosis de células de Langerhans

La histiocitosis de células de Langerhans es el espectro de una enfermedad caracterizada por la proliferación idiopática de fagocitos mononucleares (histiocitos) y células dendríticas, lo cual se relaciona con la respuesta inmune e inflamatoria12. Se

ha descrito histiocitosis de células de Langerhans en práctica-mente todos los órganos. La forma clásica de esta histiocitosis consiste en afección ósea en forma de lesiones osteolíticas, en general sin reacción perióstica, únicas o múltiples (lo que anteriormente constituía el granuloma eosinófilo), localizadas con preferencia en cráneo, mandíbula, costillas, pelvis y por-ción proximal de los huesos largos. Puede haber tumoraciones de partes blandas asociadas a las lesiones óseas. La piel se afecta en más de la mitad de casos (sobre todo en las formas diseminadas), a modo de pápulas, vesículas o pústulas, así como de úlceras y lesiones de aspecto eccematoso, sobre todo en el cráneo y los pliegues.

Inmunológicas:

• Dermatosis IgA lineal

La dermatosis IgA lineal es una enfermedad ampollar en ge-neral rara, de tipo autoinmune, caracterizada por el depósito lineal de IgA a lo largo de la membrana basal de la epidermis. El curso de esta enfermedad es impredecible, pudiendo inclu-so remitir espontáneamente en algunos casos.

Las lesiones de la dermatosis ampollar IgA lineal consisten en pápulas anulares, pruriginosas, vesículas y ampollas, que se disponen en grupos. Hay una predilección por las superficies extensoras, con distribución simétrica. Las lesiones se ven en codos, rodillas y glúteos.

• Penfigoide buloso

El penfigoide buloso también conocido en la literatura como penfigoide ampollar es una enfermedad dermatológica de cau-sa autoinmune que afecta mayormente la piel y en raros casos la mucosa oral. Cuando el penfigoide ampollar se presenta en niños pequeños el compromiso de las mucosas suele ser ma-yor que en el adulto. Clínicamente las ampollas son grandes y tensas de contenido seroso mayormente aunque puede ser se-rohemático. Estas pueden ser localizadas o generalizadas con cierta preferencia por las regiones flexurales, aunque no es raro ver afectadas las palmas y plantas. El signo de Nikolsky es nega-tivo y al curar estas ampollas no dejan cicatriz residual. El prurito puede estar presente pero no constituye un signo cardinal de la enfermedad. La aparición de las ampollas puede estar precedi-da de un cuadro eccematoso o urticariano. Su curso es crónico y evoluciona con episodios de remisiones y exacerbaciones13.

• Epidermólisis bulosa

La epidermólisis bulosa (EB) comprende un grupo heterogé-neo de enfermedades ampollosas de la piel y mucosas de ori-gen congénito y hereditario. Se han descrito 16 formas, pero

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se reconocen cinco formas clínicas mayores (incluyendo dos con alteraciones cicatrizales): dos son simples, una localizada (Weber-Cockayne) y otra generalizada (Kochner), una de la zona de la unión (Herlitz o letal) y dos distróficas, una autosó-mica dominante y otra recesiva14.

La EB se caracteriza por la fragilidad de la piel y las ampollas se consideran causadas o desencadenadas por traumas me-cánicos (presión, roces) y temperaturas altas. El tratamiento de todas las variedades clínicas es insatisfactorio en gran parte y es necesario mantener un grupo de medidas para proteger a estos pacientes según lo requiera la gravedad de la enfermedad.

• Mastocitosis bulosa

La mastocitosis es una enfermedad rara, que se define como la in-filtración masiva de mastocitos en diversos tejidos. La mastocitosis bulosa es la forma menos frecuente de mastocitosis cutánea. Se caracteriza por la infiltración masiva de la piel que se traduce en engrosamiento de ésta que le da la apariencia de “piel de naranja”. Las ampollas se desarrollan dentro de los primeros 30 dias de vida y pueden surgir en cualquier sitio incluyendo cuero cabelludo. Puede confundirse con un estadio inicial de la Incontinencia Pig-menti, así como otras enfermedades ampollosas de la infancia.

