Pneumocistis jiroveci: Actualización.
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NEUMONIA POR NEUMONIA POR PneumocystisPneumocystisjirovecijiroveci EN PACIENTE CON VIHEN PACIENTE CON VIH
ANGELA MARÍA TOBÓN O.INTERNISTA HOSPITAL LA MARÍA
INVESTIGADORA ASOCIADA CIB-UPB
Con relación a la neumonía por Pneumocystisjiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso:
a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4.
b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días.c) La principal célula implicada en el proceso
inflamatorio es el linfocito T CD8.d) El lavado broncoalveolar es la muestra de
elección para el diagnóstico.e) A pesar de no mejoría clínica al 5° día, el
tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse.
f) No sé, vine a aprender.
Del Pneumocystis jiroveci se sabe que:
a) Es un protozoob) Es un hongo fácilmente cultivable.c) Posee ergosterol en su membrana, por lo
cual es muy sensible a los antimicóticos.d) Solo produce enfermedad en los seres
humanos.e) Son ciertas b y c.f) No sé, vine a aprender.
EpidemiologEpidemiologíía a –– historiahistoria
۩ Pneumocystis identificado por Chagas en 1.909 como protozoo.
۩ Reconocido como agente etiológico de enfermedad en humanos en 1.950
۩ Años 60 y 70 reconocido como complicación en pacientes inmunocomprometidos.
۩ Especial importancia en pacientes con Sida en 1.981
۩ Identificado como hongo en 1.9882002: P P cariniicarinii infectainfecta ratonesratones
P P jiroveciijirovecii infectainfecta humanoshumanos
BiologBiologííaa
Eucariote unicelular no móvil.
Por criterios morfolPor criterios morfolóógicos:gicos:
Forma trófica pequeña (1-5 μm). Agrupadas. Son la mayoría de las formas identificadas en pulmón.
Forma quística grande (5-8 μm). Poca cantidad, se reconocen más rápidamente, pared gruesa, con
más de 8 esferozoitos en su interior
BiologBiologííaa
Históricamente clasificado como protozoo, ahora por estudio de su DNA se considera
hongo.Hallazgos atHallazgos atíípicos:picos:
۩ Apariencia microscópica۩ Suceptibilidad a medicamentos anti-
protozoo.۩ Falta de ergosterol
۩ Falta de crecimiento en medios para hongos.
HHííbrido? Clasificacibrido? Clasificacióón taxonn taxonóómica mica úúnica?nica?
EpidemiologEpidemiologííaa
Neumonía por P jirovecii permanece como la neumonía oportunista más común en pacientes
infectados por el VIH.
Ha disminuido su incidenciaHa disminuido su incidencia::
۩ Avances en diagnóstico y manejo.۩ Profilaxis en pacientes en riesgo.
۩ Introducción de terapia antirretroviral(TAR)
USA 1992 -1995 ↓3.4 % por año1996 -1998 ↓21.5 % por año
ClinClin InfectInfect DisDis 20002000; 30:S5; 30:S5--1414
EpidemiologEpidemiologííaa
Durante los 80, definió sida en 2/3 de adultos y adolescentes con VIH
1.990: 20 casos x 100 personas año (CD4<200)
1.998 EuroSIDA 0.3 casos x 100 p/aUganda: 38.6% en pacientes con VIH,
sintomáticos respiratorios y BK negativo.
El 46% de los nuevos casos ocurren en pacientes sin atención médica previa.
Treat Treat RespirRespir Med 2004; 3(6): 381Med 2004; 3(6): 381--397397
Factores de riesgo en pacientes Factores de riesgo en pacientes VIHVIH
۩ Nivel circulante de linfocitos CD4 < 200cels/mm3
۩ Rápida caída en el número de células۩ Historia previa de Neumonía por P. jirovecii۩ Otros:
Presencia de candidiasis oro-esofágica Fiebre > 2 semanas.
