Nuevos retos en el manejo del paciente con SAF

CARLOS ARTEAGA UNIGARRO

Internista Reumatólogo

Jefe Unidad de Reumatología – HUM – Méderi

Universidad Del Rosario

CAYRE

Instituto de Reumatología e inmunología Fernando Chalem

Febrero 2018

SIN CONFLICTOS DE INTERES EN ESTA CHARLA

Síndrome Antifosfolípico

Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016 Feb;30(1):133-48.

Condición autoinmune

Anticuerpos

Trombosis

Venosa y arterial

Manifestaciones

No criterio

Morbilidad

obstétrica

13% de ACV11% IAM9.5% de TVP

5 nuevos caso /100.000Prevalencia 40-50/100.000

6% de morbilidad Obstétrica

Anticoagulante lupicoB2GP1 IgG e IgMaCL IgG e IgM

anti-D1 B2GP1

Livedo reticularisTrombocitopeniaNefropatiaValvulopatia

Caso Clínico No 1

Fecha Consulta junio 2017.

• Hombre de 42 años sin antecedentes médicos de importancia• IMC 26

• Ingresa a urgencias por dolor en pantorrilla izquierda con edema de pierna Izquierda, posterior viaje 5h de vuelo

• EcografÍa doppler evidencia trombosis extensa femoral e iliaca izquierda. • TAC de Abdomen, evidencia de trombosis cava con recanalización

• Se inicia busqueda de etiologia.• No evidencia Neoplasia

• AL ratio 2.3 aCL IgG 73 (<18) IgM 13 B2GP1 IgG 101 (<20 ) IgM 16

SAF

Tromboprofilaxis secundaria en SAF

14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task ForceReport on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends

Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96

Guías de evento trombótico •pacientes sin SAF

AC + sin criterios SAF

Con Evento trombótivo A o V

• Warfarina INR 2-3• Arthritis Rheum.57, 1487–1495 (2007)

• JAMA295, 1050–1057 (2006)

Paciente con SAF

Primer evento trombótico venoso

• Warfarina INR > 3

• Warfarina INR 2-3 + ASA bajas dosis

Pacientes con SAF

Primer evento tromboticoarterial

Duración

SAF Definido + trombosis

Indefinido

Bajo riesgo SAF + 1 primer evento trombótico

3 a 6 meses

Tromboprofilaxis secundaria en SAF

14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task ForceReport on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends

Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96

• Guías de evento trombótico pacientes sin SAF

AC + sin criterios SAF

Con Evento trombótivo A o V

• Warfarina INR 2-3• Arthritis Rheum.57, 1487–1495 (2007)

• JAMA295, 1050–1057 (2006)

Paciente con SAF

Primer evento trombótico venoso

• Warfarina INR > 3

• Warfarina INR 2-3 + ASA bajas dosis

Pacientes con SAF

Primer evento tromboticoarterial

Alternativas en tromboprofilaxis secundaria y SAF

Curr Opin Rheumatol. 2016 Jan;28(1):51-9Seminars in Thrombosis&Hemostasis Vol. 00 No. 00/2016

Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005

DOACs No estudios en vitro o modelo animal para SAF

Estudio RAPS Rivaroxabán

Lancet Haematol. 3, e426–

436(2016).

Estudio abierto prospectivo de no inferioridad en pacientes SAF (+/- LES)

primer episodio de TVP sin recurrencia

Comparó producción de trombina a 42 días

Redujo activación de complemento

Evidencia de Ribaroxabán

Día a Día

Mayor prevalencia de retrombosis

Thromb Haemost. 2014 Nov;112(5):947-50

Am JHematol 2014; 89:1017.

Clin Rheumatol 2015; Jul 30.

DOACs no son recomendados usualmente en SAF.

Alternativa en trombosis única o contraindicación para cumarínicos o INR pobre control

Thromb Res 2015; 135:1035 – 1036.

ASTRO ASP Estudio en curso a 18 meses seguimiento con apixabanClin Appl Thromb Hemost. 2016 Apr;22(3):239-47.

Caso Clínico No 1

• AGOSTO 2017 • Mejoría de edema y dolor

• Reducción de peso por dieta

• Anticoagulación con Warfarina INR 2.6

• Hidroxicloroquina 200mg día

• NOVIEMBRE 2017• Ingreso a urgencias dolor en pierna derecha con edema

• Trombosis venosa profunda aguda femoral derecha y sub aguda

• INR 2.7

Retrombosisanticoagulado

Interferencia de AL en la la prueba PT

Ann Hematol. 2015 Aug;94(8):1291-9.Br J Haematol 98:887–892

Clin Chem Lab Med. 2011 Mar;49(3):447-61

PT usa Factor tisular para desencadenar la coagulación.

