Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las ...Metodología de los ensayos clínicos....

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Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las propuestas actuales GEMCAD Xabier García de Albéniz, MD, ScM. Department of Epidemiology Harvard School of Public Health

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  • Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las propuestas actuales

    GEMCAD

    Xabier García de Albéniz, MD, ScM.

    Department of Epidemiology

    Harvard School of Public Health

  • Índice

    1.   Propuesta  de  estadificación  bio-‐molecular  en  cáncer  de  colon  metastá8co  1.  Cómo  cuan,ficar  y  comparar  la  capacidad  de  clasificación  en  estudios  de  

    biomarcadores  

    2.  Cómo  usar  una  cohorte  prospec,va  para  comparar  la  eficacia  de  un  tratamiento  que  no  se  ha  aleatorizado.  Técnicas  de  ajuste.  

    3.  Determinaciones  seriadas  en  el  ,empo  de  biomarcadores.  Par,cularidades  del  análisis  de  datos  longitudinales.    

    2.   Propuesta  de  “estudio  fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  cáncer  de  páncreas  metastá8co  de  acuerdo  a  un  marcador.    

    1.  Por  qué  este  estudio  no  es  un  fase  II  2.  Obje,vo  de  un  estudio  fase  II  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • Índice

    3.   Propuesta  de  estudio  fase  II  para  ealuar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    1.  Descripción  de  la  propuesta  2.  Aleatorización  en  estudios  fase  II  3.  Tamaño  muestral  4.  Ensayos  fase  II-‐III  5.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    4.   Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.  Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    1.  Caracterís,cas  de  este  ,po  de  diseño  2.  Ventajas  y  limitaciones  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    5.   Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    1.  Ensayos  de  enriquecimiento  2.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • Índice

    1.   Propuesta  de  estadificación  bio-‐molecular  en  cáncer  de  colon  metastá8co  1.  Cómo  cuan,ficar  y  comparar  la  capacidad  de  clasificación  en  estudios  de  

    biomarcadores  

    2.  Cómo  usar  una  cohorte  prospec,va  para  comparar  la  eficacia  de  un  tratamiento  que  no  se  ha  aleatorizado.  Técnicas  de  ajuste.  

    3.  Determinaciones  seriadas  en  el  ,empo  de  biomarcadores.  Par,cularidades  del  análisis  de  datos  longitudinales.    

    2.   Propuesta  de  “estudio  fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  cáncer  de  páncreas  metastá8co  de  acuerdo  a  un  marcador.    

    1.  Por  qué  este  estudio  no  es  un  fase  II  2.  Obje,vo  de  un  estudio  fase  II  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Población  a  estudio:  pacientes  con  cáncer  colorectal  metastá,co  

    Obje8vo  primario:    

    •  Evaluar  el  impacto  pronós,co  de  una  clasificación  molecular  establecida  a  priori.  

    Obje8vos  secundarios:    

    •  Evaluar  si  la  clasificación  molecular  es  superior  a  la  clasificación  clínica  basada  en  el  PS,  LDH  y  resecabilidad  hepá,ca.  

    •  Evaluar  el  impacto  de  los  fármacos  biológicos  en  grupos  pronós,cos  establecidos  por  la  estadificación  bio-‐molecular.  

    •  Explorar  la  adquisición  de  resistencia  mediante  la  evaluación  con,nuada  de  marcadores  en  sangre.    

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Población  a  estudio:  pacientes  con  cáncer  colorectal  metastá,co  

    Obje8vo  primario:    

    •  evaluar  el  impacto  pronós,co  de  una  clasificación  molecular  establecida  a  priori.  

    Obje8vos  secundarios:    

    •  evaluar  si  la  clasificación  molecular  es  superior  a  la  clasificación  clínica  basada  en  el  PS,  LDH  y  resecabilidad  hepá,ca  

    •  evaluar  el  impacto  de  los  fármacos  biológicos  en  grupos  pronós,cos  establecidos  por  la  estadificación  bio-‐molecular.  

    •  explorar  la  adquisición  de  resistencia  mediante  la  evaluación  con,nuada  de  marcadores  en  sangre.    

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Puntos  clave  a  la  hora  de  estudiar  la  capacidad  de  clasificación:    

    •  El  valor  pronós,co  es  necesario  pero  no  suficiente  (ejemplo  más  adelante)  

    •  La  capacidad  de  clasificación  se  mide  con  una  curva  ROC  y  los  valores  predici,vos  

    •  Imprescindible  realizar  una  validación,  preferiblemente  externa.  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Pasos:    

    1. Usar  el  juicio  clínico  para  calcular  un  punto  de  corte.  Imprescindible  un  outcome  dicotómico  (e.g.  vivo  a  los  18  meses).    

