Resistencia bacteriana a los antimicrobianos

Resistencia bacteriana a los antimicrobianos,Enterobacterias

Wilmer Corzo RodríguezResidente Medicina Interna

Universidad del Norte

Contenido

• Introducción • Mecanismos de resistencia• Interpretación del antibiograma• Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -• Resistencia antimicrobiana: enterobacterias• Conclusiones

Introducción

• La variabilidad genética, es esencial para que ocurra la evolución microbiana.

• La versatilidad de un microorganismo depende de su capacidad de adaptarse a los cambios de sus condiciones ambientales

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Edition

Introducción

• Las infecciones causadas por bacterias gram-negativas provocan cuadros de singular problemática.

• Estos organismos tienen una elevada capacidad de adaptación o adquisición de genes que codifican los mecanismos de resistencia a los antibióticos, en especial ante la presión selectiva de los antibióticos.

• Por otra parte, tienen muchísimos mecanismos de resistencia, ya sea contra el mismo antibiótico o afectando a múltiples. Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012

Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20 Grupo para el control de la resistencia bacteriana de Bogotá

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

Introducción

• Agrava el problema de la resistencia a los antimicrobianos, la amenaza inmediata de una reducción en el descubrimiento y el desarrollo de antibióticos nuevos.

• Problema de Salud Pública• Inicialmente patógenos hospitalarios• Extensión a patógenos de la comunidad• Alto costo económicoPerformance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012



Mecanismos de resistencia

• Al menos ocho mecanismos distintos de resistencia a los antibióticos se han descrito

• El fenómeno de resistencia tiene un sustrato genético intrínseco o adquirido que se expresa fenotípicamente por mecanismos bioquímicos

“Antibiograma… ver el DNA bacteriano.”


Mecanismos de resistencia

• Resistencia natural: Mecanismos permanentes determinados

genéticamente, no correlacionables con el incremento de dosis del antibiótico.

• Resistencia adquirida : Aparece por cambios puntuales en el DNA

(mutación) o por la adquisición de éste (plásmidos, trasposones, integrones).

NaturalAdquirida

Mutación cromosómica

Transferencia genética

RESISTENCIA

Plásmidos

Transposones

Integrones

Inhibición enzimática

Beta lactamasasCromosómicas

PlásmidosTransposones

Clase A:

Prevalecen en Gram

negativos

Penicilinasas

Clase B:

Metaloenzimas

Carbapenems

Clase D:

Enzimas que hidrolizan

Oxacillín

Clase C:

Prevalecen en Gram

negativos

Cefalosporinas

Alteración de las membranas bacterianas

Membrana lipídica externa rodeando a la pared de peptidoglicano en bacterias Gram negativas

Porinas o canales de difusión para antibióticos hidrofílicos. Hay regulación del número y tamaño de

porinas en respuesta a la osmolaridad del medio

Ejemplos Samonella typhimurinum: resistente a múltiples cefalosporinas por

perdida de porinas específicasP. aeruginosa: resistente a Imipenem por actividad betalactamasas y

alteraciones en canales de entrada (D2 porina)

Flujo activo de antibióticos

Proceso dependiente de energía relacionada con proteína de membrana interna

Gen de resistencia transmitido por cromosomas y plásmidos e inducible por concentraciones

subinhibitorias de antibiótico

Ejemplos: Gram negativos: Resistentes a TetraciclinaE.coli y Shigella: Sistema de transporte de

membrana asociado a resistencia multidroga (Macrólidos y Quinolonas)

Alteración de los sitios de unión ribosomal

Proceso de dimetilación por enzimas metilasas en varios sitios de subunidades 30S-50S

Se altera la inhibición de la síntesis proteica

Ejemplos: Tetraciclinas: Micoplasma, Ureaplasma, Neisseria y

Campylobacter Macrólidos y Lincosamidas: S. aureus, B. fragilis,

C. perfringens Aminoglucósidos (Estreptomicina)

Alteración de los precursores de la pared celular

Vancomicina y Teicoplanina se unen a la terminación D alanina-D alanina del precursor del péptidoglicano

Gen VanA codifica una proteína que sintetiza terminación D alanina-D lactato lo que disminuye afinidad por el antibiótico con resistencia a Vancomicina y Teicoplanina

Ejemplos: Enterococos, S. pyogenes, L. monocytogenes y E. coli Desde 1987 reportes de resistencia a Vanco por S. aureus y S.

