OPIOIDES

INTRODUCCIÓN

Es importante tener en cuenta que los efectos psicológicos, hipnóticos, y analgésicos del opio ya eran conocidos por los sumerios 400 años antes de Cristo. Los griegos, de acuerdo con los escritos de Homero,ya conocían al opio y sus derivados,900 años antes de Cristo. También los árabes lo conocían y fueron los que introdujeron el opio a China y Oriente. Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de láudano o de opio, aún en uso en la medicina moderna. En 1803, Frederick Serturner, un joven farmacéutico alemán, aisla y describe un alcaloide del opio, que llamó morfina (por Morfeo, Dios griego de los sueños). En 1832, Robiquet aísla la codeína, y en 1848, Merck aísla la papaverina. Desde entonces el uso de los alcaloides puros comienza a reemplazar al extracto de opio.Entonces el opio es obtenido del exudado lechoso que surge al hacer una incisión en las semillas inmaduras encapsuladas, de la planta Papaver Somniferum o Adormidera (amapola). Es una planta natural del Asia Menor, Egipto, y China. El jugo lechoso es secado al aire para formar una masa gomosa de color marrón. Sometido a un proceso de intensa desecación se forma un polvo que contiene los alcaloides activos (25 %), del peso, que son más de 20 con acciones farmacológicas conocidas. Además el término opioide se utiliza para referirse a cualquier fármaco, ya sea endógeno o sintético, que produce efectos farmacológicos similares a los observados con la administración de la morfina y que son antagonizados con naloxona.

RECEPTORES OPIOIDES

Se conoce con certeza la existencia de tres tipos de receptores opioides, u, k y d. Estos receptores son moléculas endógenas que pertenecen al grupo de receptores celulares de membrana, constituidos por una cadena proteica con siete segmentos transmembrana, asociados a proteínas G. Se encuentran distribuidos a todo lo largo y ancho del sistema nervioso, tanto el central como el periférico y el entérico. Su ubicación marca la acción del fármaco opioide, ya que, si la acción de un fármaco se debe a su interacción con su receptor y a la cascada de procesos neuronales resultantes de esa interacción, el sitio en el que se encuentre el receptor opioide condicionará la acción del fármaco que con él interactúa.Los receptores opioides reciben las señales de sus ligandos naturales, las encefalinas, endorfinas y otros neuropéptidos opioides.En general, las consecuencias neuronales inmediatas de la activación de estos receptoresconsisten en una reducción de la actividad neuronal: pierde excitabilidad y pierde capacidad para liberar sus neurotransmisores específicos. Ello se debe básicamentea la inhibición de la adenililciclasa, a la apertura de canales de potasio y al cierre de canales de calcio. Queda deprimida, pues, la transmisión nerviosa.

Los opiáceos interactúan con receptores estereoespecíficosy saturables del SNC y otros tejidos, donde también actúan péptidos opiodesendógenos. Receptores mu: Están involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresiónrespiratoria, miosis, dependencia física, y euforia. Estos receptores mu, predominan enlas áreas asociadas con la percepción del dolor, tales como el área periacueductal, tálamomedio, área gris periventricular. Son activados principalmente, por el opioide endógeno b endorfina, por la morfina y en forma parcial por la buprenorfina. Existen dos subtipos de receptores mu: los mu-1 que son de alta afinidad, y producen principalmente analgesia, los mu-2, que son de baja afinidad, y son los responsables de ladepresión respiratoria.Receptores Kappa: Están relacionados con respuestas de analgesia espinal, sedación,miosis, y ligera depresión respiratoria. Estos receptores se concentran en las capasprofundas de la corteza, donde las células que se proyectan al tálamo, modulan el influjosensorial a la corteza. Estos receptores influencian integraciones sensoriales como lasedación, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas.Receptores Delta: La activación de los receptores delta, produce analgesia supraespinal y ligera depresión respiratoria; producen activación de músculo liso, secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero también se hallan en SNC, sobre todo en áreas límbicas pudiendo mediar efectos eufóricos y alteraciones del comportamiento afectivo.. Los agonistas con mayor afinidad por estos receptores son las encefalinas.

QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN

Los alcaloides del opio, pueden ser divididos químicamente en dos grupos:

I) Derivados fenantrenicos: Los radicales ubicados en posición 3, 6, y 17, sirven para la obtención de los alcaloides derivados.

II) derivados benzilisoquinolinicos : derivan del grupo isoquinolina al que se le acopla ungrupo bencilo, los más importantes son la papaverina, noscapina,y narceína.

