NEFROPATIA LUPICA

MARLON ADRIAN LAGUADO NIETO.R1 MEDICINA INTERNA FUCS/H. SAN JOSE

COMPLICACIONES SERIAS DEL LES.

2/3: COMPROMISO RENAL EN ALGUN MOMENTO DE LA ENFERMEDAD.

MANIFESTACIONES VARIA:PROTEINURIA LEVE ASINTOMATICA -----GMN

RAPIDAMENTE PROGRESIVA

PREDICTOR DE MAL PRONOSTICO.

INTRODUCCION.

PREVALENCIA: 40 X 100.000 NORESTE EUROPA.

> 200 X 100.000 ENTRE SUJETOS RAZA NEGRA.

USA: > 250.000.

EXPECTATIVA DE VIDA SE HA INCREMENTADO

HOY: PACIENTE SI ES DX A LOS 20 AÑOS, 1:6 PUEDE AUN MORIR A LA EDAD DE 35 AÑOS.

LUPUS O INFECCION.

TARDIAMENTE: INFARTO MIOCARDICO O STROKE.

EPIDEMIOLOGIA LES.

PREVALENCIA: 29 – 65% .

NUESTRO MEDIO: 52.5%.

MAS FRECUENTES EN ADULTOS JOVENES: 39%.

> 50 AÑOS: 22%. // < 5% TIENEN NEFROPATIA LUPICA AL INICIO DE LA ENFERMEDAD.

20-50%: COMPROMISO FUNCION RENAL O EN EL UROANALISIS EN ESTADIOS TEMPRAMOS DE LA ENFERMEDAD.

60% ADULTOS // 80% NIÑOS: COMPROMISO RENAL CLINICO EN ENFERMEDAD DE MAYOR EVOLUCION.

EPIDEMIOLOGIA NEFROPATIA LUPICA.

COMPROMISO RENAL Y SD NEFROTICO HOMBRES (58 – 31%) VS MUJERES (44% - 22%) p = 0.004 – p= 0.04

FALLA RENAL CRONICA 11% HOMBRES Y MUJERES 9%

HUSVP 86.8%: NL MANIFESTACION TEMPRANA: EN EL DX O

DURANTE EL PRIMER AÑO DE SEGUIMIENTO. 10.5%: ENTRE EL 1-5 AÑOS. 2.7%: > 5TO AÑO DEL DIAGNOSTICO.

EPIDEMIOLOGIA NEFROPATIA LUPICA.

90% MUJERES: FACTORES HORMONALES, EFECTOS CROMOSOMA X.GEN - CD40 EN EL CROMOSOMA X.

MEDICAMENTOS: HIDRALAZINA, PROCAINAMIDA, QUINIDINA.INHIBICION METILACION DEL ADN.

INFECCIONES BACTERIANAS, VIRALES: VEB.

RADIACION UV.

CONTRIBUCION GENÉTICA.

GENETICA Y FACTORES EPIDEMIOLOGICOS.

FISIOPATOLOGIA DE LA NEFROPATIA LUPICA.

FISIOPATOLOGIA

SLE1, SLE2, SLE3.

CONTIENEN GENES QUE MEDIANTOLERANCIA INMUNOLOGICAHIPERACTIVIDAD CELL B.DISREGULACION CELL T.

• FUNCIONES REGULADORAS Y EFECTORAS ALTERADAS.

• HIPEREXITABILIDAD

PARADOJICA.• RTA ESPECIFICA

DE ANTIGENO DEPREMIDA.

• CITOTOXICIDAD DEFICIENTE.

Elevado en pacientes con NL.

SUPRESION DE LA ACTIVACION DE MUERTE

CELULAR INDUCIDAINCREMENTA LONGEVIDAD DE CEL. T AUTOREACTIVAS.

POBRE ACTIVIDAD CITOTOXICA.

Heparan sulfato – glicosaminoclicanosMBG

AUTOANTICUERPOS EN LES.

PERDIDA DE AUTO TOLERANCIA. DISMINUCION CELULAS T SUPRESORAS Y CITOTOXICAS. AUMENTO CD4+. ACTIVACION POLICLONAL CELULAS B. TOLERANCIA CELL B DEFECTUOSA. SEÑALIZACION DISFUNCIONAL CELULAS T. PRODUCION CITOQUINAS ANORMALES.

NO TODOS LOS ANTIDNAdc SON NEFRITOGENICOS.

ACTIVACION COMPLEMENTO –

DAÑO.ACTIVACION

FACTORES PROCOAGULANTES

INFILTRACION LEUCOCITOS

LIBERACION ENZIMAS PROTEOLITICASPRODUCCION CITOQUINAS:

PROLIFARACION CELULAR GLOMERULAR

–SINTESIS MATRIZ

NEFRITIS LUPICA AGUDA:

HIPOCOMPLEMENTEMIA

70-90%

FTN ALFA. IL-6: INDUCE PRODUCCION DE ANTI-DNA POR LAS CELULAS B. (TOCELIZUMAB). IL 1B: SOBRE PRODUCCION DE MATRIX EXTRACELULAR. (OMS IV). SEÑALIZACION INTRACELULAR: p 38 MITOGENO ACTIVADO PROTEIN KINASA

(MAPK). IL-18.

INF g.

PATRON MEDIA LUNAS

IL-12-18

IL4, IL 10, IL 13.

IL-17

T-GFB, IL-6

INJURIA RENAL.FORMACION MEDIA LUNAS.

ACTIVACION TGF-B: VIA COMUN FINAL QUE CONDUCE A FIBROSIS Y DAÑO GLOMERULARIRREVERSIBLE.

