ANATOMA PATOLGICA, PRIMER CERTAMEN

I. PATOLOGA NEFROUROLGICA (EN BASE A APUNTE DOCENTE "PATOLOGA

NEFROUROLGICA").

PATOLOGA GLOMERULAR - en lo referente a la patologa renal, adems de la glomerular encontramos la vascular y la tbulointersticial. Estos tres tipos de lesiones no deben considerarse como lesiones aisladas, dado que generalmente la presencia de una determinar La existencia de todas. - la biopsia (bp) renal ha sido fundamental para la obtencin de un mayor conocimiento de la patologa renal. Esta puede realizarse de diferentes formas: a. forma quirrgica, obteniendo una cua cortical. b. por lumbotoma mnima y puncin renal con aguja especial, obteniendo un cilindro de 1 cm de dimetro. c. por puncin percutnea, auxilindose con tcnicas imagenolgicas. d. por puncin con aguja fina, en casos especiales (incluyendo el control de trasplantes). - debemos diferenciar si estamos frente a una glomerulopata primaria o secundaria:

GP primaria GP secundaria

- enfermedad cuya causa est en un compromiso de los glomrulos, sin alteracin de otros componentes renales ni de otros tejidos u rganos.

- cuando, en el curso de una enfermedad sistmica, entre otros compromisos se produce dao renal a travs de una lesin glomerular.

- la manera ms frecuente de dao glomerular mdico es la inflamatoria, de grado variable. Lo anterior es muy claro en las denominadas glomerulopatas proliferativas, especialmente ante la presencia de un componente exudativo (con PMN), llamndose a esta situacin glomerulonefritis (GN). - el mecanismo inflamatorio en las GNs es un componente reclutado por el sistema inmune, que acta mediante reacciones inmunopatolgicas. REACCIONES INMUNOPATOLGICAS I. LESIONES MEDIADAS POR ANTICUERPOS

1) Depsito in situ de complejos inmunes

a) Antgenos tisulares intrnsecos o fijos b) Antgenos plantados a.1) Antgeno de Goodpasture - componente normal de la porcin no colgena de la cadena alfa 3 del colgeno tipo IV. - los anticuerpos (ac) dirigidos contra este antgeno (ag) se unen a l a lo largo de toda la membrana basal capilar glomerular (MBCG). - a la inmunofluorescencia (IF) se observa una tincin lineal. - proceso intensamente inflamatorio (incluyendo exudacin) y con formacin de crecientes celulares numerosos. - crecientes estructuras formadas por proliferacin celular en el espacio urinario (de Bowman), por fuera de los capilares (fenmeno extracapilar). - cuando hay reaccin cruzada con la membrana basal alveolar pulmonar estaremos frente al Sd de Goodpasture. - si slo hay lesin glomerular, se habla de GN por ac anti membrana basal. a.2) Antgeno de Haymann - componente normal de las microvellosidades del tbulo proximal. - tambin presente, como complejo antignico, en la porcin basal de la membrana plasmtica de los podocitos. - los ac dirigidos contra este ag se combinan en la membrana de la clula epitelial visceral. - gracias a la eliminacin de los complejos por los podocitos a la regin subepitelial de la mb basal se forman depsitos subepiteliales (semejante a la GN membranosa humana). a.3) Antgenos mesangiales - la unin ag-ac produce mesangiolisis y luego proliferacin de las clulas mesangiales. - no se conoce su importancia en GN mesangiales humanas.

- molculas antignicas que no son parte de la estructura donde se produce la reaccin. b.1) Ag endgenos - corresponde al caso del LES (ag de origen nuclear que pueden unirse a la mb basal de los capilares glomerulares), y de los ags derivados de neoplasias. b.2) Ag exgenos - como consecuencia de infecciones (bacterias, virus, etc.) y drogas. - mismos mecanismos que en el caso de los ags endgenos.

