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REVISIÓN

104 Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

169.179

El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica en ordende frecuencia. Se define por la presencia de células plasmáticas mo-noclonales con capacidad para producir una paraproteína monoclonaly causar alteraciones clínicas en forma de anemia, insuficiencia re-nal, hipercalcemia o lesiones óseas. La presencia de anomalías cro-mosómicas o moleculares es una constante que ha mejorado el cono-cimiento de su patogenia y el método diagnóstico. Es unaenfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronósticoha mejorado y cada vez hay más series que superan los 5 años de me-diana de supervivencia. Esto se debe a un cambio terapéutico casi re-volucionario en el que ya hay indicios que indican la posibilidad desuperar al trasplante autólogo. Todo se debe atribuir a la introducciónde 3 nuevos fármacos con gran eficacia en esta enfermedad: talido-mida (Thalomid®, Pharmion, Boulder, EE.UU.), lenalidomida (Revli-mid®, Celgene Corporation, Summit, EE.UU.) y bortezomib (Velcade®,Janssen Pharmaceutica NV, Bélgica). No obstante, los avances deltratamiento de soporte también han contribuido a mejorar la supervi-vencia y calidad de vida de los pacientes gracias a la mejora en la in-dicación de la diálisis, empleo de agentes como estimulantes del re-ceptor de la eritropoyetina y bisfosfonatos, y el uso de nuevosabordajes quirúrgicos como la vertebroplastia y la cifoplastia.

Palabras clave: Mieloma múltiple. Tratamiento. Trasplante autólogo.

Multiple myeloma

Multiple myeloma is the second most common hematological malig-nancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capa-ble to produce a monoclonal paraprotein causing clinical abnormali-ties such as anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, or bonelesions. New chromosomal or molecular abnormalities have beenidentified allowing a better management. Multiple myeloma is treat-able and, although it remains incurable, the patient prognosis andquality of life has notably improved, so it is not rare to see series witha median survival longer than 5 years. Even more, it is possible bynow to expect improvements respect to the standard autologous stemcell transplantation. This must be attributed to the emergence of anumber of new therapies entering clinical practice over the last 6years: thalidomide (Thalidomid® Pharmion, Boulder, CO, USA),lenalidomide (Revlimid®, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA) andbortezomib (Velcade®, Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Final-ly, we also will review the current clinical experience in supportivetherapy, which has also contributed to the patient outcome improve-ment with approaches such as: new indications for dialysis, use oferythropoietin receptor stimulating agents and bisphosphonates, andnew surgical therapies such as vertebroplastia and kyphoplastia.

Key words: Multiple myeloma. Treatment. Autologous stem celltransplantation.

La inclusión del año en curso en el título de esta revisiónpuede parecer una exageración, pero con ello se pretenderesaltar la enorme velocidad con la que están cambiandolos conceptos en el mieloma múltiple (MM). Aunque su de-

finición como neoplasia derivada de células de estirpe linfoi-de B en el último estadio madurativo capaces de sintetizarinmunoglobulinas (Ig) (células plasmáticas) se mantiene vi-gente desde sus primeras descripciones, pocas enfermeda-des se han visto sometidas a un cambio tan radical en losúltimos años. Desde sus criterios diagnósticos hasta las po-sibilidades terapéuticas, pasando por la patogenia, el mane-jo de las complicaciones o los criterios de respuesta, prácti-camente todos estos aspectos se han modificado en laúltima década. En esta revisión abordaremos una descrip-ción clásica del MM, pero centrada en los aspectos que porsu novedad necesitan una mayor actualización.

Epidemiología

El MM constituye, por frecuencia, la segunda neoplasia he-matológica tras el linfoma. Según datos de 2006 enEE.UU.1, su incidencia es de 56 casos nuevos por cada1.000.000 de habitantes y año. Además, se sitúa como ladécima causa de muerte por cáncer en números absolutos(3,8 muertes por cada 100.000 habitantes y año). La edadde aparición se sitúa en los 69 años y sólo un 15% de loscasos se diagnostica antes de los 50 años. No hay diferen-cias relevantes en la incidencia por sexos y, respecto a laraza, se presume una mayor incidencia en negros america-nos y población caribeña respecto a otras poblaciones, peroestas diferencias no están totalmente aclaradas.

Manifestaciones clínicas

El dolor óseo es el síntoma más típico y frecuente. Apareceen el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnósti-co, generalmente en la columna vertebral, pero también enel esternón, las costillas o la zona proximal de las extremida-des2. Su origen son lesiones óseas que, por radiología, sue-len corresponder a típicas imágenes osteolíticas en «saca-bocados» sin esclerosis periférica, pero también puedenmanifestarse como osteoporosis grave o fracturas patológi-cas. Las osteólisis son incluso más frecuentes que el dolor,pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay le-siones microscópicas que, aun siendo invisibles en la radio-grafía convencional, pueden dar imágenes visibles por reso-nancia magnética (RM). Se localizan sobre todo en huesoscon gran cantidad de médula ósea, es decir, por orden defrecuencia: cráneo, columna vertebral, costillas, pelvis y epí-fisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesioneshay que buscarlo en un desequilibrio entre resorción y for-mación óseas. En etapas iniciales se observa un aumentode la resorción por activación de osteoclastos debida al au-mento de estimulantes como el factor de necrosis tumoralalfa y beta, la interleucina (IL) 1-β e IL-6, pero sobre todo auna hiperactividad del receptor del activador del factor nu-clear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el ligandose expresa en células plasmáticas y estroma2. El aumentodestructivo se compensa al principio con un aumento de laformación ósea, pero al crecer el clon tumoral se sintetizaDickkopf-1 (DKK1), que es un factor que inhibe la vía de

Mieloma múltiple

Ramón García-Sanz, María Victoria Mateos y Jesús Fernando San Miguel

Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca. Centro de Investigación del Cáncer. Salamanca. España.

Correspondencia: Dr. R. García-Sanz.Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Salamanca.P.º de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 5-10-2006; aceptado para su publicación el 8-2-2007.

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Wingless tipo-1 (WNT1), esencial en los osteoblastos3. Asípues, la formación ósea se resiente y se acaba por generarun desequilibrio que ocasiona una pérdida neta de masaósea, lo que genera la clásica tríada de la lesión ósea delmieloma: dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas. La hi-percalcemia está presente en un tercio de los pacientes enel momento del diagnóstico y un 30% adicional la desarrolladurante la evolución de la enfermedad. Las fracturas patoló-gicas más frecuentes aparecen en la columna vertebral ypueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunqueen estos casos suele haber un plasmocitoma asociado. Otra manifestación clínica clásica del mieloma es la anemia.Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada(aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemiagrave (< 8 g/dl)4. Como en tantas enfermedades neoplási-cas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos másimportantes son 2: a) reducción de la concentración de eri-tropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas comoel factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible exis-tencia de lesión renal asociada, y b) presencia del ligandode Fas en la superficie de las células plasmáticas, que, alactivar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apopto-sis5. Otras causas de anemia pueden ser la invasión masivade la médula ósea, la quimioterapia, la presencia de déficitasociados de vitamina B12 y/o folato, y el efecto diluyente dela hiperproteinemia plasmática. Junto a la anemia, tambiénson frecuentes los síntomas constitucionales (astenia y pér-dida de peso).La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pa-cientes, aunque las series más recientes describen una fre-cuencia menor6,7. Su origen es multifactorial, si bien la cau-sa más descrita es la eliminación renal de cadenas ligerasde Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en lostúbulos se denomina histológicamente «riñón de mieloma».Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidrata-ción, infecciones urinarias de repetición, hiperviscosidad,amiloidosis e infiltración tumoral. Suele ser una IR crónica,pero también puede manifestarse como IR aguda (más ra-ramente como síndrome de Fanconi adquirido o síndromenefrótico). Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM,con una incidencia de 0,8-2,2 episodios por paciente y año,entre 7 y 15 veces por encima de la observada en pacienteshospitalizados por otros motivos6. Suelen ser bacterianas ylocalizadas en el pulmón y las vías urinarias, pero tambiénlas hay virales (sobre todo, herpes zóster) y fúngicas. Lacausa principal de la susceptibilidad infecciosa es la hipo-gammaglobulinemia policlonal, pero también hay otros mo-tivos: reducción de células T CD4+, alteración funcional delas células citolíticas, anomalías en el sistema del comple-mento y granulopenia ocasional.

El síndrome de hiperviscosidad es raro (4-8%) en el MM. Sugénesis se relaciona con la concentración de la paraproteínay con las características moleculares de ésta (es más fre-cuente con IgM –excepcional en el MM–, IgG3 e IgA)8. Hastael 10-15% de los mielomas presentan amiloidosis, aunquecon poca participación orgánica. Otras manifestaciones clíni-cas son diátesis hemorrágica, hepatomegalia (un 20% de loscasos), esplenomegalia (< 10%) y plasmocitomas (tumora-ciones de células plamáticas) en cualquier localización.

Exploraciones complementarias

Tras una sospecha clínica o como hallazgo casual, la inves-tigación de un paciente con MM requiere una serie de ex-ploraciones complementarias obligadas para confirmar eldiagnóstico, establecer el pronóstico y orientar el tratamien-to. En la tabla 1 se exponen las exploraciones necesariassegún el momento diagnóstico concreto del paciente, talcomo se presentan en la guía británica9. De todas ellas,destacamos a continuación los datos más relevantes.

Parámetros electroforéticos

Proteinograma. Permite identificar el marcador biológico máscaracterístico del mieloma: la presencia en suero y/u orinade una Ig monoclonal (paraproteína o componente monoclo-nal). El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 25-30%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excep-cionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y sólotiene cadenas ligeras –MM Bence-Jones (BJ)–. La cantidadde componente monoclonal se ha utilizado para distinguirentre MM y gammapatía monoclonal de significado incierto(GMSI), pero ya no se emplea con este fin. No obstante, síes útil para el seguimiento de la evolución de la enfermedad.El valor de albúmina suele estar reducido, hecho que se aso-cia a mal pronóstico. Por último, la concentración de Ig poli-clonales está disminuida en mielomas sintomáticos, a dife-rencia de lo que sucede en casos indolentes y GMSI.El método de elección para llevar a cabo el proteinogramaes la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa, aun-que tiene poco valor para evaluar las cadenas ligeras y pa-raproteínas tipo IgD. Para ello se requiere una técnica mássensible, como la electroforesis en gel de agarosa de alta re-solución. El MM IgD y el BJ deben sospecharse si no seidentifica un aumento de alguna Ig pese a existir con unpico monoclonal o si hay hipogammaglobulinemia intensa.Una vez que se ha detectado el componente monoclonal,se debe identificar el isotipo de las cadenas ligera y pesadapor inmunoelectroforesis o inmunofijación (IFE). La IFE esmás sensible y por ello la más usada para detectar compo-nentes monoclonales residuales tras el tratamiento. El isoin-

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TABLA 1

Exploraciones iniciales en pacientes con mieloma múltiple*

*Adaptada de Smith et al9. β2M: beta-2-microglobulina; CCr: aclaramiento de creatinina; CMF: citometría de flujo; FISH: hibridación in situ fluorescente; Ig: inmunoglobulinas; LDH: lactatodeshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de sedimentación globular.

Estimación de la carga Evaluación del daño Exclusivos de Cribado Diagnósticotumoral y pronóstico orgánico relacionado algunos pacientes

Hemograma, VSG Medulograma Aspirado con Hemograma (anemia) Inmunofenotipo, con biopsia citogenética y FISH CMF, vitamina B12

y ácido fólicoIonograma, urea, creatinina, Inmunofijación. Cuantificación Creatinina Cadenas ligeras

calcio, albúmina, ácido Suero y orina monoclonal CCr libresúrico, electroforesis de Albúmina Calciosuero y orina concentrada, β2M Albúminacuantificación Ig PCR LDH

CMFRayos X en áreas sintomáticas Seriada ósea Seriada ósea Seriada ósea RM, TC

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munoelectroenfoque es un método alternativo de alta sensi-bilidad para detectar cantidades muy pequeñas, pero re-quiere personal altamente cualificado y muestra diagnósticade referencia11. La nefelometría se ha usado con frecuenciapara detectar el tipo de cadena ligera monoclonal, basadoen la existencia de un desequilibrio en el cocientekappa/lambda. Sin embargo, hay casos con baja secreciónque presentan un cociente kappa/lambda normal. En estoscasos se impone la utilización de la IFE o la cuantificaciónde cadenas ligeras libres (véase más adelante).

Detección, identificación y cuantificación de proteínas mo-noclonales. El método de elección es la nefelometría, siendoinaceptable la turbidimetría. La cantidad de Ig policlonalesestá disminuida (inmunoparesia) en el 75% de los mielo-mas. La cuantificación de Ig también sirve para evaluarcambios en el componente monoclonal, parámetro de granutilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento,aunque para esta evaluación es más recomendable basarseen los cambios del componente monoclonal por electrofore-sis. No obstante, lo más importante es seleccionar una delas 2 técnicas y usar siempre la misma durante el curso dela enfermedad. En caso de buenas respuestas al tratamien-to, se requiere usar la IFE para confirmar la completa desa-parición del componente monoclonal. La inmunosustracciónpermite identificar el isotipo del componente monoclonal congran exactitud, pero su sensibilidad es inferior a la de la IFE.

Análisis de orina. La evaluación urinaria de la proteína M re-quiere recoger la orina de 24 h para determinar la cantidaddiaria excretada. Después la orina debe ser concentrada200 veces (2-4 g/dl) para efectuar la electroforesis. Si la fil-tración de cadenas ligeras es muy abundante, se supera lacapacidad de reabsorción y catabolismo de los túbulos re-nales y las cadenas aparecen en la orina, detectándosecomo una banda densa en el acetato de celulosa o un picoen el densitómetro. Esto se denomina proteinuria de BJ, yaparece en todos los mielomas BJ y hasta en el 60% delresto de los MM. Para definir el tipo de cadena ligera mono-clonal se debe usar orina concentrada con anticuerpos fren-te a kappa y frente a lambda. En caso de cantidades peque-ñas de proteinuria es obligatorio usar la IFE.

Detección de cadenas ligeras libres en suero. Desde hacepoco se dispone de un nuevo método –serum free lightchain (FLC), Freelite©, The Binding Site, Birmingham, ReinoUnido– que utiliza anticuerpos monoclonales que detectancadenas ligeras libres de forma específica (no se unen a ca-denas ligeras ligadas a cadenas pesadas)12. Aunque todavíase requiere experiencia con esta técnica, es útil en el diag-nóstico y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, ami-loidosis primaria e incluso GMSI13-15. Este método es posi-blemente más sensible que la medición urinaria, porque elriñón puede ejercer cierto grado de catabolismo proteico.Por ello en algunos centros la detección sérica de cadenasligeras libres está sustituyendo a las pruebas urinarias.También podría servir para la detección precoz de recaídasen pacientes con MM o amiloidosis, pero es algo que toda-vía debe confirmarse en estudios prospectivos.

Parámetros hematimétricos y de médula ósea

La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y latrombocitopenia son raras (< 15%), salvo en estadios fina-les16. La velocidad de sedimentación globular está elevada(> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes, y en el frotis seobservan hematíes apilados (fenómeno de rouleaux). Dadoque este fenómeno se debe a la presencia de hipergamma-

globulinemia sérica, no es extraño que hasta el 15% de losmielomas (BJ, no secretores) carezcan de este hallazgo ytengan valores de velocidad de sedimentación globular me-nores de 20 mm/h. La presencia de plasmocitos circulanteses rara (< 15%) y se asocia con enfermedad avanzada,pero con técnicas de alta sensibilidad (citometría o reacciónen cadena de la polimerasa) se detectan ciertas concentra-ciones de células plasmáticas circulantes en aproximada-mente el 70% de los pacientes. Si el porcentaje de plasmo-citos circulantes supera el 20% en número relativo y 2 ×109 células/l en número absoluto, se cumplen criterios deleucemia de células plasmáticas17. El examen citomorfológico de la médula ósea es obligadopara diagnosticar un MM, ya que es necesario demostrar lapresencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con loscriterios más extendidos, suele ser superior al 10% (prome-dio de aproximadamente el 50%), pero cifras inferiores nodescartan el diagnóstico si se demuestra la presencia de cé-lulas plasmáticas monoclonales. Su morfología es heterogé-nea, debido a la posible existencia de diferentes grados demaduración. La biopsia de médula ósea se considera obligatoria en mu-chos centros, ya que refleja el grado de infiltración tumoralmejor que el aspirado, además de proporcionar informaciónpronóstica. No obstante, en España suele restringirse a pa-cientes jóvenes o que plantean dudas diagnósticas.

Parámetros bioquímicos

Parámetros convencionales. La IR (creatinina > 2 mg/dl) esfrecuente (véase más arriba) y es el parámetro que máscondiciona el futuro del paciente. La hipercalcemia se de-tecta en un 25-30% de los pacientes, mientras que la hipe-ruricemia es más rara (< 15%). El valor de lactatodeshidro-genasa refleja el recambio celular y se incrementa enformas muy agresivas (en torno al 20% de los casos)6,16. Elincremento de la beta-2-microglobulina es indicativo degran carga tumoral y/o IR, y constituye uno de los principa-les factores pronósticos de la enfermedad (véase más ade-lante)18. La hipoalbuminemia es también un factor de malpronóstico18.

Citocinas y reactantes de fase aguda. La IL-6, al actuar so-bre el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), induce diferen-ciación de linfocitos B a células secretoras y proliferación decélulas plasmáticas. Los valores séricos de ambos están au-mentados en el 30-50% de los MM, con una cifra superiora las GMSI. Al haber casos solapados, su valor diagnósticoes relativo, pero no su valor pronóstico, ya que si los valoresestán altos la enfermedad suele ser más agresiva. La proteí-na C reactiva, reactante de fase aguda relacionado con laIL-6, está aumentada en el 40% de los MM. Un valor eleva-do de proteína C reactiva es un factor pronóstico adverso in-dependiente. Puede emplearse como alternativa a la deter-minación de IL-6.

Estudios especiales

Inmunofenotipo. Supone una notable ayuda en el diagnós-tico, pronóstico y seguimiento terapéutico. En el MM, la ci-tometría de flujo es muy superior a otras técnicas como lainmunofluorescencia y la inmunofosfatasa alcalina. Las cé-lulas plasmáticas se identifican por absorber y dispersar laluz de forma característica, por contener Ig citoplásmicas ypor la expresión antigénica de CD138 (específico de célulasplasmáticas) y CD38 (con sobreexpresión específica de cé-lulas plasmáticas)19. La distinción entre célula plasmáticanormal o neoplásica se establece al detectar una expresión


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restringida de la cadena ligera de las Ig o por la presenciade anomalías fenotípicas como ausencia de CD19, presen-cia de CD56, CD13, CD33 o CD117, hechos impropios de lacélula plasmática normal19. Esto ayuda en el diagnóstico di-ferencial, ya que las GMSI tienen más de un 5% de célulasplasmáticas normales en la médula ósea con respecto a lacelularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM lascélulas plasmáticas son anormales en su totalidad. La presencia o ausencia de ciertos antígenos se ha relacio-nado con el pronóstico. Así, los MM CD20+ y CD45+ pare-cen tener un peor pronóstico, mientras que la ausencia deCD56 con expresión de CD44 se asocia a enfermedad ex-tramedular. La expresión de CD28 se relaciona con la activi-dad de la enfermedad y sólo aparece en formas muy agresi-vas. Finalmente, la presencia de CD117 parece asociarse aun pronóstico favorable19. En cualquier caso, la mayor utili-dad del inmunofenotipo es su aplicación en el estudio de laenfermedad mínima residual, ya que su sensibilidad y rapi-dez permiten detectar pequeñas cantidades de células,como ocurre tras el tratamiento. Así, la presencia de más deun 0,01% de células tumorales medulares y la falta de re-cuperación de plasmocitos normales se asocian con unamayor probabilidad de recaída en MM tras trasplante deprogenitores hematopoyéticos20.

Estudios de contenido de ADN. La medida del ADN por ci-tometría de flujo permite distinguir anomalías en el conteni-do de ADN de poblaciones celulares. Con ello se sabe quehasta el 55-60% de los mielomas presentan anomalías clo-nales en el contenido de ADN (aneuploidías), generalmentehiperploidías. Este aspecto se ha revisado recientemente, yaque se presume que hay 2 posibles vías patogénicas en elMM: una vía hiperploide frente a otra diploide o hipodiploi-de. En el primer caso, se generarían clones menos agresi-vos y, con ello, mielomas de mejor pronóstico. Estas anoma-lías están ya presentes desde las primeras fases de la

enfermedad, pues estos hallazgos se observan ya en lasGMSI, donde el porcentaje de casos aneuploides es inclusomayor (hasta el 73%)21. Aparte de la utilidad diagnóstica reseñada, la aneuploidía deADN puede usarse en estudios de enfermedad mínima resi-dual, donde tiene una sensibilidad de 10–4, similar a la delfenotipo, aunque con menor aplicabilidad (en torno al50%). Sin embargo, el mayor valor de la medida del ADN essu capacidad pronóstica, ya que permite determinar el por-centaje de células plasmáticas en las diferentes fases del ci-clo celular. El porcentaje de células plasmáticas en fase desíntesis o fase S (con cantidad de ADN mayor de 2 n y me-nor de 4 n) es un parámetro directamente relacionado conla actividad proliferativa del clon tumoral, y es por ello unode los principales factores pronósticos en el MM. Así, lospacientes con mayor porcentaje de células plasmáticas enfase S (p. ej., un 3%) tienen una supervivencia más cortaque el resto22.

Citogenética y biología molecular. Inicialmente se creía quesólo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenéti-cas, pero gracias a la hibridación in situ y a las técnicas mo-leculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximada-mente el 60%19,21. Las anomalías más frecuentes son lastranslocaciones del cromosoma 14q32 (en torno al 40% delos pacientes), que provocan la yuxtaposición del gen de lacadena pesada de las Ig frente a diversos genes. De ellos, los5 más frecuentes son: a) CCND1 en la t(11;14)(q13;q32),presente en el 20% de los MM; b) FGFR/MMSET en la t(4;14)(p16;q32), en el 15%; c) CMAF en la t (14;16)(q32;q23),en el 5-10%; d) CCND3 en la t(6;14)(p21;q32), en el 3%, ye) MAFB en la t(14;20)(q32;q11), que es una translocaciónbastante rara. La segunda anomalía más frecuente es la ganancia del bra-zo largo del cromosoma 1, que se observa hasta en el 50%de los casos y se asocia con frecuencia a la siguiente ano-


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Normal InmortalizaciónAcumulación no maligna

Transformaciónmaligna

Crecimiento agresivoindependiente de la

estroma tumoral

Proliferaciónin vitro

Linfocito Bdel centrogerminal

GMSI MM Leucemia decélulas plasmáticas

Línea celular

Trisomías

3, 5, 715, 19, 21

6, 9, 11, 17

11q236p21

16q2320q114p16Otros

IgH14q32

13q-

Anomalías cariotípicas

Mutaciones activadoras: N, K-RAS, FGFR3

Translocaciones secundarias en IgH

Anulación de p15, p16, p18

Desrregulación de MYC

Mutaciones de p53

Cambios epigenéticosN

o hi

perd

iplo

idía

Hip

erdi

ploi

día

6p21

(CC

ND3

), 4

p16

(FGF

R3/M

MSE

T), 1

6p23

(M

AF)

20q1

1 (M

AFB)

, 11q

13 (

CCN

D1)

CCD

1, 2

, 3: h

iper

activ

idad

de

CDK4

, 6

Fig. 1. Estadios de enfermedad y de-sarrollo secuencial de alteraciones on-cogénicas. Las primeras alteracionesoncogénicas se presentan en la gam-mapatía monoclonal de significado in-cierto (GMSI) y afectan a 2 posiblesvías patogénicas sin apenas solapa-miento: a) translocaciones primariasen IgH, y b) trisomías múltiples. Cadauna de ellas puede desarrollar tam-bién la vía patogénica de la pérdidadel cromosoma 13. Otras anomalíascariotípicas, translocaciones secunda-rias de IgH incluidas y los cambiosepigenéticos pueden aparecer encualquier estadio. Finalmente, las mu-taciones activadoras de K- o N-RASparecen marcar, si no causar, la tran-sición de GMSI a mieloma múltiple(MM) en algunos casos, pero tambiénpueden producirse durante la progre-sión a MM. Las alteraciones oncogéni-cas tardías se producen cuando elclon tumoral se vuelve más agresivo, yentre ellas figuran la alteración de laregulación de MYC por translocacio-nes secundarias en IgH, deleción bia-lélica de p18, inactivación de RB ypérdida o mutación de p53. (Adapta-da de Kuehl y Bergsagel. ASH educa-tional Book, 2005. Disponible en:http://www.asheducationbook.org/cgi/content/abstract/2005/1/346). CCND1, 2 y 3: ciclinas D1, D2 y D3; CDK: ciclina dependiente de cinasa; C-MAF: para el ser humano, oncogén homólogo del gen del fibrosarcoma musculoapo-neurótico aviar tipo C (musculoaponeurotic aviar fibrosarcoma); FGFR3: receptor del factor de crecimiento fibroblástico-3; IgH: gen de la cadena pesada de lasinmunoglobulinas; K-RAS: Kirsten rat sarcoma; MYC: en humanos, oncogén homólogo al gen de la mielocitomatosis viral aviar.

