Papel de la Hormonoterapiaen el Cáncer de Próstata

José López Torrecilla

Servicio Oncología Radioterápica‐ERESA

Hospital General Valencia

Factores pronóstico• PSA, Gleason y Estadio: Grupos de Riesgo• Grupos de riesgo:

– Bajo, Intermedio, Alto– Útiles para el pronóstico y decisión del tratamiento (Nivel IV de evidencia)

• Otros factores pronóstico– % de biopsias positivas– Velocidad del PSA pre‐cirugía

• >2 ng/ml/año asociado acorta supervivencia causa específica y global (Nivel IV evidencia)

Grupos de Riesgo

NCCN: Pacientes con varios factores intermedios pueden clasificarse como Alto Riesgo

Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Riesgo Bajo

• Pacientes Cáncer de próstata localizado, edad media 77 años

– Tratamiento:

• 7.867 (41%) HT y 11.404 tratamiento conservador (no HT)

– Muertes en seguimiento: 1.560 por cáncer y 11.045 otras causas.

– Tratamiento con HT:

• Menor superviv. cáncer específica a 10 años: 80,1% vs 82,6%

• No aumento supervivencia global a 10 años: 30,2% vs 30,3%

– Pacientes con cáncer de próstata pobremente diferenciado

• HT mejora supervi. cáncer específica (59.8% vs 54.3%; p=.049)

• HT no mejoró supervivencia global: (17.3% vs 15.3%).Grace L. Lu-Yao JAMA. 2008

• RTOG 94‐08: – 992 ptes. 1994‐2001. T1c‐T2a‐T2b; PSA<20 ng/ml.

• RT vs RT+4 meses HT.

• Supervivencia Global a 10 años (64% vs 67%).– Bajo riesgo no beneficio de HT.

Bajo Riesgo Bajo Riesgo

C.U. Jones. 2011

Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Riesgo Intermedio

HT 4-6 m

HT 4-6 m

Recomendaciones NCCN 2013 Pacientes Alto Riesgo

HT 2-3 años

HT 2-3 años

Objetivos combinación RT y HT

• Disminuir el volumen de la próstata– Mejorar los HDV

• Reducir el riesgo de recidivas locales dentro del volumen irradiado inhibiendo la repoblación celular durante la irradiación

• Disminuir la aparición metástasis a distancia subclínicas en el momento del diagnóstico.

• Mejorar la efectividad de la radioterapia al dar lugar a un efecto aditivo o supra aditivo.

Bolla & Roach 2011

¿Por qué asociar HT y RT en Cáncer de Próstata?

Laboratorio

IJROBPh 1997

HT neoadyuvante (12 días antes RT) mayor efecto TCD 50.

IJROBPh 1997

Respuesta apoptótica supra-aditiva cuando la castración se inició 3 días antes RT

IJROBPh. 2003

HT neoadyuvante alarga Tiempo Duplicación volumen tumoral, incluso recuperandose la testerosterona

La asociación HT + RT puede disminuir las metástasis y muerte cáncer específica por dos mecanismos: •Aumento global de células muertas •Alargar el tiempo de duplicación celular de las incompletamente erradicadas

• La castración reduce los niveles de HIF‐1α (factor 1 inductor hipoxia)

– Factor que regula la adaptación celular a la hipoxia, la angiogénesis, supervivencia celular, metabolismo de la glucosa e invasión tumoral.

• Resultado: La castración neoadyuvante reduce la hipoxia y por tanto aumenta la radiosensibilidad.

IJROBPh 2012

Clínica

Biopsias a 2 añosRadioterapia vs Radioterapia + HT

RT+ 4 meses HT RT exclusiva

No biopsia 548 588Si Biopsia 439 404

Biopsias positivasTotales 89/439 20% 157/404 39% <0,001

Bajo riesgo 19/163 12% 52/148 35%Riesgo intermedio 56/229 24% 85/205 41%Alto riesgo 14/47 30% 20/51 39%

CU Jones. NEJM 2011RT 66,6 Gy

Escalada Dosis RT +/‐ HTBiopsias positivas (≥ 2,5 años final RT) en 

304 ptes tratados con RT +/‐ HT.

Leibel. Semin Oncol 2003

¿Qué papel tiene la HT en pacientes de 

Riesgo Intermedio?

• Dosis bajas de Radioterapia  +/‐ HT corta duración

• Escalada de dosis (+/‐ HT). 

