Nuevas estrategias terapéuticas en diabetes: desde los nuevos fármacos hasta la cirugía

• Diego Álvarez Ballano.

Endocrinología HUMS

Zaragoza

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Tipos de prevención

Las oportunidades de prevención se presentan a tres niveles diferentes:

1- Prevención Primaria: acciones que se realizan antes del diagnóstico de la enfermedad

2- Prevención Secundaria: actividades de detección temprana y tratamiento eficaz

3- Prevención Terciaria: medidas adoptadas para prevenir las complicaciones y discapacidad debidas a la diabetes

¿Es posible demorar el desarrollo de la diabetes tipo 2?

Prevención Tratamiento –10 10 Años Diagnóstico

Complicaciones macrovasculares

Complicaciones microvasculares

0

IG/GAA Diabetes tipo 2

Glucemia

función b

Insulino

resistencia

Cribado de DM2

• No se recomienda cribado universal.

• Deberían estar orientados a personas de riesgo.

• Cribado oportunista.

• Test de elección: Glucemia basal.

Criterios para investigar diabetes

en adultos asintomáticos

• Edad ≥ 45 años:

¿Quién? : Todos.

¿Cuándo? : Si es normal, repetir cada 3 años.

• Edad < 45 años:

¿Quién? : Si hay factores de riesgo.

¿Cuándo? : Repetir con mayor frecuencia.

ADA 2014

Factores de riesgo

– Obesidad

– Antec. familiares 1er grado con diabetes tipo 2.

– Hipertensión arterial TA > 140/90 o ttº antihipertensivo

– Dislipemia HDL<35 y/o TG > 250 mg/dL

– Antecedentes de enfermedad cardiovascular

– Antecedentes obstétricos: macrosomía > 4Kg

– Grupos étnicos con alta prevalencia de diabetes.

– Diagnóstico previo de GBA, TAG o DG o HbA1c 5,7-6,4%

– Sedentarismo.

– SOP o Acantosis nigricans.

– Neurolépticos

ADA 2014

Prevención/Retraso de la Diabetes Tipo 2

1- Prediabetes: programa de apoyo para perdida de 7 % de peso y actividad física moderada 150 min/semana

2- Metformina: prevención de DM2 en prediabetes,

IMC>30-35 y menos de 60 años

Diabetes Gestacional previa

3- Control analítico anual en prediabetes

4- Pruebas de detección y ttº de factores de riesgo modificables para Enf Cardiovascular ADA 2014

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

OBJETIVOS GPC ADA/EASD Importante recordar

Adaptado de Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012. Gráfico basado en Ann Intern Med. 2011;154:554-559.

Esta “escala” no está diseñada para ser aplicada rígidamente, sino como un constructo amplio para ayudar en las decisiones clínicas.

Siempre que sea posible, estas decisiones deben hacerse en conjunto con el paciente, que reflejen sus preferencias, necesidades y valores.

Más estricto Menos estricto

Actitud de los pacientes y esfuerzo esperado en el tratamiento

Altamente motivados, adherencia al tto. y excelentes capacidades de autocuidado

Poca motivación y adherencia al tto., baja capacidad de autocuidado

Riesgos potencialmente asociados con hipoglucemia y otros efectos adversos

bajo alto

Duración de la enfermedad diagnóstico reciente larga duración

Esperanza de vida larga corta

Comorbilidades importantes ausencia pocas/leves severa

Complicaciones vasculares establecidadas ausencia severas

fácilmente disponibles limitados

pocas/leves

Recursos y sistemas de apoyo

Utilización de los distintos grupos terapéuticos de antidiabéticos orales e insulinoterapia en los diferentes estadios de la enfermedad renal crónica

Adapted from: Schernthaner G, Ritz E, Schernthaner GH. Strict glycaemic control in diabetic patients with CKD or ESRD: beneficial or deadly? Nephrol Dial Transplant 2010;25:2044–7

Reducir dosis

Reducir dosis

Reducir dosis

Reducir dosis

Reducir dosis

Reducir dosis Insulina

Repaglinida

Pioglitazona

Linagliptina

Sitagliptina

Vildagliptina

FGe (ml/min) >60 45-60 30-45 15-30 Hemodiálisis 1-2 3a 3b 4 5

Saxagliptina

Exenatida

Liraglutida

Metformina

Gliclazida

Acarbosa

Dapagliflozina

Glimepirida

Glibenclamida

Estadio ERC

Reducir dosis

Líneas de puntos: experiencia limitada

Reducir dosis

Reducir dosis

Coste tratamiento/día de los inhibidores de la DPP-4 comercializados en España, en los diferentes grados de insuficiencia renal

Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

Grado de

Insuficiencia

renal

Leve

ClCr ≥ 50 ml/min 2 € 2 - 2,5 €* 2 € 2 €

Moderada

ClCr ≥ 30 < 50 ml/min 1 € 1 - 1,25 €* 2 € 2 €

Grave

ClCr < 30 ml/min 0,50 € 1 - 1,25 €* 2 € 2 €

Terminal

(Diálisis) 0,50 € 1 - 1,25 €*

No

recomendado 2 €

*Precio variable dependiendo de la presentación de 28 o 56 comprimidos

1. Ficha Técnica JANUVIA® / MSD. 2. Ficha Técnica Galvus® / Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza® / BMS/AstraZeneca.

4. FichaTécnica Trajenta® / Boehringer Ingelheim. 5. Información sobre los productos incluidos en la prestación farmacéutica del SNS (dispensables

a través de oficinas de farmacia). Nomenclator de Facturación, Ministerio de Sanidad y Política Social. Consultado el: 13 de Septiembre de 2012.

Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/nomenclator.do

Familia de terapias basadas en incretinas

Incretinomiméticos (exenatida diaria/LAR,

lixisenatida)

Agonistas del receptor

de GLP-1

Inhibidores DPP-4

(sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina

linagliptina)

Terapias basadas en incretinas

Análogos humanos de GLP-1

(liraglutida, albiglutida, taspoglutida,semaglutida)

Secretagogos de GLP-1: Ligandos de

GPR119 y TGR5

Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4

Av Diabetol. 2010;26:200-2

Agonistas receptor GLP-1 vs IDPP4

Holst JJ et al. Trends Mol Med 2008; 14: 161–68.

GLP-1 es dividido e inactivado por DPP-4

Los agonistas del receptor GLP-1 no se inactivan por DPP-4

Los inhibidores de DPP-4 evitan la inactivación de GLP-1

Table 1 Comparison of short-acting versus long-acting GLP-1 receptor agonists

Meier, J. J. (2012) GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus

Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2012.140

• La revisión sistemática de la CADTH de 2013, las Guías de Práctica Clínica del SIGN

de 2011 y del NICE de 2009, y los posteriores informes del NICE sobre liraglutida y

exenatida semanal), sitúan a estos fármacos en la terapia triple de la diabetes

mellitus (DM) tipo 2.

• triple asociación con metformina + sulfonilurea o con metformina + tiazolidindiona,

como alternativa a insulina, en pacientes con un índice de masa corporal (IMC)

mayor o igual a 35 kg/m2 y con problemas médicos o psicológicos asociados a su

sobrepeso o en pacientes con un IMC menor a 35 kg/m2 en los que o bien el uso de

insulina resulta problemático o bien la pérdida de peso mejoraría otras

comorbilidades relacionadas con la obesidad.

• El NICE puntualiza, además, que sólo debería continuarse el tratamiento si se

consigue una reducción de HbA1c mayor o igual al 1% y una pérdida de peso mayor

o igual al 3% a los 6 meses de tratamiento respecto al inicio del mismo. El NICE

también considera como una opción el uso de liraglutida y de exenatida semanal en

terapia doble con metformina o sulfonilurea, cuando exista intolerancia o

contraindicación a sulfonilurea o metformina y si además existe intolerancia o

contraindicación a tiazolidindiona y gliptinas (con el mismo criterio de continuación

del tratamiento: conseguir una reducción de HbA1c mayor o igual 1%).

iDPP4 vs AR GLP-1 Indicaciones actuales en ficha técnica (EMA)

Exenatida Liraglutida Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

Modo de administración:

sc 2 al día sc 1 al día vo 1 al día vo 2 al día

vo 1 al día vo 1 al día

CYP 450 No No Sí NO Si Sí

Insuficiencia Hepatica

No No Sí NO Sí Sí

Icardiaca III/IV No No Sí ? No No No

Insuficiencia Renal Terminal

No No Sí Sí Sí Sí

Intolerancia a Lactosa

Sí Sí Sí No No Sí

Efectos GI Sí Sí No No No No

Hemodialisis No No Sí Sí No Sí

inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina

Mayores 75 ? ? Sí Sí ? Sí

IMC > 30 kg/m2

VISADO Subcutaneo

Propiedades Farmacocinéticas de iDPP IV

Sitagliptina:

• Digoxina: SIT incrementó su concentración ligeramente. No se recomienda ajuste de

digoxina. Con riesgo de intoxicación por digoxina, vigilar la administración concomitante.

