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LA RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBITICOS, SIETE

DCADAS DESPUS DE FLEMINGPOR LA ACADMICA DE NMERO ELECTA

ILMA. SRA. DRA. D CARMEN TORRES MANRIQUEDISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU RECEPCIN ACADMICA EL

DA 31 DE OCTUBRE DE 2012

DISCURSO DE CONTESTACIN DELACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE

EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ

Edicin patrocinada por:

ACADEMIA DE FARMACIA REINO DE ARAGNZaragoza

2012

LA RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBITICOS, SIETE

DCADAS DESPUS DE FLEMING

POR LA ACADMICA DE NMERO ELECTA

ILMA. SRA. DRA. D CARMEN TORRES MANRIQUEDISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU RECEPCIN ACADMICA

EL DA 31 DE OCTUBRE DE 2012

DISCURSO DE CONTESTACIN DELACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE

EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ

ZARAGOZA 2012

Edita: Colegio oficial de Farmacuticos de Zaragoza

Distribuye: Academia de Farmacia Reino de Aragn

Imprime: Cometa, S.A. Ctra. Castelln, Km. 3,400 50013 Zaragoza

Depsito Legal: Z 2046-2012

Sumario

Discurso de Recepcin Acadmica Ilma. Sra. Dra. D Carmen Torres Manrique ...................................................... 7

Presentacin y agradecimientos .......................................................................... 9

LA RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBITICOS, SIETE DCADAS DESPUS DE FLEMING ................................................................................ 131. Introduccin ............................................................................................... 152. El descubrimiento de los antibiticos. Un hito histrico ........................ 153. Estrategias de uso y consumo de los antibiticos ..................................... 184. Emergencia y propagacin de la resistencia a los antibiticos ............... 205. Mecanismos de resistencia a antibiticos y estrategias de adquisicin y

diseminacin de los mismos ...................................................................... 226. Efectos deseados e indeseados de los antibiticos. El microbioma

humano y animal ........................................................................................ 247. La resistencia a los antibiticos. Problema clnico o tambin ecol-

gico? ............................................................................................................. 278. Posible transferencia animal-hombre de bacterias resistentes a antibi-

ticos de importancia clnica. Algunos ejemplos ....................................... 299. Origen de los genes de resistencia. El resistoma antibitico .................. 33

10. La resistencia a los antibiticos Es un problema reversible? ................. 3611. Estrategias para abordar el problema de la resistencia a los antibiti-

cos ................................................................................................................ 3712. Conclusin final .......................................................................................... 38

BIBLIOGRAFA..................................................................................................... 39

Discurso de Contestacin Excmo. Sr. Dr. D. Manuel Jos Lpez Prez ....................................................... 45

Discurso de recepcin AcadmicaIlma. Sra. Dra. Doa Carmen Torres Manrique

Catedrtica de Bioqumica y Biologa Molecular Universidad de La Rioja

La resistencia bacteriana a los antibiticos, siete dcadas despus de Fleming 9

Excelentsimo Seor Presidente de la Academia de Farmacia Reino de Aragn y Rector Magnfico

Excelentsimos e Ilustrsimos Seoras y Seores AcadmicosQueridos familiares y amigosSeoras y Seores:

Es para m un gran honor ser recibida como Acadmica en esta Ilustre Academia de Farmacia Reino de Aragn y por ello quisiera expresar mi agradecimiento a su presidente, a los miembros fundadores y a los acadmicos que la constituyen, por haber considerado mi trayectoria acadmica e investigadora merecedora de esta distincin. Deseo manifestar la enorme satisfaccin personal que supone para m formar parte de ella, constituyendo al mismo tiempo una gran responsabilidad, que asumo con ilusin, ya que esta academia debe ser un referente nacional e interna-cional de los avances en las ciencias farmacuticas, y anhelo poder contribuir con mi actividad al mismo. Mi sincero agradecimiento al Excmo. Sr. D. Manuel Lpez por realizar la contestacin a mi discurso de ingreso.

En este momento tan especial e importante de mi vida profesional, quisiera mostrar mi reconocimiento a todas aquellas personas e instituciones que han con-tribuido a que est donde me encuentro en la actualidad.

En primer lugar quiero expresar mi ms profunda gratitud al Dr. D. Fernando Baquero, Jefe del Servicio de Microbiologa del Hospital Ramn y Cajal de Madrid, durante muchos aos, y, actualmente, Director de Investigacin del Instituto Ramn y Cajal de Investigacin Sanitaria. He tenido la gran fortuna de tenerlo como maes-tro, con maysculas, en lo cientfico y en lo profesional y de haber podido recibir de l la pasin por la ciencia y la curiosidad por conocer el microcosmos bacteriano. En el Hospital Ramn y Cajal obtuve la especialidad de Microbiologa Clnica a travs del sistema FIR bajo su tutela y l fue asimismo mi director de tesis doctoral, inicindome en el tema de la resistencia a los antibiticos, que ha sido la lnea prioritaria de mi investigacin desde principios de los ochenta. Fernando, no tengo suficientes palabras para expresar mi gratitud por todo lo que me has transmitido, por tu continuo apoyo y por tu amistad. Has creado una escuela de pensamiento cientfico en el campo de la ecologa microbiana, de reconocimiento internacional,

Carmen Torres Manrique10

y he tenido la gran dicha de haberme formado en ella. Quisiera asimismo agradecer a todo el equipo del Servicio de Microbiologa del Hospital Ramn y Cajal, tanto los miembros de la poca inicial con los que coincid durante mi periodo de resi-dencia, como los de ms reciente incorporacin, por la colaboracin fructfera que hemos llevado a cabo a lo largo de estas tres dcadas, y por todas las vivencias que hemos compartido.

Quisiera expresar tambin mi gratitud a los Dres. Josefine Morello, Stephen Lerner y Daniel Sahm por toda la ayuda recibida en mi estancia, durante 1985, en el Medical Center de la Universidad de Chicago y por sus enseanzas en el campo de los aminoglucsidos.

Despus de una etapa de trabajo como Facultativo en Microbiologa Clnica, asociada al Hospital Severo Ochoa de Legans en Madrid, que me permiti aplicar mis conocimientos en el diagnstico de las infecciones, inici una nueva etapa en mi vida profesional. En enero de 1988, me incorpor al mundo acadmico en el rea de Bioqumica y Biologa Molecular, en el Campus Universitario de La Rioja, dependiente de la Universidad de Zaragoza, que ms tarde, en 1992, pasara a ser la Universidad de La Rioja. Los Profesores D. Carlos Gmez Moreno y D. Manuel Lpez Prez del Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza, me dieron la bienvenida a su Departamento y me apoyaron totalmente en esta andadura que comenzaba por estas tierras del Valle del Ebro, lo cual agradezco mucho, porque han contribuido en gran medida al fortaleci-miento en mi actividad acadmica. Asimismo, hago extensivas estas palabras al resto de miembros del Departamento por toda la ayuda recibida, y muy especialmente al Profesor D. Pedro Iarrea, con el que compart en Logroo mi primera etapa docente. Tambin durante esos aos comenc mi colaboracin con el Profesor D. Rafael Gmez-Lus, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, al cual agradezco sus enseanzas, ya que con ellas reforz mi inters en el campo de la resistencia a los antibiticos, despertado algunos aos atrs. Quisiera recordar a los distintos grupos de Microbiologa de los hospitales de Zaragoza y de su Universidad con los que he colaborado durante todos estos aos, y de una manera singular a los Dres. D. Javier Castillo, D Cristina Seral, D Carmen Aspiroz, D. Antonio Rezusta, D Carmen Simn y D. Carmelo Ortega, por su continuo estmulo y colaboracin, que ha propiciado que avancemos conjunta y fructferamente.

Es un placer recordar durante este acto a mis compaeras y estrechas colabora-doras del rea de Bioqumica y Biologa Molecular de La Universidad de La Rioja, las Profesoras D Fernanda Ruiz, D Myriam Zarazaga, D Marta Dizy y D Carmen Tenorio, por haber conseguido formar entre todas un equipo unido en lo cientfico, docente y en lo humano. Igualmente, ha sido un gran honor haber acogido a un nutrido grupo de becarios, que han confiado en el grupo de investigacin que dirijo, para hacer su tesis doctoral o realizar estancias de investigacin en nuestro grupo. Ellos han dado lo mejor de s mismos aportando la sabia fresca de su formacin recibida en las distintas universidades de procedencia y su ilusin por aprender. Gracias por todo lo que nos habis aportado al grupo y por el clima humano que se ha generado, fruto del esfuerzo de todos. Estas actividades se han desarrollado en el seno del Departamento de Agricultura y Alimentacin de la Universidad de


La Rioja, a cuyos miembros tambin quiero tener presentes en este momento, as como tambin a la propia Universidad de La Rioja por haber facilitado mediante los medios materiales y humanos el clima de trabajo necesario para poder llevar a cabo toda esta tarea.

Desde el ao 2008, entr en funcionamiento el Centro de Investigacin Biom-dica de La Rioja (CIBIR), donde he tenido el privilegio de coordinar una de sus reas de investigacin, la de Microbiologa Molecular. Quisiera agradecer la confianza del Gobierno regional que me encomend esta tarea, a travs de un convenio con la Universidad de La Rioja, as como a las investigadoras de este centro, Dra. Yolanda Senz y Dra. Beatriz Rojo y a las becarias que estn desarrollando su actividad en el mismo, por la excelente labor que estn acometiendo. La cooperacin Universidad de La Rioja-CIBIR, en este campo, est permitiendo el obtener resultados de inters, y ello es gracias al empuje y actividad de todos sus miembros.