• Dosis altas y HT

–Resultados pendientes

Dosis bajas de Radioterapia +/‐ HT corta duración

Hormonoterapia de corta duración

Estudios aleatorizados

• TROG 9601 (Denham. Lancet Onco 2011) 

– (1996‐2000). Dosis RT: 66 Gy. 20% riesgo intermedio

– RT sola vs RT+3m vs RT+6m

• DFCI 95096 (D´Amico. Jama 2008)

– (1995‐2001). Dosis RT: 70 Gy. 60% riesgo intermedio

– RT sola vs RT+6m

• RTOG 94‐08 (Jones NEJM 2011)

– 1994‐2001. Dosis RT: 66,6 Gy. 54% riesgo intermedio

– RT sola vs RT+4m

Estudios aleatorizados RT+/‐HT

Estudio Duración HT Nº ptes Reducción absoluta Riesgo 

NNT

DFCI 6 m N/C/A 209 10% SG 10TROG 96‐01 6 m N/C 802 13% SG 7,5RTOG 94‐08 4 m N/C 1972 5% SG 14

Dosis de RT 66‐70 GyEstudios realizados 1994‐2001

• RT+HT: Mejor SG y SC específica en RI (D´Amico y RTOG 9480) • RT+HT: Mejor Control local en RI (TROG 9601);

Escalada de dosis (+/‐ HT)Estudios aleatorizados

43% vs 62% a 5 años

Fracaso clínico y/o Bioquímico (3↑)

88% vs 98% a 5 años

PSA >10 ng/ml

305 ptes T1‐3. 1993‐1998; 150 RT 70 Gy vs 151 RT 78 Gy.Supervivencia Libre de Metástasis

• 339 ptes.1996‐1999. 

• RT: 70,2 Gy vs 79,2 Gy.• Fracaso BQ: 42.1% v 30.4%,  p=0.06

• Menor fracaso local (p=0,002)• SG (78.4% vs 83.4%; p=0.41).

• Toxicidad (p no significativa)

– Aguda GU (G≥3):3% vs 2%; GU (G2): 54% (c) vs 62% (79).

– Aguda GI (G ≥2): 45% vs 64%.– Crónica  GU(≥2): 25% vs 29%

Riesgo Intermedio

Estudios Fase III de Escalada de Dosis

io Dosis Gy Nº ptes SLRB %∆ SLRBioq

H 78 vs 70 301 73% vs 50% 23**

/LL 79 vs 70 393 83,3%vs 67,6% 13**

dés* 78 vs 68 664 54% vs 47% 13**

74 vs 64 843 71% vs 60% 11**

C 80 vs 70 306 11**

gún estudio muestra aumento de Supervivencia Global

** p<0,05

estudios (2.812 ptes) comparan escalada de dosis vs onvencional.

ingún estudio utilizó IMRT ni IGRT.

nálisis muestra reducción significativa en fracasos bioquímicos on escalada de dosis (p < 0.0001).

o diferencia en tasa mortalidad (p=0,38) ni mortalidad causa specífica (p=0,45).

Mas tasa de complicaciones GI G>2 con escalada dosis.

a escalada de dosis mejoró significativamente el control ioquímico en todos los grupos de riesgo: bajo (p=0,007), t di ( <0 0001) lt ( <0 0001)

Combinación escalada dosis + HT

¿Podemos saber quién se beneficia?

6% vs 57% a 10 años

calada de dosis en riesgo intermedio.MSKCC

80% vs 60% a 10 años

ástasis a 10 años: BR:98%; RI:90%; AR:73% (p<0,0001). 10 años con dosis 81 Gy: 87% vs 81% con dosis inferior (p<0,001). no mejora supervivencia Global.

Zelefsky. EU 2011

Supervivencia LFB Supervivencia LFB

992‐2005. 710 ptes riesgo intermedio (357 con HT). 

T dosis ≥ 81 Gy. nálisis multivariante:

HT fuerte factor predictivo para mejorar SLFB (P<.001), DM (P=.002), y PCSM (P=.004). 

Gleason 4+3=7 y ≥50% biopsias (+) factores predictivos independientes de PCSM.

onclusión: HT de corta duración mejora SLFB, DM, PCSM n pacientes con riesgo intermedio tratados con escalada

MSKCC

FB, Metástasis, ertes por cáncer

SLFB% Metástasis

Muertes por CáncerZumsteg. IJROBPh 2013.

ptes. Riesgo intermedio. Dosis >72 Gy. 123 HT corta duración y no HT. Tratados entre 1996‐2007.

ultados:

SLFBioq a 5 años con HT: 86% vs NO HT 79% (p=0.138) 

SG a 5 años con HT 87% vs. NO HT 80% (p=0.159).