epidermidis

Mecanismo β-Lactam

Aminoglic. Cloramfenicol Macrolido Sulfonamida Tetraciclina Trimetoprim Quinolona GlicopeptidoLincosamida, Streptogramin

Rifampincina

Alteración enzimatica

+++ +++ +++ + (GN) − − − + − − −

Disminución de permeabilidad

+ (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) − + (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) + (GN) −

Bombas de eflujo + + + ++ − +++ − + − − −

Alteración del blanco

++ ++ − +++ +++ (H.

pylori)+++ +++ +++ +++ +++

Protección del blanco

− − − − − ++ − + − − −

Sobreproducción del blanco

− − − − ++ − ++ − + − −

Bypass del proceso de inhibición

− − − − + − + − − − −

“Vendar” el antibiotico

− − − − − − − − ++ − −

+++ mecanismo mas común; ++ comun; + menos comun; − ausente; GN, gram -.

EN LA PRACTICA COMO PODEMOS INFERIR LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA?

F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

Interpretación del antibiograma

• La lectura interpretada realiza un análisis fenotípico de los resultados de las pruebas de sensibilidad y se fundamenta en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y en su expresión fenotípica

• Su objetivo principal es evitar el posible fracaso terapéutico derivado del uso antimicrobiano cuando se expresan estos mecanismos de resistencia en la bacteria estudiada en el antibiograma



Sensible: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el éxito terapéutico.

Intermedio: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a un efecto terapéutico incierto.

Resistente: cuando un aislado bacteria no es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el fracaso terapéutico.



Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:

La aplicación de los principios básicos que rigen la lectura interpretada del antibiograma precisa de un conocimiento previo de los mecanismos de resistencia y de una valoración adecuada de su expresión fenotípica.


Interpretación del antibiogramaRequisitos necesarios para la lectura interpretada del

antibiograma:

**Identificación del microorganismo estudiado:

Sin esta, la aplicación del conocimiento interpretativo puede llevar a conclusiones erróneas y a una utilización incorrecta de los antimicrobianos.

Esta identificación debe realizarse al nivel de especie, ya que con solo la identificación del genero el análisis fenotípico podría conducir a varias posibilidades.




**Análisis del conjunto de los resultados de sensibilidad

Los resultados de sensibilidad deben considerarse en su conjunto y deben analizarse grupos de antibióticos pertenecientes a una misma familia o de diferentes familias, pero relacionados por un mismo mecanismo de resistencia.




**Utilización de antibióticos marcadores o indicadores de la presencia de los mecanismos de resistencia

En ocasiones, los antibióticos utilizados como marcadores han dejado de tener vigencia en la clínica, pero son fundamentales para inferir los mecanismos de resistencia, ej: kanamicina.




**Estudio de combinaciones entre antimicrobianos e inhibidores de mecanismos de resistencia

Acido clavulánico, que asociado a la ceftazidima o a la cefotaxima permite deducir la presencia de BLEE o el EDTA, que asociado al imipenem o a la ceftazidima facilita el reconocimiento de determinadas carbapenemasas en las enterobacterias .




**Estudio cuantitativo de sensibilidad con un amplio rango de concentraciones

**Estudio con inoculos elevados o sistemas que incrementan el valor de la concentración mínima inhibitoria

**Conocimiento de la epidemiología local de la resistencia a los antimicrobianos

**Disponibilidad de técnicas de referencia

…….

Mecanismos de resistencia GRAM -.

Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -

• U.S. National Healthcare Safety Network: bacterias gram-negativas son responsables de más del 30% de las infecciones intrahospitalarias.

• Neumonía asociada a la ventilación mecánica (47%) y las infecciones del tracto urinario (45%).

• En las UCI de Estados Unidos, las bacterias gram-negativas son las responsables del 70% de las infecciones.

• Existe una amplia gama de organismos gram-negativos responsables, siendo las más comunes las de la familia Enterobacteriaceae.

Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20

Grupo para el control de la resistencia bacteriana de BogotáEnferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias

• La Familia Enterobacteriaceae incluye muchas especies de bacilos gram-negativos, no formadores de esporas y que pueden ser aeróbicos o anaeróbicos facultativos, están ampliamente distribuidas en las plantas, tierra, agua e intestino de humanos y animales.