Se clasifican en: agonistas puros, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas parciales y antagonistas puros. La morfina es un agonista completo a nivel de receptor de opioides u. En contraste la codeína funciona como un agonista parcial del receptor u. La sustitución simple de cualquier alquilo en el nitrógeno de la morfina, un agonista completo, más la adición de un solo grupo hidroxilo da origen a la naloxona, un antagonista fuerte del receptor u.

PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOSSon sustancias endógenas capaces de enlazarse a los receptores opiodes. Estas sustancias tales como encefalinas, endorfinas, y dinorfinas poseen diferentes roles fisiológicos

y han sido descriptos en diversas áreas como la de la nocicepción, del comportamiento ypsiquiatría, del apetito, stress y shock. La mayoría de las acciones ocurren más a nivel de hipotálamo que de hipófisis.Los opioides se distribuyen en tractos neuronales específicos y las neuronas opiodérgicas,y los tres tipos de precursores están generalmente separados, sin embargo se observanaltas concentraciones de opioides y sus receptores en hipotálamo y eminencia media.Encefalinas: El precursor es la encefalina A. Químicamente son pentapéptidos.Existen dos clases de encefalinas en el hombre: 1) La metionina- encefalina y la leucina - encefalina. Estas leucina y metionina encefalinas, al unirse a receptores opiodes, producen analgesia y otras acciones opiáceas que pueden revertirse con la naloxona, que es un fármaco antagonista de todos los receptores opiodes y se utiliza para detectar la liberación de péptidos opioides endógenos.Estos pentapéptidos met-encefalina y leuencefalina coexisten en las mismas células, las cuales están ubicadas a lo largo del encéfalo, médula espinal, SNP, SNA, en sistema límbico, en plexo mientérico del tracto gastrointestinal, en ganglios simpáticos, se almacenan también en vesículas sinápticas de terminales nerviosas donde pueden coexistir con otros neurotransmisores, como por ejemplo acetilcolina o noradrenalina. Las encefalinas también existen en células paracrinas del tracto gastrointestinal, médula adrenal y glándulas salivales. En el SNC, la larga vía que contiene encefalinas es caudo-putamen- globus- palidus. Las encefalinas son bastante inestables, tanto en sangre como en SNC, siendo rápidamente degradadas por endo y exopeptidasas.

Endorfinas: la b-endorfina es la sustancia que posee propiedades analgésicas y psicofarmacológicas. La blipotropina es un polipéptido que da lugar a cuatro diferentes endorfinas por separación de su molécula, de las cuales, la bendorfina es la que posee mayor actividad. La blipotropina se produce se produce por clivaje de la molécula precursora de ACTH, la proopiomelanocortina. El sistema de endorfinas se halla centrado alrededor del eje hipotálamo- hipofisario, coninfluencias hacia vías ascendentes y descendentes involucradas en la modulación de lasrespuestas subjetivas al dolor. La bendorfina, es un péptido de 35 a.a. y posee una cadena N- terminal idéntica al pentapéptido met- encefalina, pero a pesar de la semejanza química de estos dos sistemas, posee una distribución regional y un origen de biosíntesis diferente.En el SNC las b-endorfinas se distribuyen en forma difusa desde hipotálamo a tálamo medial y no se superponen a la vía encefalinérgica. Fuera del SNC se halla en hipófisis junto con ACTH; los estímulos que liberan ACTH (stress por ejemplo), liberan b- endorfinas, y en cantidades equimolares.Las endorfinas son agonistas de todos los receptores opiodes, aunque interactúan conmayor afinidad con los receptores mu, delta y épsilon. Estas sustancias producen analgesia y otras acciones semejantes a la morfina, las cuales pueden ser revertidas por el antagonista más potente de los opiodes, la naloxona. La b-endorfina, es más estable en cerebro, donde produce analgesia por varias hs., en cambio en la sangre su vida media es de 10 minutos. La b - endorfina sería una neurohormona moduladora, tanto en SNC, como en SNP.

Es sabido que las drogas opiáceas interfieren con la reacción al dolor y al sufrimiento más que con la respuesta discriminativa sensorial. La b endorfina al igual que la morfina, produce estimulación de la liberación de prolactina y hormona del crecimiento e inhibe la liberación de hormona folículo estimulante (FHS), luteinizante (LH) y tirotrofina(TSH).Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa muestra una variación diurna y que se acentúa al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadiano de la liberación de endorfinas.

