Nefropatía Membranosa
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Nefropatía Membranosa Descargar Pdf MANUEL PRAGA TERENTE Hospital Doce de Octubre. Madrid Enlaces de Interés Manejo y Tratamiento de Enfermedades Glomerulares (parte 1): Conclusiones de The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 Fecha actualización: 2020/02/04 Información del artículo TEXTO COMPLETO INTRODUCCIÓN La nefropatía membranosa (NM) constituye una de las causas más frecuentes de síndrome nefrótico en sujetos adultos y ancianos, mientras que en niños y adolescentes es rara. La incidencia se sitúa en unos 5-10 casos por millón de población y año. Es una enfermedad causada por antígenos específicos y anticuerpos dirigidos contra ellos, que se depositan en la cara externa de la membrana basal glomerular. Dos grandes subtipos de NM han sido clásicamente diferenciados, las NM primarias ó idiopáticas (NMI) y las NM secundarias. En las primeras, el antígeno responsable era desconocido y no exístia una enfermedad ó fármaco relacionado con el desencadenamiento del cuadro, mientras que en las segundas el proceso era causado por enfermedades sistémicas, tumores, infecciones ó fármacos diversos. En los últimos años se han logrado identificar antígenos podocitarios responsables de la mayor parte de los casos de NMI. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Nefropatía Membranosa primaria La búsqueda del antígeno responsable de los casos primarios o idiopáticos ha sido infructuosa durante muchos años. El grupo de Ronco fué el primeros en demostrar la participación decisiva de un antígeno podocitario (neutral-endopeptidasa) en un caso de NM infantil [1] aunque los casos de NMI atribuibles a este mecanismo son muy raros. Posteriormente se demostró que otra proteína podocitaria, el receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R en sus siglas en inglés), constituye el antígeno responsable de un 70-80% de las NMI [2]. Los anticuerpos formados contra esta proteína (IgG4 principalmente) atraviesan el capilar glomerular y se unen a la proteína a lo largo de la vertiente externa, o subepitelial, de la pared capilar, formando los típicos depósitos subepiteliales [2]. Dado que el PLA2R es un constituyente normal del podocito, podemos considerar la NMI como una enfermedad autoinmune, al menos en los casos debidos a la formación de anticuerpos anti- PLA2R (anti-PLA2R). Los mecanismos que ponen en marcha estos procesos de autoinmunidad son desconocidos. Estudios recientes han mostrado una base genética, asociada a determinados alelos HLA y a los genes que codifican PLA2R, que predispone a la enfermedad [3]. Más recientemente, se ha podido identificar otro antígeno podocitario, la "Thrombospondin type-1 domain-containing 7A"
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MANUEL PRAGA TERENTE
Hospital Doce de Octubre Madrid
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Manejo y Tratamiento de Enfermedades Glomerulares (parte 1) Conclusiones de The KidneyDisease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020
Fecha actualizacioacuten 20200204Informacioacuten del artiacuteculo
TEXTO COMPLETO
INTRODUCCIOacuteNLa nefropatiacutea membranosa (NM) constituye una de las causas maacutes frecuentes de siacutendrome nefroacuteticoen sujetos adultos y ancianos mientras que en nintildeos y adolescentes es rara La incidencia se situacuteaen unos 5-10 casos por milloacuten de poblacioacuten y antildeo Es una enfermedad causada por antiacutegenosespeciacuteficos y anticuerpos dirigidos contra ellos que se depositan en la cara externa de la membranabasal glomerular Dos grandes subtipos de NM han sido claacutesicamente diferenciados las NMprimarias oacute idiopaacuteticas (NMI) y las NM secundarias En las primeras el antiacutegeno responsable eradesconocido y no exiacutestia una enfermedad oacute faacutermaco relacionado con el desencadenamiento delcuadro mientras que en las segundas el proceso era causado por enfermedades sisteacutemicas tumoresinfecciones oacute faacutermacos diversos En los uacuteltimos antildeos se han logrado identificar antiacutegenospodocitarios responsables de la mayor parte de los casos de NMI
ETIOLOGIacuteA Y PATOGENIA Nefropatiacutea MembranosaprimariaLa buacutesqueda del antiacutegeno responsable de los casos primarios o idiopaacuteticos ha sido infructuosadurante muchos antildeos El grupo de Ronco fueacute el primeros en demostrar la participacioacuten decisiva deun antiacutegeno podocitario (neutral-endopeptidasa) en un caso de NM infantil [1] aunque los casos deNMI atribuibles a este mecanismo son muy raros Posteriormente se demostroacute que otra proteiacutenapodocitaria el receptor de la fosfolipasa A2 del tipo M (PLA2R en sus siglas en ingleacutes) constituye elantiacutegeno responsable de un 70-80 de las NMI [2] Los anticuerpos formados contra esta proteiacutena(IgG4 principalmente) atraviesan el capilar glomerular y se unen a la proteiacutena a lo largo de lavertiente externa o subepitelial de la pared capilar formando los tiacutepicos depoacutesitos subepiteliales[2] Dado que el PLA2R es un constituyente normal del podocito podemos considerar la NMI comouna enfermedad autoinmune al menos en los casos debidos a la formacioacuten de anticuerpos anti-PLA2R (anti-PLA2R) Los mecanismos que ponen en marcha estos procesos de autoinmunidad sondesconocidos Estudios recientes han mostrado una base geneacutetica asociada a determinados alelosHLA y a los genes que codifican PLA2R que predispone a la enfermedad [3] Maacutes recientemente seha podido identificar otro antiacutegeno podocitario la Thrombospondin type-1 domain-containing 7A
(THSD7A) contra el que se desencadena un proceso autoinmune similar y que puede ser responsablede un 10 de los casos de NMI negativos para anti-PLA2R [4]
Se ha sugerido un papel patogeacutenico de aldosa reductasa y superoacutexido-dismutasa podocitaria enalgunos casos de NMI [5] y la participacioacuten de antiacutegenos procedentes de la leche de vaca plantadosen la vertiente externa de la pared capilar se ha demostrado en casos de NMI del nintildeo [6] A pesarde este continuo avance en la identificacioacuten de antiacutegenos patogeacutenicos en la NMI persisten casos enlos que no se logra identificar anticuerpos responsables ni causas secundarias de la enfermedad
La determinacioacuten de anti-PLA2R ha supuesto un gran avance el diagnoacutestico diferencial raacutepido de lasNM para diferenciar las formas primarias de las secundarias Diversos autores consideran que lapositividad de anti-PLA2R es siempre diagnoacutestica de NMI aunque coexistan en el paciente otrascondiciones (por ejemplo tumores o enfermedades infecciosas) que teoacutericamente podriacutean ser lasresponsables del proceso Se necesita maacutes informacioacuten en este sentido pero la respuesta de laproteinuria a intervenciones terapeacuteuticas diversas arroja luz sobre las posibles implicacionespatogeacutenicas Asiacute se han descrito casos de NMI anti-PLA2R positivo en pacientes con tumoresdiversos en los que la proteinuria no se modifica tras la extirpacioacuten del tumor reflejando que eacuteste noera la causa de la enfermedad renal
La determinacioacuten de anticuerpos anti- THSD7A auacuten no se ha generalizado en la praacutectica cliacutenica perocabe adelantar su uso rutinario en los proacuteximos antildeos al igual que ha ocurrido con la determinacioacutende anti-PLA2R
El sistema del complemento ejerce un papel patogeacutenico importante en esta entidad Los anticuerposuna vez depositados en la pared del capilar glomerular activan el sistema Los factores terminalesdel complemento (C5-9) alteran la estructura podocitaria y distorsionan sus diafragmas dehendidura provocando la aparicioacuten de proteinuria masiva [7]
Nefropatiacuteas Membranosas secundariasLa NM es un prototipo de enfermedad renal causada por complejos inmunes Se acepta que losantiacutegenos implicados (de origen infeccioso farmacoloacutegico tumoral oacute de otras diversas procedencias)se depositan primero entre la membrana basal glomerular (MBG) y los podocitos los anticuerposespeciacuteficos generados contra estos antiacutegenos atraviesan la MBG para acoplarse con aquellos dandolugar a la formacioacuten in situ de los complejos inmunes Existen numerosas entidades que puedendesencadenar una NM secundaria las maacutes importantes se expresan en la (Tabla 1) La identificacioacutenprecisa de la causa es esencial dado que el tratamiento especiacutefico de la enfermedad (por ejemploreseccioacuten del tumor suspensioacuten del faacutermaco desencadenante oacute tratamiento de la infeccioacutenresponsable) conduce en muchos casos a la resolucioacuten del siacutendrome nefroacutetico Trabajos recientessugieren que la deteccioacuten de anti-THSD7A obliga a profundizar en la buacutesqueda de un procesotumoral en un paciente con NM dado que se han publicado varios casos con NM anti-THSD7Apositivos y tumores diversos cuyas ceacutelulas expresaban abundantemente THSD7A [8]
CUADRO CLIacuteNICO En el 80 de los casos la NM se presenta con un siacutendrome nefroacutetico completo (proteinuria gt35g24h hipoalbuminemia hiperlipidemia) [9] [10] [11] La mayoriacutea de los casos por tanto sondiagnosticados con relativa presteza porque el paciente percibe el edema tiacutepico del siacutendromenefroacutetico En el resto de los casos se detecta proteinuria no nefroacutetica y el diagnoacutestico puederetrasarse considerablemente por la ausencia de siacutentomas Aunque la presencia de microhematuriaes relativamente frecuente la hematuria macroscoacutepica es muy rara y obliga a descartar la presencia
de trombosis de las venas renales o tumores uroloacutegicos
