Hormonoterapia en reproduccion 2013

Como embarazARTE!!!!Como embarazARTE!!!!

Dra. Indira CentenoMarzo. 2013

HORMONOTERAPIAEN REPRODUCCIONHORMONOTERAPIAEN REPRODUCCION

• Simular el ciclo endometrial y ovárico de manera controlada para lograr la fecundación e implantación

HORMONOTERAPIA EN REPRODUCCIÒN

OBJETIVOS EN TRA

• Activación del generador de pulsos

de GnRH.

• Activación de la producción de

gonadotrofinas.

• Neurotransmisores.

• Esteroides.


REGULACIÓN NEUROENDOCRINA

• Folículo primordial

• Folículo preantral• Folículo antral • Folículo preovulatorio

60-65 díasindependien

tede FSH

Dependiente de FSH


• La degeneración del cuerpo lúteo provoca las concentraciones circulantes más bajas de estradiol, progesterona e inhibina.

• La reducción de la inhibina A elimina una influencia supresora sobre la secreción de FSH en la hipófisis.

• La reducción de estradiol y progesterona se traduce en un incremento progresivo y rápido de la frecuencia de GnRH

• El incremento de la FSH es esencial para el rescate de la atresia a un grupo de folículos y comenzar nuevamente otro ciclo menstrual.

TRANSICIÓN LUTEO FOLICULAR


Estradiol

FSH

LH

Progesterona

Speroff L. Fritz M. Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad. Lippincott Williams & Wilkins. 7 ª EDICION. 2006

Reclutamiento Selección Dominancia

Transición Luteo Folicular

Tam

año

folic

ular

mm

FS

H

Atresia

Umbral

Ventana

Reclutamiento: Transición de folículo independiente a dependiente de gonadotropinas

Selección: Folículo que gana dominancia sobre el resto de la cohorte folicular


RECLUTAMIENTO Y SELECCIÓN

FUNCIÓN DE LA FSH

• Generar el desarrollo y crecimiento folicular• Actúa sobre receptores de la célula granulosa

induciendo:• Proliferación celular• Síntesis de enzimas (aromatasas) responsables de la

conversión de andrógenos en estrógenos• Síntesis de receptores de FSH y estradiol, y mas

tardíamente de LH


FSH

Célula de la granulosa

Estradiol

FSH

FSH

FSH

Estradiol


UMBRAL DE FSH

• Nivel sérico mínimo de FSH para que éste estimule el desarrollo folicular.

• Después de alcanzado se necesita muy poca cantidad de FSH por arriba de este nivel para mantener la estimulación.

• Dicho nivel “umbral” es diferente en los distintos folículos de una misma cohorte


Brown JB. J Obstet Gynaecol 1978;18:47-54.

FSH

Umbral

Folículo reclutado

Folículos atrésicos

Nivelplasmático

TerapiaFSH

OBJETIVO: RESPUESTA MONOFOLICULAR


UMBRAL DE FSH

• Incremento en el TIEMPO que persiste de FSH por encima del umbral .

• Debido a la prolongada vida media de las gonadotrofinas (20-25 hs.), se alcanza un “plateu” circulante luego de 5 días de su administración.


VENTANA DE FSH

Baird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23

TerapiaFSH

Umbral

FSH

Nivelplasmático

Folículos reclutados

Folículos atrésicos

OBJETIVO: RESPUESTA MULTIFOLICULAR


VENTANA DE FSH

Baird DT. J Steroid Biochem.1987 27:15–23

Estradiol

FSH

LH

Progesterona


• Inducción de la ovulación Monofolicular.

• Superovulación.

• Hiperestimulación ovárica controlada (HOC)


TIPOS DE ESTIMULACIÒN

INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN

• INDUCCIÓN DE OVULACIÓN MONOFOLICULAR

• Se trata del uso de medicamentos para la estimulación

de uno o dos folículos maduros en pacientes con ciclos

anovulatorios.