DEPOSITO DE COMPLEJOS INMUNES ENLA CAPSULA DE BOWMAN Y EN EL MESANGIO.

DEPÓSITOS DE MATERIAL ELECTRODENSOEN LA MATRIX DEL MESANGIO.

DEPOSITO DE COMPLEJOS INMUNES ENDOCAPILAR (TROMBOS HIALINOS ) Y MESANGIAL

CAPILAR GLOMERULAR CON DEPOSITOS EXTENSOS DE COMPLEJOS INMUNES SUBENDOTELIALES.

PATOLOGIA. CLASIFICACION.CORRELACIONCLINICO PATOLOGICA.

PATRONES GLOMERULARES DE INJURIA.

P. MESANGIAL: ACUMULACION DE MATRIX EXTRACELULAR E HIPERCELULARIDAD MESANGIAL (ACUMULACION DE COMPLEJOS INMUNES A NIVEL DEL MESANGIO).

PATRONES GLOMERULARES DE INJURIA.

P. ENDOTELIAL: COMPONENTE EXUDATIVO CARACTERIZADO POR ACUMULACION DE LEUCOCITOS, INJURIA CELULAR ENDOTELIAL Y PROLIFERACION ENDOCAPILAR.

DESTRUCCION PARED CAPILAR, DEPOSITOS LEVE –MARCADO COMPLEJOS INMUNES, GRADOS VARIABLES DE PROLIFERACION MESANGIAL.

PATRONES GLOMERULARES DE INJURIA.

P. EPITELIAL: ANTICUERPOS Y COMPLEMENTO PRODUCEN INJURIA CITOTOXICA SOBRE EL PODOCITO RESULTANDO EN LESION PARED CAPILAR NO EXUDATIVA Y NO PROLIFERATIVA.

ASOCIADO A LES ASOCIADO A FORMAS DE GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA.

P. MESANGIAL

HEMATURIA MACROSCOPICA.PROTEINURIA RANGO SUBNEFROTICO.TFG PRESERVADA O MINIMAMENTE REDUCIDA.

P. ENDOCAPILAR.

REDUCCION AGUDA DE LA TFGHEMATURIA, PROTEINURIA LEVE-MODERADA-

P. EPITELIAL.

PROTEINURIA SIGNIFICATIVA (SD NEFROTICO).PRESERVACION O REDUCCION GRADIAL TFG.

GLOSARIO PATOLOGICO.

DIFUSO: LESION QUE COMPROMETE LA MAYORIA (> 50%) DE LOS GLOMERULOS.

FOCAL: COMPROMETE < 50% DE LOS GLOMERULOS.

GLOBAL: LESION QUE COMPROMETE MAS DE LA MITAD DEL OVILLO GLOMERULAR.

SEGMENTAL: LESION QUE COMPROMETE MENOS DE LA MITAD DEL OVILLO GLOMERULAR.

HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: AL MENOS 3 CELULAS MESANGIALES EN UNA SECCION DE 3 MICRONES DE GROSOR.

PROLIFERACION ENDOCAPILAR: HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR DEBIDO A UN NUMERO INCREMENTADO DE CELULAS MESANGIALES, ENDOTELIALES E INFILTRACION MONOCITOS Y CAUSANDO ESTRECHAMIENTO DEL LUMEN CAPILAR GLOMERULAR.

PROLIFERACION EXTRACAPILAR O MEDIA LUNAS CELULARES: PROLIFERACION CELULAR EXTRACAPILAR DE MAS DE 2 CAPAS DE CELULAS OCUPANDO ¼ O MAS DE LA CIRCUMFERENCIA CAPSULAR GLOMERULAR.

CARIORREXIS: PRESENCIA DE MATERIAL NUCLEICO APOPTOICO Y FRAGMENTADO.

NECROSIS: UNA LESION CARACTERIZADA POR FRAGMENTACION DE NUCLEOS O DISRUPCION DE LA MBG , FRECUENTEMENTE ASOCIADO A MATERIAL RICO EN FIBRINA.

TROMBO HIALINO: MATERIAL EOSINOFILICO DE CONSISTENCIA HOMOGENEA POR EL CUAL LA IMNF HA DEMOSTRADO CONSISTE EN DEPOSITOS INMUNES.

PROPORCION DE GLOMERULOS COMPROMETIDOS: INDICA EL PORCENTAJE DEL TOTAL DE GLOMERULOS AFECTADOS POR NEFRITIS LUPICA, INCLUYENDO LOS GLOMERULOS QUE ESTAN ECLEROSADOS DEBIDO A LA NEFROPATIA POR LUPUS, EXCLUYENDO GLOMERULOS ISQUEMICOS CON INADECUADA PERFUSION DEBIDO A PATOLOGIA VASCULAR SEPARADA DE LA NEFRITIS LUPICA.

CLASE I.

ACUMULACION MESANGIAL DE COMPLEJOS INMUNES IDENTIFICADOS POR INMUNO-FLUORESCIA O POR ME. SIN CAMBIOS CONCOMITANTES EN LA MICROSCOPIA OPTICA.

CREATININA SERICA NORMAL.ANALITICA URINARIA SIN ALTERACIONES.

HALLAZGO CASUAL.

DEPOSITOS DDE IgG EN EL MESANGIO.

CLASE II.

CUALQUIEN GRADO DE HIPERCELULARIDAD MESANGIAL (DEFINIDA COMO 3 O MAS CELULAS MESANGIALES POR AREA MESANGIAL EN UN CAMPO DE GROSOR DE 3MICRONES), EN ASOCIACION CON DEPOSITOS MESANGIALES INMUNES.

