Nefropatía Diabética Dr. Antonio González Chávez Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital...

Nefropatía DiabéticaDr. Antonio González Chávez

Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital General de México.OD. Dr. Eduardo Liceaga.

NEFROPATÍA DIABÉTICA

Nefropatía Diabética

• Definición-Epidemiología

• Fisiopatología-Proteinuria

• Historia Natural

• Clasificación y Estadios

• Definición operativa de micro y macroalbuminuria

• Detección y Diagnóstico

• Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética

• Diagnóstico diferencial

• Prevención y Tratamiento


• Es un síndrome caracterizado por la presencia de microalbuminuria, caída persistente de la Tasa de filtración glomerular y elevación de la presión arterial en la mayoría de los casos.


DEFINICIÓN

Complicación microvascularrenal caracterizado por:

ALBUMINURIA

DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN GLOMERULAR

HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA

Epidemiología

• La nefropatía diabética (ND) constituye la causa mas frecuente de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), a nivel mundial y en México, afectando al 40% de los pacientes con DM

• Es una de las complicaciones más severas de la diabetes en términos de morbilidad y mortalidad, ya que la persona que la desarrolla tiene un incremento en el riesgo de muerte por causa cardiovascular además una vez que desarrollan IRCT la sobrevida a 5 años es de menos del 50%.

Es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica

El número de personas que empiezan tratamiento para IRC atribuíble a diabetes aumenta en mayores de 75 años de edad.

DIFERENCIAS ENTRE 1984 Y 2001

1984 2001

12,000

10,800

9,600

8,400

7,200

6,000

4,800

3,600

2,400

1,200

0

Num

ber s

<35

35-44

45-54

55-64

65-74

75+

Age groups

Fisiopatología

• Alteraciones metabólicas

• Alteraciones hemodinámicas

• Alteraciones anatómicas.

• La secuencia es que ante la presencia de hiperglucemia, falta de actividad de la insulina, se desencadenan alteraciones hemodinámicas y estructurales con alteraciones anatómicas finales.

Vías que conducen a Insuficiencia Renal Progresiva

Activación de

citoquinas y factor de

crecimiento

Fibrogénesis

Hipertensiónsistémica

Progresiva Pérdida de Filtración del área de

superficie

No. NefronasGFR

HIPERGLUCEMIA

A II y ROS,DAÑO MEMBRANA BASAL

Hipertensión glomerular

Fibrosis Renal

Hiperlipidemia

⇑ Filtración de proteínas del plasma

(Proteinuria)

Reabsorción proteínastúbulo proximal.DAÑO TUBULAR

Daño microvascular renal

Influjo de monocitos Y

macrófagos

Transdiferenciación de células

renales a fenotipo

fibroblasto

Brenner BM, Keane WF. 2001.

Ang II

Incrementopresión

glomerular

Ang II

Proteína urinariaGlucosa

AGEs

Glico-oxidación

Constricción arteriolar eferente

= receptor angiotensina AT1

FISIOPATOLOGÍA DE DAÑO RENAL GLOMERULAR Y PROTEINURIA

Consecuencias de la reducción de masa nefronal y sus mecanismos

adaptativos

National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis.

2002, 39: S1-S6.

Daño renal

Reducción de masa de nefronas

Hipertensión capilar glomerular

Incremento de la filtración de proteínas plasmáticas

PROTEINURIA

AlbúminaTransferrina

lgGFactores del complement

o

TGF-bIGF-1

Angiotensina II

National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002,

39: S1-S6.

Mecanismos activados por el tráfico tubular de proteínas que conducen a la esclerosis

renal.Excesiva reabsorción tubular de proteínas

Señales nucleares para genes dependientes de NF-kB

Liberación de sustancias vasoactivas e inflamatorias en el intersticio

Reclutamiento de células inflamatorias en el intersticio

Liberación de citoquinas y factores de crecimiento

Proliferación de fibroblastos

Fibrogénesis

Esclerosis renal

Incremento del colágeno tipo IV

Hipertrofia de células tubulares

↑Síntesis tubular TGF-β

Trans-diferenciación de células tubulares a

miofibroblastos

PENTOSIDINA

• Favorece el estrés oxidativo• Disfunción de células endoteliales• Favorece la formación de factor de crecimiento

vascular endotelial.• Su eliminación es renal, por lo tanto la

enfermedad renal se encuentra relacionada con niveles altos.

Cambios renales: •Pérdida y disfunción de células mesangiales•Glomeruloesclerosis •Fibrosis tubulointersticial

Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease Research,

2012:1-7.

GLOMERULOESCLEROSIS NODULAR:

Lesión Kimmelsteil Wilson

Historia Natural de la Nefropatía Diabética (MOGENSEN).