Even

to tu

mor

igén

ico

inic

ial

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malía en orden de frecuencia: la deleción del cromosoma13. Ésta aparece en el 30-40% de los casos cuando sehace por técnicas de hibridación in situ con sondas para elgen RB23. La presencia de esa alteración implica mal pro-nóstico, si bien este concepto está hoy en revisión, ya que elmal pronóstico parece deberse más a la presencia de otrasanomalías asociadas que a la deleción por sí misma. Tam-bién es importante por su valor pronóstico adverso la dele-ción de p53. Otras alteraciones son ya poco frecuentes (< 5%) y muy heterogéneas, aunque hay que señalar que lapresencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asociaa mal pronóstico24. En resumen, las alteraciones citogenéti-cas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronóstico,por lo que se considera un estudio obligado en todo pacien-te con MM.Desde el punto de vista molecular, el hallazgo más específi-co es el reordenamiento monoclonal de los genes de las Ig.Otras anomalías son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS,P53, P16, P15 y genes de ciclinas. Estas anomalías todavíano tienen una traducción clínica o patogénica confirmada,pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresión de algu-na de las ciclinas (CCND1, CCND2 o CCND3) es el hallazgooncogénico universal en el MM (fig. 1)25, aunque esta afir-mación tiene todavía que ser ratificada.

Estudios de imagen

Radiografía convencional. Los estudios radiológicos que lle-van a la sospecha de un MM suelen ser derivados de algu-na semiología concreta como dolor localizado o fracturaspatológicas. No obstante, cuando hay una sospecha, sedebe hacer una serie ósea radiológica completa, que inclu-ye (al menos) 13 radiografías: anteroposterior y lateral delas 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal ylumbar), anteroposterior de tórax (parrilla costal), pelvis,ambos húmeros y ambos fémures (completos) y lateral decráneo. Se debe buscar cuidadosamente tanto las típicaslesiones osteolíticas en sacabocado como las destruccionesparciales o insuflaciones características de los plasmocito-mas óseos9.

Tomografía computarizada, resonancia magnética y tomo-grafía por emisión de positrones. Hasta ahora estas explora-ciones sólo estaban justificadas en casos concretos, comolesiones osteolíticas de cabeza femoral, lesiones sacras dedifícil visualización, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sinembargo, ya hay estudios que demuestran que tanto la RMcomo la tomografía por emisión de positrones pueden iden-tificar las lesiones óseas con más precisión que la radiogra-fía convencional. Así, permiten identificar alteraciones óseasen el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayudapara distinguirlo de la GMSI) y mejorar el criterio de res-puesta completa, ya que pueden identificar lesiones activasresiduales en pacientes en los que se considera que se haobtenido respuesta completa con criterios actuales.

Diagnóstico

Criterios diagnósticos

Hasta hace poco la heterogeneidad clínica del MM podíagenerar confusión en el diagnóstico definitivo, ya que, aun-que el diagnóstico es generalmente sencillo, no es raro en-contrar casos cerca del difuso límite que hay entre el MM yotras gammapatías (GMSI, amiloidosis, etc.). De hecho, ha-bía hasta 3 propuestas de criterios diagnósticos –SouthwestOncology Group (SWOG), British Columbia Cancer Agency(BBCA) y Chronic-Leukemia-Myeloma Task Force–, hechoque daba lugar a la paradoja de que un paciente podía te-ner 2 diagnósticos diferentes dependiendo de qué sistemadiagnóstico se utilizara. Este problema quedó aparentemen-te resuelto en 2003, cuando el grupo internacional de mie-loma publicó los nuevos criterios que han permitido unificarel diagnóstico del MM (tabla 2)26. Lo más novedoso es queel diagnóstico de un MM sintomático requiere la presenciade lesión orgánica o tisular relacionada con la neoplasiaproliferante, definida por la presencia de al menos una de 7manifestaciones posibles: a) anemia, con reducción de lahemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal ovalor de hemoglobina inferior a 10 g/dl; b) hipercalcemiamayor de 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o


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TABLA 2

Criterios diagnósticos y diagnóstico diferencial de las gammapatías monoclonales

aDaño orgánico o lesión tisular relacionada con el mieloma por proliferación de células plasmáticas: anemia con reducción de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normalo valor de hemoglobina < 10 g/dl, y/o aumento del calcio sérico > 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o cifra absoluta de calcio > 110 mg/dl (2,75 mmol/l), y/o lesiones óseaslíticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa, y/o insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl o 173 mmol/l) (se resume con el acrónimo inglés CRAB: calciumincrease, renal impairment, anemia and bone lesion). También se incluirían otros signos/síntomas menos frecuentes, como hiperviscosidad sintomática; amiloidosis y/o infecciones bacte-rianas recurrentes (> 2 episodios graves –con ingreso– en 12 meses).bEn caso de MM sintomático no se requiere un valor mínimo de componente monoclonal o infiltración plasmocitaria de la médula ósea, siempre y cuando ambos hallazgos coexistan conla presencia de daño orgánico. GMSI: gammapatía monoclonal de significado incierto; MM: mieloma múltiple.

Definición de gammapatías monoclonales

GMSI Mieloma asintomático (MM quiescente) MM sintomático

Componente monoclonal < 30 g/l en suero ≥ 30 g/l en suero y/o presente en orina Presentey o o

Plasmocitosis medular < 10% > 10% > 10%b

y y yDaño orgánicoa ausente ausente presente

Discrasias de células plasmáticas especiales

Mieloma no secretor Plasmocitoma solitario del hueso Plasmocitoma extramedular

Componente monoclonal Ausente (inmunofijación negativa) Presente o ausente Presente o ausentey y y

Plasmocitosis medular ≥ 10% o presencia de plasmocitoma ausente ausentey y y

Daño orgánico presente ausente ausentey y

Otros area de destrucción única, presencia de tumoración debida a infiltración de células plasmáticas por células plasmáticas. clonales.

Serie ósea radiológica normal Serie ósea radiológica normal

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cifra absoluta de calcemia superior a 110 mg/dl (2,75mmol/l); c) lesiones osteolíticas u osteoporosis con fracturascompresivas no atribuibles a otra causa; d) IR, con creatini-na superior a 2 mg/dl o a 173 mmol/l (éstas son las más fre-cuentes y se resumen con el acrónimo inglés CRAB, de cal-cium increase, renal impairment, anemia y bone lesion); e)hiperviscosidad sintomática; f) amiloidosis, y g) infeccionesbacterianas recurrentes (> 2 episodios graves –con ingresohospitalario– en 12 meses). La presencia de alguna de es-tas anomalías es clave, ya que las formas sin lesión orgáni-ca (GMSI y MM quiescente) no requieren tratamiento.

Formas clínicas especiales

Se denominan así las discrasias de células plasmáticas queno encajan en los epígrafes anteriores y deben distinguirseporque tanto la estrategia terapéutica como su seguimientoson diferentes.

Mieloma no secretor. Mieloma que carece de componentemonoclonal detectable. Puede ser no productor, con célulasplasmáticas negativas para Ig citoplásmica, o no secretor,con síntesis pero sin secreción de Ig (células plasmáticaspositivas para Ig citoplásmica). Representan aproximada-mente el 1% de los MM y se diagnostican porque tienenotros criterios. Además, el cociente sérico de FLC suele seranormal15.

