Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de...

Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de Pacientes.

Dr. Javier Cassinello. Hospital Universitario de

Guadalajara

Fármacos y estudios en CPRC

Orquiectomía

1940

1976

LHRH

1980

Antiandrógenos

1996

Mitoxantrona

2004

Docetaxel TAX-327

SWOG 99-16

2010

Denosumab

2011

Abiraterona COU-301

2012

Enzalutamida AFFIRM

Ácido Zoledrónico

Cabazitaxel TROPIC

Sipuleucel IMPACT

Ra-223 ALSYMPCA

2013

Abiraterona COU-302

2014

Enzalutamida PREVAIL

2015

Docetaxel STAMPEDE CHAARTED

Abiraterona

LATITUDE

Fármacos y estudios en CPRC

Orquiectomía

1940

1976

LHRH

1980

Antiandrógenos

1996

Mitoxantrona

2004

Docetaxel TAX-327

SWOG 99-16

2010

Denosumab

2011

Abiraterona COU-301

2012

Enzalutamida AFFIRM

Ácido Zoledrónico

Cabazitaxel TROPIC

Sipuleucel IMPACT

Rad-223 ALSYMPCA

2013

Abiraterona COU-302

2014

Enzalutamida PREVAIL

2015

Docetaxel STAMPEDE CHAARTED

Abiraterona

LATITUDE

Elección del tratamiento en el CPRC

en función de, fundamentalmente, -situación clínica del paciente (sintomático vs paucisintomático /asintomático)

-extensión de enfermedad

(metástasis viscerales vs óseas /otras localizaciones)

-líneas previas de tratamiento

( tiempo de tratamiento hormonal)

-perfil de toxicidad, preferencias del paciente, disponibilidad

TAX-327 ALSYMCA

COU-AA-302 PREVAIL

TROPIC COU-AA-301 AFFIRM ALSYMCA

HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017

Hitos…..??

M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos

M0


Hitos M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0

Elección ABI o ENZA en primera línea

-Ausencia de estudios “head to head” comparativos fase III -Numerosos estudios retrospectivos con escaso número de pacientes & REAL WORLD DATA -Algunos estudios prospectivos no randomizados con escaso número de pacientes -Un único estudio fase II prospectivo randomizado ( abstract ASCO GU 2017)

El beneficio en SG es similar con ABI o con ENZA

1ª Línea

2ª Línea

Resumen de actividad de ABIRATERONA y de ENZALUTAMIDA en los estudios fase III de 1ª y 2ª línea

Ensayo N Seguimiento medio

Brazos OS (m)

HR rPFS(m HR

TTPSA prog (m)

HR PSA Resp

95% IC

PREVAIL 1717 22 m ENZA NR 0.77 NR 0.32 11.2 0.17 59 % 16.4-45.0

Placebo 31 3.9 2.8 5 %

COU-AA-302

1088 27.1m ABI 35.3 0.81 16.5 0.52 11.1 0.50 68 % 4.1-6.9

Pred 30.1 8.2 5.6 29

AFFIRM 1199 14.4 m ENZA 18.4 0.63 8.3 0.40 8.3 0.25 54 % 31.2-187.0

Placebo 13.6 2.9 3.0 1.5 %

COU-AA-301

1195 20.2 m ABI 15.8 0.74 5.6 0.66 8.5 0.63 29.5 % 4.5-11.2

Pred 11.2 3.6 6.6 5.5 %

0S rPFS tPSAprog rPSA

SG

PSA<80 No Pain Glson <8

2017

Indirect comparative effectiveness analyses between enzalutamide and abiraterone in both the pre docetaxel and post-docetaxel settings based on published Phase 3 randomised trials

There was strong evidence that enzalutamide outperforms abiraterone in rPFS, time to PSA progression and PSA response rate in the pre- and post-docetaxel settings, but weak evidence in overall survival PSA=prostate-specific antigen; rPFS=radiographic progression-free survival. Chopra A, et al. Prostate 2017;77:639–46.