Las manifestaciones cliacutenicas y complicaciones son las de un siacutendrome nefroacutetico (edemahiperlipidemia hipercoagulabilidad) Las trombosis venosas y en ocasiones el tromboembolismopulmonar consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la primera manifestacioacuten cliacutenica Eledema suele instaurarse de manera menos abrupta que en las lesiones cliacutenicas aunque existe unagran variabilidad
Analiacuteticamente los pacientes muestran las anomaliacuteas caracteriacutesticas del siacutendrome nefroacutetico(hiperlipidemia hipoalbuminemia y descenso de proteiacutenas totales) Los niveles de complementoseacuterico son normales
En el momento del diagnoacutestico la mayoriacutea de casos presenta funcioacuten renal normal y la tensioacutenarterial suele ser tambieacuten normal La aparicioacuten de hipertensioacuten arterial suele relacionarse con eldesarrollo de insuficiencia renal croacutenica Los casos con proteinuria masiva e hipoalbuminemia gravepueden presentar un deterioro progresivo de funcioacuten renal en los primeros meses de curso cliacutenicoAdemaacutes como en todos los tipos de siacutendrome nefroacutetico grave pueden desencadenarse episodios defracaso renal agudo reversible por dosis excesivas de diureacuteticos oacute uso de bloqueantes del sistemarenina-angiotensina-aldosterona en pacientes con inestabilidad hemodinaacutemica secundaria a lahipoalbuminemia En los casos maacutes graves puede detectarse la presencia de glucosuria y otrasmanifestaciones de tubulopatiacutea [12] lo que probablemente se deba a tubulotoxicidad directa de laproteinuria masiva
ANATOMIA PATOLOacuteGICALa NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilaresglomerulares sin proliferacioacuten celular asociada El engrosamiento es debido a la presencia dedepoacutesitos de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar La microscopiacutea oacuteptica revela con lastinciones apropiadas (plata) una imaacutegenes muy caracteriacutesticas de la enfermedad las llamadaspuacuteas oacute spikes en su expresioacuten inglesa (Figura 1) Se trata de prolongaciones espiculares de lamembrana basal hacia el exterior que tratan de englobar los depoacutesitos inmunes Se distinguencuatro estadios anatomopatoloacutegicos de la NM en el estadio I se observan los depoacutesitos deinmunocomplejos pero la pared capilar es auacuten normal sin engrosamiento o con un miacutenimoensanchamiento difiacutecil de diferenciar de la normalidad oacuteptica En el estadio II son ya evidentes elengrosamiento de la pared capilar glomerular y las puacuteaso spikes en las tinciones con plata En elestadio III las prolongaciones de la membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos ylas paredes capilares muestran un claro engrosamiento y desetructuracioacuten Finalmente en elestadio IV se observa una esclerosis avanzada tanto de numerosos glomeacuterulos como deltuacutebulointersticio
Es importante sentildealar que los estadios anatomopatoloacutegicos tienen una pobre correlacioacuten con elpronoacutestico y con la respuesta al tratamiento a excepcioacuten de la fibrosis tuacutebulointersticial [9] [10]
Por otra parte en el estadio I la microscopiacutea oacuteptica no permite la diferenciacioacuten con otras causas desiacutendrome nefroacutetico como las lesiones miacutenimas Es necesaria la inmunofluorescencia que muestradepoacutesitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar y la microscopiacutea electroacutenica cuyo hallazgocaracteriacutestico es la presencia de depoacutesitos electron-densos distribuidos homogeacuteneamente por lavertiente subepitelial de todos los glomeacuterulos (Figura 2)
La (Tabla 2) resume los datos histoloacutegicos que deben de orientar hacia la sospecha de una NMsecundaria [13] [14] como son la presencia de marcadores de activacioacuten de la viacutea claacutesica delcomplemento la presencia de inmunocomplejos en mesangio o subendotelio ademaacutes de los tiacutepicos
depoacutesitos subepiteliales y la predominancia de IgG1-3 en lugar de la IgG4 caracteriacutestica de la NMILa presencia de proliferacioacuten celular glomerular y los cuerpos tubuloreticulares en ceacutelulasendoteliales son tambieacuten datos de sospecha de membranosa secundaria sobre todo luacutepica
CURSO CLIacuteNICOLos pacientes con proteinuria no nefroacutetica presentan en su mayoriacutea una evolucioacuten favorable confuncioacuten renal estable y sin hipertensioacuten [9] [10] En algunos casos la proteinuria puede aumentarhasta el desarrollo de un siacutendrome nefroacutetico completo pero por otra parte la aparicioacuten deremisiones espontaacuteneas es mayor que en los pacientes con siacutendrome nefroacutetico
Entre los pacientes con siacutendrome nefroacutetico se pueden separar tres modos diversos de evolucioacutenaparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea persistencia del siacutendrome nefroacutetico con funcioacuten renal conservaday persistencia del siacutendrome nefroacutetico con deterioro progresivo de funcioacuten renal
La aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es una caracteriacutestica clave en la NM observable en un30-45 de los casos [15] [16] Se entiende por remisioacuten espontaacutenea la desaparicioacuten del siacutendromenefroacutetico con mantenimiento de la funcioacuten renal en ausencia de tratamiento con corticosteroides ocualquier tipo de tratamiento inmunosupresor Las remisiones se definen como parciales cuando laproteinuria disminuye por debajo del liacutemite nefroacutetico (35 g24 h) pero continuacutea sienso superior a 03g24h (algunos autores prefieren situar el liacutemite en 05 g24h) y completas cuando la proteinuria seestabiliza por debajo de 03 g24h
La frecuente aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es un hecho conocido desde las primerasdescripciones de la NM Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria tienen una probabilidadmayor de remisioacuten espontaacutenea asiacute como los pacientes con funcioacuten renal completamente preservadaEn un estudio multiceacutentrico espantildeol que revisoacute la evolucioacuten a largo plazo de maacutes de 300 casos deNM con siacutendrome nefroacutetico que no habiacutean sido tratados con corticosteroides u otrosinmunosupresores [17] se confirmaron estos datos pero se observoacute tambieacuten que la aparicioacuten deremisioacuten espontaacutenea puede verse tambieacuten en pacientes con graves proteinurias al comienzo de laenfermedad (Tabla 3) Asiacute un 26 de los pacientes con proteinurias iniciales gt8 g24h y un 21 delos casos con maacutes de 12 g24h desarrollaron estas remisiones en ausencia de tratamientoinmunosupresor Como se observa en la (Tabla 3) un elevado porcentaje de los enfermos quedesarrollaron remisioacuten espontaacutenea recibieron tratamiento con IECA o ARB La gran mayoriacutea deremisiones aparecieron en los primeros dos antildeos de la enfermedad y la proteinuria no desaparecioacuteabruptamente sino que mostroacute un descenso gradual Los factores que significativamente predijeronuna remisioacuten espontaacutenea fueron la funcioacuten renal y la cuantia de la proteinuria al diagnoacutestico de laenfermedad el tratamiento con IECA oacute ARB y la reduccioacuten de maacutes de un 50 de la proteinuria basaldurante el primer antildeo de evolucioacuten El pronoacutestico a largo plazo de los enfermos con remisioacutenespontaacutenea completa o parcial fueacute excelente con muy escasas recaiacutedas (6) y una supervivenciarenal del 100
Por el contrario un 15-20 de los casos presenta un curso cliacutenico agresivo con proteinuria masiva yraacutepido (a lo largo de los primeros 12-24 meses de evolucioacuten) declinar de funcioacuten renal [18] [19] Esimportante diferenciar estos casos de evolucioacuten agresiva de aquellos pacientes con fracaso renalagudo por factores reversibles como puede ser el uso excesivo de diureacuteticos o factores funcionalessobreantildeadidos al proceso (hipotensioacuten depleccioacuten de volumen) El pronoacutestico de estos casos concurso cliacutenico agresivo en ausencia de tratamiento es malo [18] [19] aunque algunos casospresentan remisiones espontaacuteneas de la proteinuria seguida de una estabilizacioacuten oacute mejoriacutea de lafuncioacuten renal [20]
Finalmente el resto de pacientes (40-60) presenta un siacutendrome nefroacutetico mantenido sindesarrollar remisioacuten espontaacutenea ni deterioro de funcioacuten renal Aunque esta situacioacuten puede persistirantildeos el pronoacutestico renal es malo en caso de no remitir el siacutendrome nefroacutetico y el enfermo estaacuteexpuesto a las complicaciones tiacutepicas del siacutendrome nefroacutetico trombosis venosas o un mayor riesgode accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo delos pacientes con NM y para la prescripcioacuten de tratamientos inmunosupresores
MARCADORES PRONOacuteSTICOSLos pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho con revisiones cada 1-2 mesespara seguir la evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renal Los cambios en estos paraacutemetros van aanunciar la aparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea o de un curso agresivo y estas evoluciones disparessuelen definirse en los primeros meses de evolucioacuten La evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renaldurante los primeros 6 meses ha sido formulada matemaacuteticamente por el Toronto Registry ofGlomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual con el conocido Toronto Risk Score[21] El modelo ha sido validado en varios paiacuteses y ofrece una seguridad de un 85-90 para predecirun curso cliacutenico desfavorable Los pacientes seguacuten este modelo se agrupariacutean en las siguientescategoriacuteas bajo riesgo de progresioacuten (funcioacuten renal normal proteinuria persistentemente 8 g24hdurante 6 meses independientemente de la funcioacuten renal)
