Presentación de PowerPointbasesbiologicascancer.com › wp-content › uploads › 2018 › 05 ›...

Diez años de avances en el tratamiento del cáncer de mama

Cáncer de mama HER2 positivo Dr. Juan A. Virizuela

Hospital Universitario Virgen de la Macarena, Sevilla

INDICE

• Introducción

• Tratamiento cáncer de mama metastásico Secuenciación del tratamiento • Tratamiento adyuvante

• Tratamiento neoadyuvante • Oonclusiones

Papel de la Quimioterapia

Cáncer de Mama Aumento de supervivencia: múltiples factores a considerar

Diagnóstico Precoz

Tratamientos Diana

Mejor Cirugía

Mejor Radioterapia

Clasificación Riesgo

Papel del Diagnóstico Molecular

Papel Del Tto Hormonal

Tratamiento Personalizado

Cáncer Mama

ER+

HER2+

Basaloid

(Triple Neg)

Hormonoterapia - Inhib Aromat - TMX ¿¿Quimioterapia Anti-HER2 - Trastuzumab - Pertuzumab - T-DM1 - Lapatinib ++ Quimioterapia Antiangiogén. PARP - Inhib PARP ++ Quimioterapia

La clasificación molecular orienta las opciones de tratamiento

Implicaciones clínicas de la sobre-expresión de HER2/neu

• La proteína ErbB2 ó HER2/neu se encuentra amplificada en un

20% a 25% de cáncer de mama

• Es un factor pronostico adverso tanto en estadios iníciales

como avanzados de la enfermedad

• Es también un marcador predictivo de eficacia de terapias

dirigidas frente a la propia proteína

• Es mandatorio su determinación en todo nuevo diagnostico –

recaída (guías clínicas)

BLOQUEO EXTRACELULAR

Se une al receptor

Evita la unión ligando

Puede liberar Agente Tóxico

Inhibe la dimerización

BLOQUEO INTRACELULAR

Inhibe la fosforiliz TK

•Trastuzumab (Herceptin) • Pertuzumab • TDM-1

• Lapatinib • Neratinib

Tratamientos dirigidos al Bloqueo del Her2

Presented By Shanu Modi at 2014 ASCO Annual Meeting

Evolucion de la Supervivencia global en pacientes con CMM (2008–2013)

Delaloge S, et al. ASCO 2017 (Abstract 1078).

HR, hormone receptor; NR = not reached.

Breast cancer subtype

2008

2009

2010

2011

2012

2013

HR+/HER2– (n = 9908)

43.7 (40.2–46.6)

42.0 (38.9–44.6)

40.9 (38.0–43.4)

42.0 (3926–45.04)

44.5 (41.8–47.3)

40.3 (37.8–NR)

HER2 +++ (n = 2861)

38.67 (33.6–44.6)

42.3 (38.3–50.8)

40.1 (35.2–45.6)

42.38 (36.5–49.8)

51.1 (46.5–NR)

Median NR

HR-/HER2– (n = 2317)

15.1 (12.7–16.4)

15.1 (13.0–17.4)

14.7 (13.2–17.0)

14.0 (11.4–15.9)

13.9 (11.4–15.9)

14.1 (12.5–15.5)

¿Qué Sabíamos?

Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos

QT + Trastuzumab es el

Tratamiento de Elección en

Primera Línea

* Tumores IHC 2+ no confirmados por hibridación in situ; análisis subgrupo p value no reportado. † Estadísticamente significativo IHC 3+/FISH-positivo. 1. Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 12(Suppl. 4):S3–S10; 2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783–792; 3. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265–4274.

Pro

bab

ilid

ad d

e S

up

erv

ive

nci

a

Tiempo (meses)

Trastuzumab + docetaxel (n = 92)

8.5 meses

22.7 31.2

+37%

p = 0.0325†

Docetaxel (n = 94)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30 35 50 40 45

M770013 H0648g*1,2 (Subgrupo de IHC 3+ paclitaxel)

7 meses Tiempo (meses)

1.0

Pro

bab

ilid

ad d

e S

up

erv

ive

nci

a

0.6

0.8

0.4

0.2

0.0 18 25

Trastuzumab + paclitaxel (n = 68)

Paclitaxel (n = 77)

0 5 15 20 25 30 35 40 45 10

Trastuzumab y quimioterapia de primera línea aumenta la Supervivencia Global

¿Qué Sabíamos?