    2.  Construir  una  curva  ROC  usando  un  modelo  mul,variante  con  las  variables  clínicas.  Construir  una  segunda  curva  ROC  usando  un  modelo  mul,variante  con  las  variables  clínicas  +  clasificación  biomolecular.  

    0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

    0.0

    0.2

    0.4

    0.6

    0.8

    1.0

    x

    y

    ROC curve

    1−Specificity

    Sensitivity

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Pasos:    

    3.  Evaluar  los  valores  predic,vos  (VPP  y  VPN).  La  sensibilidad  y  la  especificiad  no  son  realmente  ú,les.  

    •  Calcular  es,mación  puntual  e  IC.  •  Calcular  la  significación  estadís,ca  de  la  diferencia.    

    4.  Realizar  una  validación.  •  “Interna”:  bootstrapping,  Monte  Carlo,  Cross-‐valida,on.  •  Idealmente  validación  externa  en  cohorte  independiente.    

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Ejemplo  real:  expresión  de  RNA  en  cáncer  de  mama.    

    •  Van’t  Veer  et  al  (2002)  desarrolló  un  clasificador  basado  en  la  expresión  de  70  genes.  

    •  Van  de  Vijver  et  al  (2002)  evaluó  el  impacto  pronós,co  de  este  clasificador  usando  curvas  de  KM  y  un  modelo  de  supervivencia.  

    Mul,variate  HR:    4.6  (95%  CI  2.3-‐9.2)  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Ejemplo  real:  expresión  de  RNA  en  cáncer  de  mama.    

    Pero…  ¿esto  mejora  la  clasificación  clínica  de  las  pacientes  basada  en  la  afectación  ganglionar  y  el  status  hormonal?    

    Modelo  clínico   Modelo  clínico  +  genes   Diferencia  (0.95  CI)  

    VPP   0.35   0.45   0.10  (0.01  a  0.24)  

    VPN   0.77   0.85   0.08  (0.06  a  0.19)  

  • Índice

    1.   Propuesta  de  estadificación  bio-‐molecular  en  cáncer  de  colon  metastá8co  

    1.  Cómo  cuan,ficar  y  comparar  la  capacidad  de  clasificación  en  estudios  de  biomarcadores  

    2.  Cómo  usar  una  cohorte  prospec,va  para  comparar  la  eficacia  de  un  tratamiento  que  no  se  ha  aleatorizado.  Técnicas  de  ajuste.  

    3.  Determinaciones  seriadas  en  el  ,empo  de  biomarcadores.  Par,cularidades  del  análisis  de  datos  longitudinales.    

    2.   Propuesta  de  “estudio  fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  cáncer  de  páncreas  metastá8co  de  acuerdo  a  un  marcador.    

    1.  Por  qué  este  estudio  no  es  un  fase  II  2.  Obje,vo  de  un  estudio  fase  II  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Evaluar  el  impacto  de  los  fármacos  biológicos  en  grupos  pronós,cos  establecidos  por  la  estadificación  bio-‐molecular.  

     Población  inicial  

    Buen  pronós,co  

    Mal  pronós,co  

    Biológico  +  QT  

    QT  

    Biológico  +  QT  

    QT  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Evaluar  el  impacto  de  los  fármacos  biológicos  en  grupos  pronós,cos  establecidos  por  la  estadificación  bio-‐molecular.  

     Población  inicial  

    Buen  pronós,co  

    Mal  pronós,co  

    Biológico  +  QT  

    QT  

    Biológico  +  QT  

    QT  

    ALEATORIZACIÓN  

    no  com

    parables!  

    no  com

    parables!  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Tipos  de  confusores  

    •  Confusores  basales  (no  cambian  a  lo  largo  del  ,empo):  edad,  sexo,  carga  metastá,ca  al  diagnós,co,  PS  basal…  

    •  Confusores  que  cambian  a  lo  largo  del  8empo:  PS  

    Técnicas  de  ajuste  para  confusores  basales:    

    •  Estra8ficación:  modelo  mul,variante  de  toda  la  vida.    

    •  Propensity  score:    •  Calcular  para  cada  individuo  la  probabilidad  del  recibir  el  tratameinto  condicionado  a  los  confusores  basales.    

    •  Emparejar  individuos  con  la  misma  probabilidad  de  recibir  el  tratamiento  según  los  confusores  basales,  pero  que  han  recibido  diferentes  tratamientos.  

    •  “Pseudopoblación”  que  mime,za  un  ensayo  clínico.  

    X  

  • Técnicas  de  ajuste  para  confusores  dependientes  del  ,empo:    

    •  Inverse  Probability  Weigh8ng  (Marginal  Structural  Models)    •  Structural  Nested  Models  •  g-‐es8ma8on.  