mpacto de HT fue mayor en pacientes con ≥50% de biopsias tivas (p=0.019), GS 4+3 (p=0.078) y más de un factor de riesgo 0,022). 

clusiones: 

HT + escalada de dosis, no mejora significativamente el control bioquímico pero sugiere una ventaja en el control bioquímico en

Riesgo termedio

Influencia de HT en SLFB en grupo desfavorable

GS 4+3

=0 078

≥ 50% Biopsias + p=0.019

75.6‐78 Gy). 1993‐2008.

s categorías:

326 RI con RT; 218 RI con RT+≤6 m. HT; 274 BR con RT

s grupos pronóstico:

Favorable (188): GS 6, ≤T2b ó GS 3+4, ≤T1c; Marginal (71): GS 3+4, T2a‐b; 

Desfavorable (68): GS 4+3 ó T2c

yor beneficio de HT en desfavorable (FFF: 74% vs 94%, P=.005).

po favorable no beneficio por añadir HT(FFF, 94% vs 95%, P=.85), 

avorable y bajo riesgo con solo RT semejante FFF (98%)

MD Anderson

upo DesfavorableGS 4+3 ó T2c

Grupo Favorable6, ≤T2b ó GS 3+4, ≤T1c

Grupo MarginalGS 3+4, T2a-b

Grupo Favorable vs Bajo Riesgo

KO. Castle. IJROBPh 2013

Combinación escalada dosis + HT

¿Podemos saber quién se beneficia?

En estudios retrospectivos

•Gleason 4+3•≥50% de biopsias positivas

Dosis altas y HTen Riesgo Intermedio

Pendiente de resultados estudios prospectivos

ORTC 22991

TOG 08‐15

ICOR 01/04‐ DART 01/05

EORTC 22991

T / IMRT total dose of 70 Gy or 74 Gy or 78 Gy by fractions of 2 Gy,ion a day, 5 days a week.

erm hormonal therapy:amide (Casodex) : 50 mg P.O. once daily for 1 month, starting 1 week prior to LH‐RH.agonist (Zoladex) : 2 injections of a 10 8 mg 3 monthly depot preparation; the first

le:b‐c, N0, M0 with PSA≥10 ng/ml and/or Gleason≥7a, N0, M0um PSA ≤ 50 ng/ml (12.5xNormal)

ediate risk factors: Gleason Score 7***; PSA >10 but ≤20; T‐Stage T2b‐T2c.

DosisRT externa: 79,2 Gy. 1,8 Gy/fx/5v/semanaRT externa +LDR (I‐125): 45 Gy/1,8 Gy/fx/5v/sem.+ 110 Gy

¿Qué papel tiene la HT en pacientes de Alto Riesgo?

Estudios en Alto Riesgo RT+HT

• EORTC 22863

• Nórdico

• RTOG 8531

• RTOG 8610

• RTOG 9202

• RTOG 9413

• Canadiense

studios

Lancet Oncol 2010; 11: 1066–73

rogresión

58,1%

39,8%

47,7%

22,7%

v. Libre Progresión Clínica

p<0,0004

Fase III. 1987-1995. 415 ptesPtes: T3:82%; T4: 9%; GS 7-10:35%; PSA>20: 57%RT 70 Gy vs RT+HT 3 años.Seguimiento medio: 9,1 años

Lancet 2009; 373: 301–08

ad Cáncer específica

† por cualquier Causapor Cáncer

† con Fracaso PSA

• Fase III. 1996-2002. 875 ptes• HT (LHRH 3 m +Flutamida continua) vs HT + RT (70 Gy)• Seguimiento medio 8 años• Supervivencia a 10 años: 60,6% vs 70,4% en RT+HT• RT+HT reduce a 10 años mortalidad cáncer específica 12% y mortalidad global 9,8%.

9% vs 11,9%

39,4% vs 29,6% 74,7% vs 25,9%

sultados a 10 años

LF Bioq GS 8-10

Resultados  10 años pacientes GS 8‐10 y N0/NX

STAND+RT LTAD+RT Log‐rank

SG 31,9% 45,5% 0,0061

DFS 9,35% 20,81% <0,0001

DSS 66,91% 79,81% 0,0072

LP 27,26% 17,77% 0,0338

DM 39,69% 25,56% 0,0019

BF 73,87% 55,95% <0,0001

p=0,0019p<0,0001

p=0,0061

1995. 1.554 pacientes5 Gy pelvis y 65-70 Gy próstata.4; N0; PSA<150 ng/ml.

orta (4m neo-conco)+RT vs neo-conco)+RT +HT (2 años).imiento medio 11,3 años.