2) Depsito de complejos inmunes circulares1

- no existe afinidad inmunolgica por algn constituyente glomerular, sino que el complejo inmune se deposita en los glomrulos. a) Ag endgenos - similares a los ya mencionados (ADN y antgenos tumorales.

b) Ag exgenos - virus, productos bacterianos, ag de superficie del virus de la Hepatitis B, etc.

- solo el mecanismo que se refiere al depsito de complejos inmunes in situ con ags tisulares intrnsecos (Ag de Goodpasture) tiene una fluorescencia lineal. Todo el resto forma pequeos cmulos separados unos de otros, es decir, una IF granular (pericapilar si los complejos inmunes estn en relacin a la MBCG, o mesangial si estn en el mesangio).

3) Anticuerpos citotxicos

- este mecanismos acta daando las clulas glomerulares cuando existen acs contra ags celulares.

II. LESIONES MEDIADAS POR CLULAS - existen evidencias de que la inmunidad celular puede participar en la induccin de lesiones glomerulares y en la evolucin de ellas. III. ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO POR VA ALTERNA - observado en la GN membranoproliferativa tipo II. Se produce, por ejemplo, en el contacto con superficies como polisacridos complejos, sin necesidad de la presencia de complejos inmunes. ASPECTOS MORFOPATOLGICOS DEL COMPROMISO RENAL (GLOMERULAR) EN ALGUNAS GNs - partiremos por definir algunos conceptos respecto a la descripcin de la extensin del dao (hipercelularidad, hemorragia, necrosis, etc.): - cuando hablamos del compromiso glomerular en general, denominaremos compromiso difuso a aquel que afecta a todos los glomrulos, y compromiso difuso a aquel que afecta a slo un porcentaje de ellos. - cuando hablamos del compromiso de un glomrulo, lo denominaremos global si est presente a lo largo de toda la estructura glomerular, y segmentario si compromete slo parte de ella.

Listado de las glomerulopatas primarias

1. GN focal. 2. GN proliferativa mesangial. 3. GN aguda postinfecciosa y otras GNs que complican las infecciones bacterianas persistentes. 4. GN IgA, incluyendo el Sd de Schnlein-Henoch. 5. GNs membranoproliferativas tipo I y III y Enfermedad de Depsitos densos (tipo II).

6. GN membranosa. 7. GN crescntica. 8. Enfermedad por anticuerpos anti-MBCG. 9. GN crnica.

- considerar algunas situaciones especiales: - la GN con depsito de IgA mesangial es bsicamente una GN proliferativa mesangial, pero tiene otras maneras de manifestarse adems de la clsica. - en la GN proliferativa mesangial hay por lo menos 6 tipos de GN (uno de ellos la GN IgA). - en la GN focal primaria hay por lo menos 4 diferentes entidades.

1) GN aguda postinfecciosa

- corresponde a un grupo de enfermedades, siendo la ms tpica aquella secundaria a una infeccin farngea (amigdaliana) o cutnea (imptigo) por estreptococo beta-hemoltico tipo A. - GN por complejos inmunes (fuerte sospecha de que los antgenos involucrados corresponden a una fraccin del estreptococo).

Microscopa ptica (MO) Microscopa electrnica (ME)

Inmunofluorescencia (IF)

- glomrulos grandes, con marcada disminucin o sin espacio urinario. - ausencia de lmenes capilares. - marcada hipercelularidad (mesangial y endocapilar), dada por clulas mesangiales, endoteliales, PMN neutrfilos y monocitos. - moderado aumento de matriz mesangial.

- se confirman hallazgos en MO. - jorobas subepiteliales (Humps) depsitos densos y aislados. - PMN con contacto directo con la MBCG.

- granular (complejos inmunes). - principalmente IgG y C3. - 3 tipos: a. pericapilar granular grueso ("en guirnalda" pronstico ms reservado. b. "mesangial" casos en

1 En el apunte dice "circulares", me cabe la duda si debiera decir "circulantes".

- depsitos fucsinfilos (se tien de color rojo con la fucsina) subepiteliales, que desaparecen dentro de 1 - 1.5 meses luego del inicio de la enfermedad, y que corresponden a los depsitos inmunes y a las jorobas ultraestructurales.

