* División Ginecología y Mastología, Hospital Fernández., Buenos Aires.

219

Revista Argentina de Mastología 2011; 30(107): 219-228

HER2+, N-neg / pT1a,b

¿TRASTUZUMAB?

Aníbal R. Núñez De Pierro *

Gracias por la invitación. Dispongo nadamás de 15 minutos para sembrar el caos en estetema, porque es lo que vamos a hacer; es decir,los temas de controversia son aquellos en losque nadie puede esperar llevarse respuestas sinoque, en el mejor de los casos, llevarse más du-das de las que trajo.

Lo que vamos a ver son determinadas con-diciones particulares de subgrupos de pacientescuyo tumor sobreexpresa el HER2. En realidad,dos subpoblaciones, en parte imbricadas, las pa-cientes con sobreexpresión del HER2 axila ne-gativa y las pacientes que además de tener axilanegativa tienen tumores de muy pequeño tama-ño, pT1a o pT1b.

Iniciando el escenario en el que se va a de-sarrollar esto, el Cuadro 1 muestra dos clasifi-caciones genómicas de cáncer de mama, en las

cuales se ve, fuere cual fuere el autor, que laspacientes que sobreexpresan el HER como ge-notipo (es decir, HER2 puros) o alguna de laspacientes que lo sobreexpresan y están incluidasdentro de los luminales B, tienen realmente unpeor pronóstico. La sobreexpresión, no hay nin-guna duda, complica el pronóstico al cáncer demama.

Sabemos que tenemos una droga específicapara el tratamiento de estas pacientes, la cual hamodificado la historia. ¿Cuál es el escenario ge-neral? Alrededor de 11.000 mujeres fueron in-corporadas en seis protocolos randomizados pa-ra ver si el trastuzumab era o no útil en las pa-cientes con sobreexpresión del HER2; sobre to-do cuatro de ellos muy grandes. La primera ob-servación que nos va a permitir luego introdu-cirnos en el primer subcapítulo, es que alrededor

Cuadro 1

220 ANÍBAL R. NÚÑEZ DE PIERRO

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

del 20% de las pacientes eran axila negativa. Enel Cuadro 2 se puede observar cuáles fueron losprotocolos que incluyeron pacientes axila nega-tiva y en qué porcentaje y número.

¿Cuál fue la resultante del uso de trastuzu-mab adyuvante en términos generales? Suma-mente eficaz tanto para la sobrevida libre de en-

fermedad como para la sobrevida general, parti-cularmente si tomamos los protocolos más gran-des y el uso concurrente con la quimioterapia(Cuadro 3). Quiere decir que el escenario gene-ral ya está planteado y lo conocemos todos.

Pero decíamos que puede haber por lo me-nos tres interrogantes, de los cuales dos han sidoseleccionados por los organizadores; ellos son:¿trastuzumab está o no justificado? Cuál es sueficacia y cuál es su relación riego-beneficio, enpacientes axila negativa o en pacientes que ade-más de ser axila negativa tienen tumores muypequeños. El tercero, que es una indicación ex-temporánea, no es motivo de esta charla.

¿Qué pasa entonces en las pacientes axi-la negativa? ¿Podemos recurrir a alguna de lasfuentes de nivel 1, algunos de los grandes proto-colos que hemos mencionado, teniendo resul-tados discriminados? Sí, efectivamente.

El Cuadro 4 muestra el estudio de DennisSlamon, que comparó la eficacia de tratar a las

Cuadro 2

Cuadro 3

HER2+, N-neg / pT1a,b. ¿TRASTUZUMAB? 221

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

pacientes sin trastuzumab (con antraciclinas y ta-xanos), con el mismo esquema más trastuzumabo con un esquema de quimioterapia diferente enel cual las antraciclinas no figuraban, eran reem-plazadas por el carboplatino, por el tema de lasuma de efectos secundarios a nivel cardíaco.

¿Qué pasó en la subpoblación axila negativa

de este estudio? Un 7% a 8% de beneficio abso-luto en cuanto a sobrevida libre de enfermedady un 4% a 5% de beneficio absoluto en cuanto asobrevida general. En el submundo de pacientesque sobreexpresan el HER2, la pregunta es: ¿enlas que tienen axila negativa, la droga fue o nofue útil? Hay evidencia de nivel 1 que global-mente tomado, éste es un grupo en el que mos-tró eficacia el uso del anticuerpo monoclonal.