Los reactivos de • tromblastina

Factor tisular recombinante •

factor tisular • extraído del cerebro y fuentes placentarias.

La Cantidad y tipo fosfolípido influyen en los resultados de las pruebas de PT•

Presencia de APL en la muestra puede llevar a una sobreestimación del INR.•

Factor X cromogénico

Manejo de anticoagulación en SAF refractario

J Immunol Res. 2015;2015:951424

• Estudio WAPS• Terapia anticoagulante oral de alta intensidad vs convencional ( INR >3 vs <3)• No aumento en beneficio y si incremento en reacciones adversas de sangrado

• J Thromb Haemost 3:848

• Hidroxicloroquina• Inhibe agregación y adhesión plaquetaria • Revierte la formación de complejo aCL- B2GP1-AL• Bloqueo de producción de anticuerpos anti fosfolípido • Reduce el bloqueo de AL a Anexina A5

Curr Opin Rheumatol. 2014 May;26(3):269-75.Rheumatology (Oxford). 2005;44;10;1303-1307.

Lupus. 1993; 2 Suppl 1:S13-15.Blood. 2010; 115;11;2292-2299.

Manejo de anticoagulación en SAF refractario

Heparinas de bajo peso Molecular

Ann Rheum Dis. 2011 Sep;70(9):1652-4Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:874-86..

Ventajas de la HBPM sobre la warfarina

• Respuesta anticoagulante predecible debido a una buena biodisponibilidad.

• Depuración independiente de la dosis

• Afinidad disminuida por la proteína que se une a la heparina.

Inmunomodulación

Inhibición del sistema del complemento •

Reduccion de microvesiculacion y reducion de activiacion • β-2GP1

Reducción de retrombosis hasta 87%

• Riesgo de osteoporosis en uso crónico hasta 23%

Manejo de anticoagulación en SAF refractario

Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005

FondaparinoxNo Hay evidencia

Reporte de casoJ Thromb Haemost. 2006 Jul;4(7):1632-4

Pacientes con Trombocitopeni

inducida por Heparinas

Caso Clínico No 1

Noviembre • 2017Cambio a • enoxaparina 80mg/12h

Enero • 2018Edema en pierna izquierda con dolor leve y disnea, durante vuelo de • 3 horas

TEP y Ultrasonografía • doppler de pierna izquierda con trombosis aguda y subaguda de femoral ?

Manejo inmunosupresor en SAF con trombosis recurrente.

J Immunol Res. 2015;2015:951424Rheumatology (Oxford). 2000 Apr;39(4):421-6.

Clin Exp Rheumatol. 2013 Nov-Dec;31(6):877-82

• Inhibe Anticuerpos antifosfolipidos

• Neutraliza activad de AL, previniendo la unión de aCL a CL.

• Modulación activa del complemento

• Reduccion a la baja de inflamación

• Bloquea rectores Fc𝛾 en macrofagos

• Inhibicion de efecto trombogenico de SAF con reducción aCL circulante

Inmunoglobulina endovenosa

3 • días de IGIV 400 mg / kg / día cada mes durante 3 meses

• Seguidas de IGIV 400 mg / kg / día mensuales durante 9 meses.

Autoimmun• Rev. 2016 Mar;15(3):226-35Protocolo

Manejo inmunosupresor en SAF con trombosis recurrente.

J Immunol Res. 2015;2015:951424

Linfocito B fundamental en la patogénesis de SAF

Bloqueo CTLA4

• Belimumab y abatacept

• No previene el desarrollo de aCL pero previene de vasculopatia trombotica y desarrollo de SAF

Autoimmunity, vol. 37, no. 6-7, pp. 445–451,2004.

Rituximab- registro BIOGAS y estudio RITAPS

• Reduccion titulos Ac antifosfolipidos, reduccion de Eventos tromboticos recurrentes

Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):464-71.

Autoimmun Rev. 2012 Aug;11(10):717-22.

Agentes ante Célula B

Caso clínico No 2

• Mujer 24 años antecedente de SAF por 2 perdida obstétricas. • AL ratio 1.7 aCL IgG 56 (<18) IgM 42 B2GP1 IgM 73 (<20) IgG 32

• Ingresa a urgencias por dolor abdominal hipogastrio que no mejora con analgesicos y fiebre.