CREATININA SERICA NORMAL.HASTA 15%: DEPURACION CREATININA LIGERAMENTE

REDUCIDA< 50%: MICROHEMATURIA O PROTEINURIA NO NEFROTICA.

SD NEFROTICO: DESCARTAR PODOCITOPATIA.

HIPERCELULARIDAD MESANGIAL

CLASE III.

< 50% GLOMERULOS .LESION SEGMENTARIA PROLIFERATIVA ENDOCAPILARCICATRICEZ INACTIVAS GLOMERULAR+/- NECROSIS CAPILAR Y MEDIALUNAS.DEPOSITOS SUBENDOTELIALES.

PROTEINURIA Y HEMATURIA (25-33%).OCACIONES: SD NEFROTICO, HIPERTENSION (25-33%) ,

AUMENTO CREATININA (25%).PROGRESION INSUFICIENCIA RENAL: DEPENDE GLOMERULOS

AFECTADOS.PUEDE EVOLUCIONAR HACIA CLASE IV.

PROLIFERACION ENDOCAPILAR QUE ORIGINA NECROSIS SEGMENTARIA CAUSADA POR DEPOSITOS EN PARTICULAR AREA SUBENDOTELIAL.

HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR, HIPERCELULARIDAD MESANGIAL, ENGROSAMIENTO PARED CAPILAR Y NECROSIS SEGMENTAL TEMPRANA.

DEPOSITOS GLOBAL DE IgG EN REGIONES MESANGIALES Y SUBENDOTELIALES

CLASE IV.

50% O MAS DE LOS GLOMERULOS EN LA BIOPSIA. // SEGMENTARIO: MENOS DE LA MITAD DEL GLOMERULO.GLOBAL: MAS DE LA MITAD DEL OVILLO CON LESIONES.

LA FORMA MAS FRECUENTEMENTE BIOPSIADA.HEMATURIA, PROTEINURIA, SD NEFROTICO (50%), IR, HTA.

SE ASOCIA CON TITULOS ELEVADOS DE ANTI-DNA dc E HIPOCOMPLEMENTEMIA.

PUEDE EVOLUCIONAR HACIA INSUFICIENCIA RENAL.

NEFRITIS LUPICA IV-S: SEGMENTO DE UN GLOMERULO DEMOSTRANDO HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR, DOBLE CONTORNO PARED CAPILAR, LESIONES EN ASAS DE ALAMBRE Y TROMBO HIALINO.

HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILARPARED CAPILAR DOBLE CONTORNO.LESIONES (ASA DED ALAMBRE).TROMBO HIALINO PAS +

CUALQUIEN LESION ACTIVAPUEDE SER VISTA EN LA CLASEIV-G: CARIORREXIS, NECROSISASA CAPILAR, Y FORMACION DE MEDIALUNAS.

NEFRITIS LUPICA IV-G: PROLIFERACION SEVERA ENDO Y EXTRA CAPILAR, LESIONESWIRELOOP (ASA DE ALAMBRE), INFILTRADO LEUCOCITARIO, CUERPOS APOPTOICOS, NECROSIS CAPILAR, Y EXPANSION MESANGIAL CON HIPERCELULATIDAD Y EXPANSIONDE LA MATRIX.

CUALQUIEN LESION ACTIVAPUEDE SER VISTA EN LA CLASEIV-G: CARIORREXIS, NECROSISASA CAPILAR, Y FORMACION DE MEDIALUNAS.

NEFRITIS LUPICA IV-G: PROLIFERACION ENDOCAPILAR GLOBAL, INFILTRADO LEUCOCITARIO, CUERPOS APOPTOICOS, DOBLE CONTORNOS, FORMACION DEMEDIA LUNAS, ESCLEROSIS TEMPRANA Y DISRUPCION CAPSULA DE BOWMAN.

CLASE V.

PROTEINURIA O SD NEFROTICO (60-70%), CON FUNCION RENAL NORMAL.

HIPERTENSION (1/4), MICROHEMATURIA (50%).EN GENERAL, POCA ACTIVIDAD INMUNOLOGICA.

DEPOSITOS INMUNES SUBEPITELIALES GRANULARES CONTINUOS GLOBAL O SEGMENTARIOS.ES FRECUENTE COMPROMISO MESANGIAL.DEPOSITOS INMUNES SUBENDOTELIALES DISPERSOS.

NEFROPATIA LUPICA V: ACUMULACION MASIVA SUBEPITELIAL DE DEPOSITOSINMUNES.

ENGROSAMIENTO DIFUSO UNIFORME DE LA MEMBRANA BASAL GLOMERULARACOMPAÑADO POR HIPERCELULARIDAD MESANGIAL SEGMENTARIA LEVE.

TINCION DE PLATA REVELANDO ESPIGAS EN LA MEMBRANA BASAL GLOMERULARPROYECTANDOSE FUERA DESDE LA MBG HACIA EL ESPACION URINARIO.

CLASE VI.

DETERIORO PROGRESIVO DE LA FUNCION RENAL.PROTEINURIA.

SEDIMENTO NORMAL.HTA: COMUN.

SEROLOGIA LUPUS INACTIVA.

AQUELLAS BIOPSIAS CON > 90% DE GLOMERULOSCLEROSIS FOCALEN LA CUAL HAY EVIDENCIA CLINICA O PATOLOGICA DE QUE LA ESCLEROSIS ES ATRIBUIDA A LA NEFRITIS LUPICA.NO DEBERIA HABER EVIDENCIA DE ENFERMEDAD GLOMERULAR PROGRESIVAACTIVA.