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excrecioacuten urinaria elevada deIgG y algunas proteiacutenasde bajo peso molecular como la a-1 microglobulina y la szlig2-microglobulin sonun marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal con una sensibilidad del88 y una especificidad del 91 [22] [23] La ventaja de estos marcadores urinarios respecto alToronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periacuteodo de tiempo sino quesu medicioacuten uacutenica al comienzo del proceso arroja una muy importante informacioacuten predictiva Sinembargo no han sido auacuten validados por otros grupos
Pero sin duda la determinacioacuten seriada de los tiacutetulos de anti-PLA2R en los pacientes positivos paraestos anticuerpos se ha configurado como el marcador maacutes fiable para predecir la evolucioacuten y larespuesta al tratamiento [24] [25] [26] Varios trabajos han descrito que el tratamientoinmunosupresor disminuye significativamente los tiacutetulos de anti-PLA2R y que los pacientes que vana desarrollar una remisioacuten bien espontaacutenea o inducida por tratamiento muestran descenso de lostiacutetulos Interesantemente la disminucioacuten de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el iniciode mejoriacutea cliacutenica manifestada por disminucioacuten de proteinuria Los valores elevados de anti-PLA2Rpueden predecir tambieacuten la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal Se ha propuesto queen los pacientes positivos los cambios en el tiacutetulo de anti-PLA2R deberiacutean de guiar el comienzo deltratamientos inmunosupresor o los cambios en el tipo de tratamiento cuando no se aprecia undescenso claro Se ha planteado tambieacuten que en pacientes con siacutendrome nefroacutetico y sin evidencia decausas secundarias que presenten anti-PLA2R positivos se puede establecer el diagnoacutestico de NMIsin necesidad de hacer la biopsia renal [26]
TRATAMIENTOEl mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un nuacutemero discreto aunqueimportante de estudios cliacutenicos controlados ha mejorado en los uacuteltimos antildeos el enfoque terapeacuteuticode la entidad Se acepta hoy en diacutea que el tipo de tratamiento debe de adaptarse a las caracteriacutesticasde cada paciente teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en elapartado de Curso Cliacutenico posibilidad de remisioacuten espontaacutenea presentaciones agresivas y
persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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(THSD7A) contra el que se desencadena un proceso autoinmune similar y que puede ser responsablede un 10 de los casos de NMI negativos para anti-PLA2R [4]
Se ha sugerido un papel patogeacutenico de aldosa reductasa y superoacutexido-dismutasa podocitaria enalgunos casos de NMI [5] y la participacioacuten de antiacutegenos procedentes de la leche de vaca plantadosen la vertiente externa de la pared capilar se ha demostrado en casos de NMI del nintildeo [6] A pesarde este continuo avance en la identificacioacuten de antiacutegenos patogeacutenicos en la NMI persisten casos enlos que no se logra identificar anticuerpos responsables ni causas secundarias de la enfermedad
La determinacioacuten de anti-PLA2R ha supuesto un gran avance el diagnoacutestico diferencial raacutepido de lasNM para diferenciar las formas primarias de las secundarias Diversos autores consideran que lapositividad de anti-PLA2R es siempre diagnoacutestica de NMI aunque coexistan en el paciente otrascondiciones (por ejemplo tumores o enfermedades infecciosas) que teoacutericamente podriacutean ser lasresponsables del proceso Se necesita maacutes informacioacuten en este sentido pero la respuesta de laproteinuria a intervenciones terapeacuteuticas diversas arroja luz sobre las posibles implicacionespatogeacutenicas Asiacute se han descrito casos de NMI anti-PLA2R positivo en pacientes con tumoresdiversos en los que la proteinuria no se modifica tras la extirpacioacuten del tumor reflejando que eacuteste noera la causa de la enfermedad renal
La determinacioacuten de anticuerpos anti- THSD7A auacuten no se ha generalizado en la praacutectica cliacutenica perocabe adelantar su uso rutinario en los proacuteximos antildeos al igual que ha ocurrido con la determinacioacutende anti-PLA2R
El sistema del complemento ejerce un papel patogeacutenico importante en esta entidad Los anticuerposuna vez depositados en la pared del capilar glomerular activan el sistema Los factores terminalesdel complemento (C5-9) alteran la estructura podocitaria y distorsionan sus diafragmas dehendidura provocando la aparicioacuten de proteinuria masiva [7]
Nefropatiacuteas Membranosas secundariasLa NM es un prototipo de enfermedad renal causada por complejos inmunes Se acepta que losantiacutegenos implicados (de origen infeccioso farmacoloacutegico tumoral oacute de otras diversas procedencias)se depositan primero entre la membrana basal glomerular (MBG) y los podocitos los anticuerposespeciacuteficos generados contra estos antiacutegenos atraviesan la MBG para acoplarse con aquellos dandolugar a la formacioacuten in situ de los complejos inmunes Existen numerosas entidades que puedendesencadenar una NM secundaria las maacutes importantes se expresan en la (Tabla 1) La identificacioacutenprecisa de la causa es esencial dado que el tratamiento especiacutefico de la enfermedad (por ejemploreseccioacuten del tumor suspensioacuten del faacutermaco desencadenante oacute tratamiento de la infeccioacutenresponsable) conduce en muchos casos a la resolucioacuten del siacutendrome nefroacutetico Trabajos recientessugieren que la deteccioacuten de anti-THSD7A obliga a profundizar en la buacutesqueda de un procesotumoral en un paciente con NM dado que se han publicado varios casos con NM anti-THSD7Apositivos y tumores diversos cuyas ceacutelulas expresaban abundantemente THSD7A [8]
CUADRO CLIacuteNICO En el 80 de los casos la NM se presenta con un siacutendrome nefroacutetico completo (proteinuria gt35g24h hipoalbuminemia hiperlipidemia) [9] [10] [11] La mayoriacutea de los casos por tanto sondiagnosticados con relativa presteza porque el paciente percibe el edema tiacutepico del siacutendromenefroacutetico En el resto de los casos se detecta proteinuria no nefroacutetica y el diagnoacutestico puederetrasarse considerablemente por la ausencia de siacutentomas Aunque la presencia de microhematuriaes relativamente frecuente la hematuria macroscoacutepica es muy rara y obliga a descartar la presencia
de trombosis de las venas renales o tumores uroloacutegicos
Las manifestaciones cliacutenicas y complicaciones son las de un siacutendrome nefroacutetico (edemahiperlipidemia hipercoagulabilidad) Las trombosis venosas y en ocasiones el tromboembolismopulmonar consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la primera manifestacioacuten cliacutenica Eledema suele instaurarse de manera menos abrupta que en las lesiones cliacutenicas aunque existe unagran variabilidad
Analiacuteticamente los pacientes muestran las anomaliacuteas caracteriacutesticas del siacutendrome nefroacutetico(hiperlipidemia hipoalbuminemia y descenso de proteiacutenas totales) Los niveles de complementoseacuterico son normales
En el momento del diagnoacutestico la mayoriacutea de casos presenta funcioacuten renal normal y la tensioacutenarterial suele ser tambieacuten normal La aparicioacuten de hipertensioacuten arterial suele relacionarse con eldesarrollo de insuficiencia renal croacutenica Los casos con proteinuria masiva e hipoalbuminemia gravepueden presentar un deterioro progresivo de funcioacuten renal en los primeros meses de curso cliacutenicoAdemaacutes como en todos los tipos de siacutendrome nefroacutetico grave pueden desencadenarse episodios defracaso renal agudo reversible por dosis excesivas de diureacuteticos oacute uso de bloqueantes del sistemarenina-angiotensina-aldosterona en pacientes con inestabilidad hemodinaacutemica secundaria a lahipoalbuminemia En los casos maacutes graves puede detectarse la presencia de glucosuria y otrasmanifestaciones de tubulopatiacutea [12] lo que probablemente se deba a tubulotoxicidad directa de laproteinuria masiva
ANATOMIA PATOLOacuteGICALa NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilaresglomerulares sin proliferacioacuten celular asociada El engrosamiento es debido a la presencia dedepoacutesitos de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar La microscopiacutea oacuteptica revela con lastinciones apropiadas (plata) una imaacutegenes muy caracteriacutesticas de la enfermedad las llamadaspuacuteas oacute spikes en su expresioacuten inglesa (Figura 1) Se trata de prolongaciones espiculares de lamembrana basal hacia el exterior que tratan de englobar los depoacutesitos inmunes Se distinguencuatro estadios anatomopatoloacutegicos de la NM en el estadio I se observan los depoacutesitos deinmunocomplejos pero la pared capilar es auacuten normal sin engrosamiento o con un miacutenimoensanchamiento difiacutecil de diferenciar de la normalidad oacuteptica En el estadio II son ya evidentes elengrosamiento de la pared capilar glomerular y las puacuteaso spikes en las tinciones con plata En elestadio III las prolongaciones de la membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos ylas paredes capilares muestran un claro engrosamiento y desetructuracioacuten Finalmente en elestadio IV se observa una esclerosis avanzada tanto de numerosos glomeacuterulos como deltuacutebulointersticio
Es importante sentildealar que los estadios anatomopatoloacutegicos tienen una pobre correlacioacuten con elpronoacutestico y con la respuesta al tratamiento a excepcioacuten de la fibrosis tuacutebulointersticial [9] [10]
Por otra parte en el estadio I la microscopiacutea oacuteptica no permite la diferenciacioacuten con otras causas desiacutendrome nefroacutetico como las lesiones miacutenimas Es necesaria la inmunofluorescencia que muestradepoacutesitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar y la microscopiacutea electroacutenica cuyo hallazgocaracteriacutestico es la presencia de depoacutesitos electron-densos distribuidos homogeacuteneamente por lavertiente subepitelial de todos los glomeacuterulos (Figura 2)
La (Tabla 2) resume los datos histoloacutegicos que deben de orientar hacia la sospecha de una NMsecundaria [13] [14] como son la presencia de marcadores de activacioacuten de la viacutea claacutesica delcomplemento la presencia de inmunocomplejos en mesangio o subendotelio ademaacutes de los tiacutepicos
depoacutesitos subepiteliales y la predominancia de IgG1-3 en lugar de la IgG4 caracteriacutestica de la NMILa presencia de proliferacioacuten celular glomerular y los cuerpos tubuloreticulares en ceacutelulasendoteliales son tambieacuten datos de sospecha de membranosa secundaria sobre todo luacutepica
CURSO CLIacuteNICOLos pacientes con proteinuria no nefroacutetica presentan en su mayoriacutea una evolucioacuten favorable confuncioacuten renal estable y sin hipertensioacuten [9] [10] En algunos casos la proteinuria puede aumentarhasta el desarrollo de un siacutendrome nefroacutetico completo pero por otra parte la aparicioacuten deremisiones espontaacuteneas es mayor que en los pacientes con siacutendrome nefroacutetico
Entre los pacientes con siacutendrome nefroacutetico se pueden separar tres modos diversos de evolucioacutenaparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea persistencia del siacutendrome nefroacutetico con funcioacuten renal conservaday persistencia del siacutendrome nefroacutetico con deterioro progresivo de funcioacuten renal
La aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es una caracteriacutestica clave en la NM observable en un30-45 de los casos [15] [16] Se entiende por remisioacuten espontaacutenea la desaparicioacuten del siacutendromenefroacutetico con mantenimiento de la funcioacuten renal en ausencia de tratamiento con corticosteroides ocualquier tipo de tratamiento inmunosupresor Las remisiones se definen como parciales cuando laproteinuria disminuye por debajo del liacutemite nefroacutetico (35 g24 h) pero continuacutea sienso superior a 03g24h (algunos autores prefieren situar el liacutemite en 05 g24h) y completas cuando la proteinuria seestabiliza por debajo de 03 g24h
La frecuente aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es un hecho conocido desde las primerasdescripciones de la NM Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria tienen una probabilidadmayor de remisioacuten espontaacutenea asiacute como los pacientes con funcioacuten renal completamente preservadaEn un estudio multiceacutentrico espantildeol que revisoacute la evolucioacuten a largo plazo de maacutes de 300 casos deNM con siacutendrome nefroacutetico que no habiacutean sido tratados con corticosteroides u otrosinmunosupresores [17] se confirmaron estos datos pero se observoacute tambieacuten que la aparicioacuten deremisioacuten espontaacutenea puede verse tambieacuten en pacientes con graves proteinurias al comienzo de laenfermedad (Tabla 3) Asiacute un 26 de los pacientes con proteinurias iniciales gt8 g24h y un 21 delos casos con maacutes de 12 g24h desarrollaron estas remisiones en ausencia de tratamientoinmunosupresor Como se observa en la (Tabla 3) un elevado porcentaje de los enfermos quedesarrollaron remisioacuten espontaacutenea recibieron tratamiento con IECA o ARB La gran mayoriacutea deremisiones aparecieron en los primeros dos antildeos de la enfermedad y la proteinuria no desaparecioacuteabruptamente sino que mostroacute un descenso gradual Los factores que significativamente predijeronuna remisioacuten espontaacutenea fueron la funcioacuten renal y la cuantia de la proteinuria al diagnoacutestico de laenfermedad el tratamiento con IECA oacute ARB y la reduccioacuten de maacutes de un 50 de la proteinuria basaldurante el primer antildeo de evolucioacuten El pronoacutestico a largo plazo de los enfermos con remisioacutenespontaacutenea completa o parcial fueacute excelente con muy escasas recaiacutedas (6) y una supervivenciarenal del 100
Por el contrario un 15-20 de los casos presenta un curso cliacutenico agresivo con proteinuria masiva yraacutepido (a lo largo de los primeros 12-24 meses de evolucioacuten) declinar de funcioacuten renal [18] [19] Esimportante diferenciar estos casos de evolucioacuten agresiva de aquellos pacientes con fracaso renalagudo por factores reversibles como puede ser el uso excesivo de diureacuteticos o factores funcionalessobreantildeadidos al proceso (hipotensioacuten depleccioacuten de volumen) El pronoacutestico de estos casos concurso cliacutenico agresivo en ausencia de tratamiento es malo [18] [19] aunque algunos casospresentan remisiones espontaacuteneas de la proteinuria seguida de una estabilizacioacuten oacute mejoriacutea de lafuncioacuten renal [20]
Finalmente el resto de pacientes (40-60) presenta un siacutendrome nefroacutetico mantenido sindesarrollar remisioacuten espontaacutenea ni deterioro de funcioacuten renal Aunque esta situacioacuten puede persistirantildeos el pronoacutestico renal es malo en caso de no remitir el siacutendrome nefroacutetico y el enfermo estaacuteexpuesto a las complicaciones tiacutepicas del siacutendrome nefroacutetico trombosis venosas o un mayor riesgode accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo delos pacientes con NM y para la prescripcioacuten de tratamientos inmunosupresores
MARCADORES PRONOacuteSTICOSLos pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho con revisiones cada 1-2 mesespara seguir la evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renal Los cambios en estos paraacutemetros van aanunciar la aparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea o de un curso agresivo y estas evoluciones disparessuelen definirse en los primeros meses de evolucioacuten La evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renaldurante los primeros 6 meses ha sido formulada matemaacuteticamente por el Toronto Registry ofGlomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual con el conocido Toronto Risk Score[21] El modelo ha sido validado en varios paiacuteses y ofrece una seguridad de un 85-90 para predecirun curso cliacutenico desfavorable Los pacientes seguacuten este modelo se agrupariacutean en las siguientescategoriacuteas bajo riesgo de progresioacuten (funcioacuten renal normal proteinuria persistentemente 8 g24hdurante 6 meses independientemente de la funcioacuten renal)
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excrecioacuten urinaria elevada deIgG y algunas proteiacutenasde bajo peso molecular como la a-1 microglobulina y la szlig2-microglobulin sonun marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal con una sensibilidad del88 y una especificidad del 91 [22] [23] La ventaja de estos marcadores urinarios respecto alToronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periacuteodo de tiempo sino quesu medicioacuten uacutenica al comienzo del proceso arroja una muy importante informacioacuten predictiva Sinembargo no han sido auacuten validados por otros grupos
Pero sin duda la determinacioacuten seriada de los tiacutetulos de anti-PLA2R en los pacientes positivos paraestos anticuerpos se ha configurado como el marcador maacutes fiable para predecir la evolucioacuten y larespuesta al tratamiento [24] [25] [26] Varios trabajos han descrito que el tratamientoinmunosupresor disminuye significativamente los tiacutetulos de anti-PLA2R y que los pacientes que vana desarrollar una remisioacuten bien espontaacutenea o inducida por tratamiento muestran descenso de lostiacutetulos Interesantemente la disminucioacuten de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el iniciode mejoriacutea cliacutenica manifestada por disminucioacuten de proteinuria Los valores elevados de anti-PLA2Rpueden predecir tambieacuten la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal Se ha propuesto queen los pacientes positivos los cambios en el tiacutetulo de anti-PLA2R deberiacutean de guiar el comienzo deltratamientos inmunosupresor o los cambios en el tipo de tratamiento cuando no se aprecia undescenso claro Se ha planteado tambieacuten que en pacientes con siacutendrome nefroacutetico y sin evidencia decausas secundarias que presenten anti-PLA2R positivos se puede establecer el diagnoacutestico de NMIsin necesidad de hacer la biopsia renal [26]
TRATAMIENTOEl mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un nuacutemero discreto aunqueimportante de estudios cliacutenicos controlados ha mejorado en los uacuteltimos antildeos el enfoque terapeacuteuticode la entidad Se acepta hoy en diacutea que el tipo de tratamiento debe de adaptarse a las caracteriacutesticasde cada paciente teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en elapartado de Curso Cliacutenico posibilidad de remisioacuten espontaacutenea presentaciones agresivas y
persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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de trombosis de las venas renales o tumores uroloacutegicos
Las manifestaciones cliacutenicas y complicaciones son las de un siacutendrome nefroacutetico (edemahiperlipidemia hipercoagulabilidad) Las trombosis venosas y en ocasiones el tromboembolismopulmonar consecuencia de la hipercoagulabilidad pueden ser la primera manifestacioacuten cliacutenica Eledema suele instaurarse de manera menos abrupta que en las lesiones cliacutenicas aunque existe unagran variabilidad
Analiacuteticamente los pacientes muestran las anomaliacuteas caracteriacutesticas del siacutendrome nefroacutetico(hiperlipidemia hipoalbuminemia y descenso de proteiacutenas totales) Los niveles de complementoseacuterico son normales
