8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 1/14

Lancet. 02 de marzo 2013; 381 (9868): 744-751.

doi: 10.1016 / S0140-6736 (12) 61566-9

PMCID: PMC3590447

La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo

controlado aleatorio Reino Unido

Andrew Howman , Tracey L Chapman , Maria M Langdon , Caroline Ferguson , Dwomoa Adu , John Feehally

, Gillian J Gaskin , David RW Jayne , Donal O'Donoghue , Michael Boulton-Jones , y Peter W Mathieson

Unidad de Ensayos Clínicos de Birmingham, la Universidad de Birmingham, Birmingham, Reino Unido

Unidad Académica Renal de la Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido

Unidad Renal, Glasgow Royal Infirmary, Glasgow , Reino Unido

Renal Unidad, Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Reino Unido

Unidad Renal, Hospital General de Leicester, Leicester, Reino Unido

Unidad Renal, Hospital Hammersmith, Londres, Reino Unido

Unidad Renal, Hospital de Addenbrooke, en Cambridge, Reino Unido

Renal Unidad, Hope Hospital, Salford, Reino Unido

Peter W Mathieson: p.mathieson@bristol.ac.uk

Correspondencia a: Prof Peter W Mathieson, Unidad Renal Académico, Southmead Hospital Bristol BS10 5NB, Reino Unido ; Email:

p.mathieson@bristol.ac.uk

Derecho de Autor © 2013 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

Este documento se puede redistribuir y volver a utilizar, con sujeción a ciertas condiciones .

Este documento fue publicado aquí con permiso del editor. En el momento del depósito, que incluye todos los cambios realizados durante la

revisión por pares, copiar la edición y publicación. La Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. es responsable de todos los enlaces en el

documento y para la incorporación de las enmiendas o retractaciones por el editor suministrado emitidos posteriormente. El artículo de la

revista publicada, garantizado como tal por Elsevier, está disponible de forma gratuita, en ScienceDirect, en: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-

6736(12)61566-9

Resumen

Antecedentes

La nefropatía membranosa conduce a la etapa terminal de la enfermedad renal en más del 20% de los pacientes.

Aunque la terapia inmunosupresora beneficia a algunos pacientes, pruebas de ensayos para el subgrupo de

pacientes con deterioro de la función renal no está disponible. El objetivo fue evaluar si la inmunosupresión

preserva la función renal en pacientes con nefropatía membranosa idiopática con deterioro de la función renal.

Métodos

Este ensayo controlado aleatorio fue realizado en 37 unidades renales de todo el Reino Unido. Se reclutaron

pacientes (18-75 años) con nefropatía membranosa idiopática confirmado por biopsia, una concentración de

creatinina en plasma de menos de 300 mmol / L, y por lo menos un 20% de disminución de la función renal

excretora medido en los 2 años anteriores al ingreso al estudio, basado en al menos tres mediciones en un período

de 3 meses o más. Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1: 1) por una tabla de números aleatorios para

recibir tratamiento de apoyo solamente, el tratamiento de apoyo, más 6 meses de ciclos de prednisolona y

clorambucil o tratamiento de apoyo, además de 12 meses de ciclosporina alterna. El resultado primario fue un

nuevo descenso del 20% en la función renal desde la línea base, se analizaron por intención de tratar. El juicio se

ha registrado como un ensayo controlado aleatorizado Norma Internacional, número 99959692.

Hallazgos

Documento Patrocinado desde

LANCET

un b b c d

e f g h c b, *

una

b

c

d

e

f

g

h

*

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 2/14

Asignamos aleatoriamente a 108 pacientes, 33 de los cuales recibieron prednisolona y clorambucil, 37

ciclosporina, y 38 el tratamiento de apoyo solo. Dos pacientes (uno que recibieron ciclosporina y que recibió la

terapia de apoyo) no tenían derecho, por lo que no se incluyeron en el análisis por intención de tratar, y 45

pacientes se desviaron de protocolo antes de finalizar el estudio, sobre todo como resultado de los ajustes de

dosis menores. El seguimiento fue hasta el criterio de valoración principal o por un mínimo de 3 años si no se

llegaba a criterio de valoración principal. Riesgo de una mayor disminución del 20% de la función renal fue

significativamente menor en el grupo de prednisolona y clorambucil que en el grupo de atención de apoyo (19

[58%] de 33 pacientes alcanzaron punto final vs 31 [84%] de 37, hazard ratio [HR] 0 · [IC del 95%: 0 · 24-0 ·

78] 44, p = 0 · 0042); riesgo no difirió entre la ciclosporina (29 [81%] de 36) y el tratamiento de apoyo solo

grupos (HR 1 · 17 [0 · 70-1 · 95], p = 0 · 54), pero difirió significativamente entre los tres grupos (p = 0 · 003).

Los eventos adversos graves fueron frecuentes en los tres grupos, pero fueron mayores en el grupo de

prednisolona y clorambucil que en el cuidado de apoyo solo grupo (56 eventos vs 24 eventos; p = 0 · 048).

Interpretación

Para el subgrupo de pacientes con nefropatía membranosa idiopática y la función renal excretora deterioro, la

terapia de 6 meses con prednisolona y clorambucilo es el mejor enfoque de tratamiento soportado por nuestra

evidencia. La ciclosporina se debe evitar en este subgrupo.

Financiación

Consejo de Investigación Médica, Novartis, Asociación Renal, Riñón Research UK.

Introducción

La nefropatía membranosa es la causa más común del síndrome nefrótico primario en adultos, y de acuerdo con

las cifras de los Países Bajos, 30-50 personas por millón de habitantes a desarrollar el trastorno cada 5 años

(6.10 por millón de habitantes por año). Resultados de la nefropatía membranosa en la morbilidad sustancial y es

una importante causa de enfermedad renal en etapa terminal, que representó el gasto de US $ 40 mil millones en

los EE.UU. en 2008. el tratamiento óptimo de la nefropatía membranosa es controversial a pesar de varios

ensayos controlados con los tratamientos disponibles evaluados, no entre otras cosas porque el trastorno tiene

una historia natural variable y muchas personas gravemente afectadas puede sufrir remisión espontánea. Sólo un

subconjunto de pacientes (25-30% en la mayoría de series) desarrolla una pérdida progresiva de la función renal,

y puesto que las terapias disponibles tienen importantes efectos negativos, algunos creen que la terapia agresiva

debe reservarse para este subgrupo. Sin embargo, hay gran potencial existen ensayos controlados aleatorios

(ECA) en este subgrupo más afectado.

Los estudios sobre la historia natural de la nefropatía membranosa muestran que la función renal una vez excretor

comienza a declinar, el deterioro continuo se puede esperar, lo que sugiere que la cuestión clínica realmente

importante en la nefropatía membranosa es si los tratamientos que son eficaces en menos pacientes gravemente

afectados también son beneficiosas en los pacientes que muestran signos claros de deterioro de la función renal.

Por lo tanto, los resultados de los posibles ECA son esenciales para informar las decisiones sobre el

tratamiento de este trastorno.

Nefropatía membranosa idiopática a menudo se realiza con fármacos inmunosupresores. Hasta hace poco, la

evidencia de que esta nefropatía es de origen autoinmune fue circunstancial. Sin embargo, autoanticuerpos

contra el receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R1) ahora se han observado en individuos más afectados, y una

predisposición a la enfermedad ha sido muy fuertemente ligada a dos genéticas regiones (uno en el MHC y el otro

en el PLA2R1 propio gen ) -findings que apoyan una patogenia inmunológica y proporcionan un fundamento

para la terapia inmunosupresora, especialmente el tratamiento dirigido a los linfocitos B.

Cuando nuestro estudio fue diseñado, el tratamiento combinado con prednisolona y clorambucil y monoterapia

1

2

3,4

5

6,7

8

9

10

11

12

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 3/14

con ciclosporina se basaban en pruebas RCT. Hicimos una encuesta como parte de nuestra investigación

preliminar y señaló que los nefrólogos no estaban seguros sobre el riesgo relativo de la intervención con la terapia

inmunosupresora en comparación con la terapia de apoyo sola. Por lo tanto, el objetivo fue probar la hipótesis de

que la terapia inmunosupresora, ya sea con prednisolona y clorambucil o con ciclosporina, preserva la función

renal en pacientes con nefropatía membranosa idiopática con deterioro de la función renal en comparación con la

terapia de apoyo sola.

Métodos

Diseño del ensayo y los participantes

En este ensayo controlado aleatorio, los pacientes fueron reclutados en 37 de 45 unidades renales en los

hospitales de agudos en todo el Reino Unido que obtuvo la aprobación ética local. Los criterios de inclusión

fueron: edad 18-75 años; diagnóstico confirmado por biopsia de nefropatía membranosa (que no impone un límite

en el tiempo desde la biopsia), considerada como idiopática, sin evidencia de una causa subyacente (como

fármacos, infecciones o tumores); y el suero o la concentración de creatinina en plasma de menos de 300 mmol /

L, junto con un 20% o más de disminución de la función renal excretora (medido por el aclaramiento de creatinina

o estimada con el cálculo de Cockcroft-Gault, y más tarde por la Modificación de la Dieta en la Enfermedad

Renal [ MDRD] fórmula ), que se basa en al menos tres mediciones en un periodo de 3 meses o más en los 2

años anteriores al ingreso al estudio.

Se excluyeron los pacientes cuya nefropatía membranosa fue el resultado de causas secundarias (definidas de

acuerdo con la práctica clínica habitual). Otros criterios de exclusión fueron: infección conocida con hepatitis B o

el virus C o el VIH; enfermedad maligna conocida; anticuerpos positivos para ADN de doble cadena; tratamiento

actual con oro, penicilamina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios, fármacos citotóxicos o

ciclosporina; tratamiento más de 3 meses con corticoides en los 2 años anteriores; el embarazo o la

anticoncepción fiable; o una reacción adversa previa a la prednisolona, metilprednisolona, clorambucil o

ciclosporina.

Ética aprobación se obtuvo del Comité Suroeste Multicéntrico de Investigación Ética (referencia MRec /

97/6/12). Cada centro participante también obtuvo la aprobación ética local. Todos los pacientes dieron su

consentimiento informado por escrito.

La asignación al azar

Los pacientes elegibles fueron asignados al azar por un miembro del personal en la oficina de los ensayos clínicos

en el Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, Reino Unido, que no participó en contrario en el juicio. Una tabla de

números aleatorios se había preparado para asignar a los pacientes a uno de tres grupos: la terapia de apoyo sola,

la terapia de apoyo, más 6 meses de prednisolona y clorambucil, o terapia de apoyo, además de 12 meses de

tratamiento con ciclosporina. La asignación al tratamiento fue comunicada por fax al médico entrar al paciente en

el ensayo. No hemos intento de enmascarar los pacientes o los investigadores.

Procedimientos

Se registraron datos de referencia para el grupo de sólo un tratamiento de apoyo en la asignación al azar, ya que

estos pacientes continuaban con eficacia su gestión existente. En los dos grupos que recibieron tratamiento

inmunosupresor, además de la terapia de apoyo, se registraron los datos de referencia, cuando comenzó el nuevo

tratamiento. No siempre podemos iniciar el tratamiento inmunosupresor inmediatamente después de la asignación

al azar debido a que los nuevos tratamientos tenían que ser prescrito y entregado.

Los programas de tratamiento se basan en la mejor evidencia disponible en el momento. Todos los pacientes

recibieron terapia de apoyo, incluyendo el bloqueo renina-angiotensina, estatinas y anticoagulantes como se

12

13

11

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 4/14

indica. Los asignados a la terapia de apoyo, más 6 meses de prednisolona y chorambucil recibieron por vía

intravenosa metilprednisolona 1 g por día durante 3 días consecutivos luego de prednisolona por vía oral 0 · 5 mg

/ kg por día durante 28 días, durante los meses 1, 3, y 5 prednisolona intravenosa se administró en el hospital.