La Historia natural sigue un patrón con etapas o estadios bien definidos:

Estadio I:•Hipertrofia e hiperfunción renal temprana•Aumento de volumen renal, incremento en la velocidad de filtración glomerular. Puede ser reversible con el control de la glucemia.

Estadio II:•Enfermedad glomerular temprana sin enfermedad clínica, normoalbuminuria•Puede durar varios años, algunos pacientes presentan microalbuminuria reversible con stress, descontrol metabólico o ejercicio extenuante

Estadio III:

•Nefropatía diabética incipiente o fase microalbuminúrica•Microalbuminuria constante y creciente•El tratamiento antihipertensivo previene y retarda su aparición

Estadio IV:

•Nefropatía diabética franca o evidente•Se inicia 5 años después de aparecer la microalbuminuria, hay macroalbuminuria, descenso de la FG•Síndrome nefrótico, elevación de creatinina

Estadio V:

•Insuficiencia renal crónica terminal•Aparece 5 años después de la etapa IV

0 2 5 11-23 13-25 15-27

Cambios funcionales

• Aumento de la TFG

• Albuminuria reversible

• Nefromegalia

HTA• Nefropatía inicial

• Microalbuminuria

• Elevación de la presión arterial.

Historia natural de la nefropatía diabética

Inicio de la proteinuria

elevación de la

creatinina sérica

Inicio de la diabetes

Nefropatia

Terminal

Cambios estructurales

•Engrosamiento de la membrana basal glomerular

•Expansión mesangial

4

3

2

1

0

Excre

ción d

e P

rote

inas

(g/d

ía)

0 5 10 15 20Años posteriores al inicio de Diabetes Mellitus

Nefropatía pre-clínica NefropatíaIncipiente

MicroalbuminuriaPersistente

Proteinuria

NefropatíaManifiesta

Aspectos clave de la Nefropatía diabética

Evolución de la Nefropatía Diabética

4

3

2

1

00 5 10 15 20Años de inicio de Diabetes Mellitus

0

20

40

60

80

100

120

140

160

GFR

/m

l/m

in)

Excre

ción d

e P

rote

inas (g

/día

)

GFR

Proteinuria

Microalbuminuriapersistente

Nefropatía pre-clínicaNefropatíaIncipiente

NefropatíaManifiesta

CORRELACIÓN ENTRE PROTEINURIA Y DISMINUCIÓN DE LA TASA DE

FILTRACIÓN GLOMERULAR

Clasificación de la Nefropatía Diabética

CLASIFICACIÓN DE MOGENSEN (1983)

ESTADIO II

ESTADIO III

ESTADIO IV

ESTADIO V

Hiperfunción e hipertrofia renal

Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica

Nefropatía incipiente

Nefropatía diabética establecida

Insuficiencia renal terminal

ESTADIO I

DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

1.Daño renal por más de 3 meses por anormalidades estructurales o funcionales del riñón, con o sin disminución de la tasa de filtración glomerular, manifestado por:

• Anormalidades anatómicas o histopatológicas o • Marcadores de daño renal, incluyendo

anormalidades sanguíneas o urinarias, o anormalidades en exámenes imagenológicas

2.Tasa de filtración glomerular <60 ml/min/1.73 m2 por mas de 3 meses, con o sin daño renal

National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, clasification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (suppl

1) S1-S266

K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation

ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Estadio Descripción FG (ml/min/1.73 m)

--- Riesgo aumentado de E.R.C ≥60 con factores de riesgo

1 Daño renal con filtrado glomerular normal.

≥90

2 Daño renal con filtrado levemente disminuído

60-89

3 FG moderadamente disminuído 30-59

4 FG gravemente disminuído 15_29

5 Fallo renal <15 o diálisis

FG (Filtrado glomerular)

Definición de albuminuria

• La microalbuminuria se define por los siguientes puntos:

• 20 a 200 µg/min/1.73 m2 SC o 30 a 300 mg en orina de 24 hrs.

• Relación albumina-creatinina de 30-300 mg/g.

• MACROALBUMINURIA mayor de 300 en ambos índices.

Parámetro Normal Micro-albuminuria Macro-albuminuria

Cifra de eliminación de albúmina en Orina (μg/min)

< 20 20 - 200 >200

Cifra de eliminación de albúmina en Orina

(mg/24h)< 30 30 - 300 >300

DEFINICIÓN DE MICROALBUMINURIA Y MACROALBUMINURIA

Microalbuminuria: indicador clínico más temprano de la nefropatía diabética en DM1 y

DM2.

• La presencia de albúmina en orina es predictivo del desarrollo y progresión clínica de la nefropatía diabética.

• El sistema renina-angiotensina tiene un papel importante en la progresión de la nefropatía diabética

• La expresión del angiotensinógeno en riñones esta incrementada en pacientes diabéticos

Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol

Sci, 2012: 314-323.