Mieloma evolving. Cumple criterios de MM quiescente oGMSI, pero tiene un aumento progresivo del componentemonoclonal durante su evolución. Debe diferenciarse del noevolving, ya que el primero evoluciona a MM sintomáticocon mucha mayor rapidez27.

Plasmocitoma óseo solitario. Tumoración de células plasmá-ticas localizada en una región ósea (columna, esternón, pa-rrilla costal, huesos largos), sin infiltración de médula ósea.La supervivencia suele ser larga (> 10 años), pero un terciode los casos evoluciona a mieloma sintomático28.

Plasmocitoma extramedular. Tumoración de células plas-máticas fuera del esqueleto, generalmente el aparato respi-ratorio o el gastroduodenal28.

Mieloma osteosclerótico. Forma excepcional con imágenes deosteosclerosis únicas o múltiples. Con frecuencia se acompa-ña de polineuropatía y componente monoclonal lambda.Cuando hay asociación de polineuropatía, lesiones osteoscle-róticas, endocrinopatía, componente monoclonal sérico y le-siones cutáneas (skin) se denomina síndrome de POEMS29.

Leucemia de células plasmáticas. Presencia en sangre peri-férica de células plasmáticas en un porcentaje superior al20% y, en número absoluto, por encima de 2.000/µl. En el60% de los casos el cuadro es primario, mientras que enlos restantes corresponde a la fase terminal de un MM; enambas formas el pronóstico es malo17.

Pronóstico

El pronóstico del MM ha sufrido notables modificaciones enlos últimos años, tanto en lo que se refiere a la mejora de lasupervivencia (de 28 meses en la década de los ochenta seha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente)como en su forma de predicción. En una revisión recientenuestro grupo encontró más de 60 parámetros relacionadoscon el pronóstico, pero tal cantidad de factores tiene pocautilidad clínica y sólo sirve para evaluar ciertos mecanismosbiológicos o comportamientos clínicos concretos30. Así, paratener una evaluación pronóstica con valor práctico, es decir,para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre

distintas estrategias terapéuticas, hay que recurrir a siste-mas más universales. Por fortuna, el pasado año se publicóel nuevo International Staging System (ISS)18, análogo al Ín-dice Pronóstico Internacional de los linfomas. Se obtuvo apartir de los datos de más de 11.000 pacientes incluidos enensayos clínicos o tratados en centros de referencia. Deacuerdo con dicho índice, los pacientes se dividen en 3 gru-pos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-micro-globulina iguales o menores de 3,5 mg/l y albúmina de 3,5mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglo-bulina de 3,5 mg/l o menor y albúmina inferior a 3,5 mg/dlo beta-2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/l, y c) riesgo alto,con beta-2-microglobulina mayor de 5,5 (tabla 3). Deacuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44,y 62 meses, respectivamente. Aparte de estos 2 paráme-tros, sólo la edad puede añadir algún valor adicional. Porejemplo, la supervivencia prolongada (> 5 años) se asociócon edad menor de 60 años y la supervivencia inferior a 2 años, con edad superior a 60 años. La citogenética, quetiene una influencia clave en el pronóstico, no se incluyó enel ISS, dado que hasta ese momento sólo estaba disponibleen centros de referencia. Afortunadamente, en nuestro paísel Grupo Español de Mieloma ha facilitado el acceso a estainformación en todos los pacientes.

Tratamiento

Al abordar el tratamiento del MM, lo primero que hay queconsiderar es qué pacientes deben tratarse, ya que aquelloscon GMSI, MM asintomático y MM sin respuesta o que noprogresa pueden permanecer estables durante muchos añossin requerir tratamiento. Una vez que se considera que elpaciente es sintomático, hay que decidir el tratamiento ópti-mo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de sopor-te. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben consi-derarse desde 2 puntos de vista: los que podrían recibirquimioterapia en dosis altas con rescate con células progeni-toras (trasplante), y los que por edad o enfermedades aso-ciadas no son candidatos a esta estrategia. Para el final deja-remos el tratamiento de los pacientes resistentes.

Tratamiento de primera línea en pacientes candidatos a trasplante autólogo

Estos pacientes son los jóvenes, que se definen en generalpor tener una edad inferior a 65 años, aunque este límite esobjeto de debate (con buen estado general se puede am-pliar a 70 años). No obstante, no hay que olvidar que nopuede haber una comorbilidad que impida el futuro tras-plante (insuficiencia cardíaca, respiratoria o renal, alteracio-nes psiquiátricas, etc.). Tras decidir la inclusión en esteapartado, el tratamiento empieza a parecerse al de las leu-cemias agudas, ya que consta de los pasos que a continua-ción se comentan.


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TABLA 3

Sistema pronóstico internacional para el mielomamúltiple18

β2M: beta-2-microglobulina.

Mediana de Estadio Parámetros supervivencia

(meses)

1 β2M < 3,5 mg/l y albúmina > 3,5 g/dl 62

2 β2M < 3,5 mg/l y albúmina < 3,5 g/dl,o β2M 3,5-5,5 44

3 β2M > 5,5 mg/l 29

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Inducción a la remisión. En pacientes jóvenes, el mejor tra-tamiento de inducción es aquel que consiga la mayor tasade remisiones sin toxicidad para las células progenitoras.Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en especial melfa-lán) se haya limitado al máximo en este período. Con esque-mas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametaso-na)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina,melfolán y prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talido-mida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido)34

o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida,melfalán, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina,dexametasona)35, que carecen de melfalán o llevan dosisbajas, se consiguen tasas de remisión en torno al 70-80%(un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentaraún más la eficacia, se están ensayando esquemas basadosen nuevos fármacos, tales como talidomida y dexametasona(Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona(ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex)39, obortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Conestos esquemas se obtienen tasas de remisión de alrededordel 90%, con respuestas completas o casi completas en el6-38%, sin lesionar las células progenitoras, hecho que fa-cilita la recolección de progenitores y el trasplante. No obs-tante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del trata-miento debe considerarse todavía experimental, ya quetambién hay datos que avalan una posible utilización tar-día46.

Consolidación (trasplante):

1. Trasplante con progenitores hematopoyéticos autólogos.El trasplante autólogo es hoy por hoy el tratamiento de elec-ción del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindi-cación. Esta afirmación se basa en 2 estudios en los que eltrasplante autólogo con dosis altas de melfalán se tradujo enuna mayor calidad de las respuestas y mejor supervivenciaque la quimioterapia estándar31,33. Sin embargo, hay hasta 3estudios, incluidos el español y el americano, en los que nose ha observado esta superioridad35,47,48. En cualquier caso,en lo que sí parece haber acuerdo es en que el trasplantemejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmenteduplicando el porcentaje de respuesta completa, que subiríahasta el 30-40%, y medianas de supervivencia de aproxima-damente 5 años. Por ello, la clave probablemente está en eldiseño de tratamientos de consolidación/mantenimiento queprolonguen la duración de las respuestas. Con respecto alrégimen de acondicionamiento, el estándar es 200 mg/m2

de melfalán, ya que otros regímenes de acondicionamiento(melfalán y busulfán, melfalán e irradiación corporal total,etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado más tó-xicos. La utilización de doble trasplante es discutible, y los

resultados del Intergroupe François du Myélome indican quesólo se benefician los pacientes que no alcanzan respuestacompleta con el primero49.La fuente de progenitores más adecuada es la sangre peri-férica tras estimulación con factor estimulante de coloniasde granulocitos (G-CSF), con o sin ciclofosfamida. La adi-ción de este quimioterápico no añade mucha eficacia anti-tumoral, pero sí mejora las cifras de la colecta de células,aunque con G-CSF sólo en dosis de 8-10 µg/kg/día general-mente se consigue suficiente celularidad50. Por último, lautilidad de procesos de selección celular tanto positivacomo negativa no se ha demostrado.2. Trasplante alogénico. La utilización de una fuente de cé-lulas progenitoras sana y con capacidad de efecto de injertocontra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras unabuena remisión con un trasplante autólogo previo. Sin em-bargo, dadas la edad de presentación del MM y la dificultadde encontrar un donante, esta opción terapéutica está res-tringida a pocos pacientes (5-10%). La mortalidad del pro-cedimiento se ha rebajado hasta un 20% o incluso menos,en especial utilizando la sangre periférica como fuente decélulas progenitoras y estrategias de acondicionamiento nomieloablativas51. La enfermedad del injerto contra el hués-ped crónica que aparece con frecuencia en estos pacienteses un inconveniente importante, pero tiene la ventaja deque los pacientes que la presentan mejoran su superviven-cia al presentar efecto de injerto contra mieloma51. No obs-tante, el trasplante alogénico sigue siendo un tratamientoexperimental y debe quedar restringido a ciertos pacientesen el contexto de ensayos clínicos.

Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuandoel componente monoclonal ha desaparecido o permaneceestable, el tratamiento combinado con quimioterapia noaporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estra-tegias inmunomoduladoras, donde los nuevos fármacos tie-nen más posibilidades. En el metaanálisis del Myeloma Tria-lists’ Collaborative Group52 se demostró que la utilización deinterferón en este momento permite prolongar la duraciónde la respuesta y mejorar la supervivencia, con una mediade 6 meses de ganancia, aunque a costa de una toxicidadmuchas veces inaceptable. Estos resultados parecen habersido superados con talidomida, ya que, en un estudio re-ciente del grupo francés en pacientes de muy mal pronósti-co tratados con doble trasplante, el mantenimiento con estefármaco mejoró la supervivencia a los 4 años en un 10%,elevándola hasta un 87%, cifra muy superior a las que has-ta ahora teníamos como referencia32. Una vez más, el ma-yor beneficio era para los pacientes que sólo habían obteni-do una respuesta parcial tras los trasplantes, en los que latalidomida logró inducir una respuesta completa.


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TABLA 4

Respuesta frente a los nuevos fármacos en el mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

Los estudios que sólo han sido comunicados como resumen no disponen de cita bibliográfica. Sus detalles bibliográficos pueden encontrarse en San Miguel et al41 o García-Sanz45.RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

Autores Combinación N RP (%) RC (%)

Revisado en San Miguel et al41 Talidomida y dexametasona 286 63 24Goldschmidt, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Talidomida, adriamicina y dexametasona 253 79 15Palumbo et al42 y Moureau (revisado en San Miguel et al41) Melfalán, prednisona y talidomida 279 84 20Rajkumar et al, 200539 Lenalidomida y dexametasona 34 91 6Niesvizky, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Claritromicina, lenalidomida y dexametasona 42 86 25Palumbo (revisado en San Miguel et al41) Lenalidomida, melfalán y prednisona 24 85 17Jagannath et al, 200540, y Harousseau 2004

(revisado en San Miguel et al41) Bortezomib y dexametasona 95 85 10Owarkee et al, 200543 Bortezomib, adriamicina y dexametasona 41 92 15Mateos et al, 200644 Bortezomib, melfalán y prednisona 60 86 30Wang (revisado en San Miguel et al41) Talidomida, bortezomib y dexametasona 38 92 18

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Tratamiento de primera línea en pacientes excluidos de trasplante autólogo

En este apartado incluimos a los pacientes mayores de 65años o con situaciones de comorbilidad que impiden la rea-lización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Inducción a la remisión. Nuevamente intentaremos utilizarun tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayortasa de remisiones. La consideración de tratamiento de re-ferencia que tenía el esquema melfalán y prednisona (MP;9 mg/m2/día de melfalán y 60 mg/m2/día de prednisona, du-rante 4 días) empieza a tambalearse. Está claro que es máseficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasonasola) o menos tóxico (melfalán y dexametasona), y la poli-quimioterapia no ha demostrado ser claramente superior.Sin embargo, la introducción de nuevos fármacos ha mejo-rado los resultados del esquema MP. En un estudio recientedel grupo italiano, el uso de MP y talidomida mejoró la tasade respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sinevento (el 54 frente al 27% a los 2 años) y, al parecer, lasupervivencia global (un 80% a 3 los años) respecto a lautilización de MP solo42. El grupo francés presentó en elcongreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de2006 resultados semejantes con el mismo esquema, quefue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfa-lán (100 mg/m2), seguidas de trasplante de progenitores he-matopoyéticos. Utilizando talidomida y dexametasona condoxorubicina convencional43 o doxorubicina liposómica pe-gilada (PegLD)53 se ha llegado a describir hasta un 88% derespuestas (un 34% completas y un 24% casi completas).El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos fármacosque se han combinado en pacientes de nuevo diagnósticocon más de 65 años. El grupo español ha publicado un88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un11% de respuestas casi completas) con la combinación deMP y bortezomib44. Estos resultados no tienen precedentesen estos pacientes, ya que sólo se obtenían con dosis altasde quimioterapia, de las que generalmente estaban exclui-dos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado,que ya está en marcha.

Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que sólo hayun estudio en pacientes de nuevo diagnóstico, que incluyetanto a candidatos como a excluidos para trasplante39. Noobstante, los resultados son excelentes, ya que la asocia-ción con dexametasona proporciona una tasa de respuestasdel 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% demuy buena respuesta. Hay otras combinaciones promete-doras, como la asociación con MP o con PegLD53, aunquetodavía quedan algunos años para conocer con exactitud laverdadera utilidad de estos fármacos en la primera línea detratamiento.

Tratamiento de rescate

Es uno de los apartados donde más cambios ha habido. Lasantiguas estrategias han quedado totalmente superadas porlas combinaciones con nuevos fármacos. Así, aunque toda-vía se puede usar el régimen VAD y estrategias similares, lasrespuestas no superan el 30% y en general son cortas. Encambio, el uso de talidomida, bortezomib o lenalidomida,especialmente en combinación con alquilantes y dexameta-sona, permite obtener tasas de respuesta del 60-70% contoxicidad aceptable, incluso después de haber fracasadoante un trasplante simple o doble, autólogo o alogénico.Dado que la gran cantidad de bibliografía existente excedelas posibilidades de esta revisión, remitimos al lector que re-quiera un estudio más exhaustivo a 2 recientes revisionesde nuestro grupo sobre este tipo de fármacos41,45.

Talidomida en tratamiento de rescate. Utilizada como agen-te único, consigue un 30-40% de respuestas parciales, cifraque asciende hasta el 50% cuando se asocia con dexame-tasona (tabla 5). Sin embargo, el régimen que mejores re-sultados ha dado es la asociación de talidomida, ciclofosfa-mida y dexametasona (ThaCyDex o CTD), ya que lasrespuestas llegan al 65-70%, permitiendo utilizar despuésel trasplante como consolidación. La talidomida se utilizapor vía oral en dosis iniciales de 100 mg/día administradospor la noche. La dosis puede incrementarse hasta 400mg/día, aunque así es más tóxica, sobre todo a largo plazo.


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TABLA 5

Respuesta frente a los nuevos fármacos en el mieloma múltiple refractario

El número de autores es tan elevado que excede de las posibilidades de la tabla. Por ello se remite al lector a 2 referencias que revisan todos los ensayos y donde se puede encontrar suorigen exacto (San Miguel et al41 y García-Sanz45). DEV: dosis y esquemas variados; DVD-T: Doxil®, vincristina y dexametasona con talidomida; i.v.: intravenoso; MD-T: melfalán, dexame-tasona y talidomida; QT: quimioterapia; T-CED: talidomida, ciclofosfamida, etopósido y dexametasona; ThaCyDex: talidomida, ciclofosfamida y dexametasona.

