ETIOLOGA DE LAS ANOMALAS CONGNITASPRESENTACIN ELABORADA PORPROF. JAIME ZALCHENDLERQu son las malformaciones o anomalas congnitas? Las malformaciones o anomalas congnitas son alteraciones o defectos estructurales o funcionalespresentes en el momento del nacimiento y originadas en una falla en la formacin de uno o ms constituyentes del cuerpo durante el desarrollo embrionario.USO DEL TRMINO CONGNITO El trmino"congnito" serefierealascaractersticasadquiridasdurante el desarrollo embrionario. Tales caractersticas pueden o noser hereditarias. Al decir "constituyentes del cuerpo", se hace referencia a diferentesniveles de organizacin, desde el molecular al orgnico.El trmino congnito indica condiciones existentes en elnacimiento o antes que este ocurra. Excluye, por lotanto, lasanormalidadesmorfolgicascausadaspor traumatismosparaloscualesseutilizaladenominacinde"lesin", ylosdaosproducidospor afeccionesbacterianasovirales que se establecen una vez que el rgano ya se haformado. Por ejemplo, unindividuopuedenacer conhepatitis ysuhgadopresentar laslesionescaractersticas. Sehablarentoncesdeuna"enfermedad fetal" y una "lesin fetal".Teratologa La disciplina cientfica encargada delestudio de las malformacionescongnitas.Teratgenos Son aquellos agentes que puedeninducir o aumentar la incidencia de lasmalformacionescongnitascuandoseadministran o actan sobre una madreen gestacin.Toda anomala presente al nacimiento es un "cambio teratognico? Tradicionalmente se han diferenciado como: Cambios teratognicos a aquellos producidosdurante la organognesis. Cambios toxicolgicos a aquellos que afectansistemas total o parcialmente formados. Las muertes intrauterinas y las reabsorciones nosiempre son incluidas como efectos teratolgicos. Para abarcar todas las afecciones que puedanocurrir durante el desarrollo se ha preferido ladenominacin de toxicologa del desarrollo oembriotoxicidad.Clasificacin de las malformaciones congnitas Malformaciones congnitas de origen gentico y cromosmico. Malformaciones congnitas de origen gentico. Mutaciones. Errores congnitos del metabolismo. Todas se originan en la presencia de un gen anormal, que determina una falla en la sntesisenzimtica. Una de las alteraciones ms comunes es la acumulacin de una sustancia que normalmentees degradada por una enzima, o la ausencia de un producto por anormalidades en la enzimaque cataliza su sntesis. La actividad enzimtica depende de distintos factores, entre ellos suestructura tridimensional, condicionada porla distribucin de aminocidos a lo largo de lamolcula. Malformaciones congnitas de origen cromosmico. Alteraciones en el nmero de cromosomas; Modificaciones en la estructura. Mosaicos cromosmicos y quimeras. Las causas de anomalas cromosmicas Edad de la madre La irradiacin del organismo Las sustancias qumicas que interfieren en la sntesis de ADN y alteran su estructura producen tambin anomalas cromosmicas. Los virus son capaces de provocar rupturas de cromosomasCausas ambientales de malformaciones congnitas Los agentes que provocan mutaciones sedenominan mutgenos y se clasifican en:Agentes de tipo fsico, como las radiaciones alfa, beta,gamma, X, ultravioleta, etc., los cuales producenrupturas o lesiones cromosmicas.Agentes de tipo qumico, como algunas sustancias delhumo del cigarrillo, drogas y componentes vegetales.Agentes de tipo biolgico, como ciertos virus queafectan al material gentico de la clula a la queparasitan.Agentes nutricionales y metablicos.Reacciones de autoinmunidad.Factores asociados a la edad materna.Caractersticas de los agentes teratognicos ambientales Los agentes teratognicos pueden afectar al embrin directamente, ohacerlo a travs de modificaciones en la madre o en la placenta. Existen sustancias txicas que atraviesan la barrera placentaria y actandirectamente sobre el embrin. Se han encontrado otras sustancias que alteran la circulacin placentaria yprovocan alteraciones fetales sin necesidad de ingresar en el cuerpo delorganismo en desarrollo. Sehapostuladoquealgunosagentesteratognicospodranafectar alembrin mediante la produccin de alteraciones en elmetabolismo de