METODOLOGÍA ESTADÍSTICA EN ENSAYOS CLÍNICOS

TRABAJO DE FIN DE MASTER

METODOLOGÍA ESTADÍSTICA EN ENSAYOS CLÍNICOS

Departamento de Estadística e Investigación Operativa

Universidad de Granada Autor: Gigi Causio Voinea Tutor: Mariano J. Valderrama Bonnet

TFM Gigi Causio Voinea

Metodología estadística en ensayos clínicos

ÍNDICE

1. Introducción ……………………………………………………...

5

2. Diseño de un ensayo clínico …………………………………... 6 2.1. Planteamiento de un ensayo clínico …………………. 6 2.2. Evaluación de la calidad de un ensayo …………....... 7

2.3. Aplicación a los ensayos en Endodoncia ……………

11

3. El modelo de regresión ordinal ………………………………... 23 3.1. Modelos logit acumulativos ……………………………. 24 3.2. Aplicación a datos bibliométricos en Endodoncia …..

25

4. Discusión y conclusiones ………………………………………

28

5. Biliografía ………………………………………………………...

29

Apéndices ……………………………………………………….. 31


Agradecimientos El autor de esta memoria quiere expresar su sincero agradecimiento a la Dra. Cristina Lucena Martín, Profesora Titular de Patología y Terapéutica Dental del Departamento de Estomatología de la Universidad de Granada por su inestimable asesoramiento y colaboración en la parte clínica de esta memoria. Igualmente, deseo hacer constar mi gratitud al Departamento de Estadística e Investigación Operativa de la Universidad de Granada por la formación recibida en él a través del Master en Estadística Aplicada y haberme permitido desarrollar este trabajo. Especial mención merece mi tutor y director de esta memoria, el Prof. Mariano J. Valderrama Bonnet por su dedicación e interés. Granada, 6 de septiembre de 2013


1. INTRODUCCIÓN

El objetivo principal de este Trabajo de Fin de Master ha sido evaluar la calidad de los ensayos clínicos aleatorizados en relación al diseño clínico y estadístico del estudio. Se establecieron como objetivos secundarios la evolución de la calidad de los ensayos clínicos aleatorizados a lo largo del tiempo y valorar la posible relación entre la calidad del ensayo y los resultados del mismo. La metodología se aplicó a datos bibliométricos en Endodoncia.

Para poder cumplir con los objetivos se ha analizado un total de 93 artículos sobre ensayos clínicos aleatorizados en Endodoncia. La selección de los ensayos clínicos aleatorizados se realizó utilizando la base de datos Science Citation Index Expanded (SCI-E) a través de su motor de búsqueda Web of Science (WoS). Una vez obtenidos los artículos en cuestión, para poder realizar una evaluación objetiva y pertinente de los mismos se ha procedido a la construcción de un cuestionario (cheklist) constituido por 37 items en relación con aspectos informativos/descriptivos, clínicos y estadísticos relevantes para la evaluación de su calidad.

Las puntuaciones clínicas y estadísticas se han construido simplemente sumando los resultados de los ítems correspondientes, consiguiéndose una puntuación para cada concepto. Para la construcción de la puntuación total se han sumado las puntuaciones clínicas y estadísticas.

A continuación se ha representado la evolución de la calidad total de los artículos en el tiempo, la distribución de los artículos por continentes (en función del nombre del primer autor), el número de artículos y la media de las puntuaciones totales anuales. En el mismo tiempo se han calculado las frecuencias absolutas y relativas de los aspectos clínicos y estadísticos de interés y se ha hecho una presentación de los métodos estadísticos utilizados por los autores en sus investigaciones.

En el último apartado se ha procedido a la estimación de un modelo logit de regresión ordinal para predecir el nivel de calidad de un trabajo de Endodoncia en función de la puntuación del mismo en su apartado estadístico.

Para el análisis estadístico de los datos se han utilizado dos programas informáticas diseñados para este tipo de análisis. En primer lugar se trata del programa R, de licencia gratuita, que es un lenguaje de alto nivel y un entorno para el análisis de datos y gráficos. Puede descargarse libremente del sitio CRAN (Comprehensive R Archive Network) en la siguiente dirección: http://cran.r-project.org/. Mediante R se han representado las gráficas y se han diseñado las tablas de datos. En segundo lugar se trata del programa SPSS versión 21, de licencia comercial, que es un sistema global para el análisis de datos. SPSS puede adquirir datos de casi cualquier tipo de archivo y utilizarlos para generar informes tabulares, gráficos y diagramas de distribuciones y tendencias, estadísticos descriptivos y análisis estadísticos complejos. Con


SPSS se ha calculado el modelo de regresión ordinal dado que el cálculo de dicho modelo es mucho más rápido utilizando este tipo de programas que tienen una interfaz muy cómoda y sencilla de manejar.

2. DISEÑO DE UN ENSAYO CLÍNICO

2.1 PLANTEAMIENTO DE UN ENSAYO CLÍNICO

La investigación biomédica o medicina experimental se divide en tres bloques: investigación básica/preclínica, investigación clínica y ensayos clínicos, como muestra la Figura 1.

Figura 1. Clasificación de la investigación médica

La investigación preclínica es importante para aumentar el conocimiento de los mecanismos biológicos básicos y puede contribuir al descubrimiento de nuevos tratamientos médicos.

La investigación clínica abarca desde los estudios de investigación o de laboratorio hasta las pruebas de nuevos procedi-mientos clínicos, nuevas herramientas de diagnóstico clínico y nuevos productos medicinales en seres humanos.

Los ensayos clínicos son el puente obligatorio entre el desarrollo preclínico de nuevos medicamentos o técnicas y sus usos generales. Eso quiere decir que deben hacerse ensayos clínicos antes de que los nuevos tratamientos investigados puedan ponerse a disposición del público, ya sea bajo receta, mediante venta libre o su utilización en clínicas.

Los procesos clínicos aleatorizados se consideran los más adecuados para estimar la eficacia de un tratamiento. Durante el período de pruebas clínicas se recopilan datos para avalar una solicitud de marketing posterior para el nuevo producto medicinal (artículo en estudio), ya sea un fármaco, una vacuna, un dispositivo médico o una herramienta de diagnóstico. En el caso de un estudio de Endodoncia, como el que vamos a tratar en el apartado 2.3 de esta memoria, se trata de:


Eficacia de distintos anestésicos y/o análgésicos durante el tratamiento endodóntico y en el postoperatorio

Tratamientos pulpares en la dentición temporal (materiales y técnicas, tanto en la protección pulpar directa, pulpotomía y pulpectomías)

Materiales y técnicas de instrumentación, irrigación y obturación endodóntica Cