Sistema opioide endógeno y Vías del dolor.Gómez Huerta Astrid MargaritaJaimes Duarte Martha D.

Conceptos.Opioide: cualquier sustancia endógena o exógena

que presenta afinidad por los receptores opioides

Opiáceo: las sustancias obtenidas del opio (morfina, codeína, tebaína, papaverina, etc.).

Narcótico: narkos y significa adormecimiento o torpeza.

Sistema opioide endógeno

Red de neuronas dispersas que producen 3 opioides.

Uno de lo sistemas innatos de alivio del dolor endógeno más

estudiados.

β - endorfina, leu -/ met - encefalinas y las dinorfinas.

Estos opioides actúan como neurotransmisores y

neuromoduladores en tres clases principales de receptores,

denominados mu, delta y kappa, y producir analgesia.

Mu• Hipotálamo, en el Cerebro• Ganglios sensoriales del sistema nervioso

periférico• Pinealocitos de la Glándula pineal• Ojo

Delta• Cerebro, en la glándula pineal.• Sistema nervioso periférico, en los Ganglios

espinales.

Kappa• cerebro (hipotálamo, sustancia gris periacueductal,

y Claustrum)• Médula espinal (sustancia gelatinosa)• Neuronas de dolor.

Acción de los opioides sobre los receptores.

Sistema opioide endógeno.

Endorfinas, encefalinas y dinorfinas.

Encefalinas: δβ- encefalina: μ

yδ

Dinorfinas: κ

Nocicepción comportamiento y psiquiatría,

del apetito, stress y shock.

Hipotálamo > Hipófisis

Altas concentraciones de opioides y sus

receptores en

hipotálamo y

eminencia media.

Opioides endógenos.

Encefalinas

Leucina encefalina y 6 copias de metionina encefalina.

Neurotransmisor inhibidor o neuromodulador en el SNC, y que se liberaría ante estímulos específicos .

Producen analgesia y otras acciones opiáceas

Endorfinas

Proopielomanocortina

Influencias hacia vías ascendentes y descendentes involucradas en la modulación de las respuestas subjetivas al dolor.

Producen analgesia y otras acciones semejantes a la morfina.

Dinorfinas Predinorfina Se involucra en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberación de ADH y se asocia con el parto y la lactancia, donde se libera en grandes cantidades .

Se relaciona con la disforia y la sedación.

Opioides exógenos.

dualismo farmacológico

Papaver Somniferum o

AdormideraIncisión en las

semillas inmaduras

encapsuladas

El jugo lechoso es secado al aire para formar una masa gomosa de color

marrón

intensa desecación se forma un polvo que contiene los

alcaloides activos

• Morfina• Heroína• Petidina,• Metadona• Fentanilo

Agonistas puros

• Pentazocina• Butorfanol• Nalorfina

Agonistas-antagonistas mixtos

• Naloxona• Naltrexona

Antagonistas puros

• Buprenorfina

Agonistas parciales

μ

✔κ✗μ

✖EficaciaAnalgesia

✓Revierten

μ✓ Analgesia✗ A. Puro

¡Analgesia

durante anestesi

a!

Gran potencia (de

50-150 veces más

que la morfina)

Baja cardiotoxicid

ad

Muy liposolubles (Penetran al

SNC)

El Fentanilo y derivados (Sufentanilo, Remifentanilo).

¡Fármacos de elección para anestesia y en las unidades de vigilancia

intensiva!

CLASIFICACION DE LOS HIPNOANALGESICOS u OPIOIDES

I Hipnoanalgesicos naturales

Fenantrenicos MorfinaTebaína

(Demetilmorfina) Codeína

(Metilmorfina) *

Poseen acción estimulante del músculo liso, e hipnoanalgésica.

Benzilisoquinolinicos PapaverinaNoscapina o

narcotina *Narceína

Poseen acción relajante del músculo liso, no poseen acción analgésica.

* Agentes con acciones antitusivas

II Hipnoanalgesicos semisintéticos

Heroína o Diacetilmorfina

1883 El fármaco fue comercializado como un sedante para la tos y como sustituto de la morfina pensando que era menos adictiva.

Hidromorfona o dihidromorfinona

La analgesia es su principal efecto terapéutico, aunque también actúa como antitusígeno. Para cáncer, quemaduras, cólico renoureteral y biliar, infarto agudo del miocardio y en pacientes politraumatizados.

Apomorfina Agonista dopaminérgico con afinidad por los receptores D1 y D2 en sitios del cerebro que están implicados con la erección. Iniciador central de la erección y aumenta el estímulo pro eréctil.

Oxicodona (+acetaminofén)

Tiene acción analgésica cuando se administra por vía oral y su efecto sedante. As un agonista de los receptores de opioides µ y en menor medida de los k. Dolor moderado o severo que no cede con los analgésicos comunes.

III Hipnoanalgesicos sintéticos:

Meperidina (Petidina)

Tratamiento del dolor moderado-severo.Tratamiento de los espasmos de la musculatura lisa de las vías biliares eferentes, aparato genitourinario y del canal gastrointestinal; espasmos vasculares; espasmos y rigidez del hocico de Tenca (facilitación del parto indoloro).

Tramadol Agonista puro no selectivo en receptores de opioides µ, d y k, con una mayor afinidad por el receptor µ. inhibición de la recaptura neuronal de noradrenalina y el mejoramiento de la liberación de serotonina.

Metadona Terapia de sustitución en adicción a heroína y manejo del síndrome de abstinencia

Nalbufina Postoperatorio, preoperatorio, procedimientos obstétricos y como suplemento de la anestesia general balanceada.

Buprenorfina

Analgesia y otros efectos en el sistema nervioso central (SNC) que son cualitativamente semejantes a los de la morfina. Adyuvante anestésico en procedimientos anestésicos generales o locales. Posoperatorio.

Fentanilo Sus principales acciones de valor terapéutico son la capacidad para producir sedación y analgesia (>morfina). Afectan la respuesta emocional y de percepción al dolor. Como agente analgésico opioide complementario en anestesia general, regional o local.

ESPECIALES.

Dextrometorfan Antitusígeno

Loperamida Antidiarreico

Difenoxilato Antitusígeno

IV Antagonistas

Naloxona Tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos. Inhibe competitivamente los narcóticos en los sitios receptores mu, delta y kappa, y revierte y previene los efectos indeseables y/o colaterales de los morfínicos, incluyendo la depresión respiratoria, la sedación, la hipotensión arterial sistémica, la analgesia y el espasmo de vías biliares.

Naltrexona(6-ß-naltrexol)

Tratamiento contra el Alcoholismo y la Deshabituación opiácea, se une competitivamente a estos receptores, antagonizando las acciones de los opiáceos de administración exógena. El fármaco es activo en el bloqueo de los efectos euforizantes derivados del consumo de alcohol

Sensación protopática (dolorosa): Receptores de umbral alto, conducida por fibras nerviosas pequeñas, poco mielinizadas (Aδ) y no mielinizadas (C).

Sensación epicrítica (no dolorosa): Receptores de umbral bajo y conducida por fibras nerviosas grandes mielinizadas.

DOLOR

DOLOR: “Una experiencia sensitiva y emocional desagradable, relacionada con daño tisular real o

potencial, o descrita en términos de tal daño”.

IASP

TÉRMINO DESCRIPCIÓNAlodinia Percepción de un estímulo de origen no

doloroso como dolorAnalgesia Ausencia de percepción del dolorAnestesia Ausencia de todas las sensaciones

Anestesia dolorosa Dolor en el área que no carece de sensación

Disestesia Sensación desagradable o anormal con estímulo o sin él

Hipalgesia (Hipoalgesia)

Respuesta disminuida a un estímulo doloroso

Hiperalgesia Respuesta aumentada a un estímulo doloroso

Hiperestesia Respuesta aumentada a la estimulación leve

HiperpatíaPresencia de hiperestesia, alodinia e hiperalgesia, en general aunadas a sobrerreacción y persistencia de la sensación después del estímulo

Hipestesia (hipoestesia)

Reducción de la sensación cutánea (p. ej., tacto ligero, presión o temperatura)

Neuralgía Dolor en el área de inervación de un nervio o grupo de nervios

Parestesia Percepción de una sensación anormal sin un estímulo aparente

Radiculopatía Anormalidad funcional de una o más raíces nerviosas

TÉRMINOS UTILIZADOS PARA DESCRIBIR EL DOLOR

NOCICEPCIÓN: Es un término utilizado para describir la respuesta neural a los estímulos traumáticos o dolorosos.

Clasificación clínica del dolor:

Dolor agudo, se debe a la nocicepción.

Dolor crónico, puede deberse a la nocicepción, pero también pueden interferir factores psicológicos y conductuales.

Fisiopatología (dolor nociceptivo o neuropático).

Etiología (dolor posoperatorio o por cáncer).

Región afectada (Cefalea o lumbalgia).

CLASIFICACIÓN DEL DOLOR

DOLOR AGUDO

Lesiones, enfermedad o función anormal de músculos o vísceras (nociceptivo)

2° A dolor postraumático, posoperatorio y obstétrico, también el secundario a enfermedades agudas

Días - semanas

El dolor nociceptivo permite detectar, localizar y limitar el daño tisular (transducción, transmisión, modulación y percepción).

Dolor somático:

Superficial: Se debe a impulsos nociceptivos que surgen de la piel, tejidos subcutáneos y mucosas. Es bien localizado y se describe como punzante, agudo, pulsante o sensación de quemadura.

Profundo: Nace de tendones, músculos, articulaciones o huesos. Es un dolor sordo y no está bien localizado.

DOLOR AGUDO

Dolor visceral: Se debe a enfermedad o función anormal de un órgano interno o su cubierta (pleura parietal, pericardio o peritoneo):

Dolor visceral localizado verdadero: Es un dolor sordo, difuso (línea media). Se relaciona con actividad anormal simpática o parasimpática (náuseas, vómito, diaforesis, cambios en la presión arterial y FC).

Dolor parietal localizado: Es un dolor agudo y se describe como terebrante.

Dolor visceral referido

Dolor parietal referido

DERMATOMAS

LOCALIZACIÓN DERMATOMA CUTÁNEO

LOCALIZACIÓN DERMATOMA CUTÁNEO

Parte central del diafragma C4

Glándulas suprarrenales T8 a L1

Pulmones T2 a T6 Intestino delgado T9 a T11

Corazón T1 a T4 Colon T10 a L1

Aorta T1 a L2 Riñones, ovarios y testículos

T10 a L1

Esófago T3 a T8 Uréteres T10 a T12

Páncreas y bazo T5 a T10 Útero T11 a L2

Estómago, hígado y vesícula T6 a T9

Vejiga, próstata, uretra y recto S2 a S4

Persiste más allá de lo normal (1-6 meses).

Nociceptivo, neuropático o una combinación (factores psicológicos y conductuales).

Respuesta neuroendocrina al estrés atenuada o nula.

Alteraciones en el estado de ánimo o en el sueño.

El dolor neuropático suele ser paroxístico y lancinante, de tipo ardoroso y se acompaña de hiperpatía.

2° a alteraciones musculoesqueléticas, trastornos viscerales crónicos, lesiones de los nervios periféricos, raíces nerviosas o ganglios de raíces posteriores, lesiones del SNC y cáncer doloroso.

DOLOR CRÓNICO

NEURONAS DE PRIMER ORDEN

N. Trigémino (V) - Ganglio de Gasser (V1, V2, y V3)

N. Facial (VII) - Ganglio geniculado

N. Glosofaríngeo (IX) - Ganglios petrosos y superior

N. Vago (X) - Ganglio yugular (somático) y en el nodoso (visceral).

VÍAS DEL DOLOR

NEURONAS DE SEGUNDO ORDEN

Nociceptivas específicas – Nivel somatotópico de la lámina I, son silenciosas y responden a estímulos dolorosos de umbral alto y de intensidad mal codificada.

AGD - Asta posterior (lámina V). Reciben impulsos aferentes no dolorosos Aβ, Aδ y C).

LÁMINAS DE LA MÉDULA ESPINAL

HAZ ESPINOTALÁMICO (HET)

Formado por axones de las neuronas de segundo orden

Vía principal del dolor.

El HET lateral se proyecta hacia el núcleo posterolateral ventral del tálamo y transmite aspectos discriminatorios del dolor (localización, intensidad y duración).

El HET medial (paleoespinotalámico) se proyecta hacia el tálamo medio y es responsable de la mediación de percepciones emocionales desagradables y autónomas.

VÍAS ALTERNAS DEL DOLOR

Haz espinorreticular: Media la respuesta autónoma y de alerta del dolor.

Haz espinomesencefálico: Activación en vías decendentes antinociceptivas (proyecciones en la sustancia gris periacueductal).

Haces espinotalámico y espinotelencefálico: Activan al hipotálamo y despiertan una conducta emocional.

Haz espinocervical: Asciende sin cruzar hasta el núcleo cervical lateral, el cual envía fibras al tálamo contralateral. Principal vía alternativa del dolor.

Fibras de las columnas posteriores: Responden al dolor y ascienden con distribución medial e ipsolateral (tacto suave y propiocepción).

NEURONAS DE TERCER ORDEN:

Se localizan en el tálamo y envían fibras a las áreas somatosensoriales I y II (circunvolución parietal ascendente de la corteza parietal y a la pared superior de la cisura de Silvio)

La percepción y la localización del dolor se realizan en las áreas corticales.

NNTL - corteza somatosensorial primaria.

NNIyM - circunvolución del cuerpo calloso anterior

Sufrimiento y componentes emocionales del dolor.

Sensación dolorosa rápida: Es aguda y bien localizada (“primer dolor”), se conduce con una latencia corta (0.1 seg) por fibras Aδ.

Sensación dolorosa tardía: Es sorda y no muy bien localizada/difusa (“segundo dolor”), es conducida por fibras C.

FISIOLOGÍA DE LA NOCICEPCIÓN

Sensación dolorosa rápida: Es aguda y bien localizada (“primer dolor”), se conduce con una latencia corta (0.1 seg) por fibras Aδ.

Sensación dolorosa tardía: Es sorda y no muy bien localizada/difusa (“segundo dolor”), es conducida por fibras C.

FISIOLOGÍA DE LA NOCICEPCIÓN

S. epicrítica-órganos especializados (corpúsculo de Pacini)

S. protopática-terminaciones nerviosas libres (miden el daño tisular mecánico, químico y térmico):

• Mecanonociceptores que responden al pellizco o piquete de alfiler

• Nociceptores silenciosos que sólo reaccionan a la inflamación

• Nociceptores polimodales mecanotérmicos (presión excesiva, temperaturas extremas [>42°C y <18°C] y alógeno).

VR1 y VRL-1

La capsaicina - VR1. Los nociceptores polimodales son lentos para adaptarse a altas presiones y mostrar sensibilización al calor. (Nociceptores cutáneos, Nociceptores somáticos profundos y Nociceptores viscerales).

MEDIADORES QUÍMICOS DEL DOLOR

MODULACIÓN PERIFÉRICA: Los nociceptores y sus neuronas muestran sensibilización después de estimulación repetida. La sensibilización se manifiesta como respuesta aumentada a la estimulación dolorosa o en forma de respuesta recién adquirida a un grupo más amplio de estímulos (no dolorosos).

HIPERALGESIA PRIMARIA: Es mediada por la liberación de alogenos en los tejidos lesionados.

MODULACIÓN DEL DOLOR

InflamaciónDolorFiebre

HIPERALGESIA SECUNDARIA (Inflamación neurógena): “Respuesta triple”: rubor, edema tisular local y

sensibilización al estímulo doloroso - liberación antidrómica de sP (CGRP)

La sP - desgranula histamina y 5-HT - vasodilatación, edema tisular e induce la formación de leucotrienos.

Origen neural de la respuesta:

• Estimulación antidrómica de nervios sensitivos

• No se observan en piel desnervada

• Disminuye por infiltración de un anestésico local (lidocaína).

• La capsaicina libera y agota la sP (VT), disminuye la inflamación neurógena y parece ser útil en algunos pacientes con neuralgia posherpética.

MODULACIÓN CENTRAL

FACILITAMIENTO: Tres mecanismos son responsables de la sensibilización central en la médula espinal:

1. Incorporación y sensibilización de las neuronas de segundo orden. Las neuronas AGD aumentan su frecuencia de descarga ante el mismo estímulo repetido y presentan una descarga prolongada, aun después de que el impulso de la fibra C se suspendió.

2. Expansión del campo receptor. Las neuronas del asta posterior aumentan sus campos receptores de tal manera que las neuronas adyacentes responden al estímulo cuando antes no lo hacían.

3. Hiperexcitabilidad de los reflejos de flexión. El aumento de los reflejos de flexión se observa de manera ipsolateral y contralateral.

•MEDIADORES NEUROQUÍMICOS DE LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL: sP, CGRP, VIP, Colecistocinina (CCK), angiotensina y galanina, así como L-glutamato y L-aspartato. NMDA y no NMDA (aumento del Ca++ intracelular).

INHIBICIÓN SEGMENTARIA: La activación de las grandes fibras aferentes inhibe a las neuronas AGD y la actividad del haz espinotalámico, la activación de los estímulos dolorosos en partes no contiguas del cuerpo inhibe a las neuronas AGD en otros niveles.

La glicina y el GABA (neurotransmisores inhibitorios)

GABAA del cual el muscimol es agonista (Cl-)

*GABAB del cual el baclofén es agonista. (K+)

La estricnina y el toxoide tetánico son antagonistas del receptor de glicina. La glicina también tiene un efecto facilitador en los receptores NMDA.

La adenosina modula la actividad nociceptiva en el asta posterior, tiene dos receptores; A1 que inhibe la adenilciclasa (media acción antinociceptiva de la adenosina), y A2 que la estimula. Las metilxantinas pueden revertir el efecto del receptor A1, por inhibición de la fosfodiesterasa.

INHIBICIÓN SUPRAESPINAL:

Vías descendentes tienen su origen en: la sustancia gris periacueductal, la formación reticular y el núcleo del rafe magno (NRM).

La estimulación del área gris periacueductal en el mesencéfalo produce analgesia de distribución amplia en el ser humano. Median su acción antinociceptiva por mecanismos receptores α2 adrenérgicos, serotoninérgicos y opioides (µ, δ y κ).

R (proteínas G) 2°mensajero C Canales de K+

. Ca++ intracelular

Activa Apertur

a

Inhibe

Vías adrenérgicas inhibitorias (área gris periacueductal y en la formación reticular) - noradrenalina. Las fibras serotoninérgicas del NRM hacen relevo de la inhibición a las neuronas del asta posterior mediante el funículo posterolateral.

El sistema opioide endógeno - vía metionina encefalina, leucina encefalina y la β endorfina, los cuales son antagonizados por la naloxona. Actúan a nivel presináptico, hiperpolarizando las neuronas aferentes primarias e inhiben la liberación posináptica.

Los opioides exógenos actúan de preferencia a nivel posináptico en las neuronas de segundo orden o en las interneuronas de la sustancia gelatinosa (lámina II).

Combinación de mecanismos periféricos, centrales o psicológicos.

Los mecanismos periféricos incluyen descargas espontáneas; sensibilización de receptores a estímulos mecánicos, térmicos y químicos; y regulación a la alta de receptores adrenérgicos. También puede haber inflamación nerviosa.

Administración sistémica de anestésicos (lidocaína, mexiletina y carbamazepina).

Los mecanismos centrales incluyen pérdida de inhibición segmentaria, bloqueo de neuronas de AGD, descargas espontáneas en neuronas no diferenciadas y reorganización de conexiones nerviosas. El bloqueo simpático tiene eficacia en trastornos que incluyen distrofia simpática refleja, síndromes de desaferentación y neuralgia posherpética.

FISIOPATOLOGÍA DEL DOLOR CRÓNICO

EFECTOS CARDIOVASCULARES: Hipertensión, taquicardia, incremento de la irritabilidad miocárdica y aumento de la resistencia vascular sistémica. El GC incrementa, pero disminuye en pacientes con función ventricular dañada. Se puede agravar el dolor o precipitar isquemia miocárdica debido al umento de la demanda de O2.

EFECTOS RESPIRATORIOS: Reducción del volumen por minuto y de la capacidad funcional residual (atelectasia, cortocircuito intrapulmonar, hipoxemia e hipoventilación).

EFECTOS GASTROINTESTINALES Y URINARIOS: íleo, retención urinaria, úlceras por estrés y neumonitis grave por aspiración (náuseas, vómitos y estreñimiento). La distención abdominal agrava la pérdida de volumen y disfunción pulmonar.

RESPUESTAS SISTÉMICAS AL DOLOR

EFECTOS ENDOCRINOS: Intolerancia a los carbohidratos y aumento de la lipólisis. Retención de Na+ y agua.

EFECTOS HEMATOLÓGICOS: Aumento de la adhesividad plaquetaria, reducción de la fibrinólisis e hipercoagulabilidad mediadas por estrés.

EFECTOS INMUNITARIOS: Leucocitosis con linfopenia, depresión del sistema reticuloendotelial (infecciones).

En el dolor crónico la respuesta al estrés es nula o atenuada y solo se observa en pacientes con dolor recurrente intenso, hay alteraciones afectivas y del sueño, puede haber cambios en el apetito, así como estrés en las relaciones sociales.

 

Bibliografía.

Holden JE, Jeong Y, Forrest JM., The endogenous opioid system and clinical pain management, Department of Medical-Surgical Nursing, The University of Illinois at Chicago, Illinois 60612-7350, USA. jeholden@uic.edu.

Álvarez Y., Farré M., Farmacología de los opioides, Unidad Farmacología, IMIM. Calle del Doctor Aiguader, 80. 08003 Barcelona. Tel 93-2211009; Fax: 93-2213237; correo-e: mfarre@imim.es