JCO 2008

BMC Cancer 2012, 12:54

Artículos publicados 1988‐2011usionesa‐análisis demuestra beneficio en la combinación RT externa +HT o riesgo.

≥

Supervivencia Global. Meta‐análisis. vs RT+HT según duración HT (≤6 m. vs ≥12 m.)

21% reducción riesgo muerte

39% reducción riesgo muerte

ervivencia Libre de Enfermedad. Meta‐análisis. vs RT+HT según duración HT (≤6 m. vs ≥12 m.)

43% reducción recidivas

Escalada de dosis + HTen Alto Riesgo

• 1988‐2000. 296 ptes. 64% 3meses HT 

• T3a (43%); T3b(56%).

• SLPB a 10 años: 

– T3a (44%) y T3b (32%) p=0.005.

• HT redujo riesgo fracaso local 7 veces en el análisis multivariante.

•

pervivencia Libre ogresión Local

perv. Libre Progresión BioquímicaHT neo y concurrente

Supervivencia Causa Específica

Zelefsky. Eur Urol 2008

99‐2001. 416 ptes (160 alto riesgo). HT (4‐6m Neo‐conco y 2 años yuvante)

escalada de dosis proporciona un beneficio adicional a la HT.

Alto riesgo

HT neo y adyuvante

p=0,00363%

84%

ormonoterapia Neo‐adyuvante en pacientes de Alto Riesgo

PSA pre‐RT:  ¿factor predictivo?

Supervivencia libre Fracaso ioquímico en función PSA pre‐RT.PSA pre‐RT tras 3 meses HT neoadyuvante

74% vs 40%

Podemos acortar la duración HT?

ABRAHAM ALEXANDER, JUANITA CROOK. IJROBPh 2010

Michael J Zelefsky IJROBPh 2013

pervivencia Libre Fracaso Bioquímico según respuesta PSA pre‐RT

1995‐2001. 378 ptes.

HT pre‐RT (3 meses vs 8 meses). RT 66‐67 Gy.

≤0,1 ng/ml pre‐RT mejora S Libre Fracaso BQ.

acientes alto riesgo

57,0% vs 29,4%55,3% vs 49,4%

A. ALEXANDER, J. CROOK. IJROBPh 2010

BQ, SLM y Muertes por Cáncer

90‐2005. 1045 pacientes.

6 meses. RT (64,8‐81 Gy)

3 ng/ml pre‐RT mejora:SLFBQ, SLM y reduce Muertes cáncer

74,3% vs 57,7%

86,1% vs 78,6%

7,8% vs 13,7%

Se debe modificar el tratamiento stándar según respuesta PSA‐pre 

RT?

Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013

Supervivencia Libre de Fracasoegún respuesta a HT neoadyuvante

Pacientes alto riesgo

Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013

<0,5 vs ≥0,5

Supervivencia Global gún respuesta a HT neoadyuvante

Pacientes alto riesgo

Sean E. McGuire, Deborah A. Kuban, IJROBPh 2013

<0,5 vs ≥0,5

Nuevos Fármacos

Bloquea la síntesis de andrógenos:• Testículos• Glándulas suprarrenales

Acetato de AbirateronaMDV3100

sta del receptor androgénico: mas potente que la Bicalutamida

Conclusiones

T como tratamiento exclusivo: Tratamiento aliativo.acientes de Bajo Riesgo

– No indicación Hormonoterapia.

Conclusiones

ntes Riesgo Intermedio:

La HT de corta duración con RT ≤70 Gy mejora la SG, Supervivencia Cáncer Específica y control local. 

La escalada de dosis sin HT, mejora Supervivencia Libre de fracaso bioquímico, pero no la SG.

La HT de corta duración asociada a la escalada de dosis mejora los resultados de la RT exclusiva en el subgrupo desfavorable (GS 4+3; T2c; ≥50% biopsias (+).

Conclusionesntes de Alto Riesgo HT mejora los resultados que ambas por separado

Meta‐análisis: la asociación de RT (≤70 Gy)+ HT (≥ 12 meses) fue uperior a HT de corta duración.

La escalada de dosis (>72 Gy) +HT(2años) mejora la SL Fracaso Bioquímico de la RT a dosis bajas.

La escalada de dosis (≥81 Gy) con HT corta duración puede ser  adecuada en pacientes con buena respuesta PSA antes RT.

Tumores mas avanzados precisan mas tiempo HT, a pesar de la escalada de dosis.

estudios aleatorizados de escalada de dosis y HT, pendientes de lisis, nos pueden dar la respuesta a la dosis y duración de HT.

Muchas Gracias