Durante los meses 2, 4 y 6, los pacientes recibieron clorambucil oral a una dosis inicial de 0 · 15 mg / kg por día.

Le dimos a esta dosis reducida debido a que el fármaco original y sus metabolitos se excretan por vía renal y

nuestro trabajo preliminar habían demostrado que una dosis de 0 · 2 mg / kg por día fue mal tolerada en

pacientes con función renal deteriorada excretor. Hemos reducido la dosis aún más si el paciente desarrolló

leucopenia (se aconseja a los conteos sanguíneos completos semanales) e interrumpió si leucopenia fue grave.

Los asignados a la terapia de apoyo, además de 12 meses de ciclosporina recibieron una dosis inicial de 5 mg /

kg por día, ajustado de acuerdo a las concentraciones mínimas en sangre del fármaco para alcanzar una

concentración de 100 a 200 mg / l. Hemos reducido la dosis si la toxicidad fue evidente.

Se dio seguimiento a los pacientes hasta que se encontraron con el criterio principal de valoración, o por un

mínimo de 3 años si ellos no lo hacen. El juicio no se analizó formalmente hasta 3 años después de todos los

pacientes habían comenzado el tratamiento. Todos los pacientes del ensayo supervivientes permanecen bajo el

seguimiento de rutina en sus unidades renales.

El objetivo primario fue un nuevo descenso del 20% en la función renal excretora de lecturas de referencia,

calculado en todos los pacientes con la ecuación de Cockcroft-Gault (metodología estándar en el inicio de la

prueba).

Los objetivos secundarios fueron la proteinuria (medidos con 24 h colecciones urinarias o estimados de

proporciones de proteína creatinina multiplicando el ratio [en mg / mmol] por 10) y los eventos adversos graves.

El investigador principal (PWM) identificó que los eventos adversos fueron graves y se clasifican de acuerdo con

el sistema de los órganos más afectados. Presentamos todos los acontecimientos adversos graves que se definen

por los Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) orientación - (es decir, cualquier evento adverso,

reacción adversa, o reacción adversa inesperada que resulta en la muerte, es potencialmente mortal, los resultados

en la admisión a hospital o se extiende la duración de una estancia en el hospital, produzca invalidez o incapacidad

permanente o grave, o consista en una anomalía congénita o defecto de nacimiento). También considerados como

graves otros eventos médicos importantes que podrían haber puesto en peligro al paciente o intervención

necesaria para evitar que uno de estos resultados. Registramos la información sobre las muertes y el desarrollo de

la enfermedad renal en etapa terminal.

De acuerdo con las orientaciones del Consejo de Investigación Médica para la buena práctica clínica, un comité

directivo del ensayo y un comité de seguimiento de datos se establecieron para recibir los informes anuales de los

puntos finales primarios, los eventos adversos y muertes.

El análisis estadístico

Para tener el 90% de potencia para detectar una reducción en la frecuencia de la variable principal de 80% en el

grupo de tratamiento de apoyo al 40% en los grupos de inmunosupresión con p <0 · 05, hemos calculado que 35

pacientes serían necesarios en cada grupo (105 en total). Después de permitir una tasa de deserción estimada del

10%, llegamos a la conclusión de que teníamos que reclutar 116 pacientes.

El análisis primario siguió los principios de intención de tratar, y el análisis secundario evaluó a todos los pacientes

que recibieron al menos una dosis del tratamiento. A menos que se indique lo contrario, los valores de p y

estimaciones de los efectos del tratamiento se basan en la comparación de dos vías. No hicimos ajustes para

comparaciones múltiples. Se analizan, tiempo para avanzar disminución del 20% de la función renal mediante la

prueba de log-rank y cocientes de riesgo calculados [HR] con riesgos proporcionales de Cox de regresión. Se

utilizó la prueba de log-rank para otros criterios de valoración de supervivencia, y se repite el análisis de varianza

de medidas fowr datos longitudinales continuas (por ejemplo, proteinuria). Se analizaron los datos de eventos

11

14

12

15

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 5/14

adversos graves con la prueba de log-rank sobre la base de tiempo hasta el primer evento adverso grave.

Hicimos análisis estadísticos utilizando el software SAS (versión 9.2).

En 2003, el juicio se demostró que cumple con los requisitos de la Directiva sobre ensayos clínicos en la UE, y en

2004, una autorización de ensayo clínico (CTA) se obtuvo del Medicamento y Productos Autoridad Reguladora

de Salud (CTA número 18524/0001/001). En 2008, se adoptó el ensayo en el Instituto Nacional para la cartera

de Investigación en Salud y asigna el Reino Unido Clinical Research Network número de identificación de 2579.

El juicio se ha registrado como un ensayo controlado aleatorizado Norma Internacional, número 99959692.

Papel de la fuente de financiación

Los patrocinadores del estudio no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis de datos,

interpretación de datos, o la redacción del informe. El autor correspondiente tenido pleno acceso a todos los

datos en el estudio y tenía la responsabilidad final para presentar para su publicación.

Resultados

Asignamos aleatoriamente a 108 pacientes entre el 1 de abril de 1998 y el 31 de marzo de 2008, a un ritmo

constante de alrededor de un paciente por mes ( figura 1 ). Descubrimos que dos pacientes fueron elegibles

después de la asignación al azar, por lo que están disponibles para ellos no hay datos de seguimiento, y que no

fueron incluidos en el análisis primario. De los 106 pacientes incluidos en el análisis por intención de tratar, 37

fueron asignados a recibir tratamiento de apoyo solamente, 33 a la prednisolona y clorambucil, y 36 a la

ciclosporina. 37 de los 45 centros que obtuvieron la aprobación ética entraron los pacientes en el ensayo.

Los grupos tuvieron mediciones de referencia similares ( tabla 1 ). Tiempo entre lecturas de asignación al azar y

de línea de base son más largos en ambos grupos inmunosupresores que en el grupo de sólo la terapia de apoyo

debido a los retrasos relacionados con la prescripción, entrega y administración de tratamiento.

Se clasificó desviaciones del protocolo definido, incluyendo dosis de fármacos a partir de intervención, ya sea

menor (por ejemplo, reducción de la dosis debido a toxicidad) o mayor (por ejemplo, la interrupción del

tratamiento, incluyendo las interrupciones temporales, o la administración de un tratamiento equivocado). No nos

clasificamos un retraso entre la aleatorización y el inicio del tratamiento como una desviación protocolo

predeterminado. Sin embargo, dos pacientes tenían retrasos excesivos (2 y 3 meses, respectivamente), y nos

clasifican tanto como grandes desviaciones.

Inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina fue dado a 27 (82%) de 33 en el grupo de prednisolona y

clorambucil, 36 (100%) de 36 pacientes en el grupo de ciclosporina, y 34 (92%) de los 37 de los que recibieron

tratamiento de apoyo solo . No se obtuvo información sobre el uso de antagonistas del receptor de angiotensina.

La tasa de ocurrencia de un nuevo descenso del 20% en la función renal excretora de la línea de base fue el más

rápido en el grupo de ciclosporina y más lento en el grupo de prednisolona y clorambucil ( figura 2 ). El riesgo de

un nuevo descenso del 20% en la función renal fue significativamente menor en el grupo de prednisolona y

clorambucil que en el grupo de terapia de apoyo (19 [58%] de 33 pacientes vs 31 [84%] de 37 pacientes, de

recursos humanos 0 · 44 [95 IC% 0 · 24-0 · 78], p = 0 · 0042), sin diferencia significativa observada entre el

grupo de ciclosporina (29 [81%] de 36 pacientes) y el grupo de atención de apoyo (recursos humanos 1 · 17 [0 ·

70 -1 · 95], p = 0 · 54). La diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario en los

tres grupos fue significativa (p = 0 · 003 para la comparación de tres vías; figura 2 ).

El análisis de supervivencia no mostró diferencias significativas entre los grupos: dos (6 · 1%) de 33 pacientes en

el grupo de prednisolona más clorambucil murió durante el ensayo de seguimiento en comparación con los dos (5

· 6%) de 36 pacientes en el grupo de ciclosporina y uno (2 · 7%) de 37 en el grupo de terapia de apoyo. No nos

clasificamos ninguna muerte como susceptibles de estar relacionados con tratamientos de prueba. De los cinco

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 6/14

muertos, dos eran por infarto de miocardio (una en la prednisolona más clorambucil y grupos ciclosporina), uno a

la septicemia (en el tratamiento de apoyo solo grupo), y dos a causas desconocidas.

Enfermedad maligna fue reportado en dos (6 · 1%) de 33 pacientes en el grupo de prednisolona más clorambucil

durante el seguimiento: uno tenía un carcinoma de células escamosas de la piel y uno tenía un adenocarcinoma de

colon sigmoide. 11 pacientes alcanzado en fase terminal de la enfermedad renal: un (3 · 0%) de 33 en el grupo de

prednisolona más clorambucil en comparación con seis (16 · 7%) de 36 en el grupo de ciclosporina y cuatro (10 ·

8%) de 37 en el grupo de terapia de apoyo.

La caída de la proteinuria con el tiempo fue mayor en el grupo de prednisolona más clorambucil ( figura 3 ). La

diferencia en la reducción media de la proteína en la orina durante la prednisolona y clorambucil versus terapia de

apoyo sola era -2 · 2 g en 24 h (p = 0 · 014). La diferencia en la reducción media de ciclosporina versus atención

de apoyo sola de -0 · 7 g en 24 h (p = 0 · 46).

Se registraron 390 eventos adversos, de los cuales 117 fueron considerados graves por PWM. Estos 117

eventos ocurrieron en 54 pacientes ( tabla 2 ). El número de pacientes con un evento adverso grave en un 1 año

no difirió significativamente entre los grupos de ciclosporina y cuidados de apoyo (17 [46%] de 37 pacientes en el

grupo de ciclosporina vs 11 [29%] de 38 en el tratamiento de apoyo solo grupo , p = 0 · 20), pero el número de

pacientes en el grupo de prednisolona y clorambucilo con un evento adverso grave por 1 año (17 [52%] de 33

pacientes) era significativamente mayor que en el grupo de atención de apoyo (p = 0 · 048).

Eventos hematológicos fueron leucopenia, anemia y trombocitopenia, aunque no observamos ningún linfomas o

leucemias. Efectos dermatológicos incluyen erupción y tejas. Los efectos renales fueron principalmente el

deterioro de la función renal excretora o hiperpotasemia. Efectos neurológicos eran temblores y dolor de cabeza.

Los efectos cardiovasculares fueron la hipertensión, el infarto de miocardio, dolor en el pecho, y embolia

pulmonar. Efectos metabólicos incluyen deterioro de la tolerancia a la glucosa. Efectos gastrointestinales incluyen

náuseas, vómitos, diarrea, hemorragia, y la pancreatitis. Infección incluyó septicemia, neumonía y celulitis. Otros

efectos incluyen cataratas, fractura de húmero, reparaciones de hernia, y la sarcoidosis pulmonar. Reconocemos

que algunos posibles efectos adversos de prednisolona más clorambucil y ciclosporina son más duradero que los

efectos observados con atención de apoyo sola, sobre todo el riesgo de linfoma u otras enfermedades malignas.

Discusión

Estos resultados sugieren que la terapia de apoyo más prednisolona y clorambucil es mejor en la prevención del

deterioro de la función renal excretora que es la terapia de apoyo con ciclosporina o terapia de apoyo sola en

pacientes con función deteriorada debido a la nefropatía membranosa idiopática. Lo ideal sería que los resultados

deben ser confirmados en un estudio más grande, sino porque este juicio tuvo 10 años para contratar debido a la

dificultad de dirigir un ensayo multicéntrico en la enfermedad glomerular lentamente progresiva, es poco probable

que hacer un estudio más amplio similar. 92% de todos los pacientes de este ensayo recibieron inhibidores de la

enzima convertidora de la angiotensina, lo que demuestra que este aspecto de la terapia de apoyo fue

prácticamente universal en los tres grupos. El beneficio para la función renal fue acompañada por una reducción

de la proteinuria con prednisolona y clorambucilo. En este subgrupo de pacientes severamente afectados,

pensamos que sería poco probable que incluso los socorristas podrían lograr la remisión completa de la

proteinuria, de ahí nuestra decisión de hacer la función renal excretora nuestro objetivo primario.

Los eventos adversos fueron frecuentes, incluidas en el grupo de terapia de apoyo, lo que sugiere que este grupo

de pacientes es susceptible a problemas médicos. Masking era imposible debido a la naturaleza de los

tratamientos involucrados, pero aceptamos que el hecho de que el estudio no fue cegado podría haber afectado a

la notificación de los efectos adversos. En los grupos de intervención activa, los efectos adversos graves eran

previsibles a partir de los perfiles de efectos secundarios de la droga-en especial el dolor de cabeza, temblor,

hipertensión, deterioro de la función renal o infección en el grupo de ciclosporina y predominantemente

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 7/14

hematológica (especialmente leucopenia y anemia) o metabólica (especialmente intolerancia a la glucosa) efectos

en el grupo de prednisolona y clorambucil. El ajuste de dosis de clorambucil surgió con frecuencia y las

interrupciones del tratamiento eran comunes, tanto que representa la mayor parte de las salidas de protocolo en el

grupo de prednisolona y clorambucil. Del mismo modo, en el grupo de ciclosporina, nefrotoxicidad fue un

problema importante a pesar de que se utilizaron concentraciones diana de sangre defendidas en un ECA anterior;

reducciones de dosis, las interrupciones del tratamiento, y llegar de la variable principal de valoración fueron

frecuentes en este grupo.

Sin duda, el juicio de contratación lenta fue determinada por los criterios de elegibilidad: deterioro de la función

renal en la nefropatía membranosa idiopática se ha vuelto menos común con el bloqueo de la angiotensina-

cascada y otros aspectos de la gestión de apoyo, y nuestras comunicaciones detalladas con unidades renales

en todo el Reino Unido durante el juicio demostró que la rareza de pacientes elegibles fue la principal barrera para

la contratación. De las 37 unidades que ingresaron pacientes, 31 pacientes reclutados cuatro o menos. Las

unidades renales que se negaron a participar y solicitar la aprobación ética fueron más o menos igual de divididos

en aquellos preocupados por la falta de tratamiento activo en el cuidado de apoyo solo grupo o la toxicidad

potencial de la terapia evidencia clara activo que considerable incertidumbre rodea a la gestión adecuada de este

trastorno, y que se necesita un ECA definitiva.

Sostenemos que para los pacientes con nefropatía membranosa idiopática, el tratamiento de 6 meses con la

alternancia de ciclos mensuales de prednisolona y clorambucil es el enfoque de tratamiento mejor apoyada por

pruebas, y nuestro estudio extiende esta evidencia al subconjunto importante de los pacientes con nefropatía

membranosa y el deterioro renal excretora función. Nuestros resultados no apoyan el uso de ciclosporina en este

grupo-los efectos adversos sobre la función renal no resultare una vez que la función renal se ha comenzado a

disminuir. La dosis inicial de ciclosporina en nuestro estudio se basó en un ECA informó Cattran y colegas. Un

ensayo más tarde llevado por este grupo utilizaron una dosis inicial más baja (3 · 5 mg / kg por día), pero

dirigida por concentraciones plasmáticas similares e informó efectos beneficiosos sobre la proteinuria. Otros

investigadores han usado una dosis más baja de ciclosporina en pequeños estudios no controlados y también

informaron efectos beneficiosos para la proteinuria.

Poco después de nuestro estudio comenzó, Ponticelli y sus colegas informaron de que la elección del agente de

alquilación (entre clorambucil y la ciclofosfamida más familiar) para la nefropatía membranosa idiopática puede ser

inmaterial, aunque ciclofosfamida podría ser menos tóxico. Decidimos no cambiar el diseño de nuestro estudio,

pero estamos de acuerdo en que la ciclofosfamida, probablemente, podría ser sustituido por el clorambucil. Los

estudios no controlados con una combinación de prednisolona y ciclofosfamida en pacientes gravemente

afectados han llevado a conclusiones similares, y un ECA apoya este enfoque en pacientes con función renal

bien conservada en la entrada. Nuestro estudio muestra que esta forma de terapia puede todavía ser eficaz en

pacientes cuya función renal ha comenzado a deteriorarse. El uso de agentes alquilantes (con sus potentes efectos

sobre los linfocitos B) para la nefropatía membranosa idiopática tiene una razón ahora que los autoanticuerpos a

PLA2R1 se han descubierto en la mayoría de los pacientes. El tratamiento inmunosupresor es también lógico

en vista de nuestro análisis publicado previamente de la base genética de la nefropatía membranosa idiopática,

que muestra que dos genes predisponen a las personas blancas para este trastorno, un gen de la respuesta inmune

en la región HLA-DQA1 y la PLA2R1 gen en sí mismo.

Rituximab para la nefropatía membranosa idiopática se ha mostrado prometedora, , pero hasta ahora la

evidencia de su efectividad no está basado en datos de los ECA y los efectos beneficiosos son en su mayoría en

la reducción de la proteinuria en lugar de preservación de la función renal excretora. Por otra parte, el rituximab es

caro y se asocia con importantes problemas de seguridad a largo plazo, como la leucoencefalopatía multifocal

progresiva. Sin embargo, la leucoencefalopatía multifocal progresiva no ha sido reportado en pacientes con

nefropatía membranosa idiopática rituximab dado y podría estar asociado con la intensidad de la

inmunosupresión, ya que los pacientes que consiguió que la enfermedad recibió rituximab junto con otros agentes.

12

16

12

17

18,19

20

1,21

22

8,9

10

23,24

25

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 8/14

ECA futuros deben evaluar la relación coste-efectividad, la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes con

nefropatía membranosa idiopática, tal vez en comparación con prednisolona más un agente de alquilación

(ciclofosfamida o clorambucil). Los ensayos futuros deben incluir idealmente los resultados informados por los

pacientes y un análisis del equilibrio entre los costos de tratamiento (incluyendo los asociados con efectos

adversos) y los costos de la terapia de reemplazo renal en los pacientes no tratados, por lo que el costo-beneficio

de retrasar la necesidad de terapia de reemplazo renal y cuestiones de calidad de vida pueden ser evaluados.

Los efectos adversos, en particular los resultados hematológicos, eran comunes en los pacientes que recibieron

prednisolona y clorambucil en nuestro estudio y reducción de la dosis a menudo necesitado o la interrupción de la

terapia. Claramente, la preservación de la función renal que se puede lograr con prednisolona y clorambucil tiene

un precio, y se necesita un control cuidadoso de la terapia.

Beneficios de la prednisolona y clorambucil se mantuvieron durante al menos 3 años de seguimiento. El retraso de

la enfermedad renal en etapa terminal, con su riesgo cardiovascular asociado y aumento de la morbilidad y la

mortalidad, es de indudable valor para los pacientes con nefropatía membranosa idiopática. Sin embargo, incluso

en los pacientes que recibieron prednisolona y clorambucil, sólo el 40% había tenido no un nuevo descenso del

20% en la función renal excretora a los 3 años. Claramente, aún se necesitan formas más eficaces y más seguros

de la terapia para la nefropatía membranosa idiopática. Hasta que los nuevos tratamientos están disponibles y han

sido debidamente probado, la evidencia favorece el uso de la prednisolona y un agente de alquilación en los

pacientes más gravemente afectados. Esta conclusión, y la falta de buenos ECA en nefrología para abordar esta y

otras cuestiones similares, se apoyan en una revisión Cochrane sobre el tema y un análisis crítico de la literatura

científica internacional sobre el tratamiento de la glomerulonefritis ( el panel ).

Panel

Investigación en contexto

Revisión sistemática

Se hicieron búsquedas en Medline y PubMed de artículos publicados en cualquier idioma entre el 1 ene 1960,

y 12 de abril de 2012, con las palabras clave "nefropatía membranosa" o "glomerulonefritis membranosa" y

"tratamiento", "prueba", y "al azar". La literatura científica más antigua se resume mejor en una revisión

Cochrane de 2004 y la literatura actual está bien revisado en una guía autoritaria de 2012, sobre el

tratamiento de la glomerulonefritis.

Interpretación

Este estudio es el primero en centrarse en el subgrupo importante de pacientes con nefropatía membranosa

cuya excretor de la función renal se deteriora. Los resultados sugieren que el tratamiento con prednisolona y

clorambucilo es mejor que con ciclosporina o terapia de apoyo sola. Esta población de pacientes tiene la

morbilidad grave, y los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los eventos adversos. La

protección de la función renal que ofrece la prednisolona y clorambucil tiene un precio, por lo que esta terapia

debe ser monitoreado de cerca.

La única terapia grupal de apoyo continuó con eficacia el tratamiento actual, mientras que los dos grupos de

intervención recibieron nuevo tratamiento, lo que llevó a algunas pequeñas diferencias en el tiempo entre lecturas

de la asignación al azar y de línea de base (es decir, el inicio del tratamiento); sin embargo, las diferencias de

tiempo eran pequeñas en el contexto de esta enfermedad lentamente progresiva en comparación con la longitud

de seguimiento, y como resultado el riesgo de sesgo es pequeño.

El reclutamiento fue muy lento y el ensayo se diseñó hace más de 14 años. Sin embargo, creemos que los

26

27

26

27

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 9/14

resultados de los ensayos siguen siendo pertinentes, sobre todo porque pocos ECA de fármacos para esta

enfermedad se han hecho, con ninguno en el grupo de pacientes con deterioro de la función renal excretora.

Un aspecto de la lenta reclutamiento fueron los cambios en los métodos que se estableció durante el juicio, tanto

para la estimación de la función renal excretora y la evaluación de la proteinuria. Se utilizó un método consistente

para el cálculo de las variables principales. No hicimos uso de métodos estándar de oro de la medición de la

función renal, tales como estudios de limpieza de isótopos. Estos métodos son caros e invasivos, y aunque nuestro

juicio dependía de estimaciones, creemos que es relevante para la práctica clínica diaria ya que utilizamos técnicas

de estimación estándar que se utilizan en la práctica nefrológica en todo el mundo.

En este estudio se evaluó la monoterapia con ciclosporina y señaló que la nefrotoxicidad de la droga, incluso en

concentraciones sanguíneas abogaron en un ECA anterior, era perjudicial en el subgrupo severamente

afectada que hemos seleccionado. Algunos médicos recomiendan el uso de ciclosporina junto con prednisolona,

pero sabemos de buena evidencia de que esta combinación reduce la toxicidad renal.

Necesitamos hacer un seguimiento de estos pacientes durante más tiempo para evaluar el valor absoluto de la

demora a la etapa terminal de la enfermedad renal que hemos observado en el grupo de prednisolona y

clorambucil y recopilar datos a largo plazo para los efectos adversos retardados en los dos grupos de

intervención, especialmente linfomas y otros tumores malignos.

Agradecimientos

El ensayo fue financiado en gran parte por dos subvenciones del Consejo de Investigación Médica (MRC;

conceder G9721265 referencia). Antes se obtuvo financiación MRC, una pequeña subvención sin restricciones

de Novartis apoyó la compra de libros de registro de ensayos y algunos otros materiales de prueba. Aportaciones

adicionales a los fondos continuación vinieron de Kidney Research UK y la Asociación Renal. Los tratamientos

farmacológicos, investigaciones y visitas a la clínica no fueron financiados por el juicio, todos fueron

proporcionados como parte de la gestión clínica de rutina.

Colaboradores

El ensayo fue concebido y diseñado por los miembros del subgrupo del Comité de Ensayos Clínicos Asociación

Renal Reino Unido glomerulonefritis, presidido por PWM (investigador principal), quien fue el único solicitante en

las solicitudes de financiamiento ante el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido. Todos los autores

ayudó a redactar el informe y formularon observaciones sobre el manuscrito. AH analizado los datos y

asesoramiento sobre cuestiones estadísticas en el momento de la prueba de escritura para arriba. TLC fue el

administrador del juicio; obtenido los datos; y preparó las comunicaciones con los centros participantes, el comité

de seguimiento de datos, y los financiadores. MML y CF eran enfermeras de investigación responsables de la

contratación y el retorno de los datos. DA, JF, GJG, DRWJ, DO'D, MB-J, y PWM diseñaron el ensayo. PWM

tomó la responsabilidad global de las comunicaciones durante el ensayo, se analizaron los datos, y escribió el

primer borrador del informe.

Conflictos de interés

Nosotros declaramos que no tenemos ningún conflicto de intereses.

Referencias

1. Hofstra JM, Wetzels JF. La introducción de una estrategia de tratamiento a base de ciclofosfamida y el riesgo

de enfermedad renal terminal en los pacientes con nefropatía membranosa idiopática:. Una encuesta a nivel

nacional en los Países Bajos . Dial Transplant Nephrol 2008; 23 .: desde 3534 hasta 3538 [PubMed: 18559961]

2. Nacional del Riñón y Enfermedades Urológicas Information Clearinghouse (NKUDIC) Kidney Estadísticas de

12,15

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 10/14

la enfermedad para los Estados Unidos. http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/kustats/ (consultado el 09 de

septiembre 2012).

3. Donadio JV, Jr, Torres VE, Velosa JA. Nefropatía membranosa idiopática: la historia natural de los pacientes

no tratados. Kidney Int. 1988; 33 : 708-715. [PubMed: 3367560]

4. Mathieson PW, Rees AJ. Una revisión crítica del tratamiento de la nefropatía membranosa. Adv Nephrol

Necker Hosp. 1991; 20 : 151-174. [PubMed: 2063709]

5. Davison AM, Cameron JS, Kerr DN, Ogg CS, Wilkinson RW. La historia natural de la función renal en

glomerulonefritis membranosa idiopática no tratada en los adultos. Clin Nephrol. 1984; 22 : 61-67.

[PubMed: 6478673]

. 6 Winearls CG, Sanderson F. Tratamiento de la agresiva glomerulonefritis membranosa idiopática. QJ Med.

1994; 87 : 199-201. [PubMed: 8208909]

. 7 Mathieson P. El tratamiento progresivo e indolente MGN. QJ Med. 1998; 91 : 167.

8. Beck LH, Jr, Salant DJ. La nefropatía membranosa: viajes recientes y nuevos caminos por delante. Kidney Int.

2010; 77 : 765-770. [PubMed: 20182413]

9. Beck LH, Jr, Bonegio RG, Lambeau G. M-tipo de receptor de la fosfolipasa A2 como antígeno diana en la

nefropatía membranosa idiopática. N Engl J Med. 2009; 361 : 11-21. [PubMed: 19571279]

. 10 Stanescu HC, Arcos-Burgos M, níspero A. Riesgo HLA-DQA1 y PLA (2) alelos R1 en la nefropatía

membranosa idiopática. N Engl J Med. 2011; 364 :. 616-626 [PubMed: 21323541]

. 11 Ponticelli C, P Zucchelli, Passerini P. Un ensayo aleatorio de metilprednisolona y clorambucil en la nefropatía

membranosa idiopática. N Engl J Med. 1989; 320 : 8-13. [PubMed: 2642605]

12. Cattran DC, Greenwood C, Ritchie S. Un ensayo controlado de ciclosporina en pacientes con nefropatía

membranosa progresiva. Canadiense glomerulonefritis Grupo de Estudio. Kidney Int. 1995; 47 :. 1130-1135

[PubMed: 7783410]

. 13 Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. Un método más exacto para estimar la tasa

de filtración glomerular de la creatinina sérica: una nueva ecuación de predicción. Modificación de la Dieta en la

Enfermedad Renal Grupo de Estudio. Ann Intern Med. 1999; 130 :. 461-470 [PubMed: 10075613]

14. Mathieson PW, Maidment CGH, Turner AN, Evans DJ, Rees AJ. La prednisolona y tratamiento clorambucil

en la nefropatía membranosa idiopática con deterioro de la función renal. Lancet. 1988; 2 :. 869-872

[PubMed: 2902317]

. 15 Medicamentos y Productos Sanitarios Agencia Reguladora de los ensayos clínicos de los medicamentos: la

presentación de informes-SUSARs seguridad y 02 de octubre 2012).

16. Cattran DC, Reich HN, Kim SJ, Troyanov S. ¿Cambiamos el resultado en la nefropatía membranosa? Un

estudio de propensión en el papel de la terapia inmunosupresora. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6 : 1591-1598.

[PubMed: 21685024]

. 17 Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, para la América del Norte Síndrome nefrótico Estudio ciclosporina en

pacientes con nefropatía membranosa resistente a los esteroides: un ensayo aleatorio. Kidney Int. 2001; 59 :

1484-1490. [PubMed: 11260412]

. 18 Alexopoulos E, Papagianni A, Tsamelashvili M, Leontsini M, Memmos D. inducción y el tratamiento a largo

plazo con ciclosporina en la nefropatía membranosa con síndrome nefrótico. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 :.