lamadre. Los agentes teratognicos ambientales pueden ser inocuos para la madre. Muchosmedicamentosnoproducenefectosindeseadosenlosadultospero son teratognicos. Losagentesteratognicosambientalespuedenproducir fenocopias, esdecir, anomalas congnitas idnticas a las originadas por genesanormales.Mecanismos de susceptibilidad de los embriones a los agentes ambientales Los embriones son ms "inmaduros", desde el puntodevistametablico, quelosadultos. Por ejemplo,slo una fraccin reducida de enzimas hepticasencargadasdeeliminar drogasestnpresentesenlos organismos en desarrollo. Una alteracin metablica mnima, que en un adultocausa un malestar "pasajero", puede interferir en elembrin con un mecanismo del desarrollo, causandoun dao irreversible.Temporalizacin de la susceptibilidad a los teratgenos El perododedesarrolloenqueunagenteteratognicoactasobreelembrin determina cules son los rganos afectados. Los mecanismos del desarrollo que participan en laformacin de unorganismo son similares y dependen del metabolismo celular. Si unasustanciaquebloqueacaminosmetablicosnecesariosparaladivisin celular es administrada durante un perodo del desarrollo, seafectarn aquellosrganos para loscualeslasmitosis, en ese momentoparticular, sean imprescindibles. De esto puede deducirse que la mayor parte de los agentes teratognicosproducen distintas malformaciones segn el momento del desarrollo en queactan. No existen perodos del desarrollo en que el embrin est libre de serafectado por agentes teratognicos. El perodo ms sensible a la accin de agentes teratognicos secorresponde con las primeras etapas del desarrollo y, principalmente, de laorganognesis. Sinembargo, algunassustanciassonteratognicasenlasetapasmsavanzadas.Inespecificidad de los teratgenos Unamismamalformacincongnitapuedeser producida por distintos agentesteratognicos ambientales. Si unprocesometablicoesimprescindiblepara el desarrollo de un rgano embrionario,cualquier agente ambiental que lo altereproducir una anomala en ese rgano.Dosis de activacin teratgena La teratogenicidad de un agente ambiental depende de la dosisadministrada a la madre.Experimentalmenteseobservaquecualquierdroga, endosisalta, produce malformaciones congnitas.La accin teratognica de un agente ambiental depende de la"constitucin gentica" del organismo sobre el que acta.Al administrarseunasustanciateratognicaenanimalesdelaboratoriosecompruebaque, endeterminadas dosis, staproduce malformaciones slo en el 50%de los embriones(dosis teratognica 50). Cuando se ensaya una droga teratognica en distintas especiesseobservaquelasensibilidaddeladrogaesdiferenteparacada una de ellas. Existen individuos con deficiencias enzimticas que los hacenparticularmente susceptibles a los efectos de una sustancia.Agentes teratognicos ambientales:Radiaciones Las radiaciones ionizantes se clasifican en dos categoras: Ondas electromagnticas (radiaciones gamma yrayos X) Ondas corpusculares (radiaciones alfa, los neutrones y lasradiaciones beta). Selas denominaionizantes porque, al actuar sobrelamateria,producen impactos en los tomos que la constituyen, expulsando delos mismos protones o electrones, alterando as el balance decargasquenormalmente mantienea lostomosen un estadodeneutralidad elctrica. Cuando una radiacin altera alguno de los tomos que constituyenunamolculaproteica, determinasuionizacinylamolculasevuelve extraa para la clula. Los efectos nocivos dependen de la cantidad de radiacin recibida.Si esbaja, probablementeafectarapocasprotenasylaclulapondr en accin mecanismos reparadores, siendo el daoreversible. Existe as un "umbral" que deber ser sobrepasado paraque el dao sea irreversible. Un tipo de molcula para cuya alteracin noexiste un umbral es elcido desoxirribonucleico(ADN). Si el impacto de la radiacin provoca la ruptura enunciertolugar delamolcula, estapuede, enciertos casos, repararse completamente. Pero esareparacinpuedeproducirsedemaneraerrnea.Por ejemplo, que las dos hlices se unan entre sde manera cruzada, alterndose el cdigogentico, loque implicar unaalteracinenlaprotena codificada por ese segmento. Toda alteracin en el cdigo