Asimismo, quiero reconocer tambin la fructfera cooperacin cientfica con investigadores de distintas universidades, hospitales y centros de investigacin espa-oles que ha facilitado el intercambio de ideas y el avance cientfico, as como tambin las estancias de nuestros investigadores en sus centros. Quisiera citar de manera especial la colaboracin con los Doctores D. Rafael Cantn, D Teresa Coque, D Rosa del Campo, D. Luis Martnez, D Emilia Cercenado, D. Antonio Oliver, D. Jordi Vila, D. Joaquim Ruiz, D. Miguel ngel Moreno, D Marta Lantero, y D Marta Garca Campello, entre otros.

Durante todos estos aos, se ha ido tejiendo una red de relaciones internacio-nales unidas por el hilo conductor de la ecologa de la resistencia a los antibiticos. Me gustara citar de una manera especial al grupo de la Universidad de Tnez, lide-rado por el Profesor Boudabous. En este caso, he de agradecer el apoyo reiterado de la AECID, que ha consolidado con su patrocinio un grupo estable de trabajo en resistencia a los antibiticos con el que he colaborado estrechamente durante los ltimos 10 aos. Tambin quisiera citar a los grupos de la Universidad de Vila Real (Portugal), BUAP de Puebla (Mexico), y a distintos grupos de investigacin de EEUU, Dinamarca, Alemania, Francia, Italia, Brasil, Nigeria y Argelia con los que mantenemos un fluido intercambio de becarios, investigadores y profesores. Gracias a todos por la actitud abierta y colaboradora que ha permitido que nuestro grupo crezca en el contexto internacional y que nuestros becarios puedan realizar investigacin en los distintos centros.

Buena parte de la investigacin acometida ha recibido apoyos financieros de organismos regionales, del Fondo de Investigaciones Sanitarias y de distintos planes nacionales de I+D+i, as como de otras fuentes internacionales. Sin su apoyo toda esta actividad no hubiese sido posible, por lo que desde estas lneas muestro mi reconocimiento por el esfuerzo realizado para potenciar la investigacin de nuestro grupo de trabajo.

Por ltimo, quisiera dedicar una mencin muy especial a mi familia, que ha sido un soporte fundamental durante toda mi vida y a la que quiero agradecer el cario que siempre me han brindado. Mis padres siempre han sido un ejemplo de generosidad y de entrega, les agradezco los valores que me han inculcado y


que tanto me han servido para desenvolverme en la vida. Agradezco a mi marido Fernando y a mis hijos Fernando, Javier e Irene, por su cario constante, por su complicidad y por haber podido compartir tantas vivencias juntos todos estos aos; a Esperanza por su afecto, continuo apoyo y disposicin para ayudarme en todo lo que he necesitado; a mis hermanos y resto de la familia por tejer entre todos los lazos que nos hacen sentir unidos.

En esta disertacin intentar analizar algunos aspectos relativos a la problemtica de la resistencia a los antibiticos, que ha sido la lnea de investigacin en la que he desarrollado mi actividad cientfica en las ltimas dcadas, aportando algunos datos de las investigaciones llevadas a cabo por mi grupo de investigacin y analizando la perspectiva clnica y ecolgica del problema y, sobre todo, su dimensin global.

Gracias a todos los asistentes por su presencia en este acto.

La Resistencia bacteriana a los antibiticos, siete dcadas

despus de Fleming


1. IntroduccIn

El alarmante incremento de la resistencia bacteriana a los antibiticos es, sin duda, uno de los mayores problemas actuales de salud pblica ya que estos com-puestos constituyen una de las principales herramientas para controlar y tratar las infecciones bacterianas, tanto en medicina humana como en veterinaria. Los investi-gadores, sociedades cientficas y autoridades sanitarias han alertado sobre las graves consecuencias de este problema y han coincidido en la necesidad de analizar en profundidad este fenmeno de la resistencia. Ya en el ao 2001, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) apuntaba hacia el aspecto global de la resistencia a los antimicrobianos, definindolo como un problema complejo, impulsado por ml-tiples factores que exiga la bsqueda de respuestas multisectoriales (90). Parece que todas estas alertas no tuvieron los efectos esperados y sigue siendo una cuestin de flagrante actualidad. El pasado ao 2011, la OMS seleccion la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos como el tema del Da Mundial de la Salud y des-tac la necesidad de establecer una estrategia comn y coordinada y de buscar las causas relacionadas con la emergencia y extraordinaria diseminacin de bacterias multirresistentes. Muy recientemente, en 2012, se ha publicado el documento The evolving threat of antimicrobial resistance: options for action (91), que plantea de nuevo la apremiante necesidad de abordar este tema.

En esta exposicin, analizar el problema global que supone la resistencia a los antibiticos, los factores que pueden estar involucrados en su emergencia y dise-minacin, y las posibles estrategias de control, aspectos que constituyen la lnea de investigacin del grupo de Ecologa molecular de la resistencia a los antibiticos que coordino en La Rioja.

2. El dEScubrImIEnto dE loS antIbItIcoS. un hIto hIStrIco

Si hacemos un poco de historia, podemos remontarnos al cientfico alemn Paul Ehrlich, que en los primeros aos del siglo XX, desarroll el concepto de toxicidad selectiva (actividad selectiva frente a microorganismos, pero no frente a clulas humanas), y descubri los primeros agentes quimioteraputicos (anterio-res a los antibiticos), de los cuales el salvarsn, compuesto por arsnico y usado para el tratamiento de la sfilis, fue el ms famoso. Ms tarde Gerhard Domagk,


patlogo alemn, descubri en 1932 la actividad del rojo Prontosil (precursor de las sulfamidas, antimicrobianos sintticos) en el tratamiento de infecciones estrep-toccicas. Dicho hallazgo, publicado en 1935, le hizo merecedor del Premio Nobel de Medicina en 1939.

En el ao 1928, alexander Fleming, un cientfico escocs (1881-1955), descu-bri de manera fortuita la penicilina, observando cmo un moho que contaminaba una de sus placas de cultivo inhiba el crecimiento de Staphylococcus aureus. Fleming caracteriz el producto y como lo produca un hongo del gnero Penicillium le deno-min penicilina. Este hallazgo fue publicado en el ao 1929 en el British Journal of Experimental Pathology. Sin embargo, no fue hasta 1939 cuando los investigadores howard Florey y Ernst chain desarrollaron mtodos para el anlisis y ensayo de la penicilina y para su produccin en gran escala. En aquel momento estaban muy preocupados por el problema de la II Guerra Mundial y por las infecciones que afectaban a los soldados de guerra, que eran de muy difcil curacin. Por ello, en 1941 se consigui disponer de penicilina a gran escala para su uso tanto a nivel militar como civil. Fleming comparti el Premio Nobel de Medicina en 1945, junto a Florey y Chain.

El descubrimiento de la penicilina, que fue el primer compuesto natural con actividad antibacteriana, supuso un hito en la historia de la Medicina y un antes y un despus en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. La industria farmacutica inici una carrera para obtener nuevas molculas de antibiticos a partir de dife-rentes microorganismos, preferentemente del suelo, o derivados semisitticois de los mismos. Se descubrieron una gran variedad de estos compuestos pertenecientes a muy diversas familias (beta-lactmicos, aminoglucsidos, tetraciclina, macrlidos, etc.). Fue la era dorada para estos frmacos y se crea que la batalla contra las enfer-medades infecciosas estaba ya ganada (76). Asimismo, se investig en el desarrollo de antimicrobianos sintticos que fueron tambin empleados en teraputica humana y animal. Disminuy de manera muy importante la mortalidad y la morbilidad infantil. En la Figura 1 se presenta un diagrama de la incorporacin al arsenal teraputico de distintas familias de antibiticos de importancia en el tratamiento de las enfer-medades infecciosas. Como se puede observar, durante las dcadas siguientes al descubrimiento de la penicilina, el ritmo en el descubrimiento y desarrollo de nue-vas familias de antibiticos fue muy rpido, pero este ritmo se ha detenido, y en las ltimas dcadas muy pocas molculas con actividades nuevas, o nuevas familias de antibiticos, se han incorporado al arsenal teraputico (Figuras 1 y 2). Esto supone un importante problema, como se comentar posteriormente, sobre todo teniendo en cuenta el incremento alarmante en la resistencia a estos frmacos, que dificulta enormemente el tratamiento de muchas infecciones bacterianas. El consumo de los antibiticos constituye un factor importante en la emergencia de resistencias a los mismos, y por ello, analizaremos tanto las estrategias de uso, como su consumo en distintos mbitos.

Los antibiticos han sido considerados tradicionalmente como los compuestos producidos de forma natural por microorganismos o derivados semisintticos de los mismos, con actividad inhibitoria o bactericida especfica frente a las bacterias. En la actualidad, se utiliza con frecuencia el trmino antibitico en un sentido ms amplio,


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incluyendo tambin a algunos antimicrobianos sintticos con esta actividad. Este sentido ms extenso del trmino antibitico, ser utilizado en esta exposicin.

3. EStratEgIaS dE uSo y conSumo dE loS antIbItIcoS

El uso de los antibiticos es requerido para el tratamiento, control y prevencin de las enfermedades infecciosas de humanos y animales. Estos compuestos se emplean con estos fines principalmente en medicina humana y en veterinaria, pero se utilizan tambin, aunque en menor medida, en agricultura. Durante mucho tiempo (desde la dcada de 1950), los antibiticos tambin se han empleado como promotores del crecimiento de animales (especialmente para el engorde de aves y de cerdos), aunque este uso est totalmente prohibido desde 2006 en toda la Unin Europea (UE); sin embargo, todava se utilizan con este fin en pases de otros continentes.