TransmisiTransmisióónnSu estudio ha sido difSu estudio ha sido difíícilcil::
۩ No puede cultivarse → Difícil conocer su ciclo de vida.
۩ Su fuente en la naturaleza no ha sido identificada → Difícil identificar su transmisión
y las características del hospedero que desarrolla la infección.
Avances en la biologAvances en la biologíía molecular:a molecular:
۩ Entendimiento de la interacción organismo –hospedero.
۩ Desarrollo de una técnica no invasiva (PCR)۩ Examinar el posible desarrollo de resistencia
ColonizaciColonizacióónnNiños: Reservorio humano del Pneumocystis۩ Detección de anticuerpos en 85% de niños menores de 20 meses.۩ Tasas de colonización en aspirado nasofaríngeo:Sanos: 10.5% Sintomáticos respiratorios: 15%
Adultos:۩ No VIH: 7 - 19% ( desorden respiratorio crónico )۩ Con VIH: 10 - 69%. Iguales factores de riesgo que para la neumonia.
Transmisión de persona a persona? Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 655-664
TransmisiTransmisióónn۩ Inhalación de aerosol proveniente de
humanos infectados۩ Fuente ambiental (no identificada)
Desarrollo de la enfermedadDesarrollo de la enfermedad
۩ Reactivación de infección pulmonar latente (estado de portador transitorio)
۩ Nueva infección (uso de marcadores genéticos)
Cada animal es infectado por un Cada animal es infectado por un PneumocystisPneumocystisespecespecíífico que no puede infectar otro fico que no puede infectar otro
hospederohospedero
PatogeniaPatogenia
Unión del P jiroveci a la célula epitelial pulmonar a través del β
glucano → Proliferación del organismo. Daño en la
replicación celular pulmonar
Paso crPaso críítico para establecer la enfermedadtico para establecer la enfermedad::
El macrófago alveolar une, fagocita y degrada el Pneumocystis y es fuente importante de TNFα.
El TNFα Es esencial para la eliminación de la infección.
Altos niveles promueven el influjo de células inflamatorias y la injuria pulmonar.
Patogenia y virulenciaPatogenia y virulencia
۩ Niveles de IL8 y neutrófilos se correlacionan más con la hipoxemia que el número de
microorganismos
۩ El efecto sobre el macrófago alveolar y el monocito pulmonar produce disminución en los
factores de transcripción celular.
۩ El Pneumocystis produce alteración selectiva en la expresión y actividad biofísica del
surfactante pulmonar
Respuesta del hospederoRespuesta del hospedero
ReconstituciReconstitucióón con cn con céélulas T CD4:lulas T CD4:
۩ Muerte del microorganismo۩ Respuesta hiperinflamatoria que puede
conducir a la muerte del hospedero
ReconstituciReconstitucióón con cn con céélulas T CD8:lulas T CD8:
۩ No protege contra la infección۩ Dirige mucha de la inflamación pulmonar
Aspectos clAspectos clíínicosnicos
Enfermedad de curso subagudo, indolente, por semanas
Presenta fiebre, tos no productiva, taquipneay disnea con ejercicio
Exámen físico: taquipnea, taquicardia y crépitos finos
Laboratorio: Leucopenia, ↑ DHL, hipoxemia y D (A-a) O2
Defecto ventilatorio restrictivo, disminución de volúmenes
RadiologRadiologííaa
Infiltrado retículo-nodular bilateral
simétrico. Inicio en región hiliar y
se extiende a la periferia (68%)
RadiologRadiologííaa
También pueden ser unilaterales, focales, nódulos,
consolidación lobar o segmental, patrón miliar.
Infiltrado bilateral lóbulos superiores (pentamidina
inhalada)
Neumatoceles o quistes de pared delgada 10-20% →
Neumotorax 2%Normal 39%
DiagnDiagnóósticostico
Visualización microscópica de quistes: tinción plata metenamina y toluidina.