3.127 a 3.132 [PubMed: 16968719]

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 11/14

. 19 Li J, Zhang YM, Qu Z, Zhao MH, Liu G. baja dosis de tratamiento con ciclosporina en pacientes nefrótico

chinos con nefropatía membranosa idiopática: un estudio no controlado con seguimiento prospectivo. Am J Med

Sci. 2010; 339 : 532 . -536 [PubMed: 20442650]

. 20 Ponticelli C, P Altieri, Scolari F. Un estudio aleatorio que comparó metilprednisolona más clorambucil frente

metilprednisolona y ciclofosfamida en la nefropatía membranosa idiopática. J Am Soc Nephrol. 1998; 9 : 444-

450. [PubMed: 9513907]

21. Hofstra JM, Wetzels JF. Los agentes alquilantes en la nefropatía membranosa: eficacia probada fuera de toda

duda. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 :. 1760-1766 [PubMed: 20133280]

22. Jha V, Ganguli A, Saha conocimientos tradicionales. Un ensayo aleatorio y controlado de los esteroides y

ciclofosfamida en adultos con síndrome nefrótico causado por nefropatía membranosa idiopática. J Am Soc

Nephrol. 2007; 18 : 1899-1904. [PubMed: 17494881]

. 23 Cravedi P, Sghirlanzoni MC, marasa M, Salerno A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Eficacia y seguridad del

tratamiento con rituximab de segunda línea para la nefropatía membranosa: una, avenido estudio de cohortes

prospectivo. Am J Nephrol. 2011; 33 : 461 . -468 [PubMed: 21508634]

24. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, para la terapia de Mayo Nefrología Collaborative Group

Rituximab en la nefropatía membranosa idiopática: un estudio de 2 años. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 :.

2188-2198 [PubMed: 20705965]

. 25 Tuccori M, Focosi D, Blandizzi C. Inclusión de rituximab en los protocolos de tratamiento para los linfomas

no Hodgkin y el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. oncólogo. 2010; 15 :. 1214-1219

[PubMed: 21041380]

26. Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, tratamiento Remuzzi G. inmunosupresor para la

nefropatía membranosa idiopática en adultos con síndrome nefrótico. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4 :.

CD004293 [PubMed: 15495098]

27. Sociedad Internacional de Nefrología Kidney Disease Outcomes-Mejorar Glocal (KDIGO) guía de práctica

clínica para la glomerulonefritis. . Capítulo 7: nefropatía membranosa idiopática . Kidney Int Suppl 2012; 2 : 186-

197.

Figuras y Tablas

Figura 1

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 12/14

Perfil Trial

Figura 2

El análisis de Kaplan-Meier de nuevo descenso del 20% de la función renal

Las muertes fueron censurados. TFG = tasa de filtración glomerular.

Figura 3

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 13/14

Cambio en la proteína urinaria medida o calculada de 24 h

Puntos de datos muestran el cambio medio en 24 h de proteínas en orina de la línea de base; barras de error muestran IC

del 95%. El número de pacientes de los que se tomaron lecturas a cada punto de tiempo se presentan; variación en los

números se debe a la deserción escolar y las lecturas que faltan en los puntos de tiempo.

Tabla 1

Los valores basales

Prednisolona y clorambucil

(n = 33)

Ciclosporina (n

= 36)

Sólo terapia de apoyo (n

= 37)

El aclaramiento de creatinina (ml /

min)

50 (16) 49 (18) 50 (20)

La presión arterial sistólica (mm Hg) 141 (16) 143 (21) 138 (19)

La proteinuria (g por 24 h) 10 · 1 (5 · 3) 6 · 8 (4 · 7) 9 · 1 (5 · 3)

Edad (años) 58 (12) 58 (11) 56 (16)

Tiempo de lectura de referencia

<2 semanas antes de la asignación al

azar

0 0 3 (8%)

> 2 semanas después de la

asignación al azar

11 (33%) 11 (31%) 1 (3%)

Los datos son la media (SD) o número (%).

lecturas de línea de base se tomaron al inicio del tratamiento del estudio en los grupos de tratamiento

inmunosupresor.

Tabla 2

Los eventos adversos graves por el sistema de tratamiento y del cuerpo afectadas

Prednisolona y clorambucil Ciclosporina Sólo terapia de apoyo

Los pacientes con al menos un SAE 20/33 (61%) 18/37 (49%) 16/38 (42%)

Número de eventos adversos graves 56/117 (48%) 37/117 (32%) 24/117 (21%)

Probabilidad de estar relacionado con el tratamiento

*

*

*

†

‡ §

8/8/2014 La inmunosupresión para la nefropatía membranosa progresiva: un ensayo controlado aleatorio Reino Unido

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590447/?report=printable 14/14

Ninguno / improbable 20/56 (36%) 18/37 (49%) 24/24 (100%)

Posible 10/56 (18%) 6/37 (16%) 0

Probable 26/56 (46%) 13/37 (35%) 0

Sistema del cuerpo afectadas

Hematológicos 28 5 3

Dermatológica 4 2 0

Renal 1 5 2

Neurológico 3 6 4

Cardiovascular 4 3 3

Metabólico 8 1 5

Gastroenterología 3 3 2

Infección 3 8 2

Otros / no especificado 2 4 3

Datos son el número, o el número (%). SAE = efecto adverso grave.

Fuera de número de pacientes asignados a cada grupo de tratamiento; incluye pacientes eliminados del análisis

por intención de tratar, ya que se consideraron no elegibles después de la aleatorización.

Fuera de número de reacciones adversas graves en general.

Fuera de número de reacciones adversas graves en cada grupo de tratamiento.

Probabilidad se evaluó mediante PWM.

*

†

‡

§