En el momento del diagnoacutestico la mayoriacutea de casos presenta funcioacuten renal normal y la tensioacutenarterial suele ser tambieacuten normal La aparicioacuten de hipertensioacuten arterial suele relacionarse con eldesarrollo de insuficiencia renal croacutenica Los casos con proteinuria masiva e hipoalbuminemia gravepueden presentar un deterioro progresivo de funcioacuten renal en los primeros meses de curso cliacutenicoAdemaacutes como en todos los tipos de siacutendrome nefroacutetico grave pueden desencadenarse episodios defracaso renal agudo reversible por dosis excesivas de diureacuteticos oacute uso de bloqueantes del sistemarenina-angiotensina-aldosterona en pacientes con inestabilidad hemodinaacutemica secundaria a lahipoalbuminemia En los casos maacutes graves puede detectarse la presencia de glucosuria y otrasmanifestaciones de tubulopatiacutea [12] lo que probablemente se deba a tubulotoxicidad directa de laproteinuria masiva
ANATOMIA PATOLOacuteGICALa NM se caracteriza por un engrosamiento uniforme y difuso de la pared de los capilaresglomerulares sin proliferacioacuten celular asociada El engrosamiento es debido a la presencia dedepoacutesitos de complejos inmunes a lo largo de la pared capilar La microscopiacutea oacuteptica revela con lastinciones apropiadas (plata) una imaacutegenes muy caracteriacutesticas de la enfermedad las llamadaspuacuteas oacute spikes en su expresioacuten inglesa (Figura 1) Se trata de prolongaciones espiculares de lamembrana basal hacia el exterior que tratan de englobar los depoacutesitos inmunes Se distinguencuatro estadios anatomopatoloacutegicos de la NM en el estadio I se observan los depoacutesitos deinmunocomplejos pero la pared capilar es auacuten normal sin engrosamiento o con un miacutenimoensanchamiento difiacutecil de diferenciar de la normalidad oacuteptica En el estadio II son ya evidentes elengrosamiento de la pared capilar glomerular y las puacuteaso spikes en las tinciones con plata En elestadio III las prolongaciones de la membrana basal han logrado ya rodear los inmunocomplejos ylas paredes capilares muestran un claro engrosamiento y desetructuracioacuten Finalmente en elestadio IV se observa una esclerosis avanzada tanto de numerosos glomeacuterulos como deltuacutebulointersticio
Es importante sentildealar que los estadios anatomopatoloacutegicos tienen una pobre correlacioacuten con elpronoacutestico y con la respuesta al tratamiento a excepcioacuten de la fibrosis tuacutebulointersticial [9] [10]
Por otra parte en el estadio I la microscopiacutea oacuteptica no permite la diferenciacioacuten con otras causas desiacutendrome nefroacutetico como las lesiones miacutenimas Es necesaria la inmunofluorescencia que muestradepoacutesitos de IgG y C3 a lo largo de la pared capilar y la microscopiacutea electroacutenica cuyo hallazgocaracteriacutestico es la presencia de depoacutesitos electron-densos distribuidos homogeacuteneamente por lavertiente subepitelial de todos los glomeacuterulos (Figura 2)
La (Tabla 2) resume los datos histoloacutegicos que deben de orientar hacia la sospecha de una NMsecundaria [13] [14] como son la presencia de marcadores de activacioacuten de la viacutea claacutesica delcomplemento la presencia de inmunocomplejos en mesangio o subendotelio ademaacutes de los tiacutepicos
depoacutesitos subepiteliales y la predominancia de IgG1-3 en lugar de la IgG4 caracteriacutestica de la NMILa presencia de proliferacioacuten celular glomerular y los cuerpos tubuloreticulares en ceacutelulasendoteliales son tambieacuten datos de sospecha de membranosa secundaria sobre todo luacutepica
CURSO CLIacuteNICOLos pacientes con proteinuria no nefroacutetica presentan en su mayoriacutea una evolucioacuten favorable confuncioacuten renal estable y sin hipertensioacuten [9] [10] En algunos casos la proteinuria puede aumentarhasta el desarrollo de un siacutendrome nefroacutetico completo pero por otra parte la aparicioacuten deremisiones espontaacuteneas es mayor que en los pacientes con siacutendrome nefroacutetico
Entre los pacientes con siacutendrome nefroacutetico se pueden separar tres modos diversos de evolucioacutenaparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea persistencia del siacutendrome nefroacutetico con funcioacuten renal conservaday persistencia del siacutendrome nefroacutetico con deterioro progresivo de funcioacuten renal
La aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es una caracteriacutestica clave en la NM observable en un30-45 de los casos [15] [16] Se entiende por remisioacuten espontaacutenea la desaparicioacuten del siacutendromenefroacutetico con mantenimiento de la funcioacuten renal en ausencia de tratamiento con corticosteroides ocualquier tipo de tratamiento inmunosupresor Las remisiones se definen como parciales cuando laproteinuria disminuye por debajo del liacutemite nefroacutetico (35 g24 h) pero continuacutea sienso superior a 03g24h (algunos autores prefieren situar el liacutemite en 05 g24h) y completas cuando la proteinuria seestabiliza por debajo de 03 g24h
La frecuente aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es un hecho conocido desde las primerasdescripciones de la NM Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria tienen una probabilidadmayor de remisioacuten espontaacutenea asiacute como los pacientes con funcioacuten renal completamente preservadaEn un estudio multiceacutentrico espantildeol que revisoacute la evolucioacuten a largo plazo de maacutes de 300 casos deNM con siacutendrome nefroacutetico que no habiacutean sido tratados con corticosteroides u otrosinmunosupresores [17] se confirmaron estos datos pero se observoacute tambieacuten que la aparicioacuten deremisioacuten espontaacutenea puede verse tambieacuten en pacientes con graves proteinurias al comienzo de laenfermedad (Tabla 3) Asiacute un 26 de los pacientes con proteinurias iniciales gt8 g24h y un 21 delos casos con maacutes de 12 g24h desarrollaron estas remisiones en ausencia de tratamientoinmunosupresor Como se observa en la (Tabla 3) un elevado porcentaje de los enfermos quedesarrollaron remisioacuten espontaacutenea recibieron tratamiento con IECA o ARB La gran mayoriacutea deremisiones aparecieron en los primeros dos antildeos de la enfermedad y la proteinuria no desaparecioacuteabruptamente sino que mostroacute un descenso gradual Los factores que significativamente predijeronuna remisioacuten espontaacutenea fueron la funcioacuten renal y la cuantia de la proteinuria al diagnoacutestico de laenfermedad el tratamiento con IECA oacute ARB y la reduccioacuten de maacutes de un 50 de la proteinuria basaldurante el primer antildeo de evolucioacuten El pronoacutestico a largo plazo de los enfermos con remisioacutenespontaacutenea completa o parcial fueacute excelente con muy escasas recaiacutedas (6) y una supervivenciarenal del 100
Por el contrario un 15-20 de los casos presenta un curso cliacutenico agresivo con proteinuria masiva yraacutepido (a lo largo de los primeros 12-24 meses de evolucioacuten) declinar de funcioacuten renal [18] [19] Esimportante diferenciar estos casos de evolucioacuten agresiva de aquellos pacientes con fracaso renalagudo por factores reversibles como puede ser el uso excesivo de diureacuteticos o factores funcionalessobreantildeadidos al proceso (hipotensioacuten depleccioacuten de volumen) El pronoacutestico de estos casos concurso cliacutenico agresivo en ausencia de tratamiento es malo [18] [19] aunque algunos casospresentan remisiones espontaacuteneas de la proteinuria seguida de una estabilizacioacuten oacute mejoriacutea de lafuncioacuten renal [20]
Finalmente el resto de pacientes (40-60) presenta un siacutendrome nefroacutetico mantenido sindesarrollar remisioacuten espontaacutenea ni deterioro de funcioacuten renal Aunque esta situacioacuten puede persistirantildeos el pronoacutestico renal es malo en caso de no remitir el siacutendrome nefroacutetico y el enfermo estaacuteexpuesto a las complicaciones tiacutepicas del siacutendrome nefroacutetico trombosis venosas o un mayor riesgode accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo delos pacientes con NM y para la prescripcioacuten de tratamientos inmunosupresores
MARCADORES PRONOacuteSTICOSLos pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho con revisiones cada 1-2 mesespara seguir la evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renal Los cambios en estos paraacutemetros van aanunciar la aparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea o de un curso agresivo y estas evoluciones disparessuelen definirse en los primeros meses de evolucioacuten La evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renaldurante los primeros 6 meses ha sido formulada matemaacuteticamente por el Toronto Registry ofGlomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual con el conocido Toronto Risk Score[21] El modelo ha sido validado en varios paiacuteses y ofrece una seguridad de un 85-90 para predecirun curso cliacutenico desfavorable Los pacientes seguacuten este modelo se agrupariacutean en las siguientescategoriacuteas bajo riesgo de progresioacuten (funcioacuten renal normal proteinuria persistentemente 8 g24hdurante 6 meses independientemente de la funcioacuten renal)
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excrecioacuten urinaria elevada deIgG y algunas proteiacutenasde bajo peso molecular como la a-1 microglobulina y la szlig2-microglobulin sonun marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal con una sensibilidad del88 y una especificidad del 91 [22] [23] La ventaja de estos marcadores urinarios respecto alToronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periacuteodo de tiempo sino quesu medicioacuten uacutenica al comienzo del proceso arroja una muy importante informacioacuten predictiva Sinembargo no han sido auacuten validados por otros grupos