Pero teníamos una segunda pregunta, queera axila negativa (porque si es axila positiva nodiscutamos si el tumor es chiquito o es grande),pero además, tumores de hasta medio o un cen-

tímetro. Aquí es donde lo único que podemoshacer, es mostrar cuáles fueron las cosas quesurgieron, los hechos de los que disponemos,porque respuestas no vamos a tener.

En el año 2008 en San Antonio ya se pre-senta el póster que reproduce el Cuadro 5, en elcual participó la gente del Anderson que junta-

Cuadro 4

Cuadro 5

222 ANÍBAL R. NÚÑEZ DE PIERRO

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

ron alrededor de 1.300/1.400 tumores menoresde 1 cm. Se observa que hay casi 400 pT1a ycasi 1.000 pT1b, todos axila negativa. Estudia-dos desde el punto de vista de su fenogenotipo,había un 9% de pacientes que sobreexpresabanel HER2. Hecho el ajuste multivariable, las pa-cientes con sobreexpresión del HER axila nega-

tiva y tumores muy pequeños, de todas manerastuvieron cinco veces la chance de recaída y lachance de recaída a distancia, con una "p" alta-mente significativa, cuando se comparaban conlas pacientes que siendo receptores hormonalespositivos eran HER2 negativo. Es decir, el serHER2 positivo, aun a pesar de tener tan buenascondiciones clínicas de inicio, era un factor dedetrimento. De ahí entonces, la conclusión queellos sacan es que las pacientes HER2 positivopT1b N0 M0 tienen un riesgo significativamenteaumentado de recaída y deberían ser conside-radas para tratamiento adyuvante sistémico, in-

cluida la terapia anti HER2.El Cuadro 6 muestra el mismo trabajo ex-

presado en curvas. Es muy interesante ver cómoincluso la subpoblación de pacientes HER2 po-sitivo tiene una curva inferior a las triple negati-vo, de las que tanto hablamos. En este estudioestaban discriminados los fenotipos, había un

Cuadro 6

Cuadro 7

HER2+, N-neg / pT1a,b. ¿TRASTUZUMAB? 223

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

23% de triple negativo. Se observa que las pa-cientes con receptores positivos y HER2 nega-tivo, anduvieron muy bien; las pacientes triplenegativo, claramente inferiores; pero las pacien-tes HER2 positivo todavía peores que las otras,o por lo menos igual.

Un año después, en el JCO aparece una pu-blicación (Cuadro 7) de un estudio de la Dra.González-Angulo, que también ustedes la hanvisto en el país y que también pertenece al An-derson. El instituto que más está trabajando coneste tema es el Anderson; esto hay que tenerloen cuenta, porque tienen una posición bastanteparticular en muchas cosas. Para compensar,luego veremos qué opina Europa sobre el tema.

¿Qué pasó con el estudio de la Dra. Gonzá-lez-Angulo? Primero, clasificaron recurrencia detumores pT1a, pT1b (no saldremos de ese mar-co conceptual) por el estatus HER2. Obviamen-te las que eran HER2 positivo anduvieron glo-balmente peor que las que eran HER2 negati-vo. Referido al genotipo, resulta otra vez que las

HER2 positivo anduvieron peor en el grupo queaun las triple negativo (que es la curva del me-dio) y por supuesto, mucho peor que las pacien-tes que eran HER2 negativo con receptores hor-monales positivos. Recuerden que el tema de losreceptores hormonales sigue siendo clave, por-que las pacientes que arrancan con receptoreshormonales negativos comienzan mal, porquees HER2 puro o es triple negativo. Por esa razónla comparación siempre está en función de eso.

Si en lugar de recaídas, se analizaban las re-caídas a distancia, que viene a ser la recaída te-mible porque transforma en incurable a la pa-ciente. De paso, recuerden que a veces los mas-tólogos perdemos de vista que casi tres de cadacuatro recaídas de cáncer de mama son a dis-tancia. Nosotros como vemos más los locales/regionales, podemos vivir en cierta magia, perola mayor parte de las recaídas son a distancia.Otra vez clasificadas por el estatus del HER2 opor el subtipo molecular, era peor en las pacien-tes que expresaban el HER2 que las que así no

Cuadro 8

224 ANÍBAL R. NÚÑEZ DE PIERRO

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

lo hacían (Cuadro 8).Como les decía, valía la pena irse del Ander-

son para no quedar sesgado en una instituciónque, si bien ha sido designada como la mejor delos Estados Unidos, tiene una posición particularen muchas de sus concepciones. Para quienesestuvimos con Hortobagyi hace 2 o 3 meses enBariloche, esto era muy claro.