NEFROPATIA LUPICA VI: ESCLEROSIS GLOMERULAR GLOBAL, DIFUSA, ACOMPAÑADADE FIBROSIS INTERSTICIAL, INFILTRADO INFLAMATORIO MONONUCLEAR Y ESCLEROSISVASCULAR.

MANIFESTACIONES CLINICAS.

PROTEINURIA: SIGNO CLINICO MAS FRECUENTE.

HEMATURIA.

HIPERTENSION ARTERIAL.

INSUFICIENCIA RENAL:EN GRADOS DIVERSOS.

SEDIMENTO URINARIO ACTIVO: CILINDROS ERITROCITICOS.

INDICACION BIOPSIA RENAL. CLASIFICACION NEFRITIS LUPICA.

ISN/RPS AÑO 2003.

SOLICITAR: MICROSCOPIA OPTICA, ELECTRONICA E INMUNOFLUORESCENCIA.

BUENA CORRELACION CLINICO –PATOLOGICO.

INDICACION BIOPSIA RENAL.

PACIENTES CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO QUE PRESENTEN HEMATURIA, PROTEINURIA, SEDIMENTO ACTIVO O INSUFICIENCIA RENAL.

2DA O MAS BIOPSIAS: SI LOS HALLAZGOS VAN A DETERMINAR UN CAMBIO EN EL TRATAMIENTO O EN EL PRONOSTICO.

INDICACION BIOPSIA RENAL.

• PROTEINURIA CONFIRMADA > 0.5 GM EN ORINA DE 24 HORAS O COCIENTE PROTEINAS/CREATININA EN

MUESTRA MATUTINA > 0.5 O COCIENTE > 0.5 CALCULADO EN ORINA DE 24 HORAS O SEDIMENTO

URINARIO ACTIVO (MICROHEMATURIA, LEUCOCITURIA, CILINDRURIA).

• DETERIORO INEXPLICADO DE LA FUNCION RENAL.

INDICACION SEGUNDA BIOPSIA RENAL.

• AUMENTO O REAPARICION DE LA PROTEINURIA, SINDROME NEFROTICO O SEDIMENTO ACTIVO,

ESPECIALMENTE SI LA PRIMERA BIOPSIA ES UNA CLASE NO PROLIFERATIVA.

• AUMENTO CREATININA SERICA O EVOLUCION INEXPLICADA HACIA LA INSUFICIENCIA RENAL.

• REFRACTARIEDAD PARA TRATAMIENTOS INMUNOSUPRESORES.

• INCERTIDUMBRE RESPECTO AL GRADO DE ACTIVIDAD/CRONICIDAD DE LESIONES RENALES,

PARA DECIDIR TRATAMIENTO.

• SOSPECHA NEFROPATIA NO RELACIONADA CON EL LUPUS.

VARIABLES CLINICAS – LABORATORIO.

SE BASAN EN:

EVOLUCION DE CREATININA.

PROTEINURIA.

SEDIMENTO URINARIO RESPECTO VALORES BASALES.

CRITERIOS DE RESPUESTA PARCIAL O COMPLETA

CRITERIOS DE RESPUESTA PARCIAL

• PACIENTES CON PROTEINURIA BASAL > 3.5 G/24 HORAS: DESCENSO PROTEINURIA < 3.5 GM/24

HORAS.

• PROTEINURIA BASAL < 3.5 GM/24 HORAS: REDUCCION PROTEINURIA > 50% EN COMPARACION

CON LA INICIAL.

• AMBOS: ESTABILIZACION (+/- 25%) O MEJORIA DE TFG RESPECTO AL VALORES PREVIOS.

CRITERIOS DE RESPUESTA COMPLETA

• FILTRADO GLOMERULAR > 60 ML/MIN/1.73 m2.• FG < 60: DESCENSO A VALORES INICIALES O + 15%

VALOR BASAL .

• PROTEINURIA < 0.5 GM/24 HORAS.

• SEDIMENTO INACTIVO: <5 HEMATIES, < 5 LEUCOCITOS, CERO CILINDROS HEMATICOS.

• ALBUMINA SERICA > 3 g/DL.

SE BASAN EN:

APARICION PROTEINURIA.

AUMENTO CREATININA SERICA.

CAMBIOS SEDIMENTO URINARIO.

GENERAL: PRESENCIA ACTIVIDAD LUPICA.

CRITERIOS DE RECIDIVA

CRITERIOS DE RECIDIVA.

TRATAMIENTO….

USO CORTICOIDES ORALES EN DOSIS Y TIEMPO MENOR POSIBLE (1B).

GRAVES: PULSOS DE METILPREDNISOLONA (250-1000 MG) AL INICIO DEL TRATAMIENTO Y COMO TERAPIA ADYUVANTE DURANTE LA FASE DE INDUCCION (1B).

SE RECOMIENDA QUE EL DESCENSO DE PREDNISONA SEA RAPIDO HASTA ALCANZAR DOSIS MANTENIMIENTO NO > 5 MG/DIA. (1C).

CORTICOIDES.

OSTEONECROSIS.

OSTEOPOROSIS.

DIABETES.

INFECCIONES GRAVES.

CATARATAS.

ECV.

CORTICOIDES.

RARO CON DOSIS DE < 7.5 MG/DIA.

RESULTADOS SIMILARES AL USAR DOSIS INDUCCION DE 1 MG/KG/DIA PREDNISONA O DE 0.5 MG/KG/DIA (INCLUSOS DOSIS INFERIORES).

PULSOS METILPREDNISONA: PUEDE MEJORAR PRONOSTICO A LARGO PLAZO (SIN AUMENTO MAYOR EN INCIDENCIA EFECTOS ADVERSOS).

CORTICOIDES.