Otros péptidos opioides endógenos:Dinorfina: Este péptido se halla en mayor concentración en el lóbulo posterior de la hipófisis. La dinorfina es agonista de los receptores Kappa, principalmente, posee unprecursor que es la predinorfina (o proencefalina B), y por clivaje produce la dinorfina y larinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberación de ADH.La dinorfina se localiza también en neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico y paraventricular de neurohipófisis pero también en núcleo arcuato y en hipotálamo posterior.

AGONISTAS PUROS Son los fármacos que fundamentalmente activan receptores m. En consecuencia, producirán analgesia espinal y supraespinal, euforia, depresión respiratoria, miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento y aumento de la presión de vías biliares.Los efectos son dependientes de la dosis; es decir, el grado de analgesia crece casi ilimitadamente con la dosis y podría alcanzar un techo muy alto si no fuera por las limitaciones impuestas por sus efectos adversos (somnolencia y perturbación cognitiva/ estupor/coma, depresión respiratoria grave, mioclonías). La analgesia del opioide se debe a una depresión de los mecanismos de transmisión aferente del dolor, propios del asta posterior de la médula espinal, del tronco cerebral y del cerebro límbico, de modo que no sólo perturba la transmisión nerviosa específica de la sensibilidad nociceptiva sino también la tonalidad afectiva del dolor. A su vez, potencia la acción eferente endógena, controlante de la transmisión nociceptiva. Ésta es la razón de que la analgesia opioide seatan poderosa. Todos ellos muestran potencialidad para inducir farmacodependencia, tanto en su expresión física como psíquica. Los agonistas puros m que tienen un techo analgésico más bajo son frecuentemente llamados opioides menores y se utilizan en dolores leves o moderados, solos o en asociación con analgésicos no opioides.

AGONISTAS/ANTAGONISTAS MIXTOSSe caracterizan por activar preferentemente el receptor opioide k, y por comportarsecomo agonistas débiles o incluso como antagonistas de receptores m. Su representantemás conocido es la pentazocina. Su techo antiálgico es inferior al de los agonistas puros m, no se acompaña de sensación euforizante que, por el contrario,puede ser disfórica. El aumento de dosis fácilmente provoca efectos psicotomiméticos. No producen

estreñimiento ni aumentan la presión en vías biliares, y tienen menor potencialidad para producir farmacodependencia.

AGONISTAS PARCIALESSu principal representante es la buprenorfina. Su eficacia intrínseca al interactuar con los receptores m es inferior a la de los agonistas puros, por lo que será también menor su eficacia o techo antiálgico.

ANTAGONISTAS PUROSSon fármacos con alta afinidad por los tres tipos de receptores opioides, en el orden m>d>k, pero con nula eficacia intrínseca. Por tanto, compiten con los agonistas en su capacidad de unirse a los receptores, los desplazan, y sirven así para suprimir o evitar los efectos de cualquiera de los agonistas (con alguna excepción, como después se verá). Los principales representantes son la naloxona, de semivida muy rápida y sólo administrable por vía parenteral, y la naltrexona de semivida más lenta y absorbible por vía oral.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Hay vía oral y parenteral. En pacientes hospitalizados con dolor severo, clásicamente se inicia el tratamiento con la vía parenteral por su rapidez en el comienzo de la analgesia, siendo para la vía intravenosa (IV) de 10-15 minutos y para la vía subcutánea (SC) de 30-60 minutos; la vía intramuscular (IM) es similar a la SC y no suele utilizarse. Se absorben rápidamente por todas las vías. Existen otras vías alternas de administración como lo son la transdérmica, sublingual, inhalatoria, rectal, intratecal, entre otras.En general los opioides tienen una biodisponibilidad relativamente baja que se relaciona con su absorción gastrointestinal, la cual está limitada por el efecto de primer paso, característico de éstos, cuando se administran por vía oral. Aumenta su concentración en tejidos muy bien perfundidos como cerebro, pulmón, hígado y riñones. La mayoría se metabolizan por conjugación hepática siendo excretado el 90% de forma inactiva por la orina.Algunos tienen una alta unión a proteínas, como por ejemplo el fentanilo, pero esto no representa mayor dificultad.