El Dr. Giuseppe Curigliano es oncólogo clí-nico del Instituto Europeo de Oncología. En elCuadro 9 se muestra una publicación del año2009 de ese grupo, en el cual la sobrevida librede enfermedad en pacientes con tumores pe-queños clasificados por el estatus de HER2 ycomparados con pacientes que naturalmente notenían esta expresión; subdividida además enreceptores hormonales negativos o positivos. Sepuede observar que paradójicamente el peor im-pacto de tener sobreexpresado el HER2 se ma-nifestaba en las pacientes con receptor positivo;es decir, en el grupo luminal B, si uno lo fuera aextrapolar al tema genómico. En cambio, prác-

ticamente las curvas están superpuestas en laspacientes con receptores negativos.

Hay subanálisis de esto, en el cual pregun-taron, ¿será lo mismo pT1b que pT1a? El Cua-dro 10 muestra el subanálisis de la poblaciónpT1b, receptores negativos y positivos. Se vuel-ve a ver que en el subgrupo receptores positivosel log rank arroja una diferencia significativa siera HER2 positivo comparado con HER2 nega-tivo. Aparece una fuerte diferencia temprana,pero que de alguna manera se achata. Lo quepasa, que cuando se ven curvas que tienen seg-mentos muy largos planos, significa carencia deeventos. Hay que ser muy cuidadoso con la in-terpretación matemática; las curvas que se vanescalonando continuamente son más fiables.

En el Cuadro 11 se puede ver el subgrupopT1a o pT1mic. Si bien se repiten las tendenciasen las pacientes receptores positivos, en ningunode los dos casos alcanza significación estadísticala medida del log rank. Podemos estar de acuer-do o no, porque son todas opiniones.

Cuadro 9

HER2+, N-neg / pT1a,b. ¿TRASTUZUMAB? 225

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

En la reunión ASCO de este año se presentóun trabajo (Cuadro 12), en el cual participó gen-te del Anderson, si bien Dawood era el primerautor, titulado "Evidencia para cambios en laestratificación pronóstica de los subtipos de cán-cer de mama". El intervalo libre o de proporciónlibre de enfermedad a distancia era: luminal A,80%; luminales B, 90%; HER2, 80%; triple ne-gativo 50%; y las significaciones de las "p". Estolos llevó a establecer un párrafo como si fue-ra una reflexión o conclusiones, en el que dice:"Nuestros resultados indican que con la intro-ducción de trastuzumab adyuvante el pronósticoo estratificación pronóstica de los subtipos decáncer de mama ha cambiado, siendo ahora laspacientes luminal B; les recuerdo, parte del gru-po luminal B, porque en esto hay conceptos di-ferentes. Son pacientes con receptores positivos,HER2 positivo (no es todo el luminal B, peroestamos hablando de HER2). Siendo las pacien-tes con tumores luminal B las que tienen el me-jor pronóstico, seguidas por las pacientes lumi-

nal A, las pacientes HER2 positivo y luego lastriple negativas. Nuestros resultados aún mues-tran que el estatus de los receptores hormonalessigue siendo clave en el pronóstico de la pacien-te con cáncer de mama.

Hay otro trabajo presentado en ASCO del2010 en el cual se compararon las pacientespT1 que recibieron trastuzumab o las que no lorecibieron, siempre con axila negativa. Hubo pe-queñas diferencias en la sobrevida libre de recu-rrencia, sobrevida libre de recurrencia a distan-cia y sobrevida global. La conclusión de los au-tores (que debe tomarse más como una opi-nión que como conclusión) es que las pacien-tes HER2 positivo o pT1 N0 tienen un benefi-cio significativo con el tratamiento con trastuzu-mab. Yo diría que esto de "significativo" correpor cuenta de ellos, pero que es posible que ha-ya algún beneficio (Cuadro 13).