RespuestaAutores N

≥ parcial CompletaSupervivencia sin progresión Supervivencia global Fármaco/asociación

Revisado en García-Sanz45 1.431 23% 6% �50% a 12 meses 48% a 24 meses Talidomida sola, 100- 800 mg/día

Revisado en García-Sanz45 367 49% 10% 30% a 18 meses 60% a 36 meses Talidomida y dexametasona, 20-40, 4 días/3-4 semanas

Revisado en García-Sanz45 332 68% 15% 50% a 24 meses 65% a 24 meses ThaCyDexDEV

Revisado en García-Sanz45 762 60% – 50% a 10 meses 50% a 13 meses DVD-T, MD-T, T-CEDDEV

Richardson et al, 200654 102 25% 6% 20% a 2 años 55% a 2 años Lenalidomida oral sola, 15-30 mg/día, durante 21 días de cada 28 días

Weber y Dimopopulos, 2006; 691 52% 8% 14 meses de mediana – Cada 28 días, lenalidomida, ensayos 009 y 010 (revisado 25 mg/día (21 días)en San Miguel et al41) Dexametasona, 40 mg/día,

días 1-4, 9-12, 17-20

Estudio APEX55 669 38% 9% 33% a 12 meses 80% a 12 meses Bortezomib solo, 1,3 mg/m2 i.v., días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días

Revisado en García-Sanz45 125 50-76% 6-35% – – Bortezomib, dexametasona y QTDEV

Revisado en García-Sanz45 140 54-71% 10-24% – – Combinaciones con bortezomib y talidomidaDEV

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Ello refuerza el valor de las dosis bajas o intermitentes, yaque puede ser eficaz en dosis de 50 mg/día o en cursos in-termitentes de 4 días cada 2 semanas41,45.Los efectos tóxicos más frecuentes de la talidomida sonsomnolencia y estreñimiento (un 30-40% de los pacientes),con una clara relación con la dosis. Sin embargo, la toxici-dad más preocupante es la neuropatía periférica, distal, si-métrica y de predominio motor, que puede ser irreversible yno guarda relación con la dosis, aunque es más frecuenteen tratamientos prolongados.El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es un efectosecundario de la talidomida que está en el centro del deba-te científico. La frecuencia de este problema varía desde el0 al 25% según las series. Es más frecuente en primera lí-nea, si se asocia con dexametasona o quimioterapia (en es-pecial adriamicina) y en los primeros 3-4 meses de trata-miento. Por otro lado, no hay acuerdo en cómo prevenirla.La aparición de TVP aumenta la morbilidad, pero sin au-mentar la mortalidad, por lo que algunos autores recomien-dan no utilizar profilaxis y únicamente tratar si aparece lacomplicación. Además, no hay acuerdo en qué usar comoprofilaxis: aspirina (81 o 325 mg/día), pese a que siemprese la ha considerado ineficaz en la profilaxis de la TVP; he-parina de bajo peso molecular (equivalente a 40 mg/día deenoxaparina), o anticoagulación oral convencional (aceno-cumarol para mantener un cociente internacional normali-zado de 2 a 3)45. En cualquier caso, la profilaxis reduce sig-nificativamente el riesgo trombótico a menos del 5%.

Bortezomib en el tratamiento de rescate. El bortezomib (Vel-cade® o PS-341), que se presenta como éster bórico demanitol, inhibe irreversiblemente el proteasoma 26S. Estobloquea la degradación de proteínas ubiquitinadas, entrelas que se encuentran los inhibidores del factor nuclear κB,hecho que se traduce en un efecto antiproliferativo y proa-poptótico. También inhibe moléculas de adherencia, la an-giogénesis, la reparación del ADN y el desdoblamiento pro-teico. Los primeros ensayos clínicos con bortezomib56,57 se efec-tuaron en pacientes refractarios o en recaída. En ellos latasa de respuestas fue del 35% (un 10% de respuesta com-pleta) usando bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 los días 1,4, 8 y 11 cada 21 días, pudiendo asociarse con dexameta-sona en caso de respuesta subóptima. Estos datos se con-firmaron en un ensayo en fase III (APEX)55 con 669 pacien-tes con MM refractario, en quienes el bortezomib fue máseficaz que el tratamiento de rescate convencional con dexa-metasona en dosis elevadas, tanto en lo que se refiere a latasa de respuesta (un 43 frente al 18%) como al tiempohasta la progresión (6,2 frente a 3,4 meses) y la superviven-cia global al año (un 80 frente al 67%). Obviamente, el pasosiguiente fue combinar bortezomib con otros agentes talescomo melfalán, dexametasona, adriamicina o PegLD, quepermitieron alcanzar tasas de respuesta cercanas al 70-80%. También se están usando protocolos que combinantalidomida y bortezomib, pero todavía es muy pronto paraextraer conclusiones definitivas41. Entre los efectos secundarios más frecuentes figuran fatiga,síntomas gastrointestinales, trombocitopenia cíclica y, espe-cialmente, neuropatía periférica. Ésta suele ser distal, simé-trica y sensitiva, en forma de dolor neuropático. Es impor-tante conocer bien los efectos secundarios para detectarlose instaurar de forma precoz las reducciones de dosis o eltratamiento necesarios.

Tratamiento con lenalidomida en el mieloma múltiple refrac-tario. La lenalidomida es un derivado de la talidomida con laventaja a priori de que es más potente in vitro y menos tóxi-

co. Como fármaco único conseguía un 25% de respuestasen pacientes de muy mal pronóstico (recaídas de trasplante,tercera línea o posterior, etc.)54. Sin embargo, los resultadoshan sido mejores en ensayos en fase III, asociada a dexa-metasona, con respuestas superiores al rescate convencio-nal (un 60 frente a un 22%) y prolongación significativa dela supervivencia sin progresión (14 frente a 5 meses) y glo-bal (29 frente a 20 meses). La toxicidad de la lenalidomidaparece menor que la de talidomida (en cuanto a sedación,estreñimiento y neuropatía), pero también provoca TVP yneutropenia de grado moderado a grave39,41,54.

Evaluación de la respuesta

Hasta hace poco los criterios de respuesta más usados eranlos del European Blood and Marrow Transplant (EBMTR),generalmente conocidos como criterios de Bladé, publica-dos en 1998. Sin embargo, ahora hay una mejor calidad enlas respuestas y es posible efectuar el seguimiento de lospacientes con métodos nuevos (citometría de flujo, reacciónen cadena de la polimerasa, FLC, etc.), lo que ha impulsadoal grupo internacional de mieloma a revisar estos criterios58.En especial, se han creado una nueva categoría de respues-ta completa, denominada «respuesta completa estricta», yla categoría «muy buena respuesta parcial o respuesta casicompleta», y se ha eliminado la respuesta menor, equipa-rándola con la enfermedad estable. En la tabla 6 se muestrala definición completa de estos nuevos criterios.

Tratamiento de soporte

Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es elcontrol de los síntomas y complicaciones del MM, que tam-bién ha cambiado en los últimos años. De hecho, parte dela mejoría en la supervivencia de los pacientes debe atri-buirse a la reducción de la mortalidad derivada de infeccio-nes, hipercalcemia e IR. Además, este aspecto del trata-miento permite mejorar la calidad de vida, cada vez másvalorada por los pacientes.

Tratamiento del dolor óseo. Para reducir el dolor óseo lomás eficaz es controlar la enfermedad de base, pero es fre-cuente tener que recurrir a los analgésicos, desde el para-cetamol a la morfina, asociados o no a antiinflamatorios yrelajantes musculares. Dados los problemas renales de es-tos pacientes, se prefiere evitar los antiinflamatorios no este-roideos. Si el dolor es debido a una lesión localizada, puedeemplearse radioterapia (2.000-3.000 cGy); si es por aplas-tamiento vertebral, están indicadas la vertebroplastia o la ci-foplastia, sin olvidar los accesorios ortopédicos7. Los bisfos-fonatos pueden ser útiles, pero su efecto debe considerarsea largo plazo7.

Fracturas óseas y compresión medular. Lo mejor es preve-nirlas mediante ejercicio físico regular y bisfosfonatos (4mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato por víaintravenosa cada mes), que disminuyen las complicacionesóseas y retrasan su aparición. Estos fármacos son muy úti-les, pero tienen limitaciones, sobre todo porque favorecenel desarrollo de osteonecrosis de mandíbula en tratamien-tos a largo plazo, por lo que su uso debería restringirse aun máximo de 2 años y esperar a reintroducirlos cuandoreaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesoslargos son subsidiarias de fijación ortopédica y, en ocasio-nes, quirúrgica. La compresión medular es una urgenciaque se trata con dexametasona y radioterapia local; si es elsíntoma de presentación y todavía no hay diagnóstico deMM, debe realizarse cirugía descompresiva y estudio ana-tomopatológico7.