    Otras  variables  que  varían  a  lo  largo  del  ,empo,  que  son  suscep,bles  de  ajuste  y  que  raramente  se  abordan:  

    •  Compliance  •  Lost  to  follow-‐up  •  Crossing  over  

    Poco  a  poco  se  está  empezando  a  abordar  en  oncología:  

    1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    JCO  2012;30:453    

  • Índice

    1.   Propuesta  de  estadificación  bio-‐molecular  en  cáncer  de  colon  metastá8co  

    1.  Cómo  cuan,ficar  y  comparar  la  capacidad  de  clasificación  en  estudios  de  biomarcadores  

    2.  Cómo  usar  una  cohorte  prospec,va  para  comparar  la  eficacia  de  un  tratamiento  que  no  se  ha  aleatorizado.  Técnicas  de  ajuste.  

    3.  Determinaciones  seriadas  en  el  ,empo  de  biomarcadores.  Par,cularidades  del  análisis  de  datos  longitudinales.    

    2.   Propuesta  de  “estudio  fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  cáncer  de  páncreas  metastá8co  de  acuerdo  a  un  marcador.    

    1.  Por  qué  este  estudio  no  es  un  fase  II  2.  Obje,vo  de  un  estudio  fase  II  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Qué  podemos  hacer  con  determinaciones  seriadas  de  biomarcadores?  

    Básicamente,  iden,ficar  diferentes  patrones  evolu,vos.  Por  ejemplo,  en  pacientes  que  responden  al  tratamiento,  cierto  marcador  sube  mientras  en  los  que  no,  no  lo  hace.    

    U,lidad:  

    •  Insight  biológico  •  Predicción  de  outcomes  si  los  cambios  metabolicos  son  más  precoces  que  los  cambios  por  imagen/clínicos  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co Par,cularidades  de  los  datos  longitudinales:  

    •  Cada  individuo  actúa  como  su  propio  control  •  Mayor  eficiencia  estadís,ca  (menos  variabilidad)  •  Autocorrelación:  necesidad  de  usar  modelos  par,culares.  •  Hay  que  usar  esos  modelos  específicos  de  datos  longitudinales  para  modelar  la  pendiente  (lineal,  cuadrá,ca…)  y  compararla  entre  los  grupos  

  • 1.  Estadificación  bio-‐molecular  en  CRC  metastá8co

    Conclusiones:    

    •  Se  plantea  a  priori  una  estadificación  biomolecular.  Se  evaluará  la  capacidad  de  clasificación  pronós,ca  (ROC,  VPP,  VPN)  respecto  a  la  estadificación  clínica  (PS,  LDH,  resecabilidad  hepá,ca).  

    •  Se  valorará  la  eficacia  del  tratamiento  biológico  mediante  diferentes  modelos  de  ajuste  por  factores  basales  (estra,ficación,  propensity  score)  y  por  ajuste  de  variables  dependientes  del  ,empo  (PS,  lost  to  follow-‐up,  compliance…).    

    •  Uso  de  métodos  específicos  de  análisis  de  datos  longitudinales  para  el  análisis  de  la  variación  de  los  biomarcadores  en  sangre.    

  • Índice

    1.   Propuesta  de  estadificación  bio-‐molecular  en  cáncer  de  colon  metastá8co  1.  Cómo  cuan,ficar  y  comparar  la  capacidad  de  clasificación  en  estudios  de  

    biomarcadores  

    2.  Cómo  usar  una  cohorte  prospec,va  para  comparar  la  eficacia  de  un  tratamiento  que  no  se  ha  aleatorizado.  Técnicas  de  ajuste.  

    3.  Determinaciones  seriadas  en  el  ,empo  de  biomarcadores.  Par,cularidades  del  análisis  de  datos  longitudinales.    

    2.   Propuesta  de  “estudio  fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  cáncer  de  páncreas  metastá8co  de  acuerdo  a  un  marcador.    

    1.  Por  qué  este  estudio  no  es  un  fase  II  2.  Obje,vo  de  un  estudio  fase  II  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 2.  Propuesta  de  “fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  CPM  de  acuerdo  a  un  marcador

    Población  a  estudio:  pacientes  con  cáncer  de  páncreas  metastá,co  tratados  con  un  nuevo  fármaco.  