De formas tróficas o esporozoitos: Giemsa o
Giemsa modificado.
La inmunofluoresenciaidentifica quistes y
trofozoitos.
Tipo de muestraTipo de muestra
LBA: permite el diagnóstico en 89-98% de
los casos.
Esputo inducido: ( EI ) 74-83%.
Biopsia transbronquial o abierta: aumenta la
sensibilidad en 5-10% (95 -100%)
Nuevos mNuevos méétodos diagntodos diagnóósticos: sticos: PCRPCR
Más sensible pero menos específica comparada con métodos microscópicos tradicionales.
Sensibilidad Especificidad
LBA 100% 86%EI 65% 80%ENJ. bucal 88% 85%
Amplificación del DNA: no confirma viabilidad del germen.
Amplificación del mRNA: informa viabilidad.Proc Am Thorac Soc 2000; 3:655-664
La sensibilidad y especificidad de la PCR anidada estandarizada en la Unidad de
Micología Médica y Experimental, CIB para el diagnóstico de P. jirovecii es de 88 y 98 %
respectivamente
Lo que sugiere que la PCR es una buena herramienta para el diagnóstico rápido y
oportuno de esta micosis
Algunos acercamientos realizados Algunos acercamientos realizados a partir de muestras a partir de muestras respiratorias respiratorias
TratamientoTratamiento
En enfermedad leve, moderada o En enfermedad leve, moderada o severasevera::
Combinación sinergista de TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL
(TMP/SMX) AI15 mg/Kg/día / 75 mg/Kg/día ÷3 - 4
dosis/día por 21 días.Buena respuesta 60 – 90% de los
pacientes.
TratamientoTratamiento
En enfermedad moderada o severaEn enfermedad moderada o severa::D (A-a) O2 > 35 mm Hg, P O2 < 70 mm Hg.
PENTAMIDINA 4 mg/Kg/d 1 dosis/d IV Igual efectividad al TMP/SMX ( AI )
TERAPIA DE SALVAMENTO1- TRIMETRAXATE + ACIDO FOLÍNICO ( LEUCOVORIN ) Falla tratamiento 38%
2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA900 mg IV c/8 horas + 30 mg/d VO
Respuesta 86%
TratamientoTratamiento
Enfermedad leve a moderada D (A-a) O2 < 45 mm Hg.
1- DAPSONA 100 mg/dDAPSONA + TRIMETOPRIM 20 mg/Kg/d
Igual respuesta al TMP/SMX
2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA300 – 450 mg c/6 horas VO 15 – 30 mg/d VO
Respuesta en 76%
3- ATOVAQUONA susp 750 mg VO 2-3 veces/d
Falla de tratamiento 20%
Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
Sin estudio en humanosEQUINOCANDINAS (CASPOFUNGINA)
Punto blanco específico 1,3 β glucan.Aclaramiento de quistes en > 98 % en 4 días
(TMP-SMX: 99 % en 2-3 sem.)
PAPULOCANDINASInterfieren con la síntesis de proteínas. In vitro más potente que TMP/SMX, con
aclaramiento del 99.9% del microorganismo en 10 días
Uso de Uso de corticoesteroidescorticoesteroides
Recomendado desde 1.990 en adultos y adolescentes con neumonía por P jirovecii
documentada o sospechada, moderada a severa, con P O2 < 70 mm Hg o D (A - a) O2 > 35 mmHg
Debe iniciarse en las primeras 72 horas.
ESQUEMA: Prednisolona40 mg 2 v/día 1 – 5 día
40 mg por día 6 – 10 día20 mg por día 11 – 21 día
Metilprednisolona al 75% de la dosis de prednisolona.