Hagamos un poco de historia del uso de antibiticos en alimentacin animal. La capacidad de los antibiticos para mejorar las tasas de crecimiento de los animales se conoce desde finales de los aos cuarenta, cuando se observ que las aves alimen-tadas con productos de la fermentacin de Streptomyces aureofaciens, que contenan tetraciclina, mejoraban su desarrollo. Ms tarde, esta propiedad se identific en mltiples antibiticos cuando eran usados en dosis subteraputicas en el pienso de los animales de abasto. Desde la dcada de los cincuenta, la adicin de antibiticos en pequeas dosis al pienso de los animales fue una prctica habitual en muchos pases para incrementar las producciones. A finales de los sesenta, surgieron las primeras voces de preocupacin sobre el incremento de la resistencia en patgenos

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Figura 2.- Nmero de antibiticos aprobados desde 1983 hasta la actualidad

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Fig. 2. Nmero de antimicrobianos aprobados desde 1983 hasta la actualidad segn los datos de IDSA (Infectious Diseases Society of America).


humanos y la posible relacin con el consumo de antibiticos como promotores del crecimiento en animales. En 1969, se public el informe britnico Swann, donde se alertaba del posible riesgo de seleccin de bacterias resistentes en animales, que podran ser transferidas al hombre. Dicho informe recomendaba que no se usasen como promotores del crecimiento de animales, antibiticos que estuviesen siendo utilizados en medicina humana, o antibiticos que seleccionasen resistencias cruza-das. En 1970 se public la Directiva Europea sobre los aditivos en la alimentacin animal restringiendo el nmero de antibiticos que podan ser empleados con este fin, aunque todava permiti un grupo importante de ellos (diferentes a los usados en humanos, pero con mecanismos de accin y de resistencia similares) (77, 80).

A mediados de la dcada de 1990, diferentes grupos europeos publicaron datos que permitan establecer relaciones entre el uso de antibiticos como promotores del crecimiento animal y el incremento de ciertas resistencias en bacterias de gran inters en Medicina (1, 7, 46, 67). Se inici un enorme debate en el seno de la UE, en el que tambin particip la OMS, lo que motiv que, en 1997, se iniciase la prohibicin de algunos antibiticos como aditivos en alimentacin animal y que, en 2006, se prohi-biese en la UE el uso de todos los antibiticos con este fin, por sus posibles riesgos para la salud humana. En otros pases, la normativa en alimentacin animal ha sido ms permisiva, este es el caso de Estados Unidos (EEUU), donde todava se emplean los antibiticos en alimentacin animal. No obstante, el debate tambin se ha ini-ciado en ese pas, y hay grupos de cientficos que urgen una normativa mucho ms restrictiva, referente al uso de antibiticos con este fin. En este sentido la Food and Drug Administration (FDA) habla de periodo de transicin y est implementando una estrategia voluntaria para promover el uso prudente en animales de antibiticos de importancia mdica (34).

Un tema de gran inters es conocer la magnitud del consumo de antibiticos en humanos y en animales para poder hacer estimaciones acerca de su posible implicacin en la resistencia. Aunque los datos de consumo de antibiticos no estn suficientemente documentados, se considera que, en la actualidad, aproximada-mente la mitad de los mismos se consumen en medicina humana y la otra mitad en veterinaria (44, 59), contribuyendo en ambos casos de una manera importante a la seleccin de bacterias resistentes a estos compuestos.

En lo que respecta al consumo de antibiticos en humanos, en Espaa, el 90% de los mismos se consumen en el mbito extrahospitalario, mientras que el 10% restante se usan en el medio hospitalario. Si nos centramos en el consumo de antibiticos a nivel extrahospitalario, Espaa estara situada en la segunda posicin de pases europeos ms consumidores, despus de Francia (si se utilizan datos de ventas de antibiticos a travs de las Estadisticas de Salud Medica Internacional); sin embargo, si se obtienen los datos de consumo de antibiticos a travs de los reingresos a la Seguridad Social, Espaa se situara en una posicin intermedia (10 de 27) en cuanto a los pases consumidores de antibiticos (18, 84). En cualquier caso, y con independencia de los datos que se utilicen para analizar y comparar los consumos de antibiticos en los distintos pases europeos, destaca el mayor consumo de estos frmacos en los pases mediterrneos y el menor consumo en los pases del Norte de Europa, lo cual se correlaciona, como veremos ms adelante, con los patrones


y porcentajes de resistencia a antibiticos en patgenos de relevancia clnica. Por otro lado, cuando se estudia la prevalencia de automedicacin y de almacenaje en el hogar, hay diferencias claras entre los pases mediterrneos (mayor) y los pases nrdicos y centroeuropeos (menor) (45).

la regulacin y el consumo de antibiticos en animales vara mucho segn el pas de que se trate y la informacin sobre este consumo ha sido muy escasa hasta hace muy poco tiempo y an sigue sindolo. De acuerdo con algunos de los datos publicados hasta la fecha, ms de la mitad de los antibiticos fueron destinados en la UE para uso no-humano, lo cual incluira fundamentalmente el empleo en ani-males y una mnima cantidad que se usa en la agricultura (44, 59). Si consideramos slo los antibiticos empleados en veterinaria en la UE, ms del 80% se utilizaron en animales de abasto y el resto en animales de compaa (59, 83). En el caso de EEUU los datos no son claros y se estima, segn la fuente consultada, que el con-sumo de antibiticos en animales con fines no teraputicos podra ser superior a la cantidad administrada para usos teraputicos (57). Los antibiticos se usan asimismo de manera intensiva en acuicultura, aunque existen pocos datos acerca del tipo y cantidad utilizada de los mismos (17).

Debido a la dificultad para disponer de datos claros y precisos sobre el consumo de antibiticos en animales, la Comisin Europea de Vigilancia del Consumo de Antimicrobianos en Veterinaria inici en 2009 un proyecto para la obtencin de dichos datos en los pases de la UE. El primer informe de este proyecto, publicado el ao pasado (33), presenta datos de 9 pases europeos en el periodo 2005-2009. Se detectan diferencias significativas de consumo de antibiticos en los distintos pases, observndose un patrn Norte-Sur en el consumo de los mismos, similar a lo evidenciado en el caso del consumo en humanos. Por otro lado, aunque se observa una tendencia a la baja en el total de ventas de antibiticos en el periodo analizado, se produce un incremento en el consumo de ciertos antibiticos considerados como crticamente importantes en medicina humana (tales como las cefalosporinas de 3 o 4 generacin y las fluoroquinolonas) (33). Se dispone, por otro lado, de algunos datos de consumo de antibiticos en animales en la UE y EEUU correspondientes a 2010, pero no se aprecia una tendencia a la baja en los mismos (35, 87).

4. EmErgEncIa y propagacIn dE la rESIStEncIa a loS antIbItIcoS

La emergencia de bacterias resistentes a los antibiticos ha ido paralela a la incorporacin de los mismos al arsenal teraputico (Figura 1). La industria farma-cutica fue modificando la estructura qumica de las molculas de antibiticos ya conocidos y busc, asimismo, nuevos antibiticos que fuesen esquivando los meca-nismos de resistencia adquiridos por las bacterias. Sin embargo, aunque estas nuevas molculas fueron eficaces durante unos aos, las bacterias de nuevo desarrollaban nuevos mecanismos que incluan la resistencia a estos nuevos antibiticos. Ha exis-tido durante dcadas una verdadera batalla entre los investigadores y la industria farmacutica en su deseo de buscar nuevas molculas activas frente a las bacterias y las propias bacterias, en su afn por defenderse de la agresin de estas molculas


que ponan en peligro su supervivencia. Esta batalla la han ganado casi siempre las bacterias. La resistencia a los antibiticos es un extraordinario modelo de evolu-cin biolgica y en el apartado siguiente se analizarn las distintas estrategias que disponen las bacterias para hacerse resistentes a estos frmacos

En muchas bacterias de inters clnico se han producido cambios importantes en los fenotipos de resistencia a los antibiticos, y este fenmeno ha sido especial-mente relevante en los ltimos aos para algunas asociaciones bacteria-antibitico. En este sentido, cabe destacar los problemas clnicos derivados de la emergencia y diseminacin a nivel hospitalario o comunitario de enterobacterias resistentes a cefalosporinas de amplio expectro o a carbapenmicos por produccin de diferentes tipos de beta-lactamasas; de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y recientemente a linezolid o vancomicina; de Enterococcus resistente a vancomicina; de Pseudomonas aerguinosa o Acinetobacter pan-resistentes, incluyendo la produccin de muy diversas carbapenemasas, entre otros muchos. Actualmente existen, por ejemplo, cepas de P. aeruginosa o de Acinetobacter que son resistentes a la mayor parte de los antibiticos disponibles por lo que se plantean serios problemas tera-puticos y, en ocasiones, se tiene que recurrir a antibiticos muy antiguos que son a veces los nicos eficaces para tratar determinados patgenos, como por ejemplo la colistina (65).

La Red Europea de Vigilancia de Resistencia a Antimicrobianos (EARS-Net) realiza el seguimiento anual de la evolucin de la resistencia a determinados antibi-ticos en aislados invasivos de ciertas bacterias de gran importancia clnica, analizando los datos aportados por los distintos pases (29). Se detecta un patrn Norte-Sur en lo que respecta a la prevalencia de resistencia a antibiticos para la mayora de los microorganismos analizados, con mayores tasas de resistencia en los pases medi-terrneos y menores en los nrdicos, lo cual concuerda con los datos de consumo de antibioticos anteriormente indicados. En el periodo 2002-2009 se observa un alarmante incremento en la proporcin, por ejemplo, de cepas de E. coli resistentes a cefalosporinas de amplio expectro en la mayor parte de los pases europeos y, asimismo, se observa un incremento en la proporcin de cepas de E. coli resistentes a 2, 3 o 4 familias de antibiticos de gran relevancia clnica (aminopenicilinas, cefa-losporinas de amplio expectro, fluoroquinolonas o aminoglucsidos) (38).