    Obje8vo  primario:    

    •  evaluar  el  impacto  pronós,co  de  un  biomarcador  (“Median  PFS  [HR>2  ]  improvement  in  M  posi8ve  compared  with  M  nega8ve”)    

    Obje8vos  secundarios:    

    •  “Correla8on  of  efficacy  and  addi8onal  tumor  markes  in  stromal  and  tumoral  cells”  

    •   “Blood  samples  will  be  obtained  for  all  pa8ents  ini8ally  (at  screening).  In  pts  included  in  the  trial  blood  samples  will  be  obtained  every  2  months  8ll  PD”  

    •  “Imaging:  CT  (Ayuso)”    

  • Apuntes sobre estudios fase II

    fase  I   fase  II   fase  III   fase  IV  

    El  obje,vo  principal  de  un  estudio  fase  II  es  determinar  si  se  debe  proceder  a  un  fase  III  

    Por  lo  tanto  un  estudio  fase  II  ,ene  que  ser:  

    •  Rápido:  uso  de  marcadores  surrogados.  Tradicionalmente  tasa  de  respuesta  •  Capaz  de  descartar  fu,lidad.  Normalmente  ,enen  dos  fases.    •  Fiable.  Idealmente  han  de  ser  aleatorizados.  •  Buen  escenario  para  explorar  biomarcadores  u  otros  marcadores  de  eficacia  (técnicas  de  imagen).  

    Imprescindible:  cuando  se  diseña  un  fase  II,  ya  hay  que  saber  qué  fase  III  se  diseñaría  en  caso  de  que  el  fase  II  fuera  posi8vo.    

  • Apuntes sobre estudios fase II

    Un  estudio  fase  II  no  establece  la  eficacia  clínica  (salvo  en  contadas  excepciones)  

    (Vemurafenib  en  melanoma  metastá8co  BRAF  mutado:  80%  respuestas  RECIST)  

    Importancia  (como  siempre)  de  que  el  brazo  control  sea  el  adecuado.  

    Keep  it  simple.  

    Intentar  usar  estudios  de  dos  etapas.  

    Diseño   Tamaño  muestral  

    Una  etapa   Fleming   38  

    A’Hern   42  

    Dos  etapas   Simon   46  

  • 2.  Propuesta  de  “fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  CPM  de  acuerdo  a  un  marcador

    Obje8vo  primario:    

    •  evaluar  el  impacto  pronós,co  de  un  biomarcador  (“Median  PFS  [HR>2  ]  improvement  in  M  posi8ve  compared  with  M  nega8ve”)  en  pacientes  con  cáncer  de  páncreas  metastá,co  tratados  con  un  nuevo  fármaco.  

    Páncreas  metastá,co  tratado  con  fármaco  F  

    Marcador  +  

    Marcador  -‐  

    Comparación

     

    tamaño  muestral  determinado  por  esta  comparación  (obje,vo  primario)  

  • 2.  Propuesta  de  “fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  CPM  de  acuerdo  a  un  marcador

    Propuesta  de  estudio:    

    •  Reconver8rlo  a  un  fase  II  de  verdad  aleatorizado.  El  tamaño    muestral  dependerá  de  la  eficacia  es,mada  del  nuevo  fármaco.  Si  la  eficacia  del  nuevo  fármaco  respecto  al  tratamiento  estándar  es  un  20%  mayor  en  tasa  de  respuesta,  el  tamaño  muestral  requerido  sería  de  unos  80  pacientes.      

      Un  estudio  de  80  pacientes  ,ene  la  potencia  suficiente  para  detectar  las  diferencias  en  PFS  propuestas  en  el  obje,vo  primario  (5  meses  vs.  10  meses).  

    •  Bien  plantearlo  como  un  estudio  de  biomarcadores  (cohorte  prospec,va).  

  • 2.  Propuesta  de  “fase  II”  para  evaluar  la  eficacia  diferencial  de  una  nueva  droga  en  CPM  de  acuerdo  a  un  marcador

    Población  a  estudio:  pacientes  con  cáncer  de  páncreas  metastá,co  tratados  con  un  nuevo  fármaco.  

    Obje8vo  primario:    

    •  evaluar  el  impacto  pronós,co  de  un  biomarcador  (“Median  PFS  [HR>2  ]  improvement  in  M  posi8ve  compared  with  M  nega8ve”)    

    Obje8vos  secundarios:    

    •  “Correla8on  of  efficacy  and  addi8onal  tumor  markes  in  stromal  and  tumoral  cells”  

    •   “Blood  samples  will  be  obtained  for  all  pa8ents  ini8ally  (at  screening).  In  pts  included  in  the  trial  blood  samples  will  be  obtained  every  2  months  8ll  PD”  

    •  “Imaging:  CT  (Ayuso)”    

  • Índice

    3.   Propuesta  de  estudio  fase  II  para  ealuar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    1.  Descripción  de  la  propuesta  2.  Aleatorización  en  estudios  fase  II  3.  Tamaño  muestral  4.  Ensayos  fase  II-‐III  5.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    4.   Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.  Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    1.  Caracterís,cas  de  este  ,po  de  diseño  2.  Ventajas  y  limitaciones  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    5.   Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    1.  Ensayos  de  enriquecimiento  2.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    Población  a  estudio:  pacientes  con  cáncer  de  páncreas  resecable  tratados  con  una  nueva  estrategia  neoadyuvante  basada  en  un  nuevo  fármaco.  