Etapa 2:

• Liquen estriado

Es una dermatosis inflamatoria autolimitada, adquirida, poco frecuente, cuyo diagnóstico se basa fundamentalmente en la sospecha clínica.

Se caracteriza por la presencia de numerosas pápulas planas, eritematosas de 2 a 4 mm que luego se tornan hipocrómicas, de aspecto liquenoide, tomando una distribución lineal siguien-do a las líneas de Blaschko15.

• Nevo Epidérmico Verrucoso Inflamatorio Lineal (NEVIL)

El nevo epidérmico verrucoso inflamatorio lineal es un tipo de nevo epidérmico que se caracteriza por presentar lesiones eritematosas de aspecto verrucoso o psoriasiforme, siempre pruriginosas que siguen un trayecto lineal.

Por lo general aparecen durante la primera infancia, o bien desde el nacimiento y rara vez durante la edad adulta como es el caso de nuestro paciente.

Su localización habitual es en extremidades inferiores, aun-que también se ha reportado la afectación de extremidades superiores y tronco, excepcionalmente en cara. Su distribución es unilateral afectando principalmente hemicuerpo izquierdo16.

Etapa 3:

• Hipermelanosis lineal y espiral

La hipermelanosis Nevoide Lineal y Espiral (HNLE) es un tras-torno de la pigmentación caracterizado por la presencia de máculas hiperpigmentadas, que aparecen a las pocas sema-nas de vida, y que dibujan un patrón reticulado siguiendo las líneas de Blaschko.

El 30% de los casos asocian manifestaciones sistémicas, so-bre todo neurológicas, como retraso mental.

No es precedida por lesiones inflamatorias y en el estudio his-tológico no se encuentra incontinencia de pigmento ni melanó-fagos dérmicos17.

• Síndrome Naegeli-Franceschetti-Jadassohn

Es una rara displasia ectodérmica que afecta la piel, glándulas sudoríparas, uñas y dientes. Afecta por igual a hombres y muje-res. La prevalencia es de 1 en 3 millones. Las características fun-damentales son ausencia de dermatoglifos (huellas dactilares), hiperpigmentación reticular cutánea (que empieza alrededor de los dos años de edad sin un estadio inflamatorio precedente), hipohidrosis, distrofias ungueales, defectos en el esmalte dental e hiperqueratosis moderada en las palmas y plantas.

Etapa 4:

• Hipomelanosis de Ito

La hipomelanosis de Ito es un síndrome neurocutáneo que se caracteriza por lesiones en piel, tipo máculas o placas de bordes irregulares, que toman un patrón verrugoso, en espiral, veteado y a veces en parches, las cuales pueden ser unilaterales o bila-terales y no están precedidas por inflamación. Estas lesiones se consideran la imagen en negativo de la incontinencia pigmenti18.

• Histopatología

La fase inflamatoria inicial se caracteriza por espongiosis eosi-nofílica y queratinocitos disqueratósicos aislados. La epidermis de las lesiones verrucosas es acantósica, con hiperqueratosis y focos de disqueratosis. En el estadio 3 existe incontinencia pigmentaria, mientras que el estadio 4 se caracteriza por una epidermis adelgazada y una dermis desprovista de anexos19.

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Tratamiento y seguimientoEl seguimiento de estos pacientes es multidisciplinario y su tratamiento es sintomático según el sistema afectado.

Durante el período neonatal, y especialmente si hay ampollas, es importante prevenir la infección y mantener las lesiones tan secas como sea posible. Debe destacarse la importancia de la evaluación oftalmológica precoz por un especialista en re-tinopatías20.

No existe tratamiento efectivo para impedir la aparición y la evolución de las lesiones dermatológicas.

Es necesario el consejo genético y la evaluación de familiares en primer grado del sexo femenino, con el fin de detectar la enfermedad, que en muchos casos se presenta solapadamen-te. Se debe informar a los padres que cuando los embriones afectados son masculinos, los abortos son frecuentes.

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