Primera Línea

Tras Progresión a 1ª Línea

Lapatinib +

Capecitabina Trastuz. +

Capecitabina

Lapatinib + Trastuzumab es

activo sin QT

Pacientes con CaM metastásicoo estadio IIIB/IIIC con T4 contratamiento previo ilimitado*

Lapatinib1250 mg/d VO +

Capecitabina2000 mg/m2/d

Días 1-14 cada 21 dn: 207

Capecitabina2500 mg/m2/d

Días 1-14 cada 21 d

n: 201

*Sin tratamiento previo con capecitabina y que haya incluido trastuzumab (CaM metastásico) o antracicleno/taxano (CaM metastásico o adyuvante).

Geyer C, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-2743.

§Objetivo primario: TTP §Objetivo secundario: SG, SLP, RG

8.4 mes

4.4 mes

P: <0.001

Pacientes con CaMmetastásico HER2+

(FISH/IHQ3+) y progresión a antraciclina, taxano y

trastuzumab

Lapatinib 1500 mg/d VO(n = 145)

Lapatinib 1000 mg/d VO + Trastuzumab 4 mg/kg → 2 mg/kg IV semanal

(n = 146)

§ Objetivo primario: SLP

§ Objetivos secundarios: SG, beneficio clínico, RG.

§ A pacientes con progresión después de ≥ 4 semanas con monoterapia con lapatinib se les permitió cruzamiento para recibir trastuzumab.

Estudio fase III EGF104900: Lapatinib

+Trastuzumab

Blackwell KL, et al. JCO 2012; 30:2585-2592.

A

SGL

(n = 145)L + T

(n = 146)

Muertes, n (%) 113 (78) 105 (72)

Mediana (meses) 9.5 14

HR (IC 95%) 0.74 (0.57-0.97)

Valor de p .026

SG a 6 meses

80%

70%

SG a 12 meses

56%

41%

Blackwell KL, et al. JCO 2012; 30:2585-2592.

Viv

os

sin

pro

gre

sió

n(%

acu

mu

lla

do

)

Pts en riesgo, n148148

LL + T

121102

8865

6447

4328

2513

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 35Meses desde la aleatorización

1

30

LL + T

Estudio fase III EGF104900: Lapatinib

+Trastuzumab

.

¿Qué Sabíamos 1ª linea?




Primera Línea

Tras Progresión a 1ª Línea

Lapatinib +

Capecitabina Trastuz. +

Capecitabina


activo sin QT

¿Qué hay de nuevo en 1ª linea?

QT + Trastuzumab +

Pertuzumab es Superior en

Primera Línea

Placebo + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos

Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel mínimo 6 ciclos

Tratamiento hasta progresión

Tratamiento hasta progresión

Pacientes con CMM HER2-positivo

confirmado a nivel central

(N = 808)

Objetivo primario: Observar diferencias en el tiempo libre de progresión evaluado de forma independiente

SLP Investigator-Assessed

16ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

n at risk

063787121179284402

06215175110223406

Ptz + T + D

Pla + T + D

0

0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PF

S (

%)

0 10 20 30 40 50 8060

Time (months)

70

Ptz + T + D: median 18.7 months

Pla + T + D: median 12.4 months

Δ 6.3

months

HR 0.68

95% CI = 0.58, 0.80

p < 0.0001

Swain S, ESMO 2014

Final OS AnalysisMedian follow-up 50 months (range 0–70 months)

17ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab.17

OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 7060

Time (months)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

128104226268318371

02391179230289350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

40.8

months

56.5

monthsΔ 15.7

months

Swain S, ESMO 2014

CLEOPATRA Study: CNS metastases

Swain S, et al. Ann Oncol 2015

Time to CNS metastases as first site of DP

OS in pts who develop CNS

metastases as first site of DP

Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel, retrasa

la progresión en Sistema Nervioso Central

¿Qué sabíamos?




Primera Línea

Tras progresión a 1ª Línea

Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina


activo sin QT

¿Qué hay de nuevo?