SE RECOMIENDA PARA PACIENTES CON NEFRITIS LUPICA, PROTEINURIA Y/O HIPERTENSION ARTERIAL RECIBAN FARMACOS QUE BLOQUEEN EL SISTEME RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA. (IB).

SE RECOMIENDA PERDIDA DE PESO EN PACIENTES OBESOS POR SU EFECTO BENEFICIOSO SOBRE PROTEINURIA Y PROGRESION DE LA ENFERMEDAD RENAL (1C).

REDUCCION PROTEINURIA 30%.

ANTIPROTEINURICOS.

OBJETIVO: EXAMINAR SI LOS IECA DEMORA EL DESARROLLO DE COMPROMISO RENALY DISMINUYE RIESGO DE ACTIVIDAD DE ENFERMEDAD EN PACIENTES CON LES.

METODOS: PACIENTES CON LES DEL ESTUDIO LUMINA // COHORTE3 GRUPOS ETNICOS.COMPROMISO RENAL /DEFINIDO POR CAR Y/O BIOPSIA RENAL

378 PACIENTES RECIBIERON IECA Vs 298 NO

RESULTADOS: PROBABILIDAD DE MANTENERSE LIBRE DE COMPROMISO RENAL A LOS 10 AÑOS : 88.1% IECA Vs 75.4% NO IECA (p= 0.0099).

PROTEINURIA PERSISTENTE Y/O NEFRITIS LUPICA BIOPSIA RENAL: 7.1% IECA Vs 22.9% NO RECIBIERON IECA p = 0.016.

IECA: DISMINUCION RIESGO DE ACTIVIDAD ENFERMEDAD.

ESTUDIO LUMINA

SE RECOMIENDA TRATAMIENTO A LARGO PLAZO EN PACIENTES CON LES SI NO EXISTEN CONTRAINDICACIONES (IB).

NEFROPATIA LUPICA, REMISION MANTENIDA O EMBARAZO: NO DEBE CONDICIONAR LA RETIRADA DE LA HIDROXICLOROQUINA (IB),

EXAMEN OFTALMOLÓGICO ANUAL : EN ESPECIAL DOSIS > 1000 GM (IB).

HIDROXICLOROQUINA.

REDUCCION DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO 50%.

EFECTO DEPENDIENTE DEL TIEMPO DE TRATAMIENTO.

PROTECCION DAÑO ORGÁNICO

PROTECCION TROMBOSIS.

PREVENCION DE BROTES DE ACTIVIDAD LUPICA.

HIDROXICLOROQUINA.

HIDROXICLOROQUINA: CONTRL ALGUNAS MANIFESTACIONES DEL LES PERO NO HA SIDO EVALUADA SU OBJETIVIDAD DE

MANERA CONCLUSIVA.

47 PACIENTES CON LES

ESTABLE

25 HIDROXICLOROQUINA 22 PLACEBO

PUNTO FINAL SECUNDARIO: GLOMERULONEFRITIS LUPICA.

ENSAYO CLINICO DE DESCONTINUACION: PACIENTES CON LES CON ACTIVIDAD LEVE O INACTIVO, PERO ESTABLES DESPUES DE TRATAMIENTO PROLONGADO CONHIDROXICLOROQUINA SON MENOS PROBABLES DE TENER NUEVAS MANIFESTACIONESDE ENFERMEDAD O UNA RECURRENCIA SI CONTINUAR TOMANDO EL MEDICAMENTO.

PACIENTES CON NEFROPATIA LUPICA EN QUIENES SE ASOCIO HIDROXICLOROQUINA AL TRATAMIENTO SUFIERON MENOS DESARROLLO DE DAÑO RENAL.

HR 0.29 IC 95%, 0.13-0.68.

RETARDO EN EL DESARROLLO DE DAÑO RENAL.

ESTUDIO LUMINA.

NEFRITIS LUPICA: > 40% MUERTES: CAUSAS CARDIOVASCULARES.

EVALUAR RIESGO CARDIOVASCULAR (IB)

INTERVENCION FARMACOLOGICA // NO FARMACOLOGICA. (IB).

RIESGO CARDIOVASCULAR E HIPERTENSION ARTERIAL.

ESTUDIO LASER.LES – CARDIOPATIA ISQUEMICAMAYORES DE EDAD.HOMBRES.DOSIS ALTAS DE CORTICOIDES.AZATRIOPINA.

TTO HIPERCOLESTEROLEMIA.OPTIMIZAR CONTROL CIFRAS DE PRESION ARTERIAL. (IB). 130/80.ELIMINACION DEL TABAQUISMO

RIESGO CARDIOVASCULAR E HIPERTENSION ARTERIAL.

COMPARADO CON LOS QUE NOTENIA ANTECEDENTES DE EFVASCULAR.

SE RECOMIENDA UTILIZAR GASTROPROTECCION EN AQUELLLOS PACIENTES CON ENFERMEDAD ULCEROSA O HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL PREVIA O EN AQUELLOS TRATADOS DE FORMA CONCOMITANTE CON CORTICOIDES Y ANTI INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (IB).

GASTROPROTECCION.

SE RECOMIENDA NO SOBREPASAR DOSIS ACUMULADA DE 10 GM DE CICLOFOSFAMIDA PARA MINIMIZAR RIESGO DE TOXICIDAD OVARICA (1C).

SE RECOMIENDA UTILIZAR ANALOGOS GnRH PARA PRESERVAR FUNCION OVARICA MUJERES MAYORES 35 AÑOS SI DOSIS CYC > 10 GM (1C).

NO ANTICONCEPTIVOS ORALES CON ELEVADO CONTENIDO ESTROGENICO EN MUJERES CON NL ACTIVA O AFL (IC).