- ocasionales depsitos densos subendoteliales y en mesangio.

regresin, mejor pronstico. c. combinado ("en cielo estrellado").

- la GN aguda postinfecciosa que evoluciona bien (regresin) muestra reapertura de lmenes capilares e hipercelularidad slo en el mesangio.

2) GN membranosa

- GN por complejos inmunes. Causa ms frecuente de Sd nefrtico en el adulto. - MO y ME nula o muy leve hipercelularidad y escaso aumento de matriz mesangial.

4 etapas en la evolucin completa Etapa I Etapa II Etapa III Etapa IV

MO aspecto normal o leve engrosamiento de pared capilar (global y difuso). ME muy pequeos depsitos subepiteliales.

MO pequeos depsitos fucsinfilos subepiteliales de distribucin regular y frecuente. Entre ellos se ven espculas de MBCG, perpendiculares a la MBCG

MO extremos distales de las espculas se han unido por encima de los depsitos (imagen de pequeos crculos). Se aprecia un doble contorno de la

MO MBCG gruesa e irregular. ME MBCG muy alterada, gruesa, con reas menos densas por reabsorcin (solubilizacin) de depsitos

GN postinfecciosa (complementar con descripcin en tabla). A: glomrulo normal. B: glomrulo afectado por GN postinfecciosa, ntese la infiltracin linfocitaria de ste. C y D: imgenes que dan cuenta de la hipercelularidad presente en esta patologa. En C puede apreciarse hipercelularidad mesangial (flechas verdes). D: jorobas subepiteliales o humps, correspondientes a los depsitos fucsinfilos (tincin de tricrmico). E: Extensos depsitos granulares en las paredes capilares. Aspecto "en guirnalda", con depsitos gruesos, confluentes. F: depsitos granulares ms pequeos y espaciados que en el caso anterior, dando el aspecto de "cielo estrellado".

A

D

C B

E F

G

misma. ME se confirman las espculas descritas. Hay desaparicin de la estructura pedicelar, siendo reemplazada por una lmina continua de citoplasma podocitario.

membrana, interrumpido por espculas plata positivas. ME se aprecia la unin de espculas con depsitos. Algunos depsitos pueden aparecer con menos densidad (reabsorcin).

(aspecto "apolillado").

- pueden observarse imgenes de mezclas de varias etapas, pues se van agregando nuevos depsitos.

A

B C

D E

GN membranosa (complementar descripcin en tabla). A: en la GNM las alteraciones se evidencian, principalmente, en las paredes capilares; aqu aparecen engrosadas y con aspecto rgido (flechas verdes). En algunos casos se aprecian grados variables de hipercelularidad mesangial (flechas azules), lo que orienta a una causa secundaria. B: el hallazgo caracterstico y que permite el diagnstico en la mayora de los casos son las proyecciones perpendiculares (spikes) en la parte externa de la MBCG, evidenciables con plata (flechas). C: en casos de depsitos subepiteliales grandes es posible, en cortes delgados y con una buena tincin de tricrmico, ver los depsitos inmunes con un caracterstico color rojo (fucsinoflicos) (flechas). D: con la tincin de PAS resalta el engrosamiento de paredes capilares que se ven rgidas; no hay un marcado ensanchamiento mesangial. Se aprecia, en este caso un segmento con proliferacin endocapilar (crculo). E: este esquema representa muy bien las caractersticas que definen los diferentes estadios de la GNM. En el estadio I (flechas azul oscuro) los depsitos no han generado an reaccin en la membrana basal y por lo tanto no se acompaan de spikes. En el estadio II la reaccin producida en la parte externa de la MBCG ha llevado a la formacin de proyecciones perpendiculares a ella (spikes) que tratan de rodear los depsitos (flechas verdes). En el estadio III el material de la MBCG ha rodeado completamente los depsitos (flechas rojas). En el estadio IV la MBCG est muy engrosada e irregular y los depsitos han desaparecido casi por completo (flechas azul claro).