QT + Trastuzumab +


Primera Línea


T-DM1 superior a Lapatinib +

Capecitabina


Tumor mama diseminado ó Loc Avanz HER-2+ - Tto previo taxano+Ttz - Progresión enf avanzada ó < 6 meses adyuvancia

N= 980

T-DM1 3,46mg/Kg/21 días x EV

Capecitabina 1000 mg/m2/12h x 14 dias

+ Lapatinib

1250 mg/d xPO

Objetivo primario: Tiempo libre de progresión, SV, Seguridad

Verma et al. N Eng J Med 2012

T-DM1 superior a Capecitabine y Lapatinib en SLP y SG

Verma et al. N Eng J Med 2012

SLP SG

¿Qué sabíamos?




Primera Línea


Lapatinib +

Capecitabina

Trastuz. +

Capecitabina


activo sin QT

¿Qué hay de nuevo?

QT + Trastuzumab +


Primera Línea


T-DM1 superior a Lapatinib +

Capecitabina

Tras progresión a sucesivas lineas

T-DM1 activo en politratadas


Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC, presence of visceral disease

Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS

Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety

TH3RESA Study Schema

2

T-DM1a

(optional

crossover) PD

PD T-DM1

3.6 mg/kg q3w IV

Treatment of

physician’s choice

(TPC)

HER2-positive (central)

advanced BC

(N=600)

≥2 prior HER2-directed

therapies for advanced BC

Prior treatment with

trastuzumab, lapatinib,

and a taxane 1

aFirst patient in: Sept, 2011. Study amended: Sept, 2012 following EMILIA 2nd interim OS

results to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD.

ESTUDIO TH3RESA

RRP 47%

2013

ESTUDIO TH3RESA

Secuencia de tratamiento actual

1ª línea Taxano + Trastuzumab + pertuzumab

T-DM1

2ª línea T-DM1 Lapatinib + capecitabina

3ª línea Lapatinib + capecitabina Lapatinib + trastuzumab*

4ª linea Lapatinib + trastuzumab* Trastuzumab + quimioterapia

Pacientes sin trastuzumab previo o con sensibilidad

(ej. libreTrastu ≥6-12 meses)

Pacientes pretratadas con resistencia a T

* For ER-negativo Piccart M, ASCO 2013

ADYUVANCIA Impacto en la evolución de la tasa de recurrencias

1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2012; 379:432–444; 2. EBCTCG. Lancet 2015; 386:1341–1352; 3. EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687–1717;

4. Jackisch C, et al. SABCS 2015 (Abstract PD5-01); 5. Slamon D, et al. SABCS 2015 (Abstract S5-04); 6. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:12731283.

AI, aromatase inhibitor; CMF, cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil; HR, hazard ratio; RR, risk ratio.

Tamoxifen Aromatase inhibitors

Anti-HER2 Trastuzumab vs. observation

DFS benefit after

5 years +5.9–9.0%

After 10/11 years (HR = 0.72–0.77)

Trastuzumab + chemo

Anthracycline + taxane combination

CMF Anthracyclines

Chemotherapy1 CMF vs.

no chemo

Anthracycline

vs. CMF

Taxane +

vs. anthracycline

Improvement in

years +9.9% +3.2% +3.6%

After 10 years RR = 0.70 RR = 0.89 RR = 0.84

Endocrine therapy2,3 Tam 5 years vs. no tam AI 5 years vs. tam 5 years

Improvement in recurrence rate after 5 years +11.4% +1.1–3.1%

After 5 years RR = 0.50 RR = 0.80–0.90

Cuatro estudios pivotales( > 12.000 pac) que establecen 18 ciclos ( 1 año) de Trastuzumab adyuvante como

“standar” para Ca de mama HER 2 positivo

1. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659–1672; 2. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244; 3. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:12731283; 4. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:33663373.

IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; SoC, standard of care.