ANTICONCEPCION// FERTILIDAD.

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE INDUCCION Y MANTENIMIENTO.

INDUCCION. MANTENIMIENTO.

TIPOS HISTOLOGICOS MAS GRAVES: III, IV, V.

NO ALTERACIONES CLINICAS NI ANALITICAS. DX HISTOLOGICO. NO TTO INMUNOSUPRESOR. TTO: MANIFESTACIONES EXTRARENALES.

PROTEINURIA SIGNIFICATIVA, SD NEFROTICO, HEMATURIA MACROSCOPICA: BIOPSIA RENAL.

CLASE I.

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR NO ESTARIA INDICADO DE ENTRADA EN PACIENTES CON NEFRITIS LUPICA CLASE II.

TTO: GUIADO POR LAS MANIFESTACIONES EXTRARRENALES.

CLASE II.

PROTEINURIA SIGNIFICATIVA (> 1-2 G/DÍA A PESAR DE TRATAMIENTO NEFROPROTECTOR) Y/O DETERIORO DE FUNCION RENAL NO ATRIBUIBLES A FACTORES FUNCIONALES:

CORTICOESTEROIDES (HASTA 0.5 MG/Kg/DÍA) +/-INMUNOSUPRESORES:-AZATRIOPINA.-MICOFENOLATO

6-12 MESES DE DURACION (2D).

CLASE II.

Inducción.PACIENTES CON NL III Y IV: SE RECOMIENDA TTO CON GLUCOCORTICOIDES (1-A) + UNO DE LOS SIGUIENTES:

-CICLOFOSFAMINA (1B).

-MICOFENOLATO MOFETILO (1B) O MICOFENOLATO SÓDICO CON CUBIERTA ENTERICA (2C).

CLASE III - IV.

Inducción.

PREDNISONA HASTA 1 MG/KG/DIA.

MAXIMO: 60 MG/DIA.

HASTA 0.5 MG/KG/DIA CON USO COMCOMITANTE DE PULSOS DE METILPREDNISOLONA (IB).

CLASE III - IV.

Inducción.

SE SUGIERE USO DE PULSOS METILPREDNISOLONA IV

250 – 1000 MG/DIA POR 3 DIAS.

BIOPSIA: PROLIFERACION EXTRACAPILAR

DETERIORO AGUDO FUNCION RENAL (2C)

CLASE III - IV.

Inducción.

CICLOFOSFAMIDA PULSOS:- PULSOS MENSUALES IV 750 MG/M2 ASC POR 6

MESES CONSECUTIVOS (1B). NIH. (500 – 1000 MG/M2)

- PULSOS IV QUINCENALES 500 MG DURANTE 3 MESES (TOTAL 6 DOSIS). EURO-LUPUS. (IB).

PRECEDIDA DE PULSOS METILPREDNISOLONA 750 MG/DIA POR 3 DIAS, SEGUIDO DE PREDNISONA 0.5 MG/KG/DIA.

CLASE III-IV.

Inducción.

DETERIORO FUNCION RENAL GRAVECREATININA > 3 MG/DL.LESIONES NECROSIS FIBRINIODESEMILUNAS BIOPSIA.

CICLOFOSFAMIDA IV (2C).

CLASE III - IV.

AGENTE CITOTOXICO.

ALQUILACION BASES PURINAS.

DAÑO DNA

APOPTOSIS.

ALTERACION FUNCION LINFOCITOS T Y B.

CICLOFOSFAMIDA

INFERTILIDAD. 10 – 20 GM Vs > 30 GM.

RIESGO DE MALIGNIDAD. DOSIS ACUMULADAS 36 GM (2 MG/KG POR 8 MESES).

LEUCEMIA MIELOCITICA AGUDA: 59.0 CANCER VEJIGA: 9.5 CANCER PIEL NO MELANOMA: 5.2PERIODO LATENTE: 6.9 – 18.5 AÑOS.

SUPRESION MEDULAR OSEA : LINEA BLANCA (25%).SUSCEPTIBILIDAD INFECCIONES.

EFECTOS ADVERSOS CICLOFOSFAMIDA

Inducción.

MICOFENOLATO MOFETILO: 1 GM/DIA VO REPARTIDO EN 2 DOSIS. MAX: 2.2,5 G/DIA (IB).

MICOFENOLATO SODICO: 720 MG VO REPARTIDO EN 2 DOSIS, MAXIMO 1440 – 1800 MG/DIA REPARTIDOS EN 2-3 TOMAS (2C).

CLASE III - IV.

Dosis MICOFENOLATO MOFETILO

CLASE III/IV, SI SEMILUNAS CELULARESPROTEINURIA Y CREATININA ESTABLE EN QUIENES

NO SE PUEDE REALIZAR BIOPSIA RENAL: 2 – 3 GM DOSIS TOTAL DIA.

CLASE III/IV, SEMILUNASPROTEINURIA SIGNIFICATIVA, ELEVACION

RECIENTE SIGNIFICATIVA EN LA CREATININA SERICA: 3 GM DIA.

CLASE III - IV.

HIDROLIZADO ACIDO MICOFENOLICO (FORMA ACTIVA).

INHIBE IRREVERSIBLEMENTE DESHIDROGENASA MONOFOSFATO IOSINA (SISTESIS NOVO PURINA).

DIVISION LINFOCITICA

MICOFENOLATO MOFETIL.

POCA REPERCUSION SOBRE LA FERTILIDAD.

TERATOGENICO.

NO TOXICIDAD VESICAL (ACROLEINA).