Pero sin duda la determinacioacuten seriada de los tiacutetulos de anti-PLA2R en los pacientes positivos paraestos anticuerpos se ha configurado como el marcador maacutes fiable para predecir la evolucioacuten y larespuesta al tratamiento [24] [25] [26] Varios trabajos han descrito que el tratamientoinmunosupresor disminuye significativamente los tiacutetulos de anti-PLA2R y que los pacientes que vana desarrollar una remisioacuten bien espontaacutenea o inducida por tratamiento muestran descenso de lostiacutetulos Interesantemente la disminucioacuten de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el iniciode mejoriacutea cliacutenica manifestada por disminucioacuten de proteinuria Los valores elevados de anti-PLA2Rpueden predecir tambieacuten la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal Se ha propuesto queen los pacientes positivos los cambios en el tiacutetulo de anti-PLA2R deberiacutean de guiar el comienzo deltratamientos inmunosupresor o los cambios en el tipo de tratamiento cuando no se aprecia undescenso claro Se ha planteado tambieacuten que en pacientes con siacutendrome nefroacutetico y sin evidencia decausas secundarias que presenten anti-PLA2R positivos se puede establecer el diagnoacutestico de NMIsin necesidad de hacer la biopsia renal [26]
TRATAMIENTOEl mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un nuacutemero discreto aunqueimportante de estudios cliacutenicos controlados ha mejorado en los uacuteltimos antildeos el enfoque terapeacuteuticode la entidad Se acepta hoy en diacutea que el tipo de tratamiento debe de adaptarse a las caracteriacutesticasde cada paciente teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en elapartado de Curso Cliacutenico posibilidad de remisioacuten espontaacutenea presentaciones agresivas y
persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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CURSO CLIacuteNICOLos pacientes con proteinuria no nefroacutetica presentan en su mayoriacutea una evolucioacuten favorable confuncioacuten renal estable y sin hipertensioacuten [9] [10] En algunos casos la proteinuria puede aumentarhasta el desarrollo de un siacutendrome nefroacutetico completo pero por otra parte la aparicioacuten deremisiones espontaacuteneas es mayor que en los pacientes con siacutendrome nefroacutetico
Entre los pacientes con siacutendrome nefroacutetico se pueden separar tres modos diversos de evolucioacutenaparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea persistencia del siacutendrome nefroacutetico con funcioacuten renal conservaday persistencia del siacutendrome nefroacutetico con deterioro progresivo de funcioacuten renal
La aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es una caracteriacutestica clave en la NM observable en un30-45 de los casos [15] [16] Se entiende por remisioacuten espontaacutenea la desaparicioacuten del siacutendromenefroacutetico con mantenimiento de la funcioacuten renal en ausencia de tratamiento con corticosteroides ocualquier tipo de tratamiento inmunosupresor Las remisiones se definen como parciales cuando laproteinuria disminuye por debajo del liacutemite nefroacutetico (35 g24 h) pero continuacutea sienso superior a 03g24h (algunos autores prefieren situar el liacutemite en 05 g24h) y completas cuando la proteinuria seestabiliza por debajo de 03 g24h
La frecuente aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas es un hecho conocido desde las primerasdescripciones de la NM Las mujeres y los enfermos con escasa proteinuria tienen una probabilidadmayor de remisioacuten espontaacutenea asiacute como los pacientes con funcioacuten renal completamente preservadaEn un estudio multiceacutentrico espantildeol que revisoacute la evolucioacuten a largo plazo de maacutes de 300 casos deNM con siacutendrome nefroacutetico que no habiacutean sido tratados con corticosteroides u otrosinmunosupresores [17] se confirmaron estos datos pero se observoacute tambieacuten que la aparicioacuten deremisioacuten espontaacutenea puede verse tambieacuten en pacientes con graves proteinurias al comienzo de laenfermedad (Tabla 3) Asiacute un 26 de los pacientes con proteinurias iniciales gt8 g24h y un 21 delos casos con maacutes de 12 g24h desarrollaron estas remisiones en ausencia de tratamientoinmunosupresor Como se observa en la (Tabla 3) un elevado porcentaje de los enfermos quedesarrollaron remisioacuten espontaacutenea recibieron tratamiento con IECA o ARB La gran mayoriacutea deremisiones aparecieron en los primeros dos antildeos de la enfermedad y la proteinuria no desaparecioacuteabruptamente sino que mostroacute un descenso gradual Los factores que significativamente predijeronuna remisioacuten espontaacutenea fueron la funcioacuten renal y la cuantia de la proteinuria al diagnoacutestico de laenfermedad el tratamiento con IECA oacute ARB y la reduccioacuten de maacutes de un 50 de la proteinuria basaldurante el primer antildeo de evolucioacuten El pronoacutestico a largo plazo de los enfermos con remisioacutenespontaacutenea completa o parcial fueacute excelente con muy escasas recaiacutedas (6) y una supervivenciarenal del 100
Por el contrario un 15-20 de los casos presenta un curso cliacutenico agresivo con proteinuria masiva yraacutepido (a lo largo de los primeros 12-24 meses de evolucioacuten) declinar de funcioacuten renal [18] [19] Esimportante diferenciar estos casos de evolucioacuten agresiva de aquellos pacientes con fracaso renalagudo por factores reversibles como puede ser el uso excesivo de diureacuteticos o factores funcionalessobreantildeadidos al proceso (hipotensioacuten depleccioacuten de volumen) El pronoacutestico de estos casos concurso cliacutenico agresivo en ausencia de tratamiento es malo [18] [19] aunque algunos casospresentan remisiones espontaacuteneas de la proteinuria seguida de una estabilizacioacuten oacute mejoriacutea de lafuncioacuten renal [20]
Finalmente el resto de pacientes (40-60) presenta un siacutendrome nefroacutetico mantenido sindesarrollar remisioacuten espontaacutenea ni deterioro de funcioacuten renal Aunque esta situacioacuten puede persistirantildeos el pronoacutestico renal es malo en caso de no remitir el siacutendrome nefroacutetico y el enfermo estaacuteexpuesto a las complicaciones tiacutepicas del siacutendrome nefroacutetico trombosis venosas o un mayor riesgode accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo delos pacientes con NM y para la prescripcioacuten de tratamientos inmunosupresores
MARCADORES PRONOacuteSTICOSLos pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho con revisiones cada 1-2 mesespara seguir la evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renal Los cambios en estos paraacutemetros van aanunciar la aparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea o de un curso agresivo y estas evoluciones disparessuelen definirse en los primeros meses de evolucioacuten La evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renaldurante los primeros 6 meses ha sido formulada matemaacuteticamente por el Toronto Registry ofGlomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual con el conocido Toronto Risk Score[21] El modelo ha sido validado en varios paiacuteses y ofrece una seguridad de un 85-90 para predecirun curso cliacutenico desfavorable Los pacientes seguacuten este modelo se agrupariacutean en las siguientescategoriacuteas bajo riesgo de progresioacuten (funcioacuten renal normal proteinuria persistentemente 8 g24hdurante 6 meses independientemente de la funcioacuten renal)
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excrecioacuten urinaria elevada deIgG y algunas proteiacutenasde bajo peso molecular como la a-1 microglobulina y la szlig2-microglobulin sonun marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal con una sensibilidad del88 y una especificidad del 91 [22] [23] La ventaja de estos marcadores urinarios respecto alToronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periacuteodo de tiempo sino quesu medicioacuten uacutenica al comienzo del proceso arroja una muy importante informacioacuten predictiva Sinembargo no han sido auacuten validados por otros grupos
Pero sin duda la determinacioacuten seriada de los tiacutetulos de anti-PLA2R en los pacientes positivos paraestos anticuerpos se ha configurado como el marcador maacutes fiable para predecir la evolucioacuten y larespuesta al tratamiento [24] [25] [26] Varios trabajos han descrito que el tratamientoinmunosupresor disminuye significativamente los tiacutetulos de anti-PLA2R y que los pacientes que vana desarrollar una remisioacuten bien espontaacutenea o inducida por tratamiento muestran descenso de lostiacutetulos Interesantemente la disminucioacuten de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el iniciode mejoriacutea cliacutenica manifestada por disminucioacuten de proteinuria Los valores elevados de anti-PLA2Rpueden predecir tambieacuten la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal Se ha propuesto queen los pacientes positivos los cambios en el tiacutetulo de anti-PLA2R deberiacutean de guiar el comienzo deltratamientos inmunosupresor o los cambios en el tipo de tratamiento cuando no se aprecia undescenso claro Se ha planteado tambieacuten que en pacientes con siacutendrome nefroacutetico y sin evidencia decausas secundarias que presenten anti-PLA2R positivos se puede establecer el diagnoacutestico de NMIsin necesidad de hacer la biopsia renal [26]
TRATAMIENTOEl mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un nuacutemero discreto aunqueimportante de estudios cliacutenicos controlados ha mejorado en los uacuteltimos antildeos el enfoque terapeacuteuticode la entidad Se acepta hoy en diacutea que el tipo de tratamiento debe de adaptarse a las caracteriacutesticasde cada paciente teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en elapartado de Curso Cliacutenico posibilidad de remisioacuten espontaacutenea presentaciones agresivas y
persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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Finalmente el resto de pacientes (40-60) presenta un siacutendrome nefroacutetico mantenido sindesarrollar remisioacuten espontaacutenea ni deterioro de funcioacuten renal Aunque esta situacioacuten puede persistirantildeos el pronoacutestico renal es malo en caso de no remitir el siacutendrome nefroacutetico y el enfermo estaacuteexpuesto a las complicaciones tiacutepicas del siacutendrome nefroacutetico trombosis venosas o un mayor riesgode accidentes cardiovasculares por la persistente dislipemia
El conocimiento de estas variables evolutivas de la enfermedad es clave para un correcto manejo delos pacientes con NM y para la prescripcioacuten de tratamientos inmunosupresores
MARCADORES PRONOacuteSTICOSLos pacientes con NM necesitan un seguimiento inicial muy estrecho con revisiones cada 1-2 mesespara seguir la evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renal Los cambios en estos paraacutemetros van aanunciar la aparicioacuten de remisioacuten espontaacutenea o de un curso agresivo y estas evoluciones disparessuelen definirse en los primeros meses de evolucioacuten La evolucioacuten de proteinuria y funcioacuten renaldurante los primeros 6 meses ha sido formulada matemaacuteticamente por el Toronto Registry ofGlomerulonephritis para ser aplicada a cada caso individual con el conocido Toronto Risk Score[21] El modelo ha sido validado en varios paiacuteses y ofrece una seguridad de un 85-90 para predecirun curso cliacutenico desfavorable Los pacientes seguacuten este modelo se agrupariacutean en las siguientescategoriacuteas bajo riesgo de progresioacuten (funcioacuten renal normal proteinuria persistentemente 8 g24hdurante 6 meses independientemente de la funcioacuten renal)
El grupo de Wetzels ha realizado varios estudios mostrando que una excrecioacuten urinaria elevada deIgG y algunas proteiacutenasde bajo peso molecular como la a-1 microglobulina y la szlig2-microglobulin sonun marcador excelente para predecir el desarrollo de insuficiencia renal con una sensibilidad del88 y una especificidad del 91 [22] [23] La ventaja de estos marcadores urinarios respecto alToronto Risk Score es que no necesitan ser evaluados a lo largo de un periacuteodo de tiempo sino quesu medicioacuten uacutenica al comienzo del proceso arroja una muy importante informacioacuten predictiva Sinembargo no han sido auacuten validados por otros grupos
Pero sin duda la determinacioacuten seriada de los tiacutetulos de anti-PLA2R en los pacientes positivos paraestos anticuerpos se ha configurado como el marcador maacutes fiable para predecir la evolucioacuten y larespuesta al tratamiento [24] [25] [26] Varios trabajos han descrito que el tratamientoinmunosupresor disminuye significativamente los tiacutetulos de anti-PLA2R y que los pacientes que vana desarrollar una remisioacuten bien espontaacutenea o inducida por tratamiento muestran descenso de lostiacutetulos Interesantemente la disminucioacuten de anti-PLA2R precede en varias semanas-meses el iniciode mejoriacutea cliacutenica manifestada por disminucioacuten de proteinuria Los valores elevados de anti-PLA2Rpueden predecir tambieacuten la recidiva de la enfermedad tras el trasplante renal Se ha propuesto queen los pacientes positivos los cambios en el tiacutetulo de anti-PLA2R deberiacutean de guiar el comienzo deltratamientos inmunosupresor o los cambios en el tipo de tratamiento cuando no se aprecia undescenso claro Se ha planteado tambieacuten que en pacientes con siacutendrome nefroacutetico y sin evidencia decausas secundarias que presenten anti-PLA2R positivos se puede establecer el diagnoacutestico de NMIsin necesidad de hacer la biopsia renal [26]
TRATAMIENTOEl mejor conocimiento de la historia natural de la membranosa y un nuacutemero discreto aunqueimportante de estudios cliacutenicos controlados ha mejorado en los uacuteltimos antildeos el enfoque terapeacuteuticode la entidad Se acepta hoy en diacutea que el tipo de tratamiento debe de adaptarse a las caracteriacutesticasde cada paciente teniendo sobre todo en cuenta las tres variantes evolutivas que comentamos en elapartado de Curso Cliacutenico posibilidad de remisioacuten espontaacutenea presentaciones agresivas y
persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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persistencia del siacutendrome nefroacutetico sin deterioro de funcioacuten renal por periacuteodos prolongados detiempo
Tratamiento conservador Periacuteodo de observacioacuten sintratamiento inmunosupresorLas guias KDIGO sobre tratamiento de las enfermedades glomerulares [27] recomiendan lainstauracioacuten de tratamiento inmunosupresor solamente en aquellos pacientes que mantienenproteinuria nefroacutetica tras un periacuteodo de observacioacuten de al menos 6 meses y siempre que laproteinuria no tenga una clara tendencia a la disminucioacuten durante dicho periacuteodo En esta faseobservacioacuten debe de instaurarse una serie de medidas conservadoras encaminadas a disminuir losriesgos del siacutendrome nefroacutetico disminuir el edema o facilitar la aparicioacuten de remisiones espontaacuteneascomo los IECA oacute ARB [17] De este periodo de observacioacuten deberiacutean excluirse aquellos pacientes enlos que se observa un progresivo deterioro de funcioacuten renal (incremento de la creatinina gt30 delvalor basal durante los primeros 6-12 meses de evolucioacuten) los que presentan complicacionescausadas por el siacutendrome nefroacutetico (por ejemplo tromboembolismo pulmonar) o los casos conhipoalbuminemia extrema (menor 15-2 gdl) y edema masivo persistente que no responde acombinaciones de diureacuteticos En estos casos deberiacutean de pautarse tratamientos inmunosupresoressalvo contraindicaciones especiacuteficas Los pacientes con insuficiencia renal croacutenica avanzada (filtradoglomerular 2) tampoco deberiacutean ser candidatos a tratamientos inmunosupresores dada laimprobabilidad de que eacutestos mejoren el curso cliacutenico del paciente
Durante el periacuteodo de observacioacuten los pacientes deberiacutean de seguir una dieta sin sal y diureacuteticos(tiazidas furosemida antialdosteroacutenicos) en las dosis y combinaciones requeridas para disminuir eledema y permitir una vida normal El tratamiento con IECA oacute ARB ademaacutes de su indicacioacuten enpacientes hipertesnsos disminuye la cuantiacutea de la proteinuria y facilita la aparicioacuten de remisionesespontaacuteneas como se comentoacute anteriormente Sin embargo su uso debe de ser cautelosoparticularmente en enfermos sin hipertensioacuten o con un volumen circulante efectivo comprometidopor hipoalbuminemia severa
Un tema controvertido es la indicacioacuten de tratamiento anticoagulante A pesar de que la evidencia sebasa solamente en estudios observacionales las guias KDIGO recomiendan su instauracioacuten enpacientes con hipoalbuminemia importante (menor 2 a 25 gdl) que presenten ademaacutes otrosfactores de riesgo para trombosis obesidad antecedentes previos de trombosis o predisposicioacutengeneacutetica a la misma insuficiencia cardiaca congestiva inmovilizacioacuten oacute cirugiacutea abdominal uortopeacutedica reciente [27]
Tratamiento de los casos con persistencia del siacutendromenefroacutetico y sin deterioro de funcioacuten renal Corticosteroides maacutes agentesalquilantes (ciclofosfamida o clorambucil)
La combinacioacuten de corticosteroides y ciclofosfamida o clorambucil administrados de forma ciacuteclicadurante 6 meses (meses 1 3 y 5 corticosteroides meses 2 4 y 6 el agente alquilante) se conocecomo pauta o esquema de Ponticelli (Tabla 4) Estudios multiceacutentricos liderados por este autor handemostrado de manera concluyente la efectividad de este tratamiento cuando se compara con elmanejo exclusivamente conservador En base a esta evidencia las guias KDIGO [24] recomiendan elesquema ciacuteclico de Ponticelli como la primera opcioacuten terapeacuteutica en la NM La tasa de remisionescompletas o parciales alcanza el 70-80 de casos [28] [29] [30] y el efecto favorable del tratamientose ha demostrado con seguimientos prolongados Los efectos secundarios pueden ser no obstantegraves El equipo de Ponticelli demostroacute en otro estudio prospectivo que la ciclofosfamida
conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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conllevaba un menor nuacutemero y gravedad de complicaciones por lo que se ha tendido a abandonar eluso de clorambucil Medidas preventivas como el trimetroprin-sulfametoxazol para prevenirinfeccioacuten por Pneumocystiis o bifosfonatos en pacientes con riesgo de osteoporosis son necesariasAlgunos autores prefieren el uso paralelo no ciacuteclico de los corticosteroides y agentes alquilantes[18] [19] sin que existan estudios que hayan comparado queacute pauta es superior Estudiosprospectivos por otra parte han mostrado que el tratamiento uacutenico con corticosteroides sinagentes alquilantes no es efectivo [31]
Anticalcineuriacutenicos
Estudios prospectivos randomizados han demostrado que tanto la ciclosporina [32] como eltacrolimus [33] [34] son efectivos en la NM induciendo remisioacuten completa o parcial en maacutes del70-80 de casos Algunos estudios retrospectivos sugieren que el efecto favorable de losanticalcineuriacutenicos puede ser maacutes raacutepido y acompantildeado de menores efectos secundarios que lapauta de Ponticelli pero no se han realizado estudios comparativos de suficiente duracioacuten La dosisinicial habitual de ciclosporina es 35-50 mgkgd acompantildeada de esteroides mientras que la detacrolimus es 005-0075 mgkgd y no necesita ir acompantildeada de esteroides [33] Las dosissubsiguientes de ambos faacutermacos deben de ser ajustadas seguacuten niveles sanguiacuteneos La duracioacutenrecomendad del tratamiento se situacutea en 12-18 meses y la suspensioacuten debe de ser gradual