El seguimiento y el control de la diseminacin de clones bacterianos multirre-sistentes es un objetivo prioritario tanto a nivel hospitalario como comunitario (y como veremos ms adelante, tambin en el mbito animal). En este sentido, destaca lo mucho que se ha avanzado en el desarrollo de tcnicas de tipado molecular, y especialmente el inters de la tcnica de multi-locus-sequence-typing (MLST), entre otras, que permite realizar estudios poblacionales para conocer la evolucin de clones multirresistentes en diferentes mbitos, y la deteccin de clones epidmicos que se pueden diseminar en distintos hospitales (56, 68).

La resistencia a los antibiticos supone un problema clnico, pero tambin se traduce en un problema econmico. Segn un informe del Centro Europeo para la Prevencin y Control de Enfermedades y la Agencia Europea del Medicamento, se estima que en Europa se producen alrededor de 25.000 muertes al ao causadas por un grupo seleccionado de bacterias multirresistentes (S. aureus, Enterococcus faecium,


Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella spp y Pseudomonas aeruginiosa), y las infecciones causadas por estos microorganismos podran suponer alrededor de 1,5 billones de euros al ao (30).

5. mEcanISmoS dE rESIStEncIa a antIbItIcoS y EStratEgIaS dE adquISIcIn y dISEmInacIn dE loS mISmoS

Un antibitico necesita alcanzar su diana de accin, en una concentracin sufi-ciente y durante el tiempo adecuado, para poder inhibir el crecimiento o causar la muerte bacteriana. Las bacterias pueden utilizar diferentes mecanismos generales para hacerse resistentes a la accin de los antibiticos (Figura 3):

1) Evitar que el antibitico entre en la bacteria. En este sentido, las bacterias pueden modificar su pared celular o su membrana hacindola impermeable a la entrada del antibitico.

2) Producir enzimas que modifican o inactivan al antibitico. Este es el caso por ejemplo de las beta-lactamasas, enzimas de gran importancia implicadas en la inactivacin de los antibiticos beta-lactmicos.

3) Modificar la diana de accin del antibitico, de tal manera que este com-puesto no pueda ejercer su accin inhibitoria.

4) Expulsar el antibitico al exterior de la bacteria, a travs de la actuacin de unas bombas de flujo, que eliminen el antibitico fuera de la clula.

5) Proteger la diana o el antibitico evitando la interaccin entre ambos.Por otro lado, los mecanismos de resistencia que presentan las bacterias pue-

den ser de naturaleza intrnseca (es decir, lo poseen todas las bacterias de la misma especie o grupo bacteriano de manera innata) o bien de naturaleza adquirida (solo lo poseen ciertas bacterias de la especie e implica adquisicin de los mismos).

La siguiente cuestin sera: qu estrategias utilizan las bacterias para hacerse resistentes o adquirir nuevos mecanismos de resistencia? En este sentido, podemos considerar:

A) Mutaciones. Las bacterias pueden hacerse resistentes a un determinado antibitico mediante mutaciones en genes que codifican la sntesis de protenas importantes para que el antibitico acte, bien por estar implicadas en su transporte, en su diana de accin, en su expulsin, etc. Las bacterias se dividen muy rpidamente (cada 20-30 minutos, en el caso de algunas bacterias patgenas para el hombre) y poseen una elevada tasa de mutacin. Si debido al azar, una de estas mutaciones le permite a la bacteria sobrevivir en presencia del antibitico, la misma presin selectiva de ste va a favorecer la aparicin de una poblacin bacteriana resistente, mientras que la poblacin bacteriana sensible morir (76). Desde el punto de vista evolutivo, las mutaciones supondran no solo un error til, sino una estrategia evo-lutiva de adaptacin. Hoy da se sabe que los antibiticos no se limitan a favorecer la seleccin de bacterias resistentes a los mismos, sino que tambin son capaces de incrementar la tasa de mutacin de las bacterias, acelerando la variabilidad gen-tica y aumentando, por tanto, las posibilidades de adquisicin de resistencia (11).


Cuando la resistencia a antibiticos se debe a las mutaciones en genes intrnsecos, tiene menor implicacin epidemiolgica, ya que slo se transfiere por va vertical (de progenitores a clulas hijas), pero no por transferencia horizontal. Este es el caso, por ejemplo, de la resistencia a quinolonas por mutacin en las dianas de unin del antibitico (topoisomerasas) que afectan a la replicacin del DNA (71).

B) Adquisicin y movilizacin de genes de resistencia exgenos mediante determinadas plataformas genticas. Las bacterias utilizan sistemas, algunos de ellos complejos, en primer lugar, para acumular genes de resistencia a antibiticos (los integrones) y, posteriormente, para movilizarlos y diseminarlos a otras bacterias, incluso de gneros muy diferentes (plsmidos y transposones) (Figura 4).

Los plsmidos, son elementos genticos extracromosmicos capaces de replicarse de forma autnoma, los cuales contienen genes que, en general, no son vitales para la bacteria (por lo cual pueden sobrevivir sin ellos), pero que le permiten tener ventajas para mantenerse en medios adversos. De esta forma, muchos de estos plsmidos contienen genes de resistencia que permiten a la bacteria sobrevivir en presencia del antibitico. Los transposones, por su parte, son secuencias de DNA con gran capacidad de movimiento pudiendo saltar a diferentes partes del genoma de una clula. Por ello, si los genes de resistencia estn localizados en plsmidos o en transposones conjugativos representan una seria amenaza, por su facilidad de diseminacin entre bacterias de muy diversos ecosistemas, con la posibilidad de diseminacin global de la resistencia.

Los integrones son, por otro lado, unos sistemas tremendamente eficaces para la captacin y acumulacin de mltiples genes de resistencia a antibiticos. Se caracte-

Fig. 3. Dianas de accin de los antibiticos y mecanismos de resistencia (modificada de referencia 94).

Dianas de antibiticos Resistencia a antibiticos

Pared celularBetalactmicosVancomicina

Sntesis DNA/RNAFluoroquinolonasAnsamicinas

Sntesis de folatosTrimetoprimSulfonamidas

Membrana celularDaptomicina

Sntesis de protenasOxazolidinonasTetraciclinasMacrlidosAminoglucsidos

Inactivacin enzimticaBetalactmicosAminoglucsidosMacrlidosAnsamicinas

Modificacin de la dianaFluoroquinolonasAnsamicinasVancomicinaPenicilinaMacrlidosAminoglucsidos

Bombas de eflujo y alteracin de la permeabilidadFluoroquinolonasAminoglucsidosTetraciclinasBetalactmicosMacrlidos

Proteccin dela diana o del antibiticoTetraciclinasTrimetoprimSulfonamidasVancomicina

Figura 3.- Dianas de accin de antibiticos y mecanismos de resistencia (modificada de referencia 94)


rizan por presentar una enzima que permite integrar de manera consecutiva genes en forma de casetes gnicos, en su mayor parte de resistencia a antibiticos, los cua-les se pueden expresar conjuntamente cuando la bacteria los necesita, por estar en presencia de alguno de los antibiticos. La mayor parte de los integrones contienen ms de un gen de resistencia (algunos de ellos pueden albergar ms de 10), que afectan a muy diversas familias de antibiticos, y que su expresin est regulada por distintos tipos de promotores (70, 85). Estos integrones pueden estar incluidos en transposones y, posteriormente, stos en plsmidos, que sern plsmidos de multi-resistencia. Adems, estos plsmidos tienen la capacidad de transferirse fcilmente entre bacterias (Figura 4). Existen, tambin, otros sistemas de movilizacin que favo-recen la diseminacin de genes de resistencia, como es el caso de las islas genmicas, las secuencias de insercin comunes (ISCR) o la movilizacin mediada por fagos. Se sabe, adems, que cuanto ms material gentico exgeno posee una bacteria, mayor es su capacidad para seguir adquiriendo nuevo material gentico. Todo ello, favorecido por los procesos selectivos a los que se ve sometida la bacteria. Algunos autores han denominado a este fenmeno capitalismo gentico (9).

Gracias a todas estas plataformas genticas, los genes de resistencia pueden ser transferidos entre diferentes bacterias por transferencia horizontal. La transferencia de plsmidos o de transposones conjugativos (que pueden contener integrones) entre bacterias, ocurre fundamentalmente en aquellos ecosistemas en los que hay muchas bacterias y estas se encuentran muy prximas unas de otras, mediante el proceso de conjugacin bacteriana. Uno de los entornos en los cuales las bacterias se encuentran en contacto fsico muy ntimo, es el intestino grueso. De esta forma, la microbiota intestinal de las personas y los animales puede ser, como veremos ms adelante, un medio idneo para que ocurran todos estos procesos de transferen-cia de genes de resistencia, lo cual tiene una gran importancia epidemiolgica y evolutiva (74). Otro medio idneo para los procesos de transferencia de genes de resistencia es el medio acutico, donde las bacterias intestinales liberadas a travs de las heces pueden entrar en contacto con las bacterias acuticas y se puede pro-ducir un fructfero intercambio gentico, importante en el proceso evolutivo de la resistencia a los antibiticos (13).

6. EFEctoS dESEadoS E IndESEadoS dE loS antIbItIcoS. El mIcrobIoma humano y anImal

Los antibiticos se usan para el tratamiento de las enfermedades infecciosas, tanto en las personas como en los animales, y tienen un efecto bactericida (causando la muerte) o bacteriosttico (inhibiendo el crecimiento) sobre el patgeno que se pre-tende erradicar. No obstante, los antibiticos tambin tienen un efecto secundario, no deseado, ya que actan ejerciendo una presin selectiva sobre las bacterias que componen la compleja microbiota de las personas y de los animales, favoreciendo la seleccin de bacterias resistentes. Este aspecto ser analizado a continuacin.