LEUCOPENIA, ANEMIA, APLASIA LINEA ROJA (RARO).

RIESGO INFECCION.

EFECTOS ADVERSOS MICOFENOLATO MOFETIL.

LA COMBINACION DE CICLOFOSFAMINA Y PREDNISOLONA ES EEFECTIVA PARA EL TRATAMIENTO DE NEFRITIS LUPICA PERO, HAY

SERIOS EFECTOS ADVERSOS.

PUEDE EL MICOFENOLATO MOFETILO SUSTITUIR A LA CICLOFOSFAMIDA?

PREDNISONA Y MICOFENOLATO

MOFETIL12 MESES

PREDNISONA Y CICLOFOSFAMIDA

6MESES

PREDNISONA Y AZATRIOPINA POR 6 MESES

42 PACIENTES CON NEFRITIS LUPICA PROLIFERATIVA

DIFUSA

REMISION COMPLETA: EXCRECION URINARIA PROTEINAS < 0.3 GM/24 HORAS, SEDIMENTO URINARIO NORMAL

ALBUMINA PLASMATICA NORMAL.CREATININA SERICA NORMAL O NO MAS DEL 15% POR ENCIMA

DEL VALOR BASAL.

REMISION PARCIAL: EXCRECION PROTEINA ORINA 0.3 – 2.9 G/24 HORAS, CON UNA ALBUMINA SERICA DE AL MENOS 3 GM/DL.

MMF: 1 GM 2 VECES AL DIA.CICLOFOSFAMIDA: 2.5 MG/KG/DIA

PRIMEROS 6 MESES.

PREDNISOLONA DOSIS MANTENIMIENTO: 10 MG DIA

MMF: DOSIS DISMINUIDA A LA MITAD 6 MESES

SUSPENSION CICLOFOSFAMIDA: REEMPLAZADA POR AZA 1.5 MG/KG/DIA

PARA EL MANEJO DE LA NEFROPATIA LUPICA PROLIFERATIVA DIFUSA, MICOFENOLATO MOFETIL + PREDNISOLONA ES TAN

EFECTIVO COMO LA CICLOFOSFAMIDA Y PREDNISOLONA SEGUIDO DE AZATRIOPINA Y PREDNISOLONA

DETERMINAR EL RIESGO DE FALLA A LA INDUCCION DE REMISION DE NEFRITIS LUPICA EN PACIENTES QUE

FUERON TRATADOS CON MICOFENOLATO MOFETIL COMPARADO CON CICLOFOSFAMIDA.

268 PACIENTES

FALLA INDUCCION REMISION.RR: 0.70 A FAVOR DE MMF.

MUERTE, FALLA RENAL ESTADIO TERMINAL.

EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA LUPICA CON MMF Vs CICLOFOSFAMIDA REDUJO EL RIESGO DE FALLA EN LA INDUCCION DE REMISION Y PUEDE REDUCIR RIESGO DE MUERTE Y ENFERMEDAD RENAL TERMINAL.

TRATAMIENTO PRIMERA LINEA INDUCCION

3 GM/DIA0.5 – 1.0 G/M2

PULSOS MENSUALES

PREDNISONA 60 MG DIA VO.

AMLSNO SE DEMOSTRO SUPERIORIDAD DEL MMF FRENTE A LA

CICLOFOSFAMIDA EN CUANTO A LA TERAPIA DE INDUCCIO EN NEFROPATIA LUPICA.

NO DIFERENCIAS.

TERAPIA DE INDUCCION CLASE III/IV

CLASE IV/V MAS SEMILUNAS CELULARES (C).

PULSOS DE GLUCOCORTICOIDES EN ALTAS DOSIS E INICIO DE GLUCOCORTICOIDES EN EL RANGO MAS ALTO DE DOSIS

1 MG/KG/DIA

TERAPIA DE INDUCCION.

DESPUES DE 8 SEMANAS DE INDUCCION CON CYC O MMF:REDUCCION > 25% PROTEINURIA Y/ONORMALIZACION C3/0 C4

DESPUÉS DE 6 MESES DE TRATAMIENTO:DISMINUCION CREATININA SERICA.< 1 GM PROTEINURIA 24 HORAS

TERAPIA DE INDUCCION.

BUENA RESPUESTA CLINICARENAL.

BUEN PRONOSTICO A LARGOPLAZO.

COMPLETADO FASE INDUCCION. AL MENO RTA PARCIAL.

ESTEROIDES DOSIS BAJAS.

MICOFENOLATO MOFETILO (PRIMERA OPCION) (2-A) FRENTE A AZATRIOPINA

O CON MICOFENOLATO SODICO (2D).

TERAPIA MANTENIMIENTO

MICOFENOLATO MOFETILO: 1.5 -2 G/DIA (IB).

MICOFENOLATO SODICO :1.080 – 1440 MG/DIA (2C).

REPARTIDO EN 2 DOSIS.

DURACION TRATAMIENTO: AL MENOS 2 AÑOS UNA VEZ ALCANZADA LA REMISION (2C).

DISMINUIR PROGRESIVAMENTE ANTES DE SU SUSPENSION DEFINITIVA (2C).

TERAPIA MANTENIMIENTO

AZATIOPRINA 1.5 – 2 MG/KG/DIA (IB).

DURACION TRATAMIENTO Y DISMINUCION DE LA DOSIS PAULATINA, SEGUIRA LA MISMA PAUTA QUE EN EL CASO DEL MICOFENOLATO (2C).

TRATAMIENTO CON ESTEROIDES (MENOR DOSIS POSIBLE) SE CONTINUARA MIENTRAS SE MANTENGAN EL TRATAMIENTO CON MICOFENOLATO O AZATIOPRINA. (2C).