FARMACOCINETICA

A continuación habrá un cuadro con las características farmacocinéticas de los analgésicos opioides:

MORFINA Y SUS DERIVADOS

Mecanismo de acción: actúa sobre el SNC, activan las neuronas inhibitorias del dolor e inhiben directamente las neuronas transmisoras del mismo, gracias a su efecto en los receptores opioides. El paciente puede presentar tolerancia y dependencia física. Los analgésicos opioides son el estándar fuerte de referencia de los analgésicos. Se excretan por el riñon el primer día en el 90% de los casos.Efectos adversos: Náuseas, vómito, estreñimiento, hipotensión, aumento de la presión en el tracto biliar, somnolencia, cambios en el estado de ánimo, delirio, miosis. Puede aumentar la sensibilidad al dolor después de cesar la analgesia (hiperalgesia) y producir movimientos mioclónicos, relacionados con la dosis.En pacientes con hipertrofia prostática pueden precipitar retención urinaria aguda. Pueden producir bradicardia, depresión respiratoria y prurito generalizado que cede con el uso de antihistamínicos.

PREPARADOS

1. MorfinaAgonista de los receptores opioidesPresentación: morfina clorhidrato ( solución oral al 3%, solución i.v al 3% ( frasco de 30 mL) amp de 10 mg/ mLDosis: 0.05 mg/Kg i.v en 10 min. De acuerdo con la intensidad del dolor puede darse de 2.5 a 20 mg dosis i.m, s.c o i.v. Siempre se inicia con dosis menores y se incrementa según la respuesta clínica, puede repetirse cada 4 a 6 h, teniendo en cuenta que su acción dura 3 a 4 h. En los casos de crisis del dolor se titula por vía s.c cada 10 min. Con 3 mg de morfina y se vigila estrechamete el estado de conciencia del paciente y la frecuencia respiratoria.Para infusión i.v. continua en UCI se recomiendan dosis de 0.8 a 10 mg / h.En la analgesia controlada por el paciente: bolos equivalentes al 25 a 50 % de la dosis de infusión o de la dosis horaria, con intervalos de seguridad de 10 a 15 min.Admo epidural: 5 mg en región lumbar, lo cual produce analgesia durante 24 h. Puede repetirse una dosis de 1 a 2 mg si en una hora no ha cedido el dolor. Infusión de 2 a 4 mg/ 24 h (0.08-0.16 mg/h).Equivalencia de dosis: 0.1 mg de fentanilo: 1.5 mg hidromorfona: 100 mg de meperidina: 10 mg de morfina.Lactantes y niños: 0.1 a 0.2 mg/kg s.c o i.m.

2. OxicodonaOpioide semisintético. Indicado en el dolor severo, alternativa al uso de morfina. Se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático citocromo P 450. Agonista puro de receptores u y k.Presentación: oxycontin (tab de liberación controlada 10, 20 ,40 mg)Dosis: la dosis inicial de oxicodona es de 10 mg cada 12 h y se puede incrementar según tolerancia y necesidad analgésica. No se recomienda el uso en niñosContraindicación: alteraciones renales o hepáticas, arritmias cardiacas, úlceras pépticas, embarazo, lactancia y menores de 6 añosEfectos adversos: estreñimiento, nauseas, vomito, xerostomía, mareo, sudoración, vomito

3. HidromorfonaAnalgésico opioide agonista narcótico con propiedades similares a la morfina. Actúa al inhibir selectivamente la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas aferentes que conducen estímulos dolorosos. Ejerce actividad agonista en los receptores opioides u y en menor medida k.Valor equianalgésico: 1 mg de hidromorfona: 6 mg de morfina.VM es de 2.6 a 4 h aproximadamente y tiene un inicio de acción de 30 min, con un efecto máximo de 90 a 120 min. La duración de acción analgésica es de 4 h

aproximadamente, aunque dependerá de la tolerancia de cada paciente. Se elimina sin cambios por vía renal.Presentación: tab de 2.5 y 5 mg y amp de 2 mg/mLDosis: 2.5 a 5 mg cada 4 a 6 h.Contraindicación: alt. Renales o hepáticasEfecto adverso: mareo, sedación, nauseas, vómito.

4. MeperidinaAnalgésico opioide agonista puro, principalmente de los receptores u. Se absorbe por todas las vías de administración, tiene una alta unión a proteínas ( 60 a 80%). Su vida media es de 2.4 a 4 h. Se metaboliza principalmente en el hígado a normoperidina, causa neurotoxicidad. Inicio de acción se produce en 10 a 15 min, cuando se administra por vía i.m, en un min por vía i.v y 15 min por vía oral. La dsis de 75 a 100 mg de meperidina tiene acción equivalente a 10 mg de morfina.Presentación: meperidina ( amp 100 mg/ 2mL)Dosis: 50 a 100 mg i.m o i.v en adultos de 70 kg de peso o 1 a 2 mg/ kg/ dosis. En niños se usa 6 mg/kg/día o 0.5 a 1.8 mg/kg/dosis. Máximo 2 mg/kg/dosis.El uso i.v en niños puede causar taquicardia.Equivalencia de dosis: 0.1 mg de fentanilo: 1.5 mg de hidromorfona: 100 mg de meperidina: 10 mg de morfina.