THE PROSTATE 2017

30

A randomized phase II cross-over study of abiraterone + prednisone vs enzalutamide for patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer

Presented By Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting

35

Study Schema


Conclusions


36

COU-AA-302

15

22 COU-AA-301

PREVAIL

REAL WORLD DATA

Enzalutamida y QOL

• Health-related quality of life effects of

enzalutamide in patients with metastatic

castration-resistant prostate cancer: an in-

depth post hoc analysis of EQ-5D data from the PREVAIL trial

Conclusions: This in-depth post hoc analysis showed that enzalutamide

delayed HRQoL deterioration and had beneficial effects on several HRQoL

domains, including Pain/Discomfort and the proportion of patients in full

health, compared with placebo, and may help to support future analyses of

this type. Trial registration: NCT01212991

Devlin et al. Health and Quality of Life

Outcomes (2017) 15:130 DOI

10.1186/s12955-017-0704-y

ESTUDIO UPWARD Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)

38

UPWARD - Objetivo

Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)

UPWARD - Conclusión

Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)

Conclusiones:

• Los resultados del studio UPWARD sugieren que ENZ no aumenta el riesgo de convulsion en varones con CPRCm con factores de riesgo potenciales para convulsiones conocidos.

• La incidencia de convulsiones confirmadas objetivada fue comparable a la de pacientes con CPRCm sin exposición a ENZ.

Consenso de Saint Gallen 2017

Bases clínicas de elección ABIRATERONA o ENZALUTAMIDA

March 2017

ABI ENZA

Time to PSA prog

3.9 m 2.8 m

rPSA >50%

44 % 67%

PFS OS

Estudio PROSPECTIVO Fase IV

2017

rPSA: 27%

Crawford ED, et al. Urology 2017;104:150-159

Study design of PLATO: a phase 4 randomized controlled

trial ( ABI + ENZA after progression to ENZA)

ABI/P, abiraterone acetate + prednisone; PBO, placebo.

Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004).

Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.

ENZA PSA evaluation

(Week 13 and

Week 21)

Safety follow-up

PSA rise

Follow for PSA

progression

1:1

Randomization* at

confirmed PSA

progression

Radiographic

or

unequivocal

clinical

progression

Safety

follow-up

and survival

Subsequent

therapy

Randomized treatment – Period 2

*Randomization stratified by confirmed PSA response at Week 13 in Period 1(≥ 0% to < 30% vs ≥ 30%)

9 patients (≥ 0% to < 30% ) and 242 patients (≥ 30%)

Open-label ENZA – Period 1

Enrolled: n = 509

(Target: n = 500) PSA responders: n = 412

(Target: n = 415) Randomized: n = 251

(Target: n = 250) PFS events: n = 175

(Target: n = 175)

ENZA

+

ABI/P

PBO

+

ABI/P

PLATO: a phase 4, randomized controlled trial – Evaluating safety and efficacy

of continued ENZA + ABI/P vs PBO + ABI/P after PSA progression on ENZA

ALT, alanine aminotransferase; rPFS, radiographic PFS.

Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004).

Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.

No statistically significant improvement seen in

composite PFS

ENZA + ABI/P post-PSA progression on ENZA was

associated with increased hypertension and ALT

Adverse event, n (%) ENZA + ABI/P

(n = 125)

PBO + ABI/P

(n = 124)

Hypertension 12 (9.6) 2 (1.6)

ALT increase 7 (1.6) 3 (2.4)

Nominally significant difference in the

sensitivity analysis of the rPFS

2017

ABIDO STUDY (Phase II randomised open label study)

Taxotere 75 mg/m2 + prednisone 5 mg bid + abiraterone 1000 mg

randomized

1:1

Taxotere 75 mg/m2 + Prednisone 5 mg bid

N= 160 subjects

Asymptomatic or midly simptomatic chemonaïve CRPCm without visceral

mts

Radiographic progression or unequivocal clinical progression or both

Similar to COU-AA-302 study

Abiraterone tto

rPFS/ Unequivocal Clinical PG

No tto.