TRAS SUSPENDER MMF O AZATIOPRINA: MANTENER PREDNISONA DURANTE PERIODO VARIABLE.

REDUCCION LENTA Y GRADUAL DE LA DOSIS HASTA SUSPENDERLOS. (2D).

TERAPIA MANTENIMIENTO

ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO PARA EVALUAR SI EL MICOFENOLATO MOFETIL ERA SUPERIOR A LA AZATRIOPINA

COMO TERAPIA DE MANTENIMIENTO EN NEFRITIS LUPICA

PUNTOS PRIMARIOS: COMPROMISO RENAL:• RECURRENCIA DESARROLLO SD NEFROTICO.

• DAÑO RENAL: INCREMENTO CREATININA > 33% EN 1 MES SECUNDARIO AL LES Y CONFIRMADO 1 SEMANA DESPUES.

• INCREMENTO 3 VECES PROTEINURIA 24HORAS EN 3 MESES CON HEMATURIA MICROSCOPICA.

• REDUCCION NIVELES C3 DENTRO UN PERIODO 3 MESES.

NEFRITIS LUPICAPROLIFERATIVA.

TODOS RECIBIERONPULSOS DE METILPREDNISOLONA750 MG DIA POR 3 DIAS.

AZATRIOPINA 2 MG/Kg/DIA /// MICOFENOLATO MOFETIL: 2 GM/DIA.

SEGUIMIENTO MEDIA 48 MESES.

TIEMPO HASTA 1 ER BROTE: SIMILAR.

NO DIFERENCIA ENTRE VARIABLES FINALES, NUMERO BROTES RENALES, TIEMPOS HASTA BROTE GRAVE.

EFECTOS ADVERSOS SIMILARES (SALVO MAS LEUCOPENIA EN EL GRUPO DE AZA).

ESTUDIO MAINTAIN.

ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO ESTUDIO FASE 3, POR 36 MESES, COMPARANDO MMF 2 GM AL DIA Y AZA 2 MG/K/DIA

MAS PLACECO EN CADA GRUPO EN PACIENTES QUIENES RESPONDIERON A LA FASE DE INDUCCION.

PUNTOS FINALES PRIMARIOS:• TIEMPO PARA FALLA TERAPEUTICA.• ELEVACION 2 VECES CREATININA.

• COMPROMISO RENAL: PROTEINURICO – NEFROTICO.• NECESIDAD TERAPIA DE RESCATE: PLASMAFERESIS, INMUNOGLOBULINA IV, DROGAS INMUNOSUPRESORAS.

RIESGO FALLA DE TRATAMIENTO.

ALMS. 227 PACIENTES.

MMF: SE MOSTRO SUPERIOR A LA AZATRIOPINA EN LA CONSECUCION DE LA VARIABLE PRIMARIA (HR 0.44 IC 95% 0.25 – 0.77, p= 0.003).

MMF: SUPERIOR EN CUANTO A LA FRECUENCIA DE FALLO DE TRATAMIENTO (p=0.03).

NO DIFERENCIA EN LOS EVENTOS ADVERSOS.

LOS QUE RECIBIERON CICLOFOSDAMIDA EN INDUCCION: MEJORES RESULTADOS EN AMBOS GRUPOS.

RAZA NEGRA: MAYOR DIFERENCIA A FAVOR DEL MMF.

RESULTADOS - CONCLUSIONES

CLASE V (sin cambios proliferativos y con proteinuria en rango nefrótico).

TTO INDUCCION.PREDNISONA INICIALMENTE 1 MG/KG/DIA (MAXIMO 60 MG AL DIA)ACOMPAÑADO DE:

CICLOFOSFAMINA (MISMA DOSIS III/IV) (IB).

ANTICALCINEURÍNICOS: CICLOSPORINA (2-5 MG/KG/DIA) (IB) O TACROLIMUS (0.1 A 0.2 MG/KG/DIA). (2C).

MICOFENOLATO MOFETILO (MISMA DOSIS III/IV) (IB).

MICOFENOLATO CUBIERTA ENTERICA (2C).

AZATIOPRINA: 1.5 – 2 MG/KG/DIA (IC).

CLASE V.

TTO MANTENIMIENTO.TTO ESTEROIDES DOSIS BAJAS: DOSIS Y TRATAMIENTO SIMILAR CLASES III Y IV.

UNA DE LOS SIGUIENTES (2B):

MICOFENOLATO : DOSIS Y TRATAMIENTO SIMILAR CLASES III Y IV.

ANTICALCINEURINICOS.

AZATRIOPINA: DOSIS Y TRATAMIENTO SIMILAR CLASES III Y IV.

CLASE V.

AUSENCIA DE RESPUESTA PARCIAL O COMPLETA AL FINALIZAR INDUCCION.

SE RECOMIENDA CAMBIO DE ESQUEMA TERAPEUTICO SI NO HAY DATOS DE RESPUESTA ANTES DE COMPLETAR LOS 6 MESES DE TRATAMIENTO. DE INDUCCION (1B).

IRA, RAPIDAMENTE PROGRESIVO, AUMENTO INDICE ACTIVIDAD BIOPSIA Y/O PROLIFERACION EXTRACAPILAR: INTENSIFICAR TTO SI NO HAY RTA A LAS 4 SEMANAS.

.

PACIENTES RESISTENTEES O NO RESPONDEDORES.

RESISTENCIA CYC O MMF

RITUXIMAB (2B).

ANTICALCINEURINICOS (2B).

ING (2C)

COMBINACION MD (2B).

PACIENTES RESISTENTEES O NO RESPONDEDORES.