Nefropatia Membranosa Expo
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NEFROPATIA MEMBRANOSA Carlos Enrique Tapia Zerpa Especialista en Medicina Interna (UNT – HRDT) Especialista en Nefrología (UPCH – HNCH) Maestría en Epidemiología Clínica (UPCH) Profesor del Departamento de Medicina - Universidad Nacional de Trujillo Asistente del Departamento de Medicina - Hospital Regional Docente de Trujillo
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NEFROPATIA MEMBRANOSA
Carlos Enrique Tapia Zerpa
Especialista en Medicina Interna (UNT – HRDT)
Especialista en Nefrología (UPCH – HNCH)
Maestría en Epidemiología Clínica (UPCH)
Profesor del Departamento de Medicina - Universidad Nacional de Trujillo
Asistente del Departamento de Medicina - Hospital Regional Docente de Trujillo
Generalidades
Nefropatía Membranosa
Definición
Enfermedad caracterizada desde el punto de vista histopatológico por un engrosamiento uniforme de la pared de los capilares glomerulares debido al depósito de complejos inmunes a lo largo del espacio subepitelial en ausencia de inflamación o proliferación y que clínicamente se manifiesta con proteinuria y síndrome nefrótico
El glomérulo
Término “membranosa”
Hace referencia al engrosamiento o expansión de la pared capilar glomerular (Bell).
Se usó en el siglo XX.
Fue claramente definida con el advenimiento de la IF y la ME (50`s y 60`s).
Anticuados: glomerulopatía extramembranoda y epimembranosa.
No se debe usar el término Glomerulonefritis.
Epidemiología
Nefropatía Membranosa
Epidemiología
Epidemiología
No es común en niños.
En adultos cerca del 30% de las biopsias por síndrome nefrótico son de NM.
En adultos mayores este porcentaje llega al 50%.
Menores porcentajes en UK y mayores en Grecia.
Datos de USA muestran que de todos los pacientes en IRCT la NM es responsable del 0,5 %.
Epidemiología
Hay un riesgo tres veces mayor en personas con HLA-DR3.
Hay asociación con HLA-B8 y HLA-B18.
HLA-DR5 junto con HLA-DR3 acelera la progresión.
En Japón la NM se asocia a HLA-DR2.
Casos raros de NM familiar (hermanos).
Etiología
Nefropatía Membranosa
Etiología
Su patogenia no se conoce totalmente.
Su ocurrencia junto a desórdenes autoinmunes y la marcada similitud con la lesión inducida en ratas con anticuerpos dirigidos contra antígenos expresados en la superficie de la célula epitelial glomerular.
Son primarias y secundarias.
→ Depósitos de autoanticuerpos dirigidos contra componentes fijos de la MBG
Etiología
Un gran número de entidades pueden iniciar estos procesos:
1. Enfermedades Inmunes.
2. Enfermedades Infecciosas o Parasitarias.
3. Drogas y Toxinas.
4. Miscelánea.
Enfermedades Inmunes
LES Diabetes Mellitus Artritis Reumatoide Enfermedad de Hashimoto Enfermedad de Graves EMTC Síndrome de Sjogren Cirrosis Biliar Primaria Guillain Barre Espondilitis Anquilosante Enfermedad Injerto vs huésped
Enfermedades Infecciosas
Hepatitis B Hepatitis C Sífilis Filariasis Enfermedad Hidatídica Esquistosomiasis Malaria Lepra
Drogas y Toxinas
Penicilamina (3 años luego de suspensión hay proteinuria). Oro AINEs Captopril Mercurio Formaldehído Hidrocarburos bucilamina
Miscelánea
Tumores Trasplante renal Sarcoidosis Anemia de células falciformes Enfermedad de Kimura Hiperplasia linfática angiofolicular
Patogenia
Nefropatía Membranosa
El glomérulo: una estructura vascular
Patogenia
La enfermedad está mediada por la respuesta humoral.
Depósitos de complemento e Ig G en la superficie externa de la pared capilar.
Estos depósitos se formarían in situ (no se incorporan formados).
Membrana Basal
Teorías
Antígeno exógeno ingresa a la cara externa de la membrana.
Antígeno a la superficie interna. Allí se forma el complejo. Y como un todo se traslada a la cara externa.
Antígeno endógeno en la superficie del podocito (modelo animal en ratas de Heymann sustenta esta teoría).
Patogenia
Estudios en animales
La proteína objetivo de los anticuerpos es la megalina encontrada en los pozos cubiertos de clatrina (Podocito).
Se expresa en los procesos de los podocitos (superficie externa de la membrana).
La otra diana es la proteína RAP (receptor associated protein).
No se ha encontrado megalina en los glomérulos humanos.
Pueden ser en realidad antígenos exógenos y endógenos.
Clatrina
El podocito: célula epitelial visceral
Mecanismos de Injuria Glomerular
Efecto sublítico del complemento C5-9 (multímero con varios componentes del complemento: CAM).
Se activa el complemento y el clivaje de C5 genera C5a (quimiotáctico – atrae células inflamatorias) y C5b (que se junta a C6).
Estos últimos juntos forman compuesto lipofílico que se inserta en la membrana celular (luego se unen C7, C8 y C9).
Complejo de ataque a membrana
Mecanismos de Injuria Glomerular
El podocito es resistente, lo asimila por endocitosis y lo elimina hacia el espacio urinario.
Induce activación celular y genera señales de transducción.
La célula forma factores nefritogénicos (oxidantes, proteasas, citoquinas, factores de crecimiento, moléculas vasoactivas y matriz extracelular).
Barreras frente a la proteinuria
Consecuencias de las lesiones
Proteinuria no selectiva (U/P IgG y U/P Transferrina).
Se pierde la barrera de tamaño y de carga.
La disminución de la TFG tiene su base en lesiones tanto glomerulares y túbulo-intersticiales.
La generación de matriz alrededor y entre los depósitos forma
puntos subepiteliales (Metenamina de plata).
Patogenia
La respuesta de los podocitos no es proliferativa (expresa inhibidores de la ciclina quinasa). Esta consiste en Hipertrofia, aumento de la matriz mesangial y esclerosis glomerular.
En el intersticio hay infiltrado de Macrófagos y producción de matriz por fibroblastos (fibrosis intersticial): proteínas séricas. Factores quimiotácticos derivados de lípidos, hierro, C5-9.
Todo ello lleva a insuficiencia renal progresiva.
Patología
Nefropatía Membranosa
Capilar glomerular normal
Evolución
Desde la formación inicial de complejos inmunes de complemento e Ig G en el lado subepitelial.
Primero en la célula epitelial, luego hay cambios en la función de la barrera glomerular que lleva a proteinuria.
Finalmente hay cambios en el intersticio y en la estructura de la membrana basal (se llena de matriz).
Nefropatía membranosa
Microscopía electrónica
En los estadios tempranos los glomérulos y el intersticio pueden ser normales.
La enfermedad progresa tempranamente hacia un engrosamiento homogéneo de la pared capilar (H-E y PAS).
Nefropatía Membranosa (PAS)
Metenamina de plata
Se aprecian las proyecciones de la membrana basal entre los depósitos como puntas.
Nefropatía Membranosa (argéntica)
Microscopía óptica
No se ve infiltración celular (los factores quimiotácticos siguen las fuerzas de filtración).
La presencia de hipercelularidad mesangial sugiere causa secundaria (LES).
Nefropatía Membranosa (Masson)
Cambios
Fibrosis intersticial (colágeno I) además de infiltrado mononuclear.
Atrofia tubular.
Esclerosis glomerular.
Inmunofluorescencia
Patrón de tinción de Ig G (depósitos subepiteliales granulares). Clase Ig G4 en el 95 % de los casos.
La NM es positiva solo a Ig G.
Solamente en disposición subepitelial.
En el 50% de los pacientes también está presente la C3 (actividad). Su ausencia indica que el proceso de depósito ha cesado.
C5-9 también se tiñe.
No se tiñen del C1 – C4 (vía alternativa).
El complemento
Nefropatía Membranosa
Microscopía electrónica
Depósitos densos subepiteliales.
Homogéneos al inicio de la enfermedad.
Microscopía electrónica
Evolución de los depósitos
Microscopía electrónica
En general se afectan todos los glomérulos de grado y modo similar
1. I: depósitos mínimos, homogéneos y con escasa matriz (MO normal).
2. II: mayor cantidad de depósitos : expansión de la MB es en MO.
3. III: la expansión de la MB es en cúpulas (intramembranoso).
4. IV: los depósitos se reabsorben, queda la MB agrandada por la matriz (aparecen vacuolas).
Nefropatía membranosa: M.E.
Cuadro clínico
Nefropatía Membranosa
Clínica
Se da en el 6% de los adultos a los que se les ha realizado una biopsia renal por proteinuria y en el 33% de los casos cuando la proteinuria se encuentra en rango nefrótico.
Segundo fenotipo histológico más frecuente en adultos que tienen indicación de biopsia renal.
En la población infantil la GM es infrecuente.
Nefropatía membranosa
Es idiopática en el 75 – 80 % de los casos.
En el resto se asocia con procesos sistémicos (tumores malignos, infecciones como malaria, hepatitis B, hepatitis C, la lepra y la sífilis, fármacos como el oro, la D penicilamina, los AINEs y enfermedades autoinmunes como el LES.
Nefropatía Membranosa
La primaria y la secundaria se suelen distinguir por la clínica, los datos de laboratorio e histológicos.
Las estrategias terapéuticas suelen ser distintas.
La nefropatía membranosa precede en meses o años a la enfermedad sistémica asociada.
La forma idiopática
Más en varones (2-3:1).
Presentación promedio a los 50 años (1 – 90 años). Poco común antes de los 20 años.
Manifestaciones de inicio insidioso (semanas – meses).
A veces desde el principio empiezan con edemas (al momento de la biopsia la mayoría presenta proteinuria nefrótica: 80%).
Entre el 10 – 20 % la presentación corresponde a una proteinuria no nefrótica y asintomática.
Forma idiopática
Intensa proteinuria (> 80%): 5 – 15 g/día, con variaciones día a día (ingesta, postura, ejercicios).
Hipoalbuminemia, lípidos elevados.
Anorexia, malestar.
Edemas (hasta anasarca).
Hiperlipidemia.
La forma idiopática
Se detecta hematuria entre el 30 – 50 % de los casos.
La hematuria macroscópica y los cilindros hemáticos son extremadamente raros.
Entre el 30 – 50 % de los casos presentan HTA al momento del diagnóstico (más cuando avanza la enfermedad).
Aparece en un grupo de pacientes (10 %) Insuficiencia Renal Progresiva (azoemia pre renal puede ocurrir).
Forma Idiopática
Niveles urinarios incrementados de C5-9 (marcador de actividad de la enfermedad).
Los niveles de C3 y C4 séricos son normales.
Parecen tener incidencia incrementada de trombosis de vena renal (hasta en el 40% de los pacientes).
No hay evidencia de que la trombosis altere el curso de la enfermedad o altere de manera negativa la función renal (tratamiento profiláctico).
Causas secundarias de acuerdo a la edad
Causas secundarias de nefropatía membranosa de acuerdo a la edad
Niños < 16 años Adultos > 60 años
LES 27 % 1 %
Infección viral 53 % 2 %
Neoplasia <1 % 54 %
Drogas 3 % 38 %
Otras 17 % 5 %
Forma secundaria: LES
Nefritis Lúpica V (20% de los casos de nefritis lúpica).
Indistinguible de la idiopática.
Usualmente se presenta como nefrótico.
Puede preceder meses a las manifestaciones clínicas y serológicas de Lupus.
Los niveles de complemento a menudo son normales.
Forma secundaria: cáncer
Asociación con tumores sólidos.
Adultos por encima de los 50 años.
La incidencia de malignidad en pacientes con NM es cercana al 20% (30% para mayores de 60 años).
Pulmones, mama y tracto gastrointestinal.
Suele precederla 12 – 18 meses.
Radiografía de tórax, colonoscopía, thevenon, mamografía y la medición de marcadores tumorales.
Evolución de la enfermedad
Nefropatía Membranosa
Evolución
Aunque no se ha probado el inicio de la enfermedad precede en semanas o meses al inicio del síndrome nefrótico manifiesto.
Para cuando se hace el diagnóstico, gran parte de pacientes ya han cesado el proceso de depósitos.
Cuando es inducida por drogas se cura pero tarda años.
Historia natural de los pacientes no tratados (Schiepatti, y col. NEJM, 1993)
Ponticelli (1995)
Evolución
Enfermedad de curso crónico y lento y no siempre inexorablemente progresivo.
Noel y colaboradores (1979)
Seguimiento de 116 pacientes no tratados durante 54 meses (88 paciente al inicio presentaron síndrome nefrótico). Al final del estudio 19% presentaron Insuficiencia Renal, además de un 9,5% estaban en alguna forma de TRR.
Albertazzi y colaboradores (1983)
Estudio retrospectivo de 38 casos de pacientes no tratados, al final de 7 años el 34% presentó deterioro progresivo de la función renal.
Zuchelli y colaboradores (1987)
Seguimiento de 49 pacientes no tratados, con cuadro de síndrome nefrótico durante 10 años. 22 de ellos murieron o comenzaron diálisis.
Honkanen y colaboradores (1994)
Seguimiento de 26 pacientes durante 6.5 años.
31% con remisión completa.
15% desarrolló IR avanzada.
Pronóstico de la Enfermedad
Nefropatía Membranosa
Pronóstico: el género y edad
Hopper (1981) siguió 100 pacientes durante 8 años y observó mayor deterioro de la función renal en varones.
Otros estudios no han podido reproducir estos hallazgos.
La edad también influye negativamente.
Pronóstico: la proteinuria
Los que tienen proteinurias menores de 3,5 gramos al día evolucionan mejor.
Davidson (1984) demostró que el 50% de los pacientes con proteinurias en rango nefrótico deterioraron su función renal al final de 5 años.
Grupo de Manchester (Mallik, 1983) demostró que solamente el 7% de pacientes con proteinurias no nefróticas desarrollan IRCT.
Pronóstico: la función renal
La función renal en el momento del diagnóstico de la enfermedad.
Wenhemann y colaboradores (1989) dividieron a los pacientes en dos grupos de acuerdo a la función renal al momento de la biopsia (punto de corte 1,2 mg/dl) y vio que la sobrevida renal era menor en pacientes con función renal disminuida.
Pronóstico: la biopsia renal
Estadios I – II tienen menos probabilidad de progresión a uremia.
La presencia de daño túbulo intersticial agrava el pronóstico.
Lesiones esclerosantes glomerulares agrava el pronóstico de la enfermedad.
Categorías de riesgo
Categorías de riesgo de progresión
Bajo riesgo Creatinina normal, depuración de creatinina normal, proteinuria < 4g/día en 6 meses de seguimiento.
Riesgo mediano Depuración de creatinina normal o cercano a normal, proteinuria > 4 g/día y menos de 8 g/día en 6 meses de seguimiento a pesar de tratamiento conservador.
Alto riesgo Deterioro de la función renal, proteinuria mayor a 8 g/día en 6 meses de seguimiento.
No han sido validados (orina)
Alfa 1 microglobulina.
B2 microglobulina.
Ig G
Ig M
Tratamiento
Nefropatía Membranosa
Tratamiento
Hasta la actualidad controversias (disminuir el riesgo de Insuficiencia Renal).
Conducta inicialmente conservadora y la conducta más agresiva desde el inicio de la enfermedad (estudios prospectivos han demostrado la utilidad de drogas inmunosupresoras).
Manejo enérgico
Hipertensión Arterial (125/75 mm Hg): usar IECAs y ARA II.
Dislipidemia (LDL colesterol < 100 mg/dl). Rol de las estatinas y su efecto antiproteinúrico (?).
Menos de 4 gramos de sodio es adecuado.
Diátesis trombofílica (mayor prevalencia cuando la albúmina sérica < 2,5 g/dl y proteinuria > 10 g). Rol de la heparina.
Evitar el tabaquismo.
El papel de la restricción proteica no está claro (no superar 0,8 g/kg/día). El valor calórico debe ser de 35 kcal/kg/día.
Manejo
Probucol previene la peroxidación de lípidos (modelo de Heymann).
Inmunoglobulina IV: 100 – 150 mg/kg/día por 6 días.
Corticoides
Estudios en el Reino Unido en la década de los setentas no mostraron beneficio.
Estudio Cooperativo de USA (1979) sugirió beneficios en la progresión a falla renal que por lo menos se mantenían por cinco años.
Se llevaron a cabo estudios en Reino Unido y Canadá y se confirmaron los primeros resultados.
Corticoides
Existe sustancial evidencia que los corticoides solos en plazos de 2 a 6 meses no son útiles para reducir la proteinuria.
100 – 150 mg en días alternos por 2 – 3 meses podría reducir la progresión de la enfermedad. Estudios posteriores no han demostrado beneficio.
Cattran y col. (NEJM, 1989)
Evidencia
Existe evidencia de beneficio en el grupo de pacientes con proteinuria > 3,5 g/24 h con función renal normal cuando los corticoides se combinan con agentes citotóxicos.
Corticoides solos vs terapia combinada
Milán (1991): Ponticelli
32 pacientes recibieron Metilprednisolona 1g EV los tres primeros días de los meses 1, 3 y 5 seguidos de prednisona 0,5 mg/kg/día (MP 0,4 mg/Kg/día) los siguientes 27 días y los meses 2, 4 y 6 no pulso pero sí Clorambucilo 0,2 mg/kg/día.
Seguimiento promedio de 5 años.
23 de los 32 evolucionaron sin síndrome nefrótico (12 remisión completa y 11 remisión parcial).
39 grupo placebo. 2 remisión completa y 7 remisión parcial.
Ponticelli (Kidney Int. 1995)
Mismo grupo
El 80% de los pacientes fue seguido hasta los 10 años. 60% del grupo tratado no requirió diálisis. 38% del grupo placebo no fueron a diálisis.
Ponticelli (Kidney Int. 1995)
Mismo grupo
Esteroides más clorambucilo versus esteroides solos.
64% versus 38% evolucionaron sin síndrome nefrótico.
Efecto no se mantuvo hasta los 4 años.
¿ los citotóxicos solamente aceleran la remisión?
Mismo grupo
Corticoides más clorambucilo comparado con esteroides más ciclofosfamida (2,5 mg/kg/día).
No encontraron diferencias.
La tolerancia de los pacientes.
Utilidad cuando la función renal es virtualmente normal.
Cuando hay deterioro funcional el beneficio es menos evidente.
Ciclosporina
Inhibidor de la calcineurina (desde 1985).
Diversos estudios demuestran su beneficio en lograr la remisión completa y parcial en pacientes con nefropatía membranosa.
Se observa beneficio en pacientes con disminución de la tasa de Filtración Glomerular.
Actualmente se la considera una alternativa.
Cattran y col. (Kidney Int. 2001)Cattran y col. (Kidney Int. 2001)
Seguimiento a las 52 semanas
Nuevos tratamientos (Miller, 2000)
Micofenolato Mofetil mostró reducción del 50% de la proteinuria en 6 de 16 pacientes con Nefropatía Membranosa resistente a esteroides, citotóxicos o ciclosporina.
Usado en trasplantes de órganos sólidos por más de 10 años.
También se ha investigado con Tacrolimus (2007). Monoterapia con esta droga. Buenos resultados.
Miller y col. (Am J Kidney Dis 2000)
Nuevos tratamientos (Choi, 2002)
Micofenolato mofetil produjo la remisión total y parcial de un número significativo de 17 pacientes con Nefropatía Membranosa dependientes de corticoides.
Nuevos tratamientos
Mizoribina (2002, Japón).
Rituximab (2002, Italia).