lleva a la aparicinde genes anormales. Retardo del crecimiento intra o extrauterino, Muerte embrionaria, fetal o neonatal y Presencia de Malformaciones congnitas. El sistema nervioso central es la estructura msafectada en los mamferos.Trada clsica de las anomalas por radiacinAgentes teratognicos ambientales:Qumicos. Los agentes qumicos constituyen el grupo de teratgenos potencialesms amplios, tanto como agentes teraputicos como ambientales. En general, las dosis teraputicas no ocasionan alteraciones. La exposicin a sustancias txicas como el selenio, la toxinatetnica, las sulfonamidas (antibiticos), producen aumento deanomalas congnitas. Existenvegetalesque, al ser consumidosenhembrasdeanimalesgestantes, producen anomalas. Por ejemplo el Veratrum californicumproduce malformaciones craneales y cerebrales. En bovinos se han observado crasnacidas con deformidadesde lacolumna vertebraly de las articulaciones delcarpo y deltarso comoconsecuenciadel consumodecicuta(Coniummaculatum) por susmadres entre los das 55 y 75 de gestacin.Agentes teratognicos ambientales:Agentes infecciososLos virus Pueden afectar a las clulas de dos maneras distintas. Pueden proliferar dentro de las clulas produciendo su ulterior ruptura Incorporar su informacin gentica, determinando la sntesis intracelular de protenasque conducen a una alteracin del metabolismo. Un requisito para que los embriones resulten afectados por los virus es que enlamadrese produzcauna"viremia", es decir unageneralizacindelainfeccin por virus. Existencasosdondelosvirusnoprovocanalteracionesenlamadrey, sinembargo, afectan gravemente al embrin. La determinacin del origen viral de una alteracin en los embriones puedehacerse nicamente mediante aislamiento del virus de los tejidos embrionarioso por medio de estudios serolgicos.Las infecciones parasitarias. El caso ms conocido es el de la toxoplasmosis. Este parsito ocasiona, alafectar a mujeres embarazadas, casos de retardo mental.Agentes teratognicos ambientales:Factores nutricionales y endocrinos La nutricin materna tiene un importante efecto sobre el desarrolloprenatal. La carencia de vitamina A (avitaminosis A), genera labio leporino, defectosoculares, cardiovasculares, urinarios y genitales en cerdo, ratas y conejos. La hipervitaminosis A, produce malformaciones en hmster, conejo,cobayo, rata, ratn y cerdo. La deficiencia de vitamina D ocasiona alteraciones esquelticas yanormalidades dentarias. Lacarenciadeyodoenladietacausa"cretinismo". Laglndulatiroidescomienzaaacumularyodohaciamediadosdelagestacin. Esemineralllega al embrin a travs de la placenta y, si su concentracin es baja en lasangrematernapor carencianutricional, tambinserdeficiente enelembrin. Esto ocasiona carencia de produccin de hormonas tiroideas quedeterminan retardo mental y enanismo. Muchas alteraciones en el desarrollo se encuadran dentro de lasdenominadas "malformaciones de causa multifactorial". Esta denominacinindica que no es un nico gen o un cromosoma alterados los responsablesde su aparicin, sino la accin conjunta de varios genes diferentes sobrelos que actan factores ambientales desencadenantes.Agentes teratognicos ambientales:Temperatura ambiental El efectoteratgenodelatemperaturaestclaramentedemostrado en animales domsticos: La hipertermia en los animales domsticos preados escausa de anomalas del sistema nervioso central y delojo.Entre las causas ambientales que conllevan hipertermiaest el encerrar a una hembra preada enunautoexpuesto al sol. Lasenfermedadesfebrilesdurantelapreeztambinconstituyen un riesgo de embriotoxicidad. La hipotermia experimentalen ratas, ratones y hamstersgestantes ocasiona defectos en el sistema nerviosocentral y el desarrollo esqueltico.Agentes teratognicos ambientales:La contaminacin ambiental Lacontaminacindel ambienteesproducidapor losresiduos resultantes de procedimientos industriales,acumulacin de productos de combustin, usoindiscriminado de plaguicidas, etc. Se est constituyendo en uno de los problemasprincipales para todas las especies. Si biennosehadeterminadoparalamayoradelosagentescontaminantesunefectoteratognico, noesilgico suponer que lo tengan.Mecanismos de produccin de anomalas congnitas Existen cinco mecanismos bsicos para laembriognesis: induccin, diferenciacin celular, muerte celular, crecimiento motilidad celular. Cualquier falla en uno de estos procesos puede generar laaparicin de una anomala congnita.Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas en la induccin Ausencia o carencia de induccinEl nuevo componente (rgano) no se forma.A esta alteracin se la denomina agenesia.Cuandola falta de induccinnoes completa, puede ocurrir que el rganoinducido inicie su desarrollo, siendo una estructura parcial y dando lugar a unadisgenesia.Ejemplo: normalmente, lanotocordaejerceunefectoinductor sobreel ectodermosuprayacente, causandosutransformacinenneuroectodermo. Laparteceflicadeeste neuroectodermo dar origen al encfalo. Si est ausente la accin inductora de lanotocordaenel extremoceflicodel embrin, seproduciragenesiaenceflicao"anencefalia". Exceso de induccin Si el rgano o estructura inductora ejerce su accin de maneraexagerada o se presenta por duplicado, se produce una duplicacin delrgano inducido. Ejemplo: existen un par de conductos, denominados conductosureterales, que inducen a un rea del gononefrtomo a diferenciarse enlosriones(derechoeizquierdo). Si por algunarazn, el conductoureteral derechosepresentadoble, inducira laformacindedosriones de ese lado del cuerpo, generndose una "duplicacin renal".Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas de la muerte celular La ocurrencia normal de muerte celular durante el desarrollo es unmecanismo genticamente programado denominado apoptosis. Muchos conductos embrionarios presentan, en alguna etapa de sudesarrollo, un fenmeno de multiplicacin de sus clulas derevestimiento interno, el cual conduce a la obliteracin o el cierretemporario de su lumen. Normalmente ocurre apoptosis de muchas de las clulas que proliferaron y laluz del conducto reaparece. Apareceunaanomalasi laapoptosisnoocurreolohagademaneraincompleta. En el primer caso, la luz del conducto no reaparece, quedandoste obliteradototalmentey producindose una malformacin denominadaatresia. Cuando la apoptosis es incompleta, la luz del conducto es menor que lanormal y a dicho estrechamiento se lo denomina estenosis. Ejemplo: la luz del tubo intestinal de los embriones presenta reas cerradaspor la proliferacin celular que se reabren durante la gestacin. Si lareapertura no ocurre se genera una "atresia intestinal", y sila apertura esincompleta, una "estenosis intestinal".Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas en el crecimiento Durante la morfognesis de un organismo acontecen cambiosdeformayposicinquepueden, primariamente, atribuirsearitmos de divisiones mitticas diferentes para distintos gruposcelulares. De esta manera ocurre un crecimiento diferencial delos componentes del embrin. Puedenocurrir alteraciones enel crecimientoglobal deunrgano, conducentes a que el mismo sea demasiado grande opequeo. En el primer caso se antepondr el prefijo "macro-", yen el segundo "micro-". Ejemplo: si la lengua crece exageradamente se habla de"macroglosia", y si es menor que lo normal, se trata de"microglosia".Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas en el crecimiento (Cont.) Otra forma de alteracin del crecimiento es una falla enla coordinacin de la velocidad en que ocurre. Ejemplo: el paladar se forma a partir de dos esbozos quecrecen desde los laterales de la regin dorsal de la bocahasta fusionarse en la lnea media del techo de la boca.Si los esbozos crecen ms lentamente que lo normal, elrpido crecimiento del resto de la cabeza conduce a unafaltadefusinenlalneamediadelosdosprocesos,resultando una malformacin llamada "fisura palatina". Algunoscambiosdeposicindelosrganosenelcuerpo se dan como resultado del crecimientodiferencial de las regiones corporales. Silos rganosno ocupan el lugar anatmico normal, se habla deectopia. Ejemplo: los riones se forman inicialmente en la reginplvica y, por crecimiento diferencial de la reginabdominal, terminan ocupando una posicin lumbar.Cuando falla su desplazamiento ocurre la "ectopia renal"Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas en la motilidad celular l! dr!==m1uf d avvr !v!=v dvv=uf ! d=vv!! vu umu mvu. l= !v!= m1av=uf uf1fvvu=fv 1udvfv d ! f1d = ! uv !!a=u d !va=ud ! uv u v1u=u v r11ud1u1f1v=. v=ud u vvv != m1av=1u d !v!=. f= =vuf !mruuf v va=u 1udvfv. auv=ud vu= =au1= vu=d1au1=. lmr!: != !v!= avm1u=! rv1m1f1v= au1frvvvv= d != a=mf=) v1a1u=u vv= d! vvrmv1u=v1. = u1v! d! uddvm d! = v1f!1u. lvv=uf! d=vv!! m1av=u h=1= vu= fvvfvv= dum1u=d=vf= au1f=! u ! 1ufv1v d != =v1d=d =dm1u=! v=!!1 1udvu = ! f1d 1vvud=uf = != vm=1u d !=au=d=. 1 f=! m1av=1u u vvv. rvuf= vu= =um=!1=!!=m=d==au1=au=d=!.Mecanismos de produccin de anomalas congnitas: Fallas en la diferenciacin celular losmecanismosbiolgicosdeinduccin, migracin, muertecelularycrecimiento son considerados como aspectos de la diferenciacincelular. Las fallas ms notorias en la diferenciacin celular son aquellasdonde: Sevealteradoel funcionamientocelular. Talesseranloscasosdeclulas encargadas de elaborar sustancias con funcin hormonal y que, pordistintos motivos no elaboren o no liberen al medio su produccin. Sevealteradalacapacidadderespuestacelular. Enestoscasoslasclulas que deberan responder ante el estmulo de un agente inductor no lohacen. Ejemplo: en los testculos se presentan unas clulas (clulas intersticiales ode Leydig) responsables de la elaboracin de hormonas denominadasandrgenos. Las dems clulas de la gnada y de los rganos accesoriosdeben responder a la accin inductora de los andrgenos para diferenciarsecorrectamente. Si estasclulassonincapacesderesponder al estmulohormonal, se presenta una anomala conocida como "sndrome deltestculo feminizante".Interacciones entre causas y mecanismos en las anomalas congnitas Los factores genticos y ambientales se pueden combinar para determinar laaparicin de anomalas. Por ejemplo, agentes ambientales como las radiaciones, la anoxia, las drogasantimetablicas, los virus y los anticuerpos producen la muerte de grupos celulares ointerfierenenel metabolismocelular, reduciendolasmitosisdelasestructurasencrecimiento. Las anomalas congnitas producidas por la interaccin de genes anormales yagentesambientalesperjudicialessedenominan"decausamultifactorial"o"multifactoriales". Los factores genticos actan de manera ms generalizada que losambientales. Dado que los genes controlan la sntesis de protenas y a travsde ellas gobiernan la vida celular, es evidente que la alteracin en uno o msgenes habr de interferir en cualquiera de los cinco mecanismos biolgicos deldesarrollo. Por ejemplo, la sntesis de sustancias inductoras, la de componentes estructuralesparaladiferenciacincelular, loscomponentesmetablicosquedesencadenanlamuerte celular, las caractersticas fsico-qumicas de las membranas que dirigen lamigracindeclulasylasprotenascontrctilesquelafacilitan, laduracindelperodo G1 de la mitosis, son todos aspectos de la actividad celular regulados porgenes.DESPISTAJE DE ANOMALAS CONGNITAS ECOGRAFA AMNIOCENTESIS BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS FUNICULOCENTESIS O CORDOCENTESIS ESTUDIO DE SUERO MATERNOECOGRAFA TCNICA NO INVASIVA QUEUSA ONDAS SONORAS DEALTA FRECUENCIAREFLEJADAS POR LOSTEJIDOS PARA GENERARIMGENES DE ALTARESOLUCIN.ACM DEL SISTEMA URINARIOAMNIOCENTESIS Esunaprueba invasivaque idealmentedebehacerse entrelas 15y 17semanas del embarazo y consiste en la extraccin del lquido amniticodel saco que est rodeando al beb. Ah hay lquido y clulas que se desprenden de la piel de la boca y el anodel beb y que pueden ser extradas con una jeringa. Una amniocentesisdebe ser realizada por un mdico especializado, con el equipo adecuado ydebe tener experiencia, porque al ser un procedimiento invasivo, implicaun cierto riesgo. La amniocentesis debe hacerse con un equipo ultrasonogrfico adecuadoequipado con agujas guiadas que tienen una punta de tefln que puedeverse en el ultrasonido, en el que tambin se monitorea la ubicacin delbeb, de la placenta y del lquido. Esto permite al mdico ubicar el lugar preciso donde debe introducir laaguja con lo que reduce la probabilidad de dao. Los resultados se