• Leucos 13600 N 12100 L 1400 Hb 12.3 Hto 37 PLT 112.000

• Creatinina 1.3 bun 32

• Uroanalisis: piuria, Bacteriuria, nitritos positivos • Urocultivo E Coli patron usual, hemocultivos Negativos.

• Bilirrubina total 1.5 Directa 0.9 indirecta 0.6

• Ecografia abdominal. Lesiones Nodulares

Infección Urinaria

Cefepipme

Caso clínico No 2

• 4 día. Paciente Persiste con Dolor abdominal, localizado en Hipocondrio derecho.• Leucos 4400 N 2930 L 1050 Hb 11.6 Hto 36.2

PLT 56.000

• PTT >200/ 32 PT 34/18

• Ecografía: lesiones nodulares difusas en parénquima hepático

• TAC de abdomen: multiples imágenes hipodensas, en parenquima hepatico , compatibles con infartos isquémicos en el hígado

MICROTROMBOSIS

CID?PTT?

SAF CATASTROFICO?

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

SAF CASTASTRÓFICO

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

Factores Precipitantes

Infectiones (46.7%)

Malignidad (17.6%)

Cirugia (16.8%),

Cambios o falla en

anticoagulación (10.9%

Complicaciones obstetricas y

ACO (7%)

Trauma o Flare lupico (6%)

CAPS Registry

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5

Autoimmun Rev. 2014;13(7):699–707.

Heparina

• Es la piedra angular en el tratamiento de SAF

• Fase aguda anticoagulación endovenosa, Chest.2004;126(3Suppl):265S–86S.

Nat Med.2004;10(11):1222–1226

• No diferencia en uso de Heparina, HBPM o Warfarina .

• No uso de DOCs

Corticoides

• Inhibición de citoquinas proinflamatorias sobre todo NF-κB

• Mediados de SIRS y trombosis mediante Ac fosfoplipidos

• No guías

• Recomendado 1g /día por 3 a 5 días

• Intensive Care Med 1998, 24:1131–1138.

Inmunoterapia primera Línea

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

Plasmaféresis

•Remoción de anticuerpos circulantes de aPL, complejos inmunes, citoquinas, TNF-α, productos de complemento

•Registro de combinación plasmaféresis, esteroides y anticoagulación sobre vida de 77.8% a 9.5 años

•Algunos reportan mejor rendimiento cuando se usa albumina al4% (57%)J. Intern. Med.2008;264(2):201–203.

Transfus Apher Sci 2005, 33:11–17

IVIG

•Disminuir la síntesis de anticuerpos patológicos y aumentando su aclaramiento

•Supresión de citoquinas, Modulación de actividad Linfocito T, Inhibición de activación de sistema de complemento

• 0.4g/día/Kg por 5 días •Cuando se usa con plasmaféresis debe esperarse al ultimo día.

•Algunos Reporte de falla renal y eventos tromboembólicos

• Infusiones rápidas y altas dosisClin Rev Allergy Immunol.2005;29(3):173–184.

Inmunoterapia segunda línea

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

Ciclofosfamida

• Recomendada en SAFC y LES pero no con SAF solo

• Dosis de 0.5-1g/m2J Rheumatol.2007;34:346–352.

Rituximab

• Terapia de Segunda línea ( deterior o pobre respuesta inicial)

• Logro un sobre vida de 75% a 1.8 meses

• No hay claridad en dosis Lupus.2008;17(1):50–55

Autoimmun Rev.2013;12(11):1085–1090.

Eculizumab

• Anticuerpo monoclonal Agonista de C5 ( bloquea activación de moléculas proinflamatorias de C5a y el complejo de ataque a membrana

• Hemoglobinuria paroxística nocturna

• SHUa

• Se considera que el complemento sea el causante de activación de SAFC

• Activación de células endoteliales, expresión de factor tisular monocítico, agregación plaquetaria

• Evidencia muy limitada Arthritis Rheum.2012;64(8):2719–2723.

Hematol.2014;7043-71

J Clin Invest.2003;112(11):1644–1654.

Curr Rheumatol Rep (2010) 12:70–76Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

Comentarios de expertos

Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374

• El tratamiento aceptado es la "terapia múltiple", que incluye anticoagulantes,corticoesteroides, plasmaféresis y / o IGIV.

• Las nuevas modalidades terapéuticas como el rituximab y el eculizumab pueden tenerun papel como terapia de segunda y tercera línea en el tratamiento de pacientes CAPScomplicados, refractarios / recurrentes.

• De hecho, aceptamos el concepto de "terapia múltiple", recomendado por la mayoríade los expertos, aunque entendemos que no siempre es suficiente

.