• Actualmente se reconocen 29 géneros de Enterobacterias, que incluyen más de 100 especies diferentes. De 20 a 23 especies son las responsables del 50% de los microorganismos aislados a partir de muestras clínicas. Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012




• Entre los agentes bacterianos más frecuentes causantes de estas infecciones se encuentran principalmente, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Enterobacter spp.

• Sepsis, neumonía, infecciones del tracto respiratorio, gastrointestinal y abdominal.


BETALACTÁMICOS: Producción de enzimas, alteraciones de

permeabilidad, alteración de diana, expresión de bombas de expulsión.

B lactamasas: Resistencia natural, resistencia adquirida.


BETALACTÁMICOS:

Anexar cuadro de resistencia natural……


BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:

• Producción de penicilinasas (plasmídica clase A), TEM-1, TEM-2 y SHV-1 confieren resistencia a aminopenicilinas, carboxipenicilinas y disminución de sensibilidad a ureidopenicilinas

• Se mantiene sensibilidad a cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos.

• Además hiperproducción puede llevar a resistencia a cefalosporinas de 1 y 2 gen. excepto cefoxitina (cefamicinas), y disminución de sensibilidad a amox,cla.



• Producción de betalactamasa de espectro extendido (BLEE): derivadas de TEM1,TEM2, SHV1. Posteriormente aparece CTX-M (cromosómica).

• Capaces de inactivar en totalidad las cefalosporinas excepto cefamicinas, mantiene sensibilidad a inhibidores y carbapenémicos.



• Producción de betalactamasa resistente a inhibidores derivadas de TEM1, TEM2, SHV1.

• Capaces de inactivar aminopenicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas, no son sensibles a los inhibidores y no tiene actividad sobre otros b lactámicos.

• Se supone baja frecuencia, no hay estudios.



• Hiperproducción de betalactamasa cromosómica clase C y AmpC plasmídica: se caracteriza por presentar fenotipos de resistencia a todos los b-lactámicos a excepción de carbapenémicos ademas son inhibidas por cloxacilina o acido borónico. Las cefalosporinas serán hidrolizadas mas o menos dependiendo del grado de hiperproducción.


BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: Hiperproducción de betalactamasa cromosómica clase C y AmpC

plasmídica:

• 1. E. coli y Shigella betalactamasa cromosómica no inducible hiperproducida.

• 2. Enterobacter, Serratia, Providencia, M. morganii y C. freundii betalactamasa cromosómica inducible clase C.

• 3. Amp C cromosómicas difundiendo a traves de palsmicos a E. coli, K. neumoniae, P. mirabilis.



• Producción de betalactamasas activos frente a carbapenémicos: hidrolizan la mayor parte de los b lactámicos incluidos los carbapenémicos. Incidencia baja en enterobacterias.

• Tres tipos: clase A (KPC), clase B (metalobetalactamasa) y clase D (OXA-48).


BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: • Producción de betalactamasas activos frente a

carbapenémicos:

• Clase A (KPC), suele ser sensible a a. clavulánico, menor actividad frente a meropenem que imipenem.


BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: • Producción de betalactamasas activos frente a

carbapenémicos:

• Clase B (metalobetalactamasa) no presentan actividad frente a aztreonam y su accion es inhibida con EDTA.


AMINOGLUCÓSIDOS:

Resistencia Natural: son naturalmente sensibles a los aminoglucósidos excepto Providencia stuartii y Serratia marcescenscon genes que le confieren resistencia a gentamicina, tobramicina y neomicina.

Resistencia adquirida: la mas importante inactivación enzimática aunque tambien accion de metiltrasferasas.


AMINOGLUCÓSIDOS:

Resistencia adquirida: Enzimas inactivantes: (AAC, APH, ANT)

Metiltrasnferasas: (ArmA, Rmt, Npm)


FLUOROQUINOLONAS:

Los principales mecanismos descritos son: 1. mutaciones de Adn girasa y topoisomerasa IV, 2. Mutaciones que afectan las porinas o el

lipopolisacarido y 3. Presencia de bombas de expulsión.


FLUOROQUINOLONAS:

Especial atención de trasmisión de mecanismos de resistencia por plásmidos.

Resistencia a acido nalidíxico considerar resistencia a fluoroquinolonas.

Conclusiones:

• Tenemos actualmente un gran y creciente problema con la resistencia a los antibióticos

• El impacto negativo de la resistencia en el curso clínico de los enfermos es significativo

• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes

• Uso racional de antibioticos

………

Gracias

Resistencia bacteriana a los antimicrobianos

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