3) GN crescntica

- denominada tambin GN rpidamente progresiva. Cuadro generalmente severo, con rpido deterioro de la funcin renal, pudiendo llegar a comprometer la vida. - caracterstica comn a los distintos tipos de GN crescntica presencia de crecientes celulares o epiteliales (definicin antes mencionada). - las clulas que proliferan son una mezcla de clulas epiteliales parietales, monocitos y macrfagos. - los crecientes o figuras en semi o media luna, pueden aparecer en el curso de muchas GNs. Sin embargo, para hablar de GN crescntica se seleccionan casos con 50% o ms de los glomrulos con esta caracterstica.

3 tipos: 3.1) GN crescntica por ac anti-membrana basal

Macroscopa MO ME IF - etapa aguda riones de tamao normal o levemente grandes. Moteado superficial rojo (sangre en tbulos o en cpsula de Bowman). - cronicidad contraccin y fibrosis.

- no hay hipercelularidad. - crecientes epiteliales en % variable de glomrulos (5-100%). Clulas gigantes multinucleadas y PMN neutrfilos ocasionales. - rupturas de la MBCG, con grados variables de exudacin de fibrina. Muchas veces coincidente con necrosis fibrinoide glomerular, clulas gigantes y neutrfilos. Tambin rupturas de la mb basal de la cpsula de Bowman. - las crecientes pueden resolverse con el tiempo por apoptosis o evolucionar a crecientes fibrocelulares y fibrosos. - componentes de la MEC en los crecientes colgeno IV, laminina, fibringeno I y III. - nefritis intersticial (especialmente si hay tambin ac anti-mb basal tubular). - con frecuencia crecientes epiteliales focales y segmentarios (pueden haber glomrulos normales). La IF es positiva en forma difusa y global.

- necrosis segmentaria y formacin de crecientes (lo ms tpico en la etapa aguda). - esclerosis (en la etapa crnica). - no hay depsitos densos. - borramiento focal y segmentario de pedcelos y acumulacin de clulas epiteliales y macrfagos en espacio urinario. - tactoides de fibrina en lmenes capilares (trombosis), en zonas de necrosis fibrinoide y entre las clulas de los crecientes en el espacio de Bowman.

- tincin global y difusa de tipo lineal para IgG y C3. - en focos de necrosis glomerular y en crecientes puede haber positividad para fibrina. - frecuente tincin para IgG en mb basales tubulares.

3.2) GN crescntica por complejos inmunes Macroscopa MO ME IF

- muy similar al tipo I, aunque punteado rojo superficial es menos marcado.

- alteraciones morfolgicas de cada una de las enfermedades (GNs por complejos inmunes). - en orden decreciente de % de crecientes GN lpica (tipos III y IV), GN del prpura de Schnlein-Henoch, GN IgA, GN postinfecciosa aguda, GN fibrilar, GN membranoproliferativa tipo I, GN membranosa lpica (tipo V), GN membranosa no lpica. - en general mayor hipercelularidad y compromiso de la pared celular. - crecientes tienden a ser ms compactos y ordenados que en el tipo I o III (hay menos

- corresponde a la ME de cada GN.

- corresponde a la IF de cada GN. Puede haber IF (+) para fibrina/fibringeno en los crecientes.

rupturas de la cpsula de Bowman y mayor proporcin de clulas epiteliales parietales).

3.3) GN crescntica pauciinmune / Enfermedad por ANCA - la mayora de los enfermos con GN crescntica pauciinmune, con o sin vasculitis sistmica, tienen ANCA (+). - la GN crescntica "idioptica" que no tiene complejos inmunes ni tampoco anticuerpos antimembrana basal y que es ANCA (-) es rara (5% de todas las GN crescnticas). - la GN crescntica pauciinmune (GN por ANCA) es la causa ms comn de GN rpidamente progresiva, y tambin la causa ms comn del componente renal del Sd vascultico pulmn-rin.

Macroscopa MO ME IF - ms similar a la del tipo I, pudiendo haber algunos focos hemorrgicos ms grandes (asociacin con vasculitis de pequeos vasos).