En la misma reunión se presentó un trabajosobre causas de mortalidad en un banco pobla-cional de 28.000 casos de pacientes T1a y T1b

Cuadro 10

226 ANÍBAL R. NÚÑEZ DE PIERRO

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

N0 del registro de California. Fueron examina-das el 71% para HER2 y antes o después de laintroducción del trastuzumab. La sobrevida glo-bal, antes de la introducción del trastuzumab, enlas pacientes HER2 positivo era claramente in-ferior a las HER2 negativo. Después de la in-troducción del trastuzumab (en esta serie) erancomparables. La conclusión fue que la introduc-ción del anticuerpo monoclonal fue útil.

La guía de la NCCN creo que es la que másutiliza la oncología clínica en nuestro medio y esa su vez una de las más completas ¿Qué dicenlas prácticas clínicas hoy disponibles? En la últi-ma versión que es la v3.2010 (Cuadro 14); en elrecuadro superior que incluye los tumores pe-queños de hasta 0,5 cm, y por supuesto los mi-croinvasivos, cuando son receptor positivo, noaparece la posibilidad de considerar terapia deblanco específico (léase en este caso trastuzu-mab). En las pacientes que tienen pT1 b apare-ce ya el signo más menos (±) y observen quetiene una "v" a la derecha. Las pacientes con tu-

mores de más de 1 cm ya no sólo aparece, sinoque aparece con el signo más (+), como expre-sando que si tiene más de 1 cm, hoy el estándarpara NCCN es trastuzumab.

Si la paciente en cambio es receptor nega-tivo, la cosa se corre toda un poco para arriba.En las pacientes con menos de 0,5 cm o inclusocon microinvasión, ya aparece la consideracióndel signo ± trastuzumab; cuando tiene de 0,5a 1 cm, otra vez ± trastuzumab; y con más de1 cm claramente la recomendación.

La "v" es la clave, ya que demuestra que to-do esto es muy lindo, pero no sabemos nada.Porque esa "v" lo que dice es: "El pronóstico dela paciente con tumores de mama, axila negati-va, T1a o T1b es generalmente favorable, auncuando esté amplificado o sobreexpresado porlo fenómico o proteómico el HER2". Que estapoblación de pacientes con cáncer de mama noha sido analizada adecuadamente en los estu-dios hoy disponibles y que la decisión de usarterapia con trastuzumab en esta cohorte de pa-

Cuadro 11

HER2+, N-neg / pT1a,b. ¿TRASTUZUMAB? 227

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

cientes, debe balancear las toxicidades conoci-das del trastuzumab, tal como la cardiotoxici-dad contra los inciertos beneficios absolutos quepueden existir con la terapia de trastuzumab.Porque resulta que cuando me hablan de trastu-zumab, me están diciendo que esa paciente ade-más va a ir a quimioterapia; y piensen que en

las que más afecta, parece que son las pacientescon receptores positivos. Entonces, yo traje lainquietud ¿y si hacemos trastuzumab solo y sa-camos la quimioterapia? Hay muy poca inves-tigación al respecto.

Lo único que yo traje como ejemplo es unprotocolo utilizado para cáncer metastásico de

Cuadro 13Cuadro 12

Cuadro 14

228 ANÍBAL R. NÚÑEZ DE PIERRO

Rev Arg Mastol 2011; 30(107): 219-228

mama, en el cual las pacientes HER2 positivofueron randomizadas a recibir anastrozol o a re-cibir trastuzumab más anastrozol, el protocoloTAnDEM.

En los resultados del protocolo TAnDEM,tienen todas las "p" significativas; salvo la de so-brevida global, todo el resto es significativo. Pe-ro si uno mira un poco más en detalle, es muypobre lo que se logró. Lo digo con decepción,ya que entonces, por ahora, seguimos atadosa una ecuación de hierro; que la paciente conHER2 positivo con tumores muy pequeños yaxila negativa, anda mal, y la única oferta con-

creta que tenemos para ellas es quimioterapiamás trastuzumab. Es un brete y resolverlo no essencillo.

Lo que necesitamos es sabiduría. ¿Qué vie-ne a ser sabiduría?, conocimiento más reflexión.Honestamente me doy cuenta que la voy a tenerque seguir usando, porque si bien es siempre laherramienta fundamental del proceso decisorio,en este escenario la evidencia hoy nos está ayu-dando poco.

Pero el problema es éste, está planteado, yprocuraremos enfáticamente dar la mejor solu-ción a estas pacientes.