Ademaacutes de su efecto inmunosupresor los anticalcineuriacutenicos ejercen un efecto antiproteinuacutericodirecto sobre la estructura del podocito a traves de su interaccioacuten con la sinaptopodina [35]
La principal limitacioacuten en el uso de anticalcineuriacutenicos en la NM es la elevada tasa de recaiacutedascercana al 50 que se observa al suspender el faacutermaco Estudios preliminares muestran que laadministracioacuten de rituximab antes de iniciar la reduccioacuten de tacrolimus puede disminuirsignificativamente el nuacutemero de recaiacutedas [36] Existen estudios en marcha para evaluar la eficaciade esta terapia secuencial con tacrolimus-rituximab
En conjunto como han mostrado estudios observacionales [34] la respuesta a losanticalcineuriacutenicos es tanto mayor cuanto menor sea la proteinuria y mejor la funcioacuten renal al iniciodel tratamiento Por otra parte la aparicioacuten de recaiacutedas es tanto mayor cuanto mayor sea laproteinuria al inicio de la retirada del faacutermaco y maacutes raacutepida sea eacutesta
Rituximab
Diversas series de casos tratados con rituximab algunas de ellas con un nuacutemero importante decasos [37] [38] muestran que el rituximab induce remisioacuten completa o parcial del siacutendrome nefroacuteticoen un 50-60 de los casos con una buena tolerancia y con una tendencia al aumento en el nuacutemerode remisiones con un seguimiento maacutes prolongado [38] Las dosis empleadas han oscilado entre 375mgm2semana en cuatro semanas consecutivas o 1 oacute 2 dosis de 1 g No existe una correlacioacuten entrela depleccioacuten de linfocitos CD20 que el faacutermaco produce y la aparicioacuten de remisiones o recaiacutedas
Se han publicado recientemente [39] los resultados del estudio GENRITUX que comparoacute de formaprospectiva y randomizada dos dosis de Rituximab (375 mgm2 separadas por 7 dias) maacutestratamiento de soporte versus tratamiento de soporte aislado en una serie de 75 pacientes con NMSorprendentemente no se observaron diferencias en el objetivo central del estudio (remisioacutencompleta o parcial de la proteinuria a los 6 meses) entre ambos grupos aunque en los pacientestratados con rituximab se observoacute un mayor aumento de albuacutemina seacuterica y un descenso maacutes acusadodel tiacutetulo de anti-PLA2R En el seguimiento posterior se comproboacute una diferencia significativa conun significativo mayor nuacutemero de remisiones entre los que recibieron rituximab En conjunto estosdatos muestran la eficacia del rituximab en la NM aunque su efecto parece ser relativamente
lento
Micofenolato
Estudios observacionales sugirieron la eficacia del micofenolato en la NM [40] Sin embargo eluacutenico estudio controlado publicado hasta la fecha [41] no demostroacute que los enfermos tratadostuvieran un menor nuacutemero de remisiones que los controles tratados conservadoramente Otrosestudios observacionales sugieren que el micofenolato puede jugar un papel beneficioso en casosresistentes a otras terapias o que presentan ya grados diversos no avanzados de insuficiencia renal[42] pero se requieren maacutes estudios con este tipo de pacientes
ACTH
La administracioacuten subcutaacutenea de ACTH sinteacutetico ha mostrado una estimable eficacia en pacientescon NM y siacutendrome nefroacutetico en series retrospectivas de casos y en un estudio piloto prospectivo[43] [44] Estudios controlados actualmente en marcha informaraacuten de su eficacia a largo plazo yefectos secundarios causados por el faacutermaco
Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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Micofenolato
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ACTH
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Tratamiento de las formas agresivas con deterioroprogresivo de funcioacuten renalEn este tipo particular de pacientes el uso de anticalcineuriacutenicos es difiacutecil dada la posiblenefrotoxicidad de estos faacutermacos y no existe apenas experiencia con rituximab micofenolato u otrosfaacutermacos Por ello la opcioacuten terapeacuteutica maacutes aceptada es la pauta de Ponticelli [18] [19] Un estudioprospectivo controlado recientemente publicado [45] que comparoacute la pauta de Ponticelli con laciclosporina y el tratamiento conservador en este tipo de enfermos ha confirmado esta postura almostrar que los primeros tuvieron unos resultados estadiacutesticamente superiores a los de los tros dosgrupos
Tratamiento de los casos con proteinuria no nefroacuteticaDado el buen pronoacutestico de estos casos no existe indicacioacuten de tratamientos inmunosupresores Eluso de IECA o ARB en dosis apropiadas para mantener una TA lt13080 mmHg y ejercer un efectoantiproteinuacuterico sostenido es la base del tratamiento
Objetivos del tratamientoEs importante recalcar que mientras que en otras entidades como la nefropatiacutea IgA el pronoacutestico depacientes con proteinuria gt1g24h es desfavorable en la NM existe una tolerancia mayor a cuantiacuteassuperiores de proteinuria [46] De hecho la induccioacuten de remisioacuten parcial (proteinuria menor 35g24h) se asocia a una supervivencia renal significativamente superior a la no remisioacuten [47] y elmantenimiento de proteinurias entre 1-35 g24h a lo largo del seguimiento no se asocia al deteriorode funcioacuten renal observable en otras nefropatiacuteas Por tanto aunque el objetivo oacuteptimo seriacutea laconsecucioacuten de una remisioacuten completa (Figura 3) la obtencioacuten de remisioacuten parcial puedeconsiderarse satisfactoria
Estrategias globales de tratamientoDadas las diferencias evolutivas de la NM que hemos reflejado hasta ahora es importante disentildearuna estrategia global de tratamiento que permita adaptarlo a las caracteriacutesticas particulares de cada
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
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5 Prunotto M Carnevali ML Candiano G y cols Autoimmunity in membranous nephropathy targetsaldose reductase and SOD2 J Am Soc Nephrol 2010 21507-519 [Pubmed]
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16 Donadio JJV Torres VE Velosa JA y cols Idiopathic membranous nephropathy The natural history ofuntreated patients Kidney Int 1988 33708-715 [Pubmed]
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39 Dahan K Debiec H Plaisier E y cols Rituximab for Severe Membranous Nephropathy A 6-MonthTrial with Extended Follow-Up J Am Soc Nephrol 2017 28348-358 [Pubmed]
40 Choi MJ Eustace JA Gimenez LF Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseasesKidney Int 2002 611098-1114 [Pubmed]
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42 Segarra A Amoedo ML Martiacutenez Garciacutea JM y cols Efficacy and safety of iquestrescue teraphyiquest withmycophenolate mofetil in resistant primary glomerulonephritis-A multicenter study Nephrol DialTransplant 2007 22 1351-1360 [Pubmed]
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44 Ponticelli C Passerini P Salvadori M y cols A randomized pilot trial comparing methylprednisoloneplus a cytotoxic agent versus synthetic adrenocorticotropin hormone in idiopathic membranousnephropathy Am J Kidney Dis 2006 47 233-240 [Pubmed]
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48 Sprangers B Lefkowitz GI Cohen SD y cols Beneficial effect of rituximab in the treatment ofrecurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation Clin J Am Soc Nephrol 20105790-7 [Pubmed]
caso En la (Figura 4) se esquematiza una de estas estrategias
NM y trasplante renalNo existen estudios controlados acerca del tratamiento maacutes efectivo en los pacientes con recidiva deNM o NM de novo en el rintildeoacuten trasplantado Algunos estudios observacionales sugieren que elrituximab puede ser una opcioacuten efectiva en un elevado porcentaje de estos casos [48]
TABLAS
Tabla 1 Causas maacutes importantes de Nefropatiacutea Membranosa Secundaria
Tabla 2 Datos histoloacutegicos diferenciales entre las nefropatiacuteas membranosas primarias y lassecundarias
Tabla 3 Aparicioacuten de remisiones espontaacuteneas seguacuten la proteinuria inicial Influencia del tratamientocon IECA oacute ARB (Adaptado de referencia 16)
Tabla 4 Tratamiento ciacuteclico con corticosteroides y ciclofosfamida (Pauta de Ponticelli)
IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
1 Debiec H Guigonis V Mougenot B y cols Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies N Engl J Med 2002 3462053-2060 [Pubmed]
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3 Stanescu HC Arcos-Burgos M Medlar A y cols Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathicmembranous nephropathy N Engl J Med 2011 364616-626 [Pubmed]
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IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
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Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
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IMAacuteGENES
Figura 1 Caracteriacutesticas imaacutegenes de spikes o puacuteas en la pared capilar
Figura 2 Microscopia electroacutenica en un caso de nefropatiacutea membranosa Depoacutesitos deinmunocomplejos distribuidos regularmente a lo largo de la cara externa de la membrana basal
glomerular
Figura 3 Supervivencia renal seguacuten la evolucioacuten a remisioacuten completa (RC) remisioacuten parcial (RP) oausencia de remisioacuten (NR) (adaptado de referencia 42)
Figura 4 Estrategias terapeacuteuticas
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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