    Obje8vo  primario:    

    •  “Pathological  complete  response  >20%”  Obje8vos  secundarios:    

    •  Asociación  entre  la  expresión  de  un  marcador  y  la  presencia  de  respuesta  completa.    

    •  “Imaging:  CT  (Ayuso)”    

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    Estudio  fase  II  de  un  solo  brazo  en  toda  regla  

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    Estudio  fase  II  de  un  solo  brazo  en  toda  regla  

    Los  estudios  fase  II  no  aleatorizados  están  sistemá,camente  sesgados.  

  • número  de

     individu

    os  

    Peso  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

  • número  de

     individu

    os  

    Eficacia  de  FOLFOX  (supervivencia,  respuesta...)  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

  • número  de

     individu

    os  

    Eficacia  de  FOLFOX  (supervivencia,  respuesta...)  

    FOLFOX  

    FOLFOX  +  agua  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    n engl j med 363;9 nejm.org august 26, 2010 809

    The new england journal of medicineestablished in 1812 august 26, 2010 vol. 363 no. 9

    Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic MelanomaKeith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,

    Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., Peter J. O’Dwyer, M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D., Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.

    A bs tr ac t

    From the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia (K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.); Vanderbilt University, Nashville (I.P., J.A.S.); the University of Texas M.D. An-derson Cancer Center, Houston (K.B.K.); UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCal-lum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuti-cals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon, Berkeley, CA (K.N.); and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York (P.B.C.). Address reprint requests to Dr. Flaherty at Massachusetts General Hospital Can-cer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston, MA 02114, or at [email protected]

    N Engl J Med 2010;363:809-19.Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.

    BackgroundThe identification of somatic mutations in the gene encoding the serine–threonine protein kinase B-RAF (BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to test oncogene-targeted therapy for this disease.

    MethodsWe conducted a multicenter, phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known as RG7204), an orally available inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension phase involving the maximum dose that could be administered without adverse ef-fects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until they had disease progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess-ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was per-formed before and during treatment to validate BRAF inhibition.

    ResultsA total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-esca-lation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2 or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 pa-tients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24 had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median pro-gression-free survival among all patients was more than 7 months.

    ConclusionsTreatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)

    The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on June 12, 2012. For personal use only. No other uses without permission.

    Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

    T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

    n engl j med 364;26 nejm.org june 30, 2011 2507

    original article

    Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E MutationPaul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,

    John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,

    Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,

    Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,

    and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*

    The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Chapman at the Department of Medi-cine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065, or at [email protected]

    Drs. Flaherty and McArthur contributed equally to this article.

    *Members of the BRAF Inhibitor in Mela-noma 3 (BRIM-3) study group are listed in the Supplementary Appendix at NEJM.org.

    This article (10.1056/NEJMoa1103782) was published on June 5, 2011, and updated on March 13, 2012, at NEJM.org.

    N Engl J Med 2011;364:2507-16.Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.

    A bs tr ac t

    BackgroundPhase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

    MethodsWe conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemu-rafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

    ResultsAt 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    n engl j med 363;9 nejm.org august 26, 2010 809

    The new england journal of medicineestablished in 1812 august 26, 2010 vol. 363 no. 9

    Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic MelanomaKeith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,

    Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., Peter J. O’Dwyer, M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D., Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.

    A bs tr ac t

    From the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia (K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.); Vanderbilt University, Nashville (I.P., J.A.S.); the University of Texas M.D. An-derson Cancer Center, Houston (K.B.K.); UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCal-lum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuti-cals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon, Berkeley, CA (K.N.); and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York (P.B.C.). Address reprint requests to Dr. Flaherty at Massachusetts General Hospital Can-cer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston, MA 02114, or at [email protected]

    N Engl J Med 2010;363:809-19.Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.

    BackgroundThe identification of somatic mutations in the gene encoding the serine–threonine protein kinase B-RAF (BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to test oncogene-targeted therapy for this disease.

    MethodsWe conducted a multicenter, phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known as RG7204), an orally available inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension phase involving the maximum dose that could be administered without adverse ef-fects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until they had disease progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess-ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was per-formed before and during treatment to validate BRAF inhibition.

    ResultsA total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-esca-lation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2 or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 pa-tients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24 had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median pro-gression-free survival among all patients was more than 7 months.

    ConclusionsTreatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)

    The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on June 12, 2012. For personal use only. No other uses without permission.

    Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

    T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

    n engl j med 364;26 nejm.org june 30, 2011 2507

    original article

    Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E MutationPaul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,

    John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,

    Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,

    Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,

    and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*

    The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Chapman at the Department of Medi-cine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065, or at [email protected]

    Drs. Flaherty and McArthur contributed equally to this article.

    *Members of the BRAF Inhibitor in Mela-noma 3 (BRIM-3) study group are listed in the Supplementary Appendix at NEJM.org.

    This article (10.1056/NEJMoa1103782) was published on June 5, 2011, and updated on March 13, 2012, at NEJM.org.

    N Engl J Med 2011;364:2507-16.Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.

    A bs tr ac t

    BackgroundPhase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

    MethodsWe conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemu-rafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

    ResultsAt 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P

  • No  sólo  el  azar  hace  que  las  muestras  varíen  y  los  controles  históricos  sean  inválidos  

    También  cambian  las  pruebas  diagnós,cas,  el  manejo  de  la  toxicidad  por  parte  de  los  oncólogos  y  el  tratamiento  de  soporte.  

    Los  fases  II  han  de  ser  aleatorizados.  

    Pero  atención:  el  tamaño  muestral  no  se  calcula  para  hacer  un  test  formal  de  hipótesis  como  en  un  fase  III  

    Tamaño  muestral  en  un  fase  III  

    Número  de  pacientes  suficiente  para  descartar  la  hipótesis  nula  de  no  eficacia  del  tratamiento  (que  el  intervalo  de  confianza  de  la  medida  de  eficacia  –HR-‐  no  abarque  el  valor  nulo)  

    Tamaño  muestral  en  un  fase  II  

    Número  de  pacientes  suficiente  para  demostrar  que  el  tratamiento  ,ene  una  eficacia  que  sería  compa,ble  con  la  eficacia  buscada.  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

  • Fase  III   Fase  II  

    Error  alfa  bilateral   5  %  

    Potencia   80%  

    Eficacia  esperada  en  brazo  control   20%  

    Eficacia  esperada  en  brazo  experimental   40%  

    Tamaño  muestral  total   182   86  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    86  

    43  brazo  control:  su  eficacia  nos  permi,rá  ver  si  nuestras  asunciones  eran  correctas  (20%  de  eficacia)  

    43  brazo  experimental:  si  13  de  43  pacientes  responden  el  estudio  es  posi,vo  y  está  jus,ficado  pasar  a  un  fase  III  [30%,  95%  CI  19  a  45%]  

  • Idealmente,  estudios  fase  II-‐III  

    •  Más  eficientes  •  Sólo  hay  que  hacer  un  protocolo  y  poner  en  marcha  un  estudio  (un  pase  por  comité  de  é,ca,  una  visita  de  estudio…)  

    •  Adecuadamente  diseñado  con  análisis  interinos  de  fu,lidad  •  Como  se  “mira”  más  veces  los  datos,  hay  que  penalizar  el  error  ,po  uno,  lo  cual  aumenta  ligeramente  el  tamaño  muestral    

    •  Globalmente  disminuye  el  número  de  pacientes  expuestos  a  tratamientos  inú,les.  

    3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

  • 3.  Propuesta  de  estudio  fase  II  para  evaluar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    Propuesta  de  diseño  para  este  estudio:  

    Estudio  fase  II  aleatorizado.    

    Tamaño  muestral  depende  de  porcentaje  de  respuesta  completa  esperado  en  el  brazo  control.  

    5 6 7 8 9 10

    Percentage of Response in the Control Arm

    Sam

    ple

    Size

    (bot

    h ar

    ms)

    050

    100

    150

    200

    58

    70

    100

    126

    146

    178

  • Índice

    3.   Propuesta  de  estudio  fase  II  para  ealuar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    1.  Descripción  de  la  propuesta  2.  Aleatorización  en  estudios  fase  II  3.  Tamaño  muestral  4.  Ensayos  fase  II-‐III  5.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    4.   Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.  Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    1.  Caracterís,cas  de  este  ,po  de  diseño  2.  Ventajas  y  limitaciones  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    5.   Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    1.  Ensayos  de  enriquecimiento  2.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 5.  Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    Población  a  estudio:  adenocarcinoma  de  esófago  distal  o  unión  GE  T2  N1,  T3-‐4  Nx  

    Obje8vo  primario:    

    •  evaluar  el  beneficio  de  la  QRT  (respuestas  completas  patológicas)  en  pacientes  sensibles  a  la  QT  

    Obje8vos  secundarios:    

    •  Capacidad  predic,va  del  PET  en  el  brazo  de  pacientes  sensibles  a  la  QT  

    •  Capacidad  predic,va  del  PET  en  el  brazo  de  pacientes  no  sensibles  a  la  QT  

    •  Biomarcadores?  