Los seres humanos estn constituidos no slo por sus propias clulas, sino tam-bin por una gran cantidad de microorganismos (en gran medida bacterias) que nos acompaan, e interaccionan con nuestras clulas, siendo necesarios para el


adecuado equilibrio y estado de salud de los individuos. A este conjunto de micro-organismos que forma parte del organismo humano, las comunidades microbianas que constituyen y los genomas que albergan, se le ha denominado recientemente el microbioma. El microbioma humano ha despertado un enorme inters por parte de los cientficos y numerosos grupos de investigacin estn tratando de descifrar su complejidad, apoyndose en las nuevas tecnologas de la metagenmica, para analizar sus estrechas relaciones con la salud (82). Algunos autores consideran al microbioma el ltimo rgano humano por investigar (14). El proyecto microbioma humano es una extensin del proyecto genoma humano, que intenta caracterizar las comunidades microbianas encontradas en diversos localizaciones del cuerpo humano para determinar las posibles correlaciones entre los cambios en dicho microbioma y el estado de salud. Dentro del microbioma humano, el intestinal posee unas caractersticas especialmente relevantes por su diversidad y compleji-dad. Las bacterias del ecosistema intestinal estn continuamente expuestas al medio externo y en definitiva, a bacterias de otros ecosistemas y a muy diversas sustancias qumicas (los antibiticos, entre otras muchas), que a travs de los alimentos o del agua llegan a dicho medio; por otro lado, las bacterias intestinales y los antibiticos no absorbidos pueden ser liberadas al exterior a travs de las heces.

Cuando nacemos, nuestro organismo est libre de bacterias pero rpidamente nos vemos expuestos a una gran diversidad de microorganismos, procedentes de nuestra propia madre, de otros individuos, de los alimentos o del ambiente. Se va produciendo la colonizacin de ciertas reas del organismo: primero, de una manera transitoria y, posteriormente, de forma ms estable, mediante el establecimiento de comunida-des microbianas complejas y especficas de cada localizacin. Las reas de nuestro organismo ms densamente pobladas y que presentan las comunidades microbianas ms complejas son el colon y la cavidad oral (76). Veamos algunos datos para darnos

Fig. 4. Representacin de los integrones que pueden ser incorporados en transposones y posteriormente en plsmidos los cuales pueden ser movilizados de una bacteria a otra por conjugacin, especialmente en ambientas con elevada poblacin microbiana, como es el caso del intestino (tomado de referencia 76).

Figura 4.- Representacin de los integrones que pueden ser incorporados en transposones y posteriormente en plsmidos los cuales pueden ser movilizados de una bacteria a otra por conjugacin, especialmente en ambientas con elevada poblacin microbiana, como es el caso del intestino (tomado de referencia 76).

GEN 3GEN 2 INTEGRASA

GEN 1

TRANSPOSNIS

INTEGRN

PLSMIDO MULTI-RESISTENTE


cuenta de la importancia de las bacterias para el ser humano. En un individuo de unos 70 Kg, el componente microbiano (en su mayor parte constituido por bacte-rias) representa 1,25 Kg. En trminos de nmero de clulas, los datos an son ms sorprendentes, ya que el nmero de clulas microbianas (1014) es 10 veces superior al de clulas humanas del organismo (1013), y el nmero total de genes no repetidos de estas comunidades microbianas puede ser de ms de 3 millones (150 veces superior al del husped humano), lo que representa un enorme potencial metablico (82). Se estima que el colon puede estar colonizado por 500-1000 microorganismos diferentes y que un tercio del material fecal est compuesto por microorganismos (40). Por ello, la co-evolucin del ser humano con las comunidades microbianas que habitan su tracto intestinal (y de otras localizaciones), supone un excelente ejemplo de simbiosis, en el cual tanto el ser humano como los microorganismos obtienen beneficios. Es muy importante que la compleja microbiota intestinal se mantenga estable, ya que esto supone una barrera para la proliferacin de microorganismos patgenos y perjudicia-les, ejerciendo un efecto beneficioso en el individuo. Una situacin parecida acontece en el caso de los animales que tambin poseen complejas comunidades microbianas en su tracto gastrointestinal.

Cuando los antibiticos se usan en humanos o en animales (especialmente por va oral), pueden tener efectos indeseados en la microbiota intestinal como pueden ser:

1) Inhibicin de especies o gneros bacterianos sensibles a los antibiticos, con el posible sobrecrecimiento de otras especies o gneros, que de manera natural son resistentes al antibitico, ocasionando un desequilibrio de dicha microbiota intestinal. Puede por ejemplo, disminuir la proporcin de bacterias lcticas benefi-ciosas del gnero Lactobacillus sensibles al antibitico y aumentar la proporcin de levaduras o de otros gneros de bacterias resistentes al antibitico y no beneficiosas para el organismo.

2) Seleccin de bacterias de una determinada especie resistentes al antibitico usado (por ej. E. coli resistente a ampicilina), eliminando las de la misma especie sensibles al antibitico; en este caso, la proporcin de especies no se modifica pero s se modifica la sensibilidad a los antibiticos de determinadas especies bacterianas de la microbiota intestinal.

3) Las bacterias resistentes seleccionadas en el intestino pueden transferir los genes de resistencia a otras bacterias, tanto patgenas como no patgenas del intes-tino, incrementando el problema de la resistencia. Asimismo, los antibiticos o las bacterias resistentes pueden ser eliminados al ambiente a travs de las heces conta-minando las aguas, tierras etc. Los antibiticos inalterados en el ambiente pueden a su vez contribuir a la seleccin de bacterias resistentes en medios naturales, en el periodo en el que son activos. Adems, estos compuestos pueden crear un desequi-librio en la microbiota de los ecosistemas naturales (13).

Por ltimo, es importante sealar que con frecuencia, las infecciones son cau-sadas por las propias bacterias del microbioma humano, y por tanto, cuanto ms elevada sea la tasa de resistencia a los antibiticos del mismo, mayores problemas se pueden derivar para el tratamiento de dichas infecciones.


7. la rESIStEncIa a loS antIbItIcoS. problEma clnIco o tambIn EcolgIco?

Desde mediados de la dcada de 1990, y muy especialmente en los ltimos aos, los cientficos han comenzado a concienciarse sobre una nueva dimensin del problema de la resistencia a los antibiticos. Como acabamos de ver, la resistencia no afecta solo a las bacterias patgenas de inters clnico, que se aslan a partir de procesos infecciosos en el hombre y en los animales, sino que afecta tambin a las bacterias comensales (no patgenas), que forman parte de la microbiota de huma-nos y animales (especialmente de la intestinal) y de otros ecosistemas (alimentos, aguas, suelo, etc) y que se ven expuestas al uso masivo de los antibiticos en los dis-tintos mbitos. Adems, algunos mecanismos de resistencia altamente preocupantes podran haber surgido en ecosistemas naturales y, posteriormente, podran haber pasado al ambiente hospitalario (19, 20, 58). Existe un continuo flujo e intercambio de bacterias resistentes y de genes de resistencia entre los diferentes ecosistemas (humano, animal, acutico, terrestre, etc). Por otro lado, con mucha frecuencia, las personas y los animales viajan, a veces a sitios muy lejanos, con lo que la posibi-lidad de intercambio de bacterias resistentes y de genes de resistencia se amplifica enormemente. Estamos en un mundo globalizado y la resistencia a los antibiticos no escapa a este concepto. Esto abre la posibilidad de aproximarse al estudio de la resistencia de los antibiticos desde una nueva dimensin: la ecolgica. En la Figura 5 se puede observar las rutas de diseminacin de las bacterias resistentes en los diferentes nichos ecolgicos.

Hace unos aos el inters de la comunidad cientfica se centraba bsicamente en la realizacin de programas de vigilancia de la resistencia a los antibiticos en bacterias patgenas aisladas en procesos infecciosos en humanos o animales, pero en la actualidad, la situacin ha cambiado. Existe un enorme inters en el mbito internacional por la realizacin de programas de vigilancia de la resistencia a los antibiticos en bacterias tanto patgenas como comensales de los ms diversos eco-sistemas (animal, humano, alimentario, ambiente), con el objetivo de conocer de forma global el grado de diseminacin de las bacterias resistentes y de los mecanis-mos de resistencia, y as poder predecir su evolucin y establecer estrategias para su control. En estos programas de vigilancia es crucial, seleccionar bacterias que estn muy diseminadas en muchos ecosistemas y que puedan actuar tanto como comensales como patgenas, para de este modo analizar la presin selectiva de los antibiticos en los distintos ambientes. Las bacterias E. coli y Enterococcus cumplen los requisitos anteriormente mencionados y adems son representantes de los dos grandes gru-pos de bacterias que conocemos, Gram-negativas y Gram-positivas, respectivamente. Por ello, estos dos tipos de bacterias son excelentes candidatos para los estudios de vigilancia, y son considerados como bacterias centinelas de la resistencia.

Nuestro grupo de investigacin de Ecologa Molecular de la Resistencia a los Antibiticos de la Universidad de La Rioja ha sido uno de los primeros en nuestro pas en abordar esta nueva dimensin de la resistencia a los antibiticos. El grupo inici sus estudios de ecologa de la resistencia a comienzos de la dcada de 1990 y ha realizado la caracterizacin de la resistencia a los antibiticos en muy diversos microorganismos (E. coli, Enterococcus, S. aureus, Salmonella, Campylobacter, Klebsiella,


Fig.