Detección y Diagnóstico

• Evaluación clínica integral-retinopatía.

• Búsqueda de microalbuminuria desde el inicio del diagnóstico en DM2 y al año en DM1.

• El Angiotensinógeno urinario (AGTU) es un biomacador temprano de incremento del sistema renina-angiotensina en pacientes con DM1

• Su excreción es mayor en pacientes con DM1.

• En estudios experimentales la excreción urinaria de AGT se presentó antes de la albuminuria, con mayor sensibilidad para detectar nefropatía diabética

Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci,

2012: 314-323.

• Debido a la variabilidad en el método, todos los valores anormales deben ser corroborados con 2 ó 3 muestras en un lapso de 3 a 6 meses

• Eliminando condiciones como ejercicio vigoroso dentro de las 24 horas previas, IVU, Fiebre, hematuria, hiperglucemia reciente, o hipertensión descontrolada


• Independientemente del grado de excreción de albumina en orina, el Filtrado Glomerular debe ser solicitado.


• El índice de filtrado glomerular (IFG), permite detectar tempranamente el deterioro en la función renal

< 60 mL/min/1.73m2

Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental Diabetes Research. 2012: 1-8.

• El Filtrado Glomerular puede ser medido o calculado.

• Calculo del FG: Ecuación de Cockroft-Gault

• Depuración de creatinina (mL/min) =140-edad en años X peso en Kg

Creat serica X 72 X Factor corrección

H/M

• Factor correción M=0.85 y Hombre 1• Valores normales: 75 a 115 mL/min en mujeres 95 a 145 mL/min en hombres


Ecuaciones para calcular el IFG

SENSIBILDAD ESPECIFICIDAD

Cockcroft-Gault 93 81.5

MDRD 96.3 83.7

CKD EPI fórmula* 83.7 96.3

CKD- EPI creatinina y cistatina

92.6 96.5

Cistatina C 84.9 100

MDRD: Modification of diet in Renal Disease; CKD EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Colaboration equiation.

* Mas exacta que MDRD

Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental

Diabetes Research. 2012: 1-8.

• La cistatina C sérica:– Se filtra a través de la membrana

glomerular y reabsorbe y metaboliza en el túbulo proximal

– Marcador endógeno del IFG– Mejor indicador que la creatinina sérica

Lesión de médula espinal•Cirrosis hepática•Diabetes•Deterioro renal leve a moderado•Pacientes ancianos

CISTATINA C SIMPLEHerramienta útil para la

evaluación de la función renal de pacientes con sobrepeso con

diabetes mellitus tipo 2

Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental

Diabetes Research. 2012: 1-8.

• El nivel de pentosidina esta elevado en hiperglucemia y con el aumento del estrés oxidativo.

• Involucrada en el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares.

• La pentosidina es un biomarcador de complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos.

Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease

Research, 2012:1-7.

Manejo clínico de la enfermedad renal crónica: National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney

Dis. 2002, 39: S1-S6

Detección y DX

Normal Riesgo aumentad

o

Daño ↓VFG Insuficiencia renal

ERC muerte

Screening para factores de riesgo de ERC

Reducción del riesgo de ERC, screening de ERC (diabéticos e hipertensos constituyen el mayor grupo de riesgo)

Diagnóstico y tratamiento, tratar condiciones comórbidas, enlentecer la progresión

Estimar la velocidad de progresión, tratar las complicaciones, preparar para tratamiento de sustitución renal.

Sustitución renal por diálisis y trasplante.

Prevención primaria

Prevención secundaria

Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la

nefropatía diabética

• Hiperglucemia

• Hipertensión arterial

• Dieta alta en proteínas

• Factores genéticos

• Factores raciales

• Otros, obesidad, tabaquismo, dislipidemia, hiperuricemia.

Diagnóstico Diferencial

• Se basa en HC, laboratorio e imagen renal.

• La biopsia se recomienda en situaciones especiales.

• Obstruccción, infección, litiasis renal, riñones poliquísticos, estudios radiológicos con medio de contraste.

Prevención y Tratamiento

• Intervención multifactorial.

• Optimizar el control glucémico con logro de metas (HbA1c ≤ 7%) para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A)

• Optimizar el control de la presión arterial, para detener el descenso del FG, ≤130/80 para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A)

• Intervenciones no farmacológicas: ejercicio y plan de nutrición para reducir el consumo de proteínas a 0.8 g/kg/día y el sodio a no mas de 4gms diarios.

• Peso ideal.