- necrosis fibrinoide glomerular ms extensa. - escasa hipercelularidad. - rupturas frecuentes de cpsula glomerular y de MBCG. - frecuente infiltrado inflamatorio periglomerular leucocitario. - puede haber glomrulos o segmentos de ellos sin lesiones (lesin focal y segmentaria). - es posible encontrar tubulitis linfoctica (linfocitos entre la membrana basal tubular y las clulas epiteliales). - puede haber evidencias de vasculitis necrotizante, con neutrfilos o mononucleares, eventualmente con infartos renales de diversa magnitud.

- ausencia de depsitos densos o muy escasa cantidad de ellos.

- en general, IF (-). Sin embargo se acepta escasa positividad. - a < positividad de la IF, > positividad de ANCA.

A

E F

C B

D

GN crescntica (complementar con descripcin en tabla. A: se aprecia proliferacin de clulas grandes que ocupan todo el espacio de Bowman (flechas amarillas), comprimiendo el penacho (flechas rojas). La cpsula de Bowman est sealada por las flechas azules. Este corresponde al aspecto caracterstico de una semiluna epitelial. B: en las semilunas epiteliales que proliferan no se acompaan de tejido fibroso o colgeno. La plata resalta el penacho comprimido y con ruptura de paredes capilares (flechas). Este dao capilar es un fenmeno patognomnico importante en la generacin de la proliferacin extracapilar. C: en las semilunas fibroepiteliales podemos ver una mezcla de clulas grandes, con ncleo redondeado, activo, muchas veces con nuclolo prominente y citoplasma amplio, que se mezclan con tejido fibroso o colgeno que resalta con la tincin de plata (como en esta foto) y con la tincin de tricrmico. Las flechas azules sealan el penacho comprimido y distorsionado, las rojas sealan las clulas grandes, activas, que indican que an hay proliferacin epitelial, y las verdes la fibrosis, indicando un proceso que evoluciona a la cronicidad. D: al avanzar el proceso destructivo del glomrulo la semiluna se hace ms fibrosa (o cicatrizal) y las clulas que la componan disminuyen progresivamente hasta desaparecer, siendo reemplazadas por fibroblastos. E: se aprecia el penacho deformado y con un rea de fibrina y fragmentacin de ncleos que indican necrosis segmentaria del penacho. Existe una semiluna circunferencial epitelial. E: IF para IgG en donde se aprecia tincin lineal de las paredes capilares.

GN crnica

- resultado final de la GN de larga evolucin, con severas alteraciones del parnquima renal en prcticamente todos sus componentes. - en glomrulos importante porcentaje de obsolescencia. Hay fibrosis e inflamacin intersticial con atrofia tubular. - vasos sanguneos grados variables de lesin, en general con reduccin importante del lumen.

Macroscpicamente Microscpicamente - riones reducidos de tamao (llegando a pesar incluso 50-60 gr cada uno). - superficie subcapsular finamente granular. - cpsula firmemente adherida. - corteza adelgazada (normal: 1 - 1,5 cm), generalmente de forma irregular (debido a la existencia de depresiones y solevantamientos). - vasos sanguneos engrosados y rgidos.

- casos ms severos a veces es imposible precisar la enfermedad glomerular anterior, pues ya no es posible reconocer glomrulos. En ocasiones incluso es imposible, por el grado de atrofia y fibrosis, precisar las caractersticas de la enfermedad primaria (glomerular, tbulointersticial o vascular). - en casos no tan extremospueden persistir algunas lesiones claves, por ejemplo:

- lobulacin propia de una GN membranoproliferativa tipo I. - depsitos de una GN membranoproliferativa tipo II.

- en cualquier caso, el diagnstico es una difcil tarea, y no siempre se puede tener una certeza satisfactoria. - IF suele no ayudar mucho (estructuras muy distorsionadas y su funcin es patolgica). - ME puede ayudar si permanecen algunas de las lesiones reconocibles.