• SUPEROVULACIÓN

• Es la estimulación del crecimiento folicular con

medicamentos para la obtención de hasta 3 folículos.

• Técnicas de Reproducción Asistida Baja

Complejidad


HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA

• Es la estimulación ovárica mediante el bloqueo del

sistema de regulación de la paciente, seguido con

estimulación con drogas de fertilidad.

• Finalidad:• Crecimiento de múltiples folículos• Programación de la ovulación• Prevención de picos prematuros de LH

• Técnica de Reproducción asistida de alta complejidad.


HORMONAS UTILIZADAS

• Citrato de clomifeno• Tamoxifeno• Inhibidores de aromatasa• Gonadotropinas

• FSH/LH• FSH• LH

• Gonadotropina Coriónica humana• GnRHa

• Agonistas• Antagonistas


CITRATO DE CLOMIFENO

• Greenblat y cols en 1961.

• Es un derivado no esteroideo del trifeniletileno, que tiene propiedades tanto de agonista como de antagonista estrogénico.

• Es degradado por vía hepática y excretado por las heces.

• Cerca del 85% de la dosis administrada es eliminada en unos 6 días, a pesar que se pueden encontrar trazas en sangre durante un tiempo mayor.




• Reduce el feeback (-) de los estrógenos sobre la hipófisis o hipotálamo, ya que se une irreversiblemente a sus receptores y los depleta

• Eventos adversos:

• Manifestaciones antiestrogénicas sobre el endometrio, moco cervical

• Disminuye irrigación uterina


Huges E, Collins J, Vamderkerckhove P, Liford R. Database Syst Rev DC00056,2000

• Administración:• 50 a 150 mg/d (no

deberia superar 750mg/ciclo)

• Desde el 3ro o 5to dìa por 5 días

• Ovulación:• 50 mg/ dia: 46%• 100 mg/d:21%• 150mg/dia: 8%


• 71 a 87.5% de los embarazos con CC Se logran en los 3 primeros ciclos. (Gysler et al; 1982; Imani et al., 1998)

• Un maximo de 6 ciclos es suficiente para evaluar el logro de embarazo con CC, antes de pasar a otro tto. (Homburg R,2005)


Rostami-Hokjegan et al.2004. Metanàlisis



Ventana de implantación: período que inicia con la decidualización del endometrio necesaria para hacerlo receptivo

CCPgVE

hCG

TAMOXIFENO


INHIBIDORES DE AROMATASAS

• Bloquea la enzima aromatasa, provocando un ambiente hipoestrogènico; sin afectar los receptores de estrógenos.

• El mecanismo final será la elevación de gonadotropinas endógenas.

• Dosis: 2.5 a 5 mg diarios por 5 días desde el 3ero a 5to día ciclo.

• Sus tasas de ovulación y embarazo son comparables al citrato de clomifeno.


Hananel Holzer, Robert Casper, and Togas Tulandi. A new era in ovulation induction.FertilSteril. 2006;85(2): 277-284

GONADOTROPINAS

70 años

Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207


ESQUEMAS DE ESTIMULACIÓN

• “Step up” (dosis ascendente) S. Franks, 1996

• “Step down” (dosis descendente) K. Fauser, 1997

• “Step up y Step down secuenciales”. N.Hugues, 1996

• “Step up largo” (ajuste tardío dosis) R.Homburg,1999


Protocolo Standard (dosis fija)

37,5 – 50 Ó 75 UI

US día 8

INDUCCIÓN DE OVULACIÓN (HCG)

folículo líder 18mm

Dosis Inicial

<75 UI

Continuar igual

BAJA COMPLEJIDAD

Hugues JN. Human Reproduction vol 11 no 12 pp 2581-2584, 1996


PROTOCOLO STANDARD

Protocolo “Standard”

Dosis inicial : 37,5 a 50 UI /día de FSHr

• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7.

• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:

• Presencia 1 a 3 folículos de 12 a 13 mm: Continuar con la misma dosis por 3 días

• Presencia de 1 a 3 folículos 14mm: Continuar con la misma dosis por 2 días.

• Presencia de 1 a 3 folículos 17 mm: Indicar aplicación de la HCG


Baja respuesta:

• Si el día 8 no hay folículos 10 - 12 mm, incrementar la dosis a 75 ó 100 UI, hasta encontrar folículo dominante 17mm, criterio para la administración de HCG

PROTOCOLO STEP UP


PROTOCOLO STEP UP

37.5 a 50 UI Aumentar la dosis

37.5 a 50 UI ó más

USHCG 10.000 UI


Dosis Inicial

37,5 a 50 UI

Día 8Día 2 ó 3


Fauser BCJM. Endocrine Review 1997;18:71-106

PROTOCOLO STEP DOWN


Dosis inicial : 100 a 150 UI /día de FSHr

• Iniciar estimulación el 3° día del ciclo hasta el día 7

• Día 8 del ciclo realizar US y ajustar dosis según respuesta:

Presencia de más de 4 folículos de 10 - 12 mm: Disminuir dosis hasta encontrar folículos dominantes de 17mm, criterio para la administración de HCG o cancelar

PROTOCOLO STEP DOWN

HCG 10.000 IU


Dosis Inicial

100 a 150 UI

Día 8Día 2 ó 3

USMás de 4 folículos

10-12m; bajar dosis

• Mejor control del número de folículos en desarrollo• Menor cantidad ciclos cancelados

• Menor tasa embarazos múltiples


• Presencia de 1 a 3 foliculos de:• 17 mm con FSH pura• 18 mm con hMG, o

• Debera evaluarse siempre el riesgo potencial de:• Embarazo multiple de acuerdo al numero de

folículos maduros (mayores de 16 mm.)• SHEO segun el numero de folículos

secundarios de 10 a 14 mm.


CRITERIOS ULTRASONOGRAFICOS PARA DETENER LA ESTIMULACIÒN

Dickey R.P. Fertility and Sterility.2009, 91 (1):1-17.

• La ovulación ocurre unas 10-12 horas posterior al pico de LH y 24-36 horas después del pico de estradiol.

• El pico de LH inicia la continuación de la meiosis en el ovocito, la luteinización de la granulosa, la expansión del cúmulo y la síntesis de Pg y otros eicosanoides.

• La FSH, la LH y la progesterona estimulan una serie de enzimas proteolíticas lo que provoca la digestión del colágeno en la pared folicular y la liberación del ovocito.

CICLO MENSTRUAL: Ovulación

E2

LH

OV

UL

AC

ION

14-24 H 10-12 H

GONADOTROPINA CORIONICA HUMANA

• Sustituto del pico de LH.

• Genera luteinización de las células de la granulosa.

• Desencadena la ovulación entre 36 y 40 horas posterior a su administración.

• Actualmente se utiliza la hCG recombinante.


SHEO CRITERIOS PARA NO DAR HCG

• Ecografia transvaginal

• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sin aspiración folicular.

• Estradiol plasmático > 2.500 pg/ml sin aspiración folicular



Flare-up

GnRH receptor desensibilizaci

òn

ProtocoloLargo GnRH Agonista

PituitariaPituitaria

GnRH

supresiònGonadotropina

FSHLH

GnRHreceptor

GnRHreceptor

HipotàlamoHipotàlamo

GnRH agonist

a

GnRH

FSHLH

ProtocoloGnRH Antagonista

PituitariaPituitaria

GnRH

Supresiòndirecta de gonadotropinas

GnRHreceptor

GnRHreceptor

HipotàlamoHipotàlamo

GnRHantagonist

a

FSHLH

GnRH agonist

a


AGONISTAS Vs ANTAGONISTAS DE GnRH. MECANISMO DE ACCIÓN

0 1 2 3 SEMANAS

GnRH antagonist

FSH Protocolo Antagonista GnRH

GnRH agonist

FSH Protocolo largoGnRH(a)

Flare-up

Pituitary downregulation

Directgonadotropinsuppression

LH

Time

Borm and Mannaerts. Hum Reprod. 2000;15:1490.