RetinopatíaNefropatíaNeuropatía

Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9%

Reducción en el 25%

Por cada 1% en reducción en la A1c

Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones

Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1

UKPDS

PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES MELLITUS

ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO

RetinopatíaNefropatíaNeuropatía

Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9%

Por cada 1% en reducción en la A1c

Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones

PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES

MELLITUS

ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO

Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1

Reducción en el 25%

UKPDS

Estudio Kumamoto

T.INTENSIVA T.CONVENCIONAL

P

Retinopatía 15.4% 48% P= 0.022

Progresión 24% 56% P=0.023

Nefropatía 11.5% 43.5% P=0.029

Progresión 16% 40% P=0.043

COMPLICACIÓN TRATAMIENTO INTENSIVO

TRATAMIENTO ESTANDAR

p

Nefropatía 8% 19% P=0.01

Progresión de retinopatía

19% 33% P= 0.04

Neuropatía autonómica 8% 22% p=0.01

Neuropatía periférica 21% 26% P=0.5

Estudio STENO 2

Gaede P,Vedel P, Parving H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, 1999:353; 617 -

621

Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000

ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med .

2008:358;24 2560-2572

intensivo control p

Nefropatía 4.1% 5.2% P=0.006

Microalbuinuria 23.7% 27.7% P=0.02

Macroalbuminuria

2.9% 4.1% p=<0.001

Reemplazo renal

0.4% 0.6% P=0.09

Hipoglucemia 2.7% 1.5% P=<0.001

ADVANCE

EVIDENCIA demuestra que la prevención y progresión de complicaciones microvasculares se logra con:

ADECUADO CONTROL GLUCÉMICO


• Tratar la microalbuminuria y la macroalbuminuria con IECAS o ARA II excepto en embarazo

• Tratar factores de riesgo agregados: evitar el tabaquismo, tener como metas niveles de trigliceridos ≤150mg/dl, LDL ≤100 mg/dl, ácido úrico menor a 5mg/dl

Manejo de la micro/albuminuria

• Una vez que aparezca la microalbuminuria e incluso cuando se detecta hiperfiltracion, la piedra angular del tratamiento sera el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, además del control de los factores de riesgo-progresión del daño renal.


• EL bloqueo del SRA con los IECAS o ARA II confieren una protección adicional a la función renal.

• Este efecto es independiente de la reducción de la presión arterial.

• Estos medicamentos disminuyen el índice de progresión de la microalbuminuria.

• Se ha demostrado que los IECAS (Inhibidores de la Enzima Convertasa de Angiotensina) reducen los eventos cardiovasculares, lo que respalda su uso en pacientes con microalbuminuria, los IECAS también retrasan la progresión de nefropatía en cualquier grado de albuminuria.


• Los ARA (antagonistas del receptor de la angiotensina) reducen el ritmo de progresión de la microalbuminuria y la macroalbuminuria, así como de la hipertensión y la progresión a insuficiencia renal


ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

• Tiene efecto nefroprotector

• Suprime el nivel intrarenal del angiotensinógeno en pacientes con DM2

– El angiotensinógeno urinario es útil como marcador temprano de la activación del sistema renina-aldosterona intrarenal en pacientes con diabetes.

Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci, 2012: 314-

323.

DIABETES 2DESDE EL DX

DM 1 A LOS5 AÑOS DE DX

BUSQUEDA DE MICROALBUMINURIA

CONFIRMAR EN AL MENOS EN 2 OCASIONES

AUSENTE

PRESENTE

REPETIR ANUAL

OPTIMIZAR CONTROL DE LA GLUCEMIA,SUSPENDER TABAQUISMOCOLESTEROL LDL ≤ 100 0 70 MG/dlTG ≤ 150 MG/DL Y CONTROL HIPERURICEMIA

COMBINAR TERAPIA: IECA +ARA II Y/O BLOQUEO DE ALDOSTERONA

NO

SI,INICIO IECA

SE LOGRA CONTROL DE HIPERTENSION Y MICRO/MACROALBUMINURIA

HAY HIPERTENSIÓN O PERSISTE LA MICRO/MACROALBUMINURIA

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

NO

CONTROL FACTORES DE RIESGO. MONITOREO C/3 O 6 MESES

GENERALIDADES DE MANEJO

META DE PRESIÓN ARTERIAL: < 130/85mmHg

FÁRMACO RECOMENDADO DE PRIMERA LÍNEA •Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, además disminuyen proteinuria

•Si no se logra meta de tensión arterial se agrega diurético seguido de calcio antagonista o de beta bloqueador

• Si hay macroalbuminuria y disminución de filtración glomerular se puede agregar antagonistas de receptores de angiotensina


Restricción protéica 0.6mg/Kg/día

Importante determinar cuando se requiere tratamiento por el

nefrólogo:

• Tasa de filtración glomerular < 50 ml/minuto

• Creatinina sérica >2mg/dL

• Hipercalemia

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENALFiltrado Glomerular entre 10 Y 15 ml/minFiltrado Glomerular entre 10 Y 15 ml/min


Pronóstico de Transplante renal en DM

• DM y Transplante renal igual sobrevida que en pacientes sin DM.

GRACIAS

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