Treatment will be continued untill unequivocal disease progression, unacceptable toxicity, or 10 cycles of docetaxel complited

Abiraterone 1000 mg/day + prednisone 5 mg b.i.d

preCH setting

Time for rPFS (primary endpoint)

Study ongoing

63

Radium-223 + ABI / prednisona

vs Placebo radium + ABI / prednisona

64

ENZA + RADIUM-223 Vs ENZA

Anti-PD1: Pembrolizumab - Enzalutamida

• Ensayo fase II : 28 pts.

• 3pts respuesta rápida del PSA • 2 pts RP

Graff et. Al. Oncotarget. Vol 7. n 33

Addition of Pembrolizumab Upon Progression on Enzalutamide in Men With mCRPC

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02312557 (Último acceso: 07.11.2017)

Fase II

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02312557




A Phase III, Multicenter, Randomized Study of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) in Combination With Enzalutamide Versus Enzalutamide Alone in Patients With mCRPC

After Failure of an Androgen Synthesis Inhibitor and Failure of, Ineligibility for, or Refusal of a Taxane Regimen

IMbassador250

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03016312 (Último acceso: 07.11.2017)

N=730 Fase III





Olaparib + Abiraterona

• Fase II

Olaparib vs ABI/ENZA

Otros inhibidores PARP en estudio

Inhibidor de la vía Akt (Ipatasertib)

Evaluaciones planeadas

• Supervivencia libre de metástasis

• SG

• Tiempo hasta progresión del dolor

• Tiempo hasta el uso de opiáceos para

el dolor de CaP

• Tiempo hasta la primera quimioterapia

• Tiempo hasta el primer tratamiento

antineoplásico

• Tiempo hasta progresión de PSA

• Tasa de respuestas PSA

• QoL

Tiempos

• Se estima terminar el estudio en

agosto 2017

Enzalutamida

160 mg QD

Placebo

QD

R

2:1

n=1560

CPRC no

metastásico (M0)

Testosterona

≤50 ng/dL

En progresión con

tratamiento DA

Asintomático

PSADT ≤10 meses

• PROSPER es un estudio fase 3,

randomizado, doble ciego, controlado con

placebo

• Objetivo principal: Supervivencia libre de

metástasis

En reclutamientoM0

ESTUDIO PROSPER

ESTUDIO SPARTAN

a. Promotor: Bayer b.TTO: ODM-201 600 MG BID(antiandrógeno

no esteroideo) vs placebo c. Randomización 2:1 d.Estratificación por PSADT y uso de terapia

antiosteoclastos

ARAMIS 3104007

ODM-201 en CPRC M0

Patient Selection •Non-metastatic CRPC •PSADT≤10 months

ODM-201 + ADT

Placebo+ ADT

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

On-Study Requirement

•Surgically or medically castrate (ADT). Continue GnRHa if no orchiectomy

N=1,200

Primary endpoint: •MFS Secondary endpoints: •TT symptomatic progression •TT chemotherapy •rPFS •TT mets •OS

2:1

CONCLUSIONES FINALES

1. ABI o ENZA equivalentes en SG

-elección por características clínicas del paciente

2. No recomendable su secuencia

-a considerar ENZA tras > 24 semanas de ABI activa (de Bono, 2017) o ABI/ENZA tras >12 meses de TTº previo opuesto activo (Crawford, 2017)

3. Se imponen los estudios de combinación de ABI/ENZA

para para frenar todas las vías de señalización con: -QT -iPARP -i aKT -inmunoterapia


4. La “adición” o “asociación” (Therapeutic Layering ) de

ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:Radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017)

Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC


4. La “adición” o “asociación” (Therapeutic Layering ) de

ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:Radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017)

Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC

MUCHAS GRACIAS

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