REPARACIÓN Y

CICATRIZACION

JESÚS ANTONIO LÓPEZ RÍOS. MD

Médico cirujano UDCA – patología.

Generalidades proceso

reparativo.

• Al igual que la inflamación, la reparación y la cicatrización tisular, es un

evento fisiológico, con el objetivo principal de retornar a la funcionalidad

normal, y estado anatómico anterior, al tejido dañado, sin la presencia de

secuelas o pérdida funcional.

• Ocasionalmente este proceso reparativo, puede presentar alteraciones – que

conllevan a la presencia de secuelas y o pérdidas morfofuncionales

importantes.

• Reparación y regeneración: restablecimiento de la

arquitectura normal y funcional del tejido inflamado – no

secuelas.

• Cicatrización: presencia de fibrosis, por acumulo de

proteínas de MEC, en el tejido lesionado – con la

presencia de grados variables de perdidas funcionales o

anatómicas.

• El proceso de reparación implica – la proliferación de un

número importante de células, e interacciones estrechas

de entre célula – célula, célula – MEC.

Control proliferación celular

• En la reparación – se presenta la acción de varios grupos

celulares

• Células de tejido dañado / restablecer tejido normal.

• Endotelio vascular – angiogénesis.

• Fibroblastos / MEC.

• El proceso reparativo y el accionar de estos grupos

celulares – está relacionado con la acción de sustancias

químicas – conocidas como factores crecimiento.

El proceso reparativo – esta determinado por la acción conjunta de

varios factores:

• Factores crecimiento polipeptídicos.

• Capacidad replicación celular.

• Respuesta celular a los factores crecimiento.

• El número total de poblaciones celulares – esta determinado por la

proliferación celular, muerte celular por apoptosis, aparición células

indiferenciadas a partir de células madre.

Ciclo celular -

• La proliferación celular – fisiológica o patológica, como en el caso de las neoplasias –están íntimamente relacionadas con el ciclo celular.

• Este ciclo es un proceso delicado – clave, en la regeneración y reparación tisular.

• Fases: G0-G1, fase S, fase G2, fase M.

• Los procesos clave del ciclo – replicación de RNA y la mitosis.

• En este proceso – se presentan varios puntos de control – en los

cuales, se intenta revisar la evolución de la replicación de

RNA, síntesis de DNA – y detectar defectos a anomalías con el

objetivo de repararlos.

• Fase 1 (G1): crecimiento presintético.

• Fase S: síntesis DNA.

• Fase G2: premitótica.

• Fase M.

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Growth factor´s /

CKD

• Las células que no se encuentran en división – están en fase G0 / factores

crecimiento inducen el paso de G0 a G1.

• Los puntos de control, previenen la replicación del DNA o mitosis en

células anómalas.

• Pueden detener en ciclo celular – buscando reparación del DNA, o las

eliminan de modo irreversible.

• La progresión del ciclo celular – se da desde G1 /acción de las ciclinas, las

cuales se encuentran unidad a enzimas denominadas, cinasas dependientes

de ciclinas (CKD) // promueven la replicación del ADN.

• Una de las acciones de los factores de crecimiento es

superar los puntos de control – para dar continuidad al

ciclo celular y replicación de la misma.

• Evitan la supresión de las CDK.

Tejidos Proliferativos

• Son grupos celulares o tejidos, que tienen una capacidad

continua de replicación, así mismo algunas con replicación

mínima, y otras con capacidad nula de entrar en el ciclo celular.

• Tejidos o células lábiles: se pierden o cambian de modo continuo

por maduración de células madre y proliferación células maduras.

• Hematopoyéticas, epitelios superficiales, cavidad oral, vagina, cérvix,

epitelio gastrointestinal, piel.

• Tejidos /células quiescentes: estables en la fase G0 – tienen

capacidad replicativa mínima en su estadio normal, son capaces

de replicarse dependiendo de tipo de lesión o el grado

compromiso del tejido –

• Constituyen el parénquima de los órganos solidos (hígado,

riñón, páncreas).

• Tejidos /células permanentes:

• Grupos celulares con maduración completa o adultas y no

propiedad replicativa – no capacidad de iniciar ciclo celular.

• SNC y corazón.

• Células madre:

• Células con capacidad de iniciar ciclo celular, y así mismo

diferenciarse en un solo tipo de línea celular o en muchos

tipos celulares (embrionarias).

• Tiene capacidad autorrenovación y replicación asimétrica.

• Pluripotenciales (embrionarias), multipotenciales (médula

ósea).

Factores crecimiento.

• Sustancias químicas, proteínas, hormonas, o citoquinas –

que se encargan de iniciar ciclo celular, en aquellas que

tienen capacidad replicativa.

• Objetivo: promover la replicación, proliferación celular y

la supervivencia.