N Engl J Med 1990; 323: 1500-1504
Monitoreo de la terapiaMonitoreo de la terapia
TIEMPO DE RESPUESTA: 4 – 10 días
Puede presentarse empeoramiento con ↓ P O2 10-30 mm Hg en los primeros 2 -5 días de
terapia. ( Intensa respuesta inflamatoria
por muerte del microorganismo)
Monitoreo de la terapiaMonitoreo de la terapia
No cambiar terapia antes de 5-10 días.
Uso de corticoesteroides.Atención especial al
volumen de líquidos que se administre.
El Pneumocystisaumenta la permeabilidad alvéolo-capilar →edema
intersticial y falla respiratoria.
ProfilaxisProfilaxisRecomendada desde 1.989 en pacientes con
infección por VIH en riesgo:۩ Recuento de CD4 < 200 cel.۩ Historia previa de Neumonía por P jiroveci.۩ Fiebre inexplicada >2 semanas۩ Presencia de candidiasis orofaríngea۩ Linfocitos circulantes < 14% del recuento total de leucocitos
SuspenderSuspenderAumento sostenido de CD4 por encima de 200
cel/mL por 3 meses (TAR)
QuimioprofilaxisQuimioprofilaxis o terapia de o terapia de mantenimientomantenimiento
۩ TMP/SMX 1 tableta 160/800 mg/d VO۩ DAPSONA 1 tableta 100 mg/d VO
۩ PENTAMIDINA INHALADA 300 mg/mes
Baja eficacia si CD4 < 100 celNo protección contra otros
microoorganismosPredispone al desarrollo de enfermedad
extrapulmonar
۩ ATOVAQUONA 1.500 mg/día
SindromeSindrome de reconstitucide reconstitucióón n inmuneinmune
Resultado de la mejoría en la respuesta inmunológica, dirigida contra organismos vivos o contra antígenos residuales del P jirovecii
Empeoramiento paradEmpeoramiento paradóójico con recajico con recaíída de da de los slos sííntomas, deterioro en los sntomas, deterioro en los sííntomas ntomas
respiratorios y falla respiratoria.respiratorios y falla respiratoria.
Ocurre en 10-15 % de los pacientes recibiendo TAR. Inicio en semanas a meses de
la terapia.OPCIÓN: Suspender temporalmente TAR
Curso corto de corticoesteroides.
University College London HospitalJunio 1985- Junio 2006494 pacientes. 547 episodios confirmados de Neumonía por P. jirovecii.
MORTALIDAD GLOBAL: 13.5% (74/547)
CID 2008;46:625-633
NEUMONIA POR NEUMONIA POR P. P. jiroveciijirovecii..FACTORES DE RIESGO PARA FACTORES DE RIESGO PARA
MORTALIDADMORTALIDAD
FACTORES RELACIONADOS:Edad (> 50 años)
Segundo y tercer episodio. Riesgo 17% y 21% respectivamente. Primer episodio 11%.
Presencia de Kaposi pulmonar.Recuento de CD4 (< 50 cel/μL).
Baja presión de oxígeno al ingreso.Hemoglobina < 10.6 gr/dL
Presencia de co-morbilidades.
CID 2008;46:625-633
NEUMONIA POR NEUMONIA POR P. P. jiroveciijirovecii..FACTORES DE RIESGO PARA FACTORES DE RIESGO PARA
MORTALIDADMORTALIDAD
Con relación a la neumonía por Pneumocystisjiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso:
a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4.
b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días.c) La principal célula implicada en el proceso
inflamatorio es el linfocito T CD8.d) El lavado broncoalveolar es la muestra de
elección para el diagnóstico.e) A pesar de no mejoría clínica al 5° día, el
tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse.
f) Lo siento, NO aprendí.
Del Pneumocystis jiroveci se sabe que:
a) Es un protozoob) Es un hongo fácilmente cultivable.c) Posee ergosterol en su membrana, por lo
cual es muy sensible a los antimicóticos.d) Solo produce enfermedad en los seres
humanos.e) Son ciertas b y c.f) Lo siento, NO aprendí.