• Los datos “in vitro” sugieren que SIT no inhibe ni induce las isoenzimas de la CYP450. En

los ensayos clínicos SIT no alteró la farmacocinética de metformina, gliburida,

simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, lo que hace supone una

escasa incidencia de la SIT sobre CYP3A4,2C8,2C9

• En el caso de IR grave estas rutas metabólicas podrían tener una función importante en

el metabolismo de la SIT, por eso inhibidores potentes de CYP3A4 (ex.: ketoconazol,

itraconazol, ritonavior, claritomicina) podrían alterar la farmacocinética de la SIT en IR

grave.

• No contiene Lactosa

• Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en IH leve o moderada. No se ha estudiado en pacientes con IH grave.

• Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años son limitados y debe actuarse con precaución

• No contraindicado en ICC ??

• Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas 1-10%

Vildagliptin:

• Con Digoxina o warfarina no mostró interacciones farmacocinéticas relevantes.

• No substrato de CYP450.

• Insuficiencia hepática No indicada. Se deberá monitorizar antes de iniciar tratamiento, para determinar los valores basales, seguidos de controles cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Si > 3 veces suspender

• Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Datos de seguridad disponibles en pacientes de edad ≥ 75 años

• Contiene Lactosa

• Insuficiencia Cardiaca: Hay poca experiencia en pacientes con IC clase funcional

l-II de la NYHA, por lo que se deberá utilizar con precaución en esto pacientes, en los pacientes con clase III-IV, por falta de experiencia no debe utilizarse

• Nasofaringitis/Infecciones vías resp altas: < 0,001

Mecanismo de acción:

reabsorción renal de glucosa

Disminución de HbA1c:

0,8%

Principios activos

• Dapagliflocina

Ventajas

• Mecanismo de acción insulino-independiente

• Bajo riesgo de hipoglucemias

• Descenso ponderal

• Efecto diurético: descenso de tensión arterial

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Glifocinas

SGLT2

Glucosa

Reabsorción de glucosa mediada por

SGLT2 (90%)

Tubulo proximal

Reabsorción de glucosa

mediada por SGLT1

(10%)

No se excreta glucosa

Filtración de glucosa

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Glifocinas: Mecanismo de acción

1. Wright EM. Renal Na(+)-glucose cotransporters. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18. 2. Lee YJ, et al. Regulatory mechanisms of Na(+)/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35. 3. Hummel CS, et al. Structural selectivity of human SGLT inhibitors. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

Adaptado de : Wright EM et al. 20101; Lee YJ et al. 20072; Hummel CS3 SGLT: Cotransportador sodio-

glucosa

SGLT2

Glucosa

Reabsorción de glucosa mediada por

SGLT2 (90%)

Tubulo proximal

Reabsorción de glucosa

mediada por SGLT1

(10%) Filtración de glucosa

Aumento de la

excreción urinaria

de glucosa

Inhibidores SGLT2

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Glifocinas: Mecanismo de acción

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

4 8 12 16 20 24

Placebo + Met Dapa 2.5 mg + Met

Dapa 5 mg + Met Dapa 10 mg + Met

HbA1c (%)

-4

-3

-2

-1

0

2 4 8 12 16 20 24

(n = 137)

(n = 137)

(n = 137)

(n = 135)

Peso (kg)

Semanas

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Glifocinas: Eficacia (HbA1c) y efecto ponderal

Bailey et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet. 2010;375:2223-33.

Adaptado de : Bailey et al. 2010

Contraindicaciones

• Insuficiencia renal FG <60 ml/min

Limitaciones

• Potencia limitada

• Incrementa el riesgo de infecciones genito-urinarias

• Riesgo de diuresis osmótica y deshidratación

• Beneficios y seguridad a largo plazo desconocida

ANTIDIABÉTICOS ORALES

Glifocinas

Indicaciones clínicas aprobadas

Dapagliflozina está indicada en adultos de 18 años de edad o mayores con

diabetes mellitus tipo 2 (DM2) para mejorar el control glucémico en:

• En monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control

glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso

de la metformina debido a intolerancia

• Como tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos

hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio,

no logren un control glucémico adecuado

Dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en asociación con otros

hipoglucemiantes incluyendo la insulina, si bien sólo está financiada por el

Sistema Nacional de Salud -previo visado de inspección- en combinación

con metformina en pacientes que no toleran o en los que están

contraindicadas las sulfonilureas.

Condiciones especiales de uso

No debe utilizarse en pacientes con DM1 ni en cetoacidosis diabética

En insuficiencia renal

La eficacia de dapagliflozina depende de la función renal, reduciéndose ésta en caso

de insuficiencia renal moderada

En IR leve (> 60ml/min) no es preciso ningún ajuste de dosis.