  • 5.  Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    Background  sólido:  •  RCp  buen  marcador  de  supervivencia  •  QRT  en  población  no  seleccionada  se  asocia  a  un  aumento  de  RCp  (JCO  27:851)  •  PET  a  los  14  días  de  QT  predice  la  RCp  y  supervivencia.  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

    Marcador  pronós8co   Marcador  predici8vo  

    Marcador  que  está  asociado  con  el  desenlace  clínico  independientement  del  tratamiento  recibido  (e.g.  BRAF  en  CCR)  

    Marcador  que  está  asociado  con  el  desenlace  clínico  cuando  recibe  el  tratamiento  específico  (e.g.  BRAF  en  melanoma  

    Marcador  +  

    Marcador  -‐  

    No  tratamiento  o  QT  estándar  

    No  tratamiento  o  QT  estándar  

    Tratamiento  dirigido  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

    Para  validar  un  marcador  predici8vo  es  imprescindible  la  aleatorización.  

    Obje8vo:    determinar  qué  tratamiento  será  eficaz  para  cada  ,po  de  paciente.  

    Enriquecimiento:  

    •  Biomarcadores  •  Evolución  en  pruebas  de  imagen  

    Fac8ble  cuando:  

    •  El  mecanismo  de  acción  es  conocido  •  El  test  es  fiable  y  rela,vamente  rápido  •  Evidencia  previa  sólida  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

    Ventajas:    se  gana  eficiencia.    

    Esta  ganancia  en  eficiencia  depende  de  la  prevalencia  del  marcador  y  de  la  eficacia  rela,va  del  tratamiento  en  la  población  de  pacientes  con  el  marcador  comparada  con  la  población  de  pacientes  sin  él.  

    Prevalencia   Eficacia  rela8va   Ganancia  en  eficiencia  

    25%   0%   16x  

    25%   50%   2.5x  

    50%   0%   4x  

    50%   50%   1.8x  

    75%   0%   1.8x  

    75%   50%   1.4x  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

    Dan  Sargent,  ASCO  GI  2012  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

  • Ensayos  de  enriquecimiento  y  ensayos  adapta8vos  

    X   X  

    Fase  exploratoria   Fase  confirmación  

    Iden,ficación  de  biomarcadores  para  el  enriquecimiento  de  nuevos  ensayos  

  • 5.  Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    Propuesta  de  diseño:    

    •  Primera  fase  15  pacientes  por  brazo.  Con,nuar  si  hay  8  respuestas.  •  Segunda  fase,  llegar  a  43  pacientes.  Posi,vo  si  25  respuestas.  •  Asunciones:  alfa  5%,  potencia  80%,  RCp  brazo  control/exp  45/65%  

    •  Si  la  toxicidad  es  una  preocupación,  se  puede  adoptar  un  diseño  de  “Bryant  and  Day”,  que  incorpora  la  toxicidad  en  el  interim  analysis.  El  tamaño  muestral  aumentaría  entre  un  10-‐15%  dependiendo  de  las  asunciones.      

  • Índice

    3.   Propuesta  de  estudio  fase  II  para  ealuar  un  esquema  neoadyuvante  en  cáncer  de  páncreas  localizado  

    1.  Descripción  de  la  propuesta  2.  Aleatorización  en  estudios  fase  II  3.  Tamaño  muestral  4.  Ensayos  fase  II-‐III  5.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    4.   Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.  Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    1.  Caracterís,cas  de  este  ,po  de  diseño  2.  Ventajas  y  limitaciones  3.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

    5.   Propuesta  de  estudio  fase  II  aleatorizado  con  diseño  de  enriquecimiento  mediante  PET  en  cáncer  de  esófago  

    1.  Ensayos  de  enriquecimiento  2.  Propuesta  de  diseño  y  análisis  para  este  estudio  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Ensayo  de  “enriquecimiento”  mediante  selección  de  aquellos  pacientes  que  no  son  resistentes  al  fármaco  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Mo,vación:    Los  fármacos  biológicos  sólo  son  eficaces  en  una  fracción  de  los  pacientes  con  

    unas  caracterís,cas  biológicas  determinadas.    En  etapas  tempranas  del  desarrollo  de  la  droga  puede  no  exis,r  marcador  

    molecular  iden,ficado.      En  ciertas  ocasiones  es  más  eficiente,  pero  no  siempre  (más  adelante).  