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Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favo-rece el desarrollo de IR. Siempre hay que garantizar unabuena hidratación (2-4 ml/kg/h de suero fisiológico) y sonbeneficiosos los diuréticos de asa y los esteroides, pero eltratamiento actual más eficaz (respuesta en más del 90%)es el ácido zoledrónico en dosis única de 4 mg en infusiónintravenosa de 15 min2.

Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratación, al-calinización y administración de quimioterapia, corrigiendola hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotóxi-cos. Si el paciente se presenta con IR aguda, hay que adop-tar las medidas habituales y evitar protocolos con melfalán,que obligan a ajustar la dosis (usar VAD, VBAD, o los nue-vos fármacos como bortezomib) y, si es necesario, indicarhemodiálisis o diálisis peritoneal. Si la IR es grave e irrever-sible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrira la diálisis crónica sin desestimar la posibilidad de un tras-plante renal7.

Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusión)cuando sea claramente sintomática y el valor de hemoglobi-na menor de 8 g/dl. La utilización de agentes estimulantesdel receptor eritropoyético debe ensayarse cuando la hemo-

globina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que des-cartar causas concretas de anemia (déficit de hierro, ácidofólico, B12, hemorragias, etc.). Lo más conveniente seríausar dosis semanales (NeoRecormon®: 30.000 UI; Eprex® oEpopen®: 40.000 UI; AraNESP®: 150 µg), bisemanales(AraNESP®: 300 µg) o trisemanales (AraNESP® 500 µg) porvía subcutánea, aunque hay otros esquemas. Si la respues-ta no es adecuada, se puede doblar las dosis antes de darpor fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe se-guir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropo-yéticos en este tipo de pacientes que se establecen en lasguías, como las que se revisan en la referencia número 5.

Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia gra-ve es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF sólo sejustifica en casos seleccionados. Cuando se presenta unainfección, hay que emplear antibióticos de amplio espectro(p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina-ácido clavulánico, pipe-racilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotóxicos comolos aminoglucósidos. En caso de infecciones recurrentes,puede considerarse la administración profiláctica de gamma-globulina si hay hipogammaglobulinemia policlonal grave7,aunque no es una práctica habitual.


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TABLA 6

Criterios de respuesta al tratamiento en el mieloma múltiple sintomático

aNo se recomienda usar EE como indicador de respuesta. Es más demostrativo proporcionar el tiempo hasta la progresión.bSe debe usar para calcular el tiempo a la progresión y SLP en todos los pacientes, incluso los que alcanzan RC (que incluye enfermedad primariamente progresiva y progresión con o sintratamiento).cPara la progresión, aumentos ≥ 1 g/dl en el componente monoclonal sérico son suficientes para definir la recaída si el componente al inicio es ≥ 5 g/dl.dPara pronósticos de cálculo de tiempo a la progresión y SLP, los pacientes en RC deberían ser evaluados usando los criterios enumerados arriba para enfermedad progresiva.eAntes de clasificar el caso como recaída o progresión y/o empezar con nuevo tratamiento, todas las categorías de recaída requieren 2 determinaciones consecutivas.fPara usar sólo si el objetivo es la SLE.gLa recaída desde RC tiene un corte del 5% frente al 10% en otras categorías de recaída.Adaptada de Durie et al58.EE: enfermedad estable; CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion; MBRP: muy buena remisión parcial; RC: remisión completa; RCe: remisión completa estricta;RP: remisión parcial; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLP: supervivencia libre de progresión.

Categoría Criterios de respuesta

RCe RC + FLC normal y ausencia de células clonales en médula ósea (inmunohistoquímica/inmunofluorescencia)

RC Inmunofijación negativa en suero y orina, y desaparición de plasmocitomas en tejido blando y ≤ 5% células plasmáticas en médula ósea

MBRP Componente monoclonal detectable en suero y orina por inmunofijación, pero no en la electroforesis, o reducción ≥ 90% en el componente sérico con componente monoclonal urinario < 100 mg/24 h

RP ≥ 50% de reducción de componente monoclonal en suero y reducción de la proteína monoclonal en orina ≥ 90% o < 200 mg/24 h. Si no se puede medir en suero o en orina, debe haber una reducción ≥ 50% en los valores de FLC. Si no se puede usar tampoco las FLC, se requiere una reducción ≥ 50% en el porcentaje de células plasmáticas, teniendo en cuenta que su número mínimo inicial debería haber sido > 30%. Además, si hubiera algún plasmocitoma al inicio, se requiere una reducción de su tamaño superior al 50%

EEa Pacientes que no cumplen criterios de RC, MBRC, RP o enfermedad progresiva

Progresiónb Requiere cualquiera de lo siguiente:1. Aumento en más de un 25% respecto al valor basal en:

– Componente monoclonal sérico (el incremento absoluto debe ser ≥ 0,5 g/dl)c y/o– Componente monoclonal urinario (el incremento absoluto debe ser ≥ 200 mg/24 h) y/o– Sólo en pacientes sin proteína monoclonal sérica y/o urinaria mensurable: diferencia entre FLC involucradas y no involucradasEl incremento absoluto debe ser > 10 mg/dl

2. Plasmocitosis medular: el aumento debe ser > 10%d

3. Desarrollo indudable de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas, o aumento indudable del tamaño de las lesiones óseas o plasmocitomas preexistentes

4. Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l), que puede ser atribuido al trastorno proliferativo plasmocitario por sí solo

Recaída Requiere uno o más de lo siguiente: clínicae 1. Indicadores directos de aumento de enfermedad y/o disfunción orgánica (hallazgos CRAB). Esto no se utiliza en el cálculo del tiempo

hasta la progresión o SLP, pero se incluye aquí como algo que puede comunicarse opcionalmente o para su uso en la práctica clínica:– Desarrollo de nuevos plasmocitomas o lesiones óseas– Aumento indudable del tamaño de plasmocitomas o lesiones óseas ya existentes. Un aumento definitivo es un aumento del ≥ 50%

(y al menos 1 cm) midiendo seriadamente la suma de los productos de los diámetros de la lesión mensurable– Hipercalcemia (> 11,5 mg/dl, o 2,65 mmol/l)– Disminución de la hemoglobina en > 2 g/dl (1,25 mmol/l) (tabla 2)– Aumento de la concentración de creatinina ≥ 2 mg/dl (177 mmol/l o más)

Recaída Uno cualquiera o más de los siguientes:desde 1. Reaparición en la orina o en el suero del componente monoclonal medido por inmunofijación o electroforesisRCf 2. Desarrollo de plasmocitosis medular ≥ 5%g

3. Aparición de otros signos de progresión: plasmocitomas nuevos, lesiones osteolíticas o hipercalcemia

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Conclusiones

Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiadodesde las primeras descripciones de la enfermedad, en laactualidad hay que revisar los siguientes conceptos:

– El diagnóstico del mieloma se basa en la presencia decomponente monoclonal e infiltración plasmocitaria tisular,independientemente de su cuantía, pero asociada a lesio-nes orgánicas, especialmente en forma de hipercalcemia,IR, anemia o lesiones óseas.– La fisiopatogenia de la enfermedad se encuentra asociadaa lesiones genéticas en células de línea linfoide B que pro-vocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploidía) y/otranslocaciones cromosómicas en la región de cambio deisotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desenca-dena al final un fenómeno oncogénico común: sobreexpre-sión de una ciclina D (D1, D2 o D3).– El tratamiento del mieloma se basa en la inducción, quede momento incluye quimioterapia convencional, seguidade trasplante autólogo con melfalán en dosis altas, si el pa-ciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapiaconvencional hay que considerar nuevos fármacos (talido-mida, bortezomib o lenalidomida). En pacientes que nopuedan recibir un trasplante, la inducción debe basarse enesquemas clásicos como MP o dosis altas de dexametaso-na, probablemente asociados a alguno de los nuevos fárma-cos como la talidomida o el bortezomib. El tratamiento derescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevosfármacos, idealmente combinado con otros. El trasplantealogénico sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experi-mental.– El tratamiento de soporte de los pacientes con mielomadebe contemplar el uso de bisfosfonatos para tratar la hiper-calcemia y prevenir las complicaciones esqueléticas, el em-pleo de eritropoyetina en los pacientes anémicos, la utiliza-ción de cifoplastia o vertebroplastia en lesiones vertebralesgraves y el tratamiento antibiótico enérgico en caso de in-fecciones.

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