Docetaxel Docetaxel + carboplatin

Doxorubicin + cyclophosphamide Trastuzumab Paclitaxel Chemotherapy

+/- radiotherapy

HERA (ex-USA)1,2

IHC/FISH N = 5102

Observation

1 year

2 years

NCCTG N9831 (USA)4

IHC/FISH N = 1944 1 year

1 year

BCIRG 006 (global)3

FISH N = 3222

1 year

1 year

NSABP B-31 (USA)4

IHC/FISH N = 2101

1 year

Eficacia en la SG de trastuzumab adyuvante

Trial HR Median FU

NCCTG

B31/N9831

0.61 48 mos

N9831

AC-T vs AC-T-H

AC-T-H vs AC-TH-H

0.88

0.78

72 mos

HERA° 0.85 48 mos

BCIRG006

AC-T vs AC-TH-H

AC-T vs TCH

0.63

0.77

65 mos

° ITT, not adjusted for selective crossover

HERA: Aumento del tiempo de tratamiento con trastuzumab (2 a.) no mejora la SLE

Goldhirsch A, et al. Lancet 2013; 382:1021–1028. CI, confidence interval; obs, observation.

62.5%

68.5%

69.3%

64.7%

70.7%

71.2%

70.0%

75.9%

76.4%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0

100

90

80

70

60

0

10

20

30

40

50

Years from randomisation

Dis

ea

se

-fre

e s

urv

iva

l (%

)

N Events HR

(vs obs.) 95% CI p value

Observation 1697 608

1 year 1702 505 0.76 (0.68–0.86) <0.0001

83.4%

81.3%

75.2%

Trastuzumab 1 year Trastuzumab 2 years Observation only

No. at risk

Observation only 1697 1201 1095 946 831

Trastuzumab 1 year 1702 1319 1213 1099 996

2 years 1700 518 0.77 (0.69–0.87) <0.0001

Trastuzumab 2 years 1700 1361 1222 1087 965

Otras moléculas para la adyuvancia: Doble inhibición: Lapatinib/Trastuzumab

APHINITY: Phase III study to assess pertuzumab plus trastuzumab in the adjuvant setting

von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017; 377:122–131. DRFI, distant relapse-free interval; HRQoL, health-related quality of life; RFI, relapse-free interval.

• Primary endpoint: IDFS • Secondary endpoints: IDFS with second non-breast primary cancers included, DFS, OS, RFI, DRFI, safety and HRQoL • Stratification factors: Chemotherapy regimen, HR status, nodal status, geographic region, Protocol version (A vs. B)

Chemotherapy* + trastuzumab + placebo

Chemotherapy* + trastuzumab + pertuzumab

Randomisation and treatment within 8 weeks

of surgery

Anti-HER2 therapy for a total of 1 year (52 weeks) (concurrent with start of taxane)

Radiotherapy and/or endocrine therapy may be started at the end of adjuvant chemotherapy

Central confirmation of HER2 status

(N = 4805)

F O L L O W - U P

10 Y E A R S

R

S U R G E R Y

* Standard anthracycline or non-anthracycline (TCH) regimens were allowed

APHINITY: Primary endpoint (IDFS)

von Minckwitz G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122–131.

APHINITY: IDFS in subgroup with node-positive disease

von Minckwitz G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122–131.

APHINITY: IDFS in subgroup with HR-negative disease

von Minckwitz G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122–131 (supplementary information).

APHINITY: IDFS in subgroup with HR-negative disease

von Minckwitz G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122–131 (supplementary information).

A. Hormone receptor-negative

ExteNET: Neratinib in the extended ‘post-adjuvant’ setting

DCIS, ductal carcinoma in situ.

• Primary endpoint: IDFS at 2 years

• Secondary endpoints: DFS-DCIS, time to distant recurrence, distant DFS, CNS metastases, overall survival, safety

• Other analyses: Biomarkers, health outcome assessment (FACT-B, EQ-5D)

• Stratified by: Nodes 0, 1–3 vs. 4+, ER/PR status, concurrent vs. sequential trastuzumab

Surgery Standard adjuvant

therapy R IDFS

Surgery R Study adjuvant

therapy DFS/IDFS

Study post-adjuvant therapy ExteNET1 1

Adjuvant studies2,3

Neratinib x 1 year 240 mg/day

Adjuvant trastuzumab + chemotherapy

1. Chan A, et al. Lancet Oncol 2016; 17:367–377; 2. Goldhirsch A, et al. Lancet 2013; 382:1021–1028;

3. von Minckwitz G, et al. SABCS 2011 (Abstract OT1-02-04). 2. M Martin The Lancet 2017 ;18: 1688-1700

2

The Lancet 2017 ;18: 1688-1700

A)Invasive disease-free survival in the intention-to-treat population B) Patients with hormone receptor-positive breast cancer C) Patients with hormone receptor-negative breast cancer