GnRH Agonista vs GnRH Antagonista:PROTOCOLOS


Benavida CA., et al. Comparasion of different regimens of a gonadotropin-realising hormone analog during ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1990;53:479-85.

ESQUEMAS AGONISTAS DE GnRH

GnRH-a

-7 1 2 3 HCGDía del ciclo

ProtocoloUltracorto

ProtocoloCorto

Fase folicularDown-regulation

Fase lutealDown-regulation

Ultra largoDown-regulation

GnRH-a

GnRH-a

GnRH-a

GnRH-aFSH

FSH

FSH

FSH

FSH

• Ultracorto

• Ciclo Corto

• Ciclo Largo

• Ultra largo


SEGUIMIENTO

• Monitorización de los ciclos:• Ecografía transvaginal:

• Crecimiento folicular (1.7 mm/diario)

• Grosor y tipo de endometrio

• Moco cervical• Colocar hCG cuando

folículo este entre 19 – 21 Mm.

• Debe evaluarse el riesgo de embarazo múltiple cuando hay mas de 3 folículos > 16 Mm.



PORQUE DEBEMOS MONITORIZAR

• Utilizar dosis adecuada

• Evitar hiperestimulación severa

• Evitar embarazos múltiples

• Conocer momento adecuado de hCG

• Evaluar respuesta


SOPORTE LUTEAL

• Defecto en la secreción de LH podría inducir a defecto en la fase lutea de ciclos estimulados (20%).

• Retroalimentación negativa a nivel hipofisaria por altos niveles de esteroides en FLT, puede inducir a luteolisis prematura y/o secreción defectuosa de progesterona.

• Uso de GnRH (a) PL, llevan a una disminución de la secreción de LH.

• Remoción de células de la granulosa durante la recuperación ovocitaria.


Ahmet Erdem, et al. Fertility and Sterility.2009, 91 (6) :21508 -2513.

Jabbour et al. Regulation of menstrual Function. Endocrine Reviews, 27(1):17-46.2004

Agentes vasoactivosFactores quimiotaticos

Cèlulas NKMonocitosmigracion

MMPactivacion

FISIOPATOLOGIA DEL CICLO MENSTRUALFISIOPATOLOGIA DEL CICLO MENSTRUAL

SOPORTE LUTEAL

Progesterona

Oral IM Vaginal

Absorción Requiere altas dosis para absorción

Rápida Rápida

Biodisponibilidad

Baja Alta Alta

Efectos secundarios

Sedación SonrojoNauseasRetención liquida

DolorReacción alérgicaInflamaciónAbsceso estéril

Inflamación Leucorrea

Dosis 200-800 diarios 100 mg diarios

-Supositorios 25mg BID (Máximo 200mg BID)-Gel 90 mg diarios-Cápsulas 200mg 2 a 4 veces al día


RESUMEN

• La fisiología del CM es la base para lograr una buena estimulación ovárica.

• Teoría Umbral.

• Teoría Ventana.

• Tendencia en baja complejidad a estimulación ovárica tipo monofolicular o superovulación


Bart C. J. M. Fauser C.J.M and van Heusden AM. Manipulation of Human Ovarian Function: Physiological Concepts and Clinical Consequences. Endocr. Rev. 1997 18: 71-106.

RESUMEN

• Monitoreo ecosonografico de los folículos y endometrio.

• Evitar embarazos múltiples o SHEO

• > 3 folículos de 16 mm o mayores y/o 10 folículos de 10 a 15 mm. sin aspiración folicular.

• Soporte luteal en ciclo de HOC

Macklon et al. • Ovarian Stimulation for IVF. Endocrine Reviews, 2006, 27(2):170–207


POR QUE SE INICIA EL CICLO OVARICO??

FSH / LH

GnRH

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