    Asunciones  (fuertes):    No  hay  carry  over  effect.    No  hay  desarrollo  de  resistencia  al  fármaco  en  el  periodo  de  selección  (12  

    semanas).  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    t=0   t=12   t=t  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    Aquí  se  empieza  a  contar  el  TTP  

    t=0   t=12   t=t  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    Aquí  se  empieza  a  contar  el  TTP  

    t=0   t=12   t=t  

    Toxicidad  limitante  Muertes  tóxicas  Muertes  debidas  al  tumor  Muertes  por  otras  causas  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    Aquí  se  empieza  a  contar  el  TTP  

    t=0   t=12   t=t  

    Toxicidad  limitante  Muertes  tóxicas  Muertes  debidas  al  tumor  Muertes  por  otras  causas  

    Población  de  mejor  pronós8co:  No  resistente  al  fármaco  Tumores  de  crecimiento  más  lento  Menos  comorbilidades  Menos  suscep,ble  de  toxicidad  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    Aquí  se  empieza  a  contar  el  TTP  

    t=0   t=12   t=t  

    Toxicidad  limitante  Muertes  tóxicas  Muertes  debidas  al  tumor  Muertes  por  otras  causas  

    Población  de  mejor  pronós8co:  No  resistente  al  fármaco  Tumores  de  crecimiento  más  lento  Menos  comorbilidades  Menos  suscep,ble  de  toxicidad  

    NO  es  un  sesgo  de  selección    La  aleatorización  es  posterior  a  la  

    selección  y  hace  los  brazos  intercambiables  

    Evalúa  la  eficacia  del  fármaco  en  un  escenario  no  reproducible  en  un  fase  III  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Sobre  el  tamaño  muestral:  

    •  Depende  de:  alfa,  potencia,  eficacia  esperada  del  brazo  control,  eficacia  esperada  del  nuevo  fármaco,  y  además…  

    •  Asunción  de  un  modelo  para  es,mar  la  población  resistente  •    Modelo  de  humbral  del  crecimiento  del  tumor:  decidir  un  humbral  de  crecimiento  para  definir  la  población  resistente  

    •    Modelo  de  fracción  de  pacientes  sensibles:  es,mar  cuál  es  la  fracción  de  pacientes  sensibles  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Modelo  Humbral  de  crecimiento  

    Fracción  de  pacientes  sensibles  

    Eficacia  del  tratamiento  

    N  Potencia  en  

    DA  Potencia  en  

    AI  

    Humbral   25%   N/A   50%   60   99%   64%  

    Humbral   25%   N/A   30%   80   79%   37%  

    Fracción   N/A   40%   50%   100   57%   72%  

    Fracción   N/A   40%   30%   140   33%   35%  

    (Cálculos  hechos  con  un  alfa  de  0.05  unilateral  y  TTP  como  outcome)  

    >  >  

    <  <  

    JCO  27:4135  JCO  22:5094  JCO  26:1346  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Modelo  Humbral  de  crecimiento  

    Fracción  de  pacientes  sensibles  

    Eficacia  del  tratamiento  

    N  Potencia  en  

    DA  Potencia  en  

    AI  

    Humbral   25%   N/A   50%   60   99%   64%  

    Humbral   25%   N/A   30%   80   79%   37%  

    Fracción   N/A   40%   50%   100   57%   72%  

    Fracción   N/A   40%   30%   140   33%   35%  

    (Cálculos  hechos  con  un  alfa  de  0.05  unilateral  y  TTP  como  outcome)  

    >  >  

    <  <  

    JCO  27:4135  JCO  22:5094  JCO  26:1346  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    JCO  24:2505  

    N  inicial:  502  N  riñón:  202  

  • 4.  Propuesta  de  estudio  fase  I-‐II  para  evaluar  un  esquema  en  segunda  línea  de  cáncer  gástrico.    Diseño  de  discon8nuación  aleatorizada.  

    Población  no  seleccionada  

    Docetaxel  

    Docetaxel  +  droga  

    Propuesta  de  estudio:  estudio  fase  II  aleatorizado  de  inicio  

    Tamaño  muestral,  asunciones:  •  Alfa  bilateral  0.05  •  Potencia  80%  •  Porcentaje  de  respuesta  a  Docetaxel:  20%  •  Porcentaje  de  respuesta  a  Docetaxel  más  droga:  40%  •  N=33  por  brazo.  Primera  fase,  18  (5  respuestas  para  pasar  a  la  segunda  fase).  Si  11  respuetas  de  33  pacientes  incluidos  en  brazo  experimental,  estudio  posi,vo  (siempre  y  cuando  las  respuestas  del  brazo  control  sean  del  20%  aprox).  

  • Si  queréis  saber  más…  

    http://www.hsph.harvard.edu/academics/clinical-effectiveness/

  • Si  queréis  saber  más…  

    http://www.hsph.harvard.edu/academics/clinical-effectiveness/

  • Muchas gracias

    [email protected]