5. FentaniloEs un analgésico opioide, que interacciona fundamentalmente con el receptor u. Sus principales acciones terapéuticas son la aalgesia, la sedación. Es agonista de K y d.Presentación: durogesic ( sistema transdérmico, parches que suministran 25, 50, 75 y 100 ug/h), fentanilo inyectable ( amp 0.5 mg/ 10 mL), fentanyl (amp 50 ug/mL ( amp 2 y 10 mL).Dosis: se determina individualmente según la edad del paciente, peso corporal, condiciones patológicas subyacentes, empleo de otros medicamentos y tipos de intervenciones quirúrgicas. Dosis baja, 2 ug/kg; dosis moderadas 2 a 20 ug y dosis altas, 20 a 50 ug/kg. En infusión se usa en analgesia postquirúrgica, en toráx inestable, politraumatismos, en el quirófano o en UCI. En analgesia controlada por el paciente a una concentración de 10 ug/mL. Equivalencia de dosis: 0.1 mg de fentanilo: 1.5 mg de hidromorfona: 100 mg de meperidina: 10 mg de morfina

6. BuprenorfinaAgonista parcial u. 0.4 mg equivalen a 10 mg de morfina.Presentación: transdec (parches intradérmicos 35 ug/h)Dosis: parche: se hace titulación analgésica desde un cuarto parche y se reajusta la dosis según rta. El parche se cambia cada 3.5 díasTabletas: 0.2 a 0.4 mg v.o cada 6 a 8 h.

7. Metadona

Sus efectos principales duran entre 18 a 24 h, aunque algunos pueden durar hasta 36h. Es un agonista con propiedades farmacológicas cualitativamente similares a las de la morfina. Cuando alcanza el cerebro ocupa básicamente los receptores u y k provocando analgesia y depresión respiratoria. Es un opioide sintético.Presentación: methadose (tab 10 y 40 mg)Dosis: 2.5 a 10 mg cada 6 h. La dosis se incrementa según el dolor hasta mejorarlo o hasta que aparezcan efectos adversos.

8. NalbufinaOpioide sintético con propiedades agonistas y antagonistas. N parece inducir depresión respiratoria, al menos de una forma dosis- dependiente.Presentación: nubain( amp 10 y 0 mg/ mL)Dosis: persona de 70 kg, 10 mg s.c, i.m o i.v c/4 a 6 h o según el dolor hasta un máximo día de 160 mg.

OPIOIDES DÉBILES

1. TramadolEfecto analgésico de acción central. Tiene efectos débiles en el receptor u e inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina en el sistema neuromodulador descendente. Efecto sinérgico cuando se asocia a paracetamol.Uso en el dolor moderado: agudo o crónico.Dosis: 100 mg c 6- 8 h i.m o i.v lento , diluido, o 20 gotas cada 4 hDosis máxima: 400- 600 mg/díaContraindicaciones: pacientes epilépticosEfectos adversos: mareo, náuseas, vómito.

2. CodeínaSe metaboliza en el hígado y produce morfina.Dosis: recordar la dosis máxima de codeína al día es 200 mg. El intervalo de dosificación no menor a 4 h. Se recomienda administrar 1 a 2 tab. Cada 6 a 8 h.Efectos adversos: estreñimiento, taquicardia, nauseas, somnolencia.Contraindicaciones: úlcera péptica, ins. Renal o hepática

3. HidrocodonaOpioide derivado de la codeína. Alivia el dolor moderado al moderadamente intenso. Generalmente se toma cada 4 a 6 h.Presentación: sinalgen (tab. 5 mg hidrocodona + 500 mg de acetaminofen), dovir(tab 5 mg hidrocodona + ibuprofeno 200 mg)Dosis: tab cada 4 a 6 h

ENVENENAMIENTO AGUDO POR OPIOIDES

Sintomatología: somnolencia, estupoe, frecuencia respiratoria baja y cianosis, volumen urinario disminuye, hay hipotemia e hipotonía. Clásica la triada: coma, miosis, hipoventilación.Tratamiento: vías aéreas libres, ventilación, antagonistas opioides.

NaloxonaAntagonista opioide.Presentación: narcan (amp 0.4 mg/ mL)Dosis: pequeñas dosis i.v 0.4 mg, puede repetirse cada 5 a 10 min. Si no hay efecto luego de 3 dosis, se debe dudar del diagnóstico