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etc.) representantes de bacterias centinelas de la resistencia, y tambin de zoonticas y patgenas de humanos y de animales, procedentes de los ms diversos nichos ecolgicos (agua, alimentos, muestras fecales de animales de consumo, animales de compaa o salvajes, humanos sanos y enfermos, etc) y de las ms variadas loca-lizaciones geogrficas, tanto de nuestro pas como de otros pases europeos y de otros continentes, con distintas polticas de uso de los antibiticos en medicina y en veterinaria. Los trabajos realizados por el grupo han permitido: i) conocer la pre-valencia de algunas bacterias multirresistentes de inters clnico tanto en humanos como en animales, alimentos y ecosistemas ambientales; ii) detectar y caracterizar genticamente nuevos mecanismos de resistencia en bacterias de diferentes ecosis-temas; iii) analizar algunas de las estrategias que usan las bacterias para adquirir y transferir a otros microorganismos de su entorno los genes de resistencia a los antibiticos, realizando la identificacin y caracterizacin de plsmidos e integrones; iv) realizar estudios poblacionales para determinar la presencia y diseminacin de algunos clones bacterianos multirresistentes de inters tanto a nivel hospitalario como en otros ecosistemas (3, 16, 23, 27, 28, 43, 48, 53, 55, 61, 63, 69, 72, 86, 89). Los estudios llevados a cabo por el grupo en este campo, han puesto en evidencia que la microbiota intestinal de personas sanas y de animales puede ser un reservorio muy importante de muchos genes de resistencia a los antibiticos de gran impor-tancia clnica, como es el caso de genes de beta-lactamasas de expectro extendido (BLEE), o genes de resistencia a glucopptidos, macrlidos o tetraciclinas, entre otros muchos, como se ver ms adelante.

8. poSIblE tranSFErEncIa anImal-hombrE dE bactErIaS rESIStEntES a antIbItIcoS dE ImportancIa clnIca. algunoS EjEmploS

Las barreras en la diseminacin de bacterias multirresistentes entre el animal y el hombre son cada vez ms difusas y veremos tres ejemplos representativos en los que esta transferencia se ha podido producir.

1) S. aureus resistente a meticilina (Sarm) de la lnea gentica St398

S. aureus es un importante patgeno nosocomial implicado en mltiples infec-ciones hospitalarias, aunque tambin puede colonizar las fosas nasales de personas sanas sin causar enfermedad. Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina (cepas SARM) son especialmente relevantes porque la resistencia a la meticilina implica resistencia a la mayor parte de los antibiticos beta-lactmicos y con frecuencia tambin se asocia a resistencia a otros grupos de antibiticos, con lo cual supone un importante problema clnico. Las cepas SARM se han detectado fundamentalmente en infecciones hospitalarias habindose descrito, gracias a las tcnicas de tipado molecular, diferentes clones, muchos de ellos, capaces de diseminarse por diversas areas geogrficas. Segn datos publicados por la Red Europea EARS-NET, la preva-lencia de SARM entre los aislados invasivos de S. aureus es superior al 25% en muchos pases europeos (incluido Espaa). La epidemiologa de este microorganismo ha


cambiado en los ltimos aos describindose cada vez con ms frecuencia asociado a infecciones en pacientes de la comunidad, sin relacin con el mbito sanitario.

Hasta el ao 2005 existan muy escasas referencias acerca de la deteccin de SARM en animales. La situacin cambi drsticamente con la deteccin de una nueva lnea gentica de SARM denominada ST398, muy prevalente como coloniza-dora en animales de granjas, especialmente en cerdos (5, 88). Se trata de cepas que suelen presentar resistencia a mltiples antibiticos, adems de a los beta-lactmicos, siendo, casi siempre, resistentes a tetraciclina. Adems, se han detectado genes de resistencia nuevos o inusuales en cepas de esta variante gentica lo que lleva a pensar en que SARM ST398 acta como reservorio y donador de los mismos con el consiguiente riesgo que ello conlleva.

Dada la elevada prevalencia de SARM ST398 en animales sanos de produccin, era de esperar que personas en contacto directo con estos animales tuvieran un mayor riesgo de colonizacin, y consecuentemente de infeccin (5). Son cada vez ms los casos de transmisin animal-hombre descritos, algunos de ellos reportados por nuestro grupo de investigacin (6, 51) y aunque en su mayora se trata de lesio-nes cutneas, se han detectado casos de suma gravedad en pacientes inmunocompro-metidos (52). Se ha observado, tambin, su incorporacin en el medio hospitalario detectndose cada vez con ms frecuencia entre los aislados clnicos (54), lo que exige una monitorizacin futura para conocer las implicaciones de SARM ST398 en salud. Por otra parte, tambin se han aislado cepas SARM de la nueva variante ST398 en alimentos (26, 36) y, aunque, a priori, la presencia de SARM en alimentos es baja, es importante monitorizarla ya que puede contribuir a la expansin de este microorganismo resistente de tanta relevancia clnica.

El origen de la variante gentica ST398 no est muy claro, pero estudios recien-tes sugieren que SARM ST398 podra provenir inicialmente de cepas de S. aureus sensibles a meticilina (SASM) ST398 de origen humano (64). Se cree que esta variante pudo pasar posteriormente a los animales (especialmente al cerdo) y adap-tarse al ecosistema animal, adquiriendo en este medio la resistencia a la meticilina y tambin a la tetraciclina. Conviene mencionar que la tetraciclina es un antibitico ampliamente usado en animales, especialmente en ganado porcino, lo cual pudo contribuir a la seleccin y diseminacin de SARM ST398 en animales. Tambin se ha sugerido que compuestos de zinc, los cuales se usan a menudo para prevenir o tratar diarrea en cerdos, podran haber contribuido a la emergencia de este clon en animales (21). De esta forma, los metales pesados podran constituir un factor de co-seleccin de cepas resistentes a antibiticos. Recientemente, nuestro grupo ha descrito un plsmido en una cepa de S. aureus ST398 que adems de albergar el gen de resistencia a macrlidos erm(T) albergaba un opern de resistencia al cadmio (42). Por tanto, las cepas SARM ST398 se estn diseminando en el medio animal y tambin en el humano y estos microorganismos podran actuar como reser-vorio de genes de resistencia debido a su gran capacidad para captar y transferir elementos genticos mviles.


2) Escherichia coli productora de beta-lactamasas de espectro extendido (blEEs)

E. coli es un microorganismo que forma parte de la microbiota intestinal de personas y de animales sanos y al mismo tiempo es un importante patgeno noso-comial implicado en mltiples procesos infecciosos. Las BLEEs son enzimas que hidrolizan las cefalosporinas de amplio espectro (como es el caso de la cefotaxima y la ceftazidima), antibiticos de gran importancia clnica. En la ltima dcada se ha producido un incremento alarmante en la prevalencia de cepas clnicas de E. coli productoras de BLEEs aisladas en nuestros hospitales (22), siendo especialmente importante la emergencia de enzimas de tipo CTX-M, sobre todo en pacientes con infeccin urinaria y de la comunidad. Las cepas de E. coli productoras de BLEEs suelen presentar un fenotipo de multirresistencia que incluye otros antibiticos de gran relevancia clnica como son las fluoroquinolonas.

En estudios llevados a cabo por distintos grupos, incluido el nuestro (32, 49, 81), se ha puesto de manifiesto que esta situacin a nivel hospitalario ha ido en paralelo a la emergencia de cepas de E. coli productoras de BLEEs de tipo CTX-M en la microbiota intestinal de personas y de animales sanos (especialmente en animales de abasto) y en alimentos de origen animal. Se ha constatado con frecuencia una con-cordancia entre las variantes genticas de enzimas CTX-M detectadas en humanos, animales y alimentos y an ms, se ha demostrado similitud entre los plsmidos que portan los genes de estas beta-lactamasas en cepas de los tres orgenes. Sin embargo, el tipo de clones de E. coli que contienen estos plsmidos son muy diversos. Todo ello hace pensar que se ha producido la emergencia y amplia diseminacin de cepas de E. coli productoras de beta-lactamasas de tipo CTX-M de manera paralela en el mbito humano y animal, gracias a la inclusin de los genes codificantes de estas enzimas en plsmidos con alta capacidad de diseminacin en muy diversos clones de E. coli, que con frecuencia tambin portan genes de resistencia para otros gru-pos de antibiticos. Por tanto, la microbiota intestinal de personas y de animales sanos y los alimentos constituyen un reservorio importante de este tipo de genes de resistencia, y es muy probable que exista un flujo de estas bacterias multirresistentes entre el animal y el hombre y que la cadena alimentaria pueda desempear un papel importante en esta transferencia. Otro ejemplo de diseminacin de bacterias de E. coli productora de BLEEs (en concreto de la variante CTX-M-15) a travs de la cadena alimentaria es el reciente brote causado en Alemania por una cepa de E. coli O104:H4 multirresistente productora de toxina shiga, causante del sndrome urmico hemoltico (60).

Se ha demostrado que los genes codificantes de enzimas CTX-M detectados en plsmidos en cepas de E. coli, tienen su origen en genes procedentes del cromosoma de una bacteria del suelo, concretamente de Kluyvera (20). Recientes investigaciones ponen de manifiesto la presencia de cepas de E. coli productoras de BLEEs del tipo CTX-M en heces de animales salvajes (23, 62), lo cual evidencia que otros factores, adems del uso de antibiticos, pueden estar contribuyendo a la diseminacin de este tipo de resistencia en algunos ecosistemas naturales.