puedenobtener aproximadamente de 10 a 15 das despus del procedimiento.BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORINICAS Procedimiento -invasivo que consiste en extraer tejido de laplacenta, que est formada por clulas maternas y de origenfetal. Se extrae con un cepillito o se aspira con agujas especiales unpoco de este tejido de la placenta y en el laboratorio se separael tejido de origen materno del de origen fetal. Tambin se puede hacer el cariotipo de feto, igual que en elcasodelaamniocentesis, ladiferenciaesel origendelasclulas. La biopsia de vellosidades coriales se hace aproximadamenteentre las 10 u 11 semanas del embarazo. La ventaja de este procedimiento es que se obtiene undiagnstico en el primer trimestre de embarazo, pero implicaun riesgo mayor de prdida del embarazo que laamniocentesis.FUNICULOCENTESIS O CORDOCENTESIS Es un procedimiento que permite extraer sangre del cordn umbilical. Se hace cuando el embarazo ya est muy avanzado y se detecta que hay pocolquido amnitico (que no es un buen signo en el embarazo), por lo que no sepuede llevar a cabo una amniocentesis. A partir de esa sangre se obtiene un cariotipo del feto para valorar las posiblesalteraciones. A pesar de que con este estudio se pueden obtener los resultados en 96 horasdespus, no se utiliza con frecuencia, en primer lugar porque no es fcil obtenerel cordn en la semana 15, por lo que hay que esperar que el embarazo avancepara poderla hacer y segundo porque la probabilidad de prdida del embarazo esmucho ms alta que con una biopsia de vellosidades coriales o con unaamniocentesis. La cordocentesis tiene otras indicaciones aparte del cariotipo fetal. Cuando se quiere valorar si el embarazo presenta alguna infeccin ohemofilia, o alguna prueba que no se puede realizar en clulas amniticasporque todava no hay las enzimas correspondientes para ser estudiadas, sepuede hacer directamente en sangre del cordn y es mucho ms fcil.ESTUDIO DE SUERO MATERNO Se usa para el despistaje de marcadores bioqumicos del estado fetal. Principales usos: Diagnstico de niveles de AFP.PREVENCIN DE DEFECTOS CONGNITOS Prevencin primaria Vacunacin contra la rubeola. Control materno eficaz.Evitar consumo de alcohol.Evitar las carencias de vitaminas o protenas completas.Evitar la exposicin a agentes txicos, fsicos o qumicos etc.Uso de la asesora gentica.DESPISTAJE Y SEGUIMIENTO EPIDEMIOLGICO DE ANOMALAS CONGNITAS ORGANIZACIONES INTERNACIONALES (CDC) NATIONAL BIRTH DEFECTS PREVENTION NETWORK(NBDPN) ECLAMCLO IMPORTANTE ES QUE TODOS LOS INVOLUCRADOSESTN CONCIENTES EN QUE LO SE BUSCA ES LA FELICIDAD DE LA FAMILIA Y DEL NUEVO SER QUE SE TRAER AL MUNDOES POSIBLEBibliografa Astorga, R.; GomezVillamandos, J.C.; Arenas, A.; Salguero, F.J.; Tarradas, C.; Martn, M.P.; Romanini,S. yPerea, A. 2000. Patologadelospequeosrumiantesenimgenes. Sindromesdemortalidadperinatal y mamitis-agalaxia. Rev. Cons. Gral. Col. Vet. Espaa, http://www.colvet.es/infovetBalinsky, B.I. 1978. Introduccin a la embriologa. Ed. Omega. Espaa.Blood, D.C.; Henderson, J.A. y Radostits, O.M. 1984. Medicina Veterinaria. Ed. Interamericana.Hamori, D. 1983. Constitutional disorders andhereditary diseases indomestic animals. ElsevierScientific Publ. Co., New York.Felipe, Antonio.IIntroduccin a la teratologa: el estudio de las malformaciones congnitas en medicinaveterinariantroduccinalateratologa: el estudiodelasmalformacionescongnitasenmedicinaveterinaria. http://www.astrolabio.net/educacion, 2004. Gilbert, S.F. 1994. Developmental biology. Sinauer Publ., Massachusetts.Hib, J.1984. Embriologa Mdica. Ed. El Ateneo. Bs. Aires.Narbaitz, R. 1975. Embriologa. Ed. Mdica Panamericana, Bs. Aires.Noden, D.M. yLahunta, A. 1990. Embriologa de los animales domsticos. Mecanismos de desarrollo ymalformaciones. Ed. Acribia, Espaa.OPS/OMS. 2000. Manual de Indizacin. Captulo de calificadores. Bireme, San Pablo.Patterson, D.F. 1984. Catlogo de desrdenes genticos en el pero. En: TeraputicaVeterinaria (R.W.Kirk, ed.), pp. 99-119,CECSA, Mxico.Preziosi, R.; Sarli, G. yMarcato, P.S. 2000. 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