• Crecimiento celular.

• División celular (mitosis)

• Supervivencia (evitar apoptosis).

• La gran mayoría de estas sustancias poseen efecto pleotrópico

– además de estimular la proliferación celular, estimulan la

migración diferenciación y contractilidad – favorecen la

síntesis proteínas especializadas.

• Puede actuar solo en un tipo de célula o sobre muchas líneas

celulares.

• Se unen a receptores específicos a nivel de membrana celular o

núcleo – afectando la expresión de genes, reparan bloqueos del

ciclo, previenen la apoptosis, promueven la síntesis de

proteínas en la mitosis.

Tipos señalización celular.

• Señalización autocrina: sustancia que actúa

primordialmente, casi exclusivamente en la misma célula

que la sintetiza.

• Señalización paracrina: sustancia que afecta la

funcionalidad de las células vecinas – principal

mecanismo de reclutamiento celular en el sitio

inflamatorio.

• Señalización endocrina: sustancia que viaja por el

torrente sanguíneo – efectos en tejidos distantes a donde

se sintetizo. Ej. Hormonas.

• Estos factores de crecimiento frecuentemente se ligan a

proteínas de superficie celular – o a ligandos

intracelulares // promoviendo eventos intracelulares que

llevan a activación o represión de factores de

transcripción.

• Tres tipos de transducción de señales:

• Receptores con actividad Tirosin Quinasa.

• Receptores acoplados a Proteínas G.

• Receptores sin actividad ligada a Tirosin quinasa.

Matriz Extracelular MEC.

• Complejo macromolecular – dinámico que se remodela constantemente, se sintetiza localmente.

• La MEC secuestra aguda, lo que proporciona turgencia a los tejidos blandos, y minerales otorgando resistencia al hueso.

• Regula la proliferación y el movimiento/ diferenciación de los células que se encuentran inmersas en ella.

• Tiene dos componentes básicos

• Membrana intersticial.

• Membrana basal.

Funciones MEC

• Sostén mecánico

• Control crecimiento celular.

• Mantenimiento de la diferenciación celular.

• Andamiaje para la renovación tisular.

• Establecimiento de microambientes tisulares.

• Almacenamiento de moléculas reguladoras.

La matriz extracelular

esta compuesta por :

• Proteínas

estructurales:

colágeno y elastina.

• Proteoglicanos.

• Glucoproteínas

adhesivas.

Regeneración tisular.

• La renovación tisular se produce de modo continuo en

tejidos lábiles – como la médula ósea, epitelio intestinal,

y la piel. El daño de los epitelios o pérdidas excesivas de

los componentes sanguíneos – conllevan a proliferación y

diferenciación de las células madre, y en la médula ósea

– expresión factores crecimiento CSF.

• La renovación puede producirse en tejidos estables

/quiescentes.

• factor crecimiento de los hepatocitos (HGF).

• EGF/TGF alfa.

Reparación por T. conjuntivo.

• Si la lesión tisular o el proceso inflamatorio es severo, con el

consecuente daño del tejido parenquimatoso- así como en epitelios –

masa estromal, el proceso de reparación no se puede efectuar por solo

regeneración.

• La reparación se produce por sustitución de este, por tejido

conjuntivo // formación de cicatriz.

• Inicia a las 24 horas siguientes a la lesión, migración de fibroblastos,

proliferación células endoteliales.

• 3-5 día // formación de tejido granulación. (proliferación de

fibroblastos, y fibras capilares de células endoteliales).

• La reparación por depósito de tejido conjuntivo – consta

de cuatro procesos.

• Angiogénesis.

• Migración y proliferación de fibroblastos.

• Deposito de MEC (cicatriz).

• Maduración y reorganización. del tejido fibroso

(remodelado)

Angiogénesis

• Los vasos sanguíneos se ensamblan por dos procesos.

• Vasculogénesis: a partir de angioblastos ( precursores de

endotelio) // desarrollo embrionario.

• Angiogénesis: los vasos preexistentes , surgen brotes

capilares para producir nuevos vasos.

• Proceso critico en la cicatrización y curación sitios de

lesión, en el desarrollo de circulación colateral en áreas

isquémicas, y al permitir que tumores aumenten de

tamaño.

Etapas de la angiogénesis.

• Vasodilatación en respuesta al ON y aumento de la

permeabilidad del vaso – inducido por el factor de

crecimiento VEGF.

• Migración de células endoteliales hacia el área de la

lesión.

• Proliferación endotelial // remodelación de tubos

capilares.

• Reclutamiento de células periendoteliales – (pericitos) //

muscular liso.

• Los factores de crecimiento comúnmente relacionados,

con el proceso de angiogénesis son.

• VEGF (A,B,C,D)

• FGF -2.