3) Enterococcus resistente a vancomicina (ErV)

En el ao 1988 se detectaron las primeras cepas de Enterococcus con resistencia adquirida a vancomicina (con el genotipo vanA) en dos hospitales europeos (de Francia y Reino Unido) y en los aos siguientes se siguieron detectando nuevos ais-lamientos de Enterococcus con genotipo vanA, pero siempre a nivel hospitalario. Este tipo de resistencia presenta una gran importancia clnica sobre todo por la posibili-dad de que pudiese ser transferida a cepas de SARM. La sorpresa surgi cuando se detectaron las primeras cepas de Enterococcus vanA fuera del mbito hospitalario, y en concreto en animales o aguas residuales en Reino Unido o en Espaa (15, 78). A partir de estos primeros estudios, nuevos trabajos llevados a cabo en distintos grupos de investigacin, incluido el nuestro (46, 66), pusieron de manifiesto la emergencia de cepas ERV con genotipo vanA en animales y alimentos en distintos pases de la UE. Este hecho se relacion con el uso de avoparcina (antibitico muy similar a la vancomicina utilizada en humanos) como promotor del crecimiento en animales de abasto (especialmente pollos y cerdos). Por todo ello, se prohibi en la UE el uso de avoparcina en animales con este fin en 1997 (en algunos pases europeos esta prohibicin se produjo con anterioridad). A travs de un modelo animal en pollos, nuestro grupo demostr que el uso de avoparcina en animales favoreca la seleccin de cepas de Enterococcus con genotipo vanA en el intestino de los pollos (67). La avoparcina fue el primer antibitico que se prohibi como promotor del crecimiento animal en la UE, y secuencialmente, se fueron eliminando otros hasta que, en 2006 se produjo la prohibicin total de todos ellos, como se ha comentado anteriormente. A partir de la prohibicin de la avoparcina en animales se evidenci una disminucin en la frecuencia de deteccin de cepas ERV (46), aunque se han seguido detectando dichas cepas resistentes tanto en animales de abasto como tam-bin en animales salvajes (46, 79). Probablemente existe un proceso de co-seleccin, porque los plsmidos que portan el gen vanA, tambin contienen otros genes de resistencia a antibiticos que se utilizan con fines teraputicos o profilcticos en animales (46).

Como hemos visto, numerosos estudios han detectado bacterias resistentes a antibiticos de gran relevancia clnica en animales de abasto o en alimentos y de hecho, hoy en da, se considera a la transferencia de bacterias multirresistentes del animal al hombre, a travs de la cadena alimentaria, como un problema de seguri-dad alimentaria. Por ello, la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha promovido el desarrollo de dos grupos de trabajo para evaluar el riesgo que puede suponer para el hombre, la frecuente deteccin de cepas de E. coli productoras de BLEEs o bien de cepas de SARM de la lnea gentica ST398 en animales o alimentos (31, 32). Por tanto, el concepto de la resistencia a los antibiticos como un problema ms global, que escapa al ambito exclusivamente clnico, va cobrando cada vez ms fuerza, incluyendo este nuevo mbito de la Seguridad Alimentaria. En este sentido, investigadores del campo clnico, veterinario y de la microbiologa alimentaria estn aunando esfuerzos en investigacin en esta rea, para profundizar en todos estos aspectos, desde una perspectiva amplia y global.


9. orIgEn dE loS gEnES dE rESIStEncIa. El rESIStoma antIbItIco

Durante mucho tiempo, el principal objetivo en investigacin en el rea de la resistencia a los antibiticos estaba relacionado con la emergencia en patgenos humanos y su epidemiologa. Sin embargo, la presencia de genes de resistencia en las bacterias patgenas solo supone, como veremos ms adelante, una mnima parte del total presente en el mundo microbiano.

La hiptesis ms aceptada durante mucho tiempo acerca del origen de muchos de estos genes de resistencia ha sido que los propios microorganismos productores de antibiticos los posean como mecanismos de defensa frente a estos compuestos que ellos mismos sintetizaban, los cuales podran ser posteriormente transferidos a las bacterias patgenas. En la ltima dcada, diversos grupos de investigacin han demostrado que las bacterias ambientales, especialmente las procedentes del suelo, contienen una gran diversidad de genes de resistencia, algunos similares a los detectados en las bacterias patgenas y muchos otros nuevos (19, 24, 37). Por otro lado, se ha observado grandes semejanzas estructurales entre algunos antibi-ticos y otras molculas que participan en el metabolismo microbiano. Por ello, es posible que algunos genes de resistencia tengan una doble funcin: inactivar a los antibiticos y actuar en procesos celulares (detoxificacin, como sealizadores en la comunicacin intercelular o en procesos biosintticos, entre otros) (11, 92). Todo esto hace pensar que el origen de los genes de resistencia es un tema mucho ms complejo de lo inicialmente considerado, lo cual ha permitido iniciar nuevas lneas de investigacin en este campo.

En este contexto, muy recientemente ha surgido el concepto del resistoma anti-bitico que comprende el conjunto de todos los genes que contribuyen directa o indirectamente a la resistencia a los antibiticos. Dicho resistoma antibitico estara constituido por: a) los genes de resistencia de los microorganismos ambientales, muchos de ellos procedentes del suelo, tanto productores como no productores de antibiticos (resistoma ambiental); b) los genes de resistencia de las bacterias patgenas (resistoma clnico); c) los genes intrnsecos presentes en los cromosomas bacterianos que contribuyen a la resistencia (resistoma intrnseco); y d) los genes que codifican protenas metablicas pero que podran ser los precursores de genes de resistencia a los antibiticos a travs de procesos evolutivos y que han sido denomina-dos genes de protorresistencia (93). La Figura 6 representa el resistoma antibitico y la posible contribucin de los distintos nichos al mismo. Puede observarse que el conjunto de genes de resistencia detectados en las bacterias patgenas representa una mnima parte del resistoma antibitico global.

La resistencia a los antibiticos ha ocurrido en la naturaleza desde muy antiguo (25), mucho antes de la era antibitica y lo que ha hecho el hombre en las 7 dca-das de uso masivo de los antibiticos ha sido acelerar tremendamente el proceso evolutivo. Se estima que en el planeta puede haber alrededor de 5 x 1030 procario-tas, y solo una fraccin mnima est relacionada con enfermedades infecciosas en el hombre (93). Los microorganismos, muchos de ellos del suelo, estn expuestos a la accin selectiva de los antibiticos producidos por otros microorganismos o


liberados al medio tras su uso en humanos, animales o plantas (o a la accin de otros compuestos txicos, entre ellos metales pesados, biocidas etc, de diversos or-genes), y por ello han tenido que desarrollar estrategias de defensa frente a todos estos compuestos. Todos estos genes del resistoma ambiental pueden ser movilizados por mecanismos de transferencia horizontal a bacterias (tanto patgenas como no patgenas) de otros ecosistemas, incluyendo el compartimento humano, animal o el acutico entre otros. Al conjunto de todas estas plataformas de movilizacin de genes de resistencia (y con otras funciones) que existe en la naturaleza se le denomina moviloma. Los microorganismos ambientales constituyen el origen evolutivo de los genes de resistencia a los antibiticos y existe una enorme cantidad y diversidad de los mismos en la naturaleza.

El estudio del resistoma, entendido desde esta perspectiva global, es complejo pero permitir entender las bases moleculares de la resistencia, su origen y su evolucin, as como comprender porque la resistencia es tan prevalente y emerge tan rpidamente despus de la incorporacin de los antibiticos en la clnica. El siguiente paso sera estudiar en mayor profundidad los mecanismos de movilizacin por transferencia horizontal de estos genes del resistoma ambiental a las bacterias patgenas.

Con todo lo anteriormente expuesto, podemos decir que la emergencia y evo-lucin de la resistencia a los antibiticos es un proceso tremendamente complejo y multifactorial (10) que depende de: 1) la presin selectiva de los antibiticos de diferente procedencia (medicina, veterinaria, agricultura o sintetizados por los microorganismos productores) sobre el conjunto de microorganismos que compo-nen el microbioma ambiental, humano y animal. Es posible que otros compues-tos no antibiticos (biocidas, detergentes, metales pesados etc) tambin influyan

Fig. 6. El resistoma antibitico y los distintos mbitos implicados en el mismo (modificado de referencia 93).

Precursores de la resistencia

Intrnseco

Medioambiental

Clnico

Figura 6.- El resistoma antibitico y los distintos mbitos implicados en el mismo (modificado de referencia 93)


en este proceso selectivo; 2) la existencia de un complejo resistoma que contiene un pool de genes de resistencia muy diverso y abundante en continua evolucin; 3) la presencia de plataformas genticas eficaces que permiten la captacin de los genes de resistencia (por ejemplo integrones) y su posterior movilizacin (como los plsmidos, transposones, fagos etc); 4) la incorporacin de los genes de resisten-cia en clones bacterianos epidmicos que presenten facilidad para diseminarse en diferentes nichos (hospital, comunidad, granjas, etc); 5) la posibilidad de que los clones bacterianos se encuentren en comunidades microbianas con alta capacidad de transferencia de genes (Figura 7). Las nuevas herramientas de la metagenmica estn permitiendo abordar el estudio de todas estas piezas que intervienen en el proceso de la resistencia y posiblemente, en un futuro, tengamos un mayor cono-cimiento de las rutas de evolucin. Todos estos conocimientos son fundamentales, asimismo, para poder predecir en un futuro como puede evolucionar la resistencia ante la incorporacin de nuevos antibiticos. Adems, sern de gran utilidad para el diseo de nuevos frmacos utilizando la estrategia eco-evo, la cual tiene en cuenta el resistoma antibitico y los aspectos evolutivos de la resistencia (10).

Hoy da vamos avanzando en el conocimiento de los factores que estn involu-crados en la evolucin de la resistencia en los distintos compartimentos. No obstante, quedan muchos interrogantes por resolver: 1) Qu funciones tienen muchos de los genes del resistoma antibitico para los microorganismos ambientales? 2) Qu concentracin de antibiticos hay en el ambiente y si estas concentraciones son suficientes para seleccionar bacterias resistentes? 3) Qu factores estn involucrados

Fig. 7. La resistencia a los antibiticos y la complejidad de factores implicados en su emergencia, diseminacin y evolucin.