No se recomienda su utilización en pacientes con IR moderada a grave.

Debe monitorizarse la función renal antes de iniciar tratamiento y al menos una vez

al año y si ACr<60 ml/min debe suspenderse el tratamiento.

Para función renal que se aproxime a una insuficiencia renal moderada debe

monitorizarse la función renal al menos 2 a 4 veces al año. Monitorizar también antes

de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la

función renal

En insuficiencia hepática

La experiencia es limitada.

Mayores niveles plasmáticos de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia

hepática grave, debiendo iniciarse el tratamiento con dosis de 5 mg/día y, si es

bien tolerado, se puede incrementar la dosis a 10mg/día

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o

moderada

Pacientes de edad avanzada

En general, no se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.

Deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen.

Debido a la experiencia terapéutica limitada en pacientes de 75 o más años,

no se recomienda el inicio del tratamiento con dapagliflozina

En infecciones del tracto urinario

La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo

de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción

temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la

urosepsis

Uso en pacientes tratados con pioglitazona

Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona sugieren un ligero

aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Aunque una relación causal entre

dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de

precaución, no se recomienda el uso de dapagliflozina en asociación con

pioglitazona

Efectos relacionados con la depleción de volumen

Se han comunicado casos de hipotensión con una incidencia del

0,7% en los tratados con dapagliflozina 10 mg y 0,4% en los tratados

con placebo.

Otros aspectos de seguridad por establecer

No hay evidencias claras, pero no puede excluirse totalmente la

posibilidad de que el tratamiento a largo plazo con dapagliflozina

aumente la tasa de fracturas óseas

Interacciones

La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y

diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e

hipotensión.

Pueden requerirse dosis menores de insulina o de sulfonilureas

cuando se usan en combinación con dapagliflozina por riesgo de

hipoglucemia

CIRUGÍA BARIÁTRICA

Consideraciones del documento de consenso: • Cirugía Metabólica (CM): Procedimientos quirúrgicos encaminados al ttº de la

diabetes y factores de riesgo cardiometabólicos asociados.

– Todas las técnicas quirúrgicas de cirugía bariátrica se pueden considerar CM

• Indicación principal: DM2 con IMC > 35 kg/m2 o comorbilidades mayores asocciadas

• No se recomienda la CM con IMC entre 30 y 35 Kg/m2 fuera de protocolos de

investigación controlados de forma independiente

• Requisitos prequirúrgicos:

– Valoración endocrinología (multidisciplinar)

– Descartar DM1, LADA, MODY, C péptido >1

– Deterioro progresivo de control glucémico (HbA1c>7.5% ??) + comorbilidades asociadas

• Menores tasa de remisión diabetes: – > 10 años de evolución de diabetes

– Tratamiento con insulina

– Escasa reserva pancreática (C peptido < 1 )

– HbA1c más elevada ?

Consideraciones del documento de consenso: • Emplear concepto de REMISIÓN y no CURACIÓN:

– Remisión Parcial:

• HbA1c < 6,5%

• Glucemia Basal entre 100 -125 mg/dL

• Ausencia de tratamiento farmacológico

• Al menos durante 1 año de seguimiento

– Remisión Completa:

• HbA1c < 6%

• Glucemia Basal <100 mg/dL

• Ausencia de tratamiento farmacológico

• Al menos durante 1 año de seguimiento

– Remisión Prolongada: (5 años de remisión)

– Mejoría de Diabetes tipo 2 ( HbA1c < 7% con ttº farmacológico)

– Equipo Quirúrgico experto (mortalidad< 1%, morbilidad < 10%, reinterv < 2%)

66.0% de sujetos sometidos a CB presenta criterios de remisión a los 3 años

tras cirugía

RYGBP SG están asociados con unos ratios similares de remisión

de DM2 y similar respuesta en secrección de GLP 1 tras una

ingesta estandarizada

Date of download: 11/16/2014 Copyright © 2014 American Medical

Association. All rights reserved.

From: Fatal Malnutrition 6 Years After Gastric Bypass Surgery

Arch Intern Med. 2010;170(11):993-995. doi:10.1001/archinternmed.2010.164

Hepatic and pancreatic gross and histopathologic features. Enlarged liver with yellow discoloration and incidental benign bile duct

adenoma (arrow) (A); extensive hepatic steatosis (hematoxylin-eosin, original magnification ×200) (B); marked acinar atrophy with

fatty replacement of pancreas and fibrosis (hematoxylin-eosin, original magnification ×25) (C); and pancreas with fibrosis, acinar

atrophy and preservation of islets (hematoxylin-eosin, original magnification ×100) (D).

Figure Legend:

GRACIAS!