• Los VEGF en los tejidos en donde se forman brotes de

nuevos capilares – inducen la proliferación y migración

de células endoteliales.

Migración fibroblastos /deposito MEC

(cicatrización).

• La cicatriz se construye sobre el armazón del tejido de granulación de

nuevos vasos y MEC laxa.

• Se presentan dos etapas.

• Migración y proliferación fibroblastos.

• Deposito de MEC.

Acciones derivadas de la acción de factores de crecimiento – PDFG,

FGF-2. y TFG- beta (endotelio activado).

• Derivan también de células inflamatorias (macrófagos) // pueden

inducir proliferación de fibroblastos.

• La síntesis de colágeno es esencial para dar firmeza y resistencia en

el sitio de curación.

MEC y remodelación tisular.

• El desenlace del proceso de reparación es, en parte, un equilibrio entre la síntesis y la degradación de la MEC

• La degradación del a fibras de colágeno y otros componentes de la MEC, es llevada a cabo por las enzimas MMP, las cuales dependen de la presencia de zinc.

• Las MMP incluyen

• Colagenasas intersticiales_: fibras colágeno intersticial.

• Gelatinasas: colágeno amorfo y la fibronectina.

• Estromelisinas: degradan proteoglicanos, laminina, fibronectina y colágeno amorfo.

Curación de la herida cutánea.

• Proceso que implica tanto la regeneración epitelial como la formación de cicatriz de tejido conjuntivo.

• Grupos celulares interactúan de forma conjunta, para inicialmente degradar el tejido lesionado y el factor causal y posteriormente sintetizar el andamiaje para iniciar la acumulación de MEC-

• La reepetilización de la herida – es secundaria a migración celular de los bordes de la misma.

• El proceso de curación del a herida cutánea, se caracteriza por tres fases:• Inflamación.

• Formación de tejido granulación.

• Remodelado y deposito de MEC.

Curación por primera

intención.

• Reparación de una herida quirúrgica – limpia y no infectada – que se

aproxima por sutura (curación primaria).

• Se caracteriza por desestructuración de epitelios, membrana basal

epitelial, y algunas células de la MEC // la regeneración epitelial

predomina sobre la fibrosis.

• Presencia de cicatriz, pero no contracción de la herida.

• Se evidencia acumulación de fibrina y sangre coagulada en el espacio

estrecho / rápidamente invadida por tejido granulación y cubierta por

epitelio.

• Evolución de la herida:

• 24 horas infiltrado de neutrófilos, en el borde de la incisión / migran hacia el coagulo de fibrina / aumento de la actividad mitótica en el borde de la herida.

• 24-48 horas: las células epiteliales migran a partir de los bordes y proliferar a lo largo de la dermis / deposito de membrana basal.

• Tercer día: neutrófilos cambiados por macrófagos /invasión por tejido granulación / presencia fibras de colágeno.

• Quinto día: neovascularización al máximo / queratinización de tejido.

• Segunda semana: acumulación continua de colágeno y proliferación de fibroblastos, no infiltrado leucocitario, no edema, y disminución de la vascularización.

Curación por segunda

intención.

• Se presenta cuando hay pérdida celular marcada y tejido

extenso – heridas de gran tamaño, presencia de abscesos,

úlceras, asociado también en el infarto de órganos

parenquimatosos.

• El proceso inflamatorio es mas intenso, desarrollo

excesivo de tejido granulación, y contracción de la

herida por acción de miofibroblastos.

• Acumulación de MEC y formación de gran cicatriz.

Diferencias curación primaria

/secundaría.

• En la secundaria, se evidencia la formación de un coagulo mas

prominente, rico en fibrina, y fibronectina en la superficie de la

herida.

• Inflamación más intensa / control favorable del gran volumen de

restos necróticos, exudado y fibrina.

• Mayor cantidad de tejido granulación – con el objetivo de rellenar los

grandes «huecos», y buscando el inicio de crecimiento de epitelio.

• Curación secundaria – hace relación a contracción de la herida – 6 -

10% del tamaño original, en 6 semanas.

Aspectos patológicos de la

reparación.

• Presencia de alteraciones o vicios en el proceso normal –de reparación – cicatrización.

• Acumulación excesiva de colágeno.

• Pueden deberse a factores extrínsecos (infección), o intrínsecos de la herida.

• Diabetes, infecciones, nutrición (hipovitaminosis o deficiencia de vitamina C).

• Uso de glucocorticoides / alteración fibrosis.

• Mala perfusión: ateroesclerosis avanzada – venas varicosas,

• Cuerpos extraños.

Visión general de la reparación

tisular.

• «Muchos estudiantes toman al estudio como un líquido

que hay que tragar, y no como un sólido que debe

masticarse. Luego se preguntan por qué proporciona tan

poco nutrimento real». S. Harris