Comunidadesbacterianas

con alta capacidad de transferencia de

genes

Plataformas genticasde adquisicin y de

movilizacin de genes de resistencia:

integrones, plsmidos, transposones,

Clones bacterianosepidmicos y con

facilidad de diseminacin en

diferentes nichos:hospital, comunidad,

granjas

Microbioma-Humano-Animal

-Ambiental

Resistoma-Genes de resistencia

-Precursores

Factorescondicionantes

-Presin antibiticos-Otros factores de

coseleccin (metalespesados,)

Figura 7.- La resistencia a los antibiticos y la complejidad de factores implicados en su emergencia, diseminacin y evolucin


en la induccin de las plataformas genticas que movilizan los genes de resistencia en el ambiente? 4) Que rutas se siguen para transferir los genes de resistencia de los microorganismos ambientales a las bacterias patgenas?

10. la rESIStEncIa a loS antIbItIcoS ES un problEma rEVErSIblE?

Esta es una pregunta que se realizan muchos cientficos y responsables de pol-ticas de uso de antibiticos en distintos mbitos. Hay numerosos trabajos que rela-cionan el consumo de antibiticos con los niveles de resistencia a los mismos y se conocen ejemplos en que la reduccin en el consumo de un determinado antibitico se ha visto traducida en la disminucin en la resistencia (46, 73). Sin embargo, en muchas ocasiones, esta correlacin no existe. Vamos a analizar este aspecto para establecer cules son las causas de los diferentes comportamientos (4, 47):

A) Un concepto muy importante que debemos introducir es el de la co-seleccin. Con frecuencia, las bacterias son resistentes a varios antibiticos a la vez y los genes de resistencia estn contenidos en el mismo plsmido, el cual se expresa y se trans-fiere a otras bacterias. En esta situacin, se puede seleccionar la resistencia a un determinado antibitico por el uso de otros antibiticos no relacionados, ya que sus genes de resistencia estn localizados en el mismo plsmido. Por ello, a veces, la restriccin en el uso de un determinado antibitico, no se traduce en la disminucin en la tasa de resistencia de las bacterias al mismo, porque quizs se est usando otro antibitico que co-selecciona ambas resistencias. Por otro lado, hoy da se sabe que se puede producir co-seleccin de bacterias resistentes a antibiticos por efecto de compuestos que no son de tipo antibitico, como es el caso de los metales pesados, detergentes, biocidas etc (8, 39, 41). Existen plsmidos que contienen de manera conjunta genes de resistencia a antibiticos y de resistencia a metales pesados (42), o a otros compuestos (biocidas, detergentes etc.), por lo que el contacto con dichos agentes puede co-seleccionar bacterias resistentes a antibiticos.

B) Por otro lado, la adquisicin de un mecanismo de resistencia a antibiti-cos, le supone frecuentemente a la bacteria un coste biolgico, que se traduce en una reduccin en la velocidad de crecimiento. Cuando la bacteria resistente est en presencia del antibitico, tiene ventaja sobre la bacteria sensible porque aun-que crezca ms despacio, al menos puede vivir (cosa que la bacteria sensible no puede hacer). En teora, si el antibitico desaparece (por ejemplo por una poltica restrictiva respecto a dicho antibitico), las bacterias sensibles iran poco a poco reemplazando a las bacterias resistentes por poseer una mayor velocidad de creci-miento. Sin embargo, en muchas ocasiones no ocurre esta sustitucin de poblaciones resistentes por poblaciones bacterianas sensibles en ausencia de antibitico. Esto a veces es debido a la produccin, al azar, de mutaciones compensatorias en la bacteria resistente que permiten compensar su mayor coste biolgico, incrementndose su velocidad de crecimiento. En este caso, en ausencia de antibitico, la bacteria resistente no estara desfavorecida respecto a la bacteria sensible.

El uso de los antibiticos en medicina y en veterinaria es necesario para el tra-tamiento de las enfermedades infecciosas y, por ello, la resistencia a los mismos es


una consecuencia inevitable de dicho uso. Sin embargo, el uso responsable de los mismos es la mejor estrategia para que esta situacin inevitable no alcance dimen-siones incontrolables. La seleccin y diseminacin de la resistencia en el mundo bacteriano es un proceso rpido, pero su reversin es compleja y mucho ms lenta. Por ello, es tremendamente importante establecer polticas de uso de antibiticos adecuadas en todos los sectores para controlar dicho problema.

11. EStratEgIaS para abordar El problEma dE la rESIStEncIa a loS antIbItIcoS

Ante el grave problema clnico originado por el alarmante incremento de la resistencia a los antibiticos, hay autores que plantean la gran paradoja de estos compuestos cmo las drogas milagrosas estn destruyendo el milagro (50). Ante esta situacin, qu estrategias se pueden llevar a cabo?

1) En primer lugar, es fundamental abordar la resistencia a los antibiticos como un problema global, tanto por los mbitos profesionales que se ven involucrados, como los nichos ecolgicos que se ven afectados, como tambin por su dispersin mundial. Por ello, se requiere un abordaje multidisciplinar del problema, a escala internacional, que implique a: los responsables del uso de los antibiticos en medicina y veterinaria, las autoridades sanitarias, los cientficos, la industria farmacetica y los propios pacientes. En los ltimos aos, y por primera vez, se han sentado en la misma mesa profesionales del sector mdico, farmacutico y veterinario, junto con los cientficos y autori-dades sanitarias para abordar el problema de forma conjunta, para buscar las causas y, sobre todo, vas de avance para evitar su propagacin (76). Por otro lado, cada vez es ms claro que en el tema de la resistencia bacteriana a los antibiticos no existen barreras, ni de especie, ni de nicho, ni geogrficas, por lo que el abordaje debe ser a nivel mundial. En esta lnea, ya existen pasos positivos con la estrategia transatlntica de lucha contra la resistencia que implica a la UE y EEUU (75).

2) Es necesario llevar a cabo programas de Vigilancia de la resistencia a los antibiticos en bacterias de origen humano y animal e incluso ambiental y, asimismo, controlar la diseminacin de clones bacterianos epidmicos que puedan propagarse en diferentes nichos y que puedan tener implicaciones en salud pblica. El uso de las nuevas tecnologas de epidemiologa molecu-lar sern de gran utilidad en este campo. Por otro lado, extremar las medidas de higiene en todos los mbitos es un aspecto de enorme importancia para evitar la propagacion de bacterias resistentes.

3) Es fundamental el diseo de polticas adecuadas de uso prudente de anti-biticos tanto en medicina humana como en veterinaria (77). Uso prudente no significa slo reduccin en el consumo de antibiticos sino tambin prevencin en el mal uso o sobreuso de los mismos y un buen diagns-tico de las infecciones para poder adoptar las terapias ms adecuadas. El uso prudente de un antibitico es especialmente til cuando los niveles de resistencia al mismo son todava bajos ya que, cuando se incrementan en


exceso, es complicada su reversin. La persistencia de la resistencia tiene mucha relacin, como hemos visto, con el coste biolgico que le suponga a la bacteria mantener ese gen y tambin con la posibilidad de que el meca-nismo de resistencia est ligado genticamente a otros no relacionados y que puedan existir problemas de co-seleccin.

4) Llevar a cabo programas de concienciacin a todos los niveles (sector sani-tario, pacientes, etc) sobre el problema de la resistencia a los antibiticos y las implicaciones de su mal uso. En este sentido, desde el ao 2006 se estn realizando campaas de concienciacin en toda la UE, y se ha declarado el da 18 de noviembre como el da europeo para el uso prudente de los antimicrobianos. Algunos pases de otros continentes se estn sumando a esta iniciativa con la idea de poderlo convertir en el da mundial de con-cienciacin del problema.

5) promover la Investigacin en diversos campos. En primer lugar en el desa-rrollo de nuevos antibiticos, especialmente enfocados a las bacterias gram-negativas multirresistentes que estn suponiendo un verdadero problema clnico y frente a las cuales hay, actualmente, escasas alternativas teraputi-cas. El uso de las nuevas tecnologas de la metagenmica y la biologa estruc-tural y la utilizacin de una estrategia eco-evo sern claves en la bsqueda de nuevos frmacos y nuevas dianas teraputicas (12). Es importante, asimismo, la investigacin en nuevos tratamientos no antibiticos, mediante el uso de probiticos, pptidos antimicrobianos, o fagos, entre otros. Por otro lado, es fundamental la investigacin en nuevas estrategias de tratamiento y dosificaciones de antibiticos en humanos y en animales, que minimicen la seleccin de resistencia y en programas de control de la infeccin para evitar la propagacin de clones bacterianos multiresistentes en el mbito humano y animal. El avance en otros aspectos como las vacunas, especialmente en veterinaria, puede contribuir asimismo a reducir el uso de estos frmacos.

12. concluSIon FInal

El fenmeno de la resistencia a los antibiticos es una amenaza global, que afecta a todos los mbitos (medicina, veterinaria, seguridad alimentaria y medioambiente) y es una preocupacin de carcter mundial y por ello se requiere la adopcin de medidas armonizadas y globalizadas para su control. Las bacterias disponen de un gran arsenal de estrategias para defenderse del efecto de los antibiticos, que han sido modeladas a lo largo de millones de aos de evolucin y nosotros, con nuestra escasa experiencia de algo ms de siete dcadas de uso de los antibiticos, debe-mos utilizar otras estrategias para poder tener una buena posicin en esta batalla desigual y conseguir controlar el problema de la resistencia a los antibiticos que tanta repercusin clnica posee.

He dicho.


rEFErEncIaS

1. Aarestrup FM (1995). Occurrence of glycopeptides resistance among Enterococcus faecium isolates from conventional and ecological farms. Microb Drug Resist, 1:255-257.

2. Aarestrup FM (2006). Antimicrobial resistance in bacteria of animal origin. ASM Press, Washington D.C.

3. Alouache S, Kada M, Messai Y, Estepa V, Torres C, Bakour R (2012). Antibiotic resistance and extended-spectrum beta-l

resistencia bacteriana 2

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