TRASTUZUMAB en ADYUVANCIA en CM Her2 (+)

• Trastuzumab es una sólida realidad en el tratamiento adyuvante del CM Her2 (+). • Un año de trastuzumab reduce el riesgo de muerte en un tercio de las pacientes

• Beneficio de Trastuzumab en todos los subgrupos analizados ( GP, GN)

•Nuevas combinaciones con Trastuzumab muestran beneficios en algunos subgrupos de pacientes

•Pendiente de los resutados de SG en el estudio en combinación con Neratinib

TRATAMIENTO ENFERMEDAD LOCALIZADA TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Beneficio de trastuzumab en Neoadyuvancia.

Pertuzumab. Neosphere

N=417 (tumor size >2cm; 32% LABC)

• Primary endpoint: comparison of bpCR rates TD vs PTD TD vs PT PTD vs PD • Secondary endpoints: PFS DFS Safety • Exploratory analyses: PFS by HR status PFS–tpCR association

• Primary endpoint: Cardiac safety • Symptomatic LVSD (grade ≥3) • LVEF declines (≥10 percentage points <50%) • Secondary endpoints: • Toxicity • pCR (ypT0/is) • Clinical response rate • Rate of breast-conserving surgery • DFS and OS • Biomarker evaluation

Trastuzumab-Lapatinib

NeoALTTO: No diferencias en SG ni SLP

Trastuzumab-Neratinib

Jacobs SA, et al. SABCS 2015

• Diarrea 70-90% pacientes, 28-40% diarrea grado ≥3 • Reducción de dosis 26.4%, discontinuación 16.8%

KRISTINE • No mejoría en su

objetivo primario

• Hasta 44% pCR

• Excelente tolerancia

• Pacientes que se benefician?

Hurvitz S, ASCO 2016

Conclusiones Neoadyuvancia

• Tto neoadyuvante con doble bloqueo aumenta la tasa de RCp – La tasa de pCR global con doble bloqueo es >60%, pudiendo llegar al 95% en RH(-)

• La combinación de quimioterapia + trastuzumab + pertuzumab es la que obtiene mayor tasa de RCp con mejor perfil de toxicidad

• Lapatinib o neratinib no indicado como parte del Tto neoadyuvante

• PAM50 puede identificar subtipo HER2enriched, que obtiene mayor tasa de RCp con esquemes sin Qt

APT (Tolaney) trial: Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for low-risk HER2-positive breast cancer

Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015; 372:134-141.

* Loading dose of 4 mg/kg IV trastuzumab on Day 1; † Radiation and hormonal therapy was initiated after completion of paclitaxel; ‡ Dosing could alternatively be 2 mg/kg IV weekly for 40 weeks; qxw, every x weeks. ER, oestrogen receptor

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

H

Pac

Paclitaxel (80 mg/m2) + trastuzumab

(2 mg/kg) x 12 weeks (q1w)*†

N = 406

• HER2-positive

• ER+ or ER–

• Node-negative

tumour ≤3 cm

Primary

endpoint:

Invasive DFS

H H H H H H H H H H H H H

Q3w doses of trastuzumab (6 mg/kg) x 13‡

Total 18 cycles of trastuzumab

NOTE: This is a single-arm, single-centre study, so is unable to provide definitive data on treatment benefit

APT (Tolaney) trial: IDFS rates in small, node-negative tumours

Tolaney SM, et al. ASCO 2017 (Abstract 511).

IDFS, invasive disease-free survival

APT (Tolaney) trial: IDFS rates in small,

node-negative tumours

Tolaney SM, et al. ASCO 2017 (Abstract 511). PR, progesterone receptor

Conclusiones

• Tratamiento anti Her 2 ha supuesto revolución en el tratamiento del cáncer de mama HER2+

• Mejoría de SG

• Papel reseñable de las combinaciones en la neoadyuvancia y quizás en la adyuvancia

• Nuevas posibilidades de combinación

• Aún queda por hacer…

Presentación de PowerPointbasesbiologicascancer.com › wp-content › uploads › 2018 › 05 ›...

Documents

Transcript of Presentación de PowerPointbasesbiologicascancer.com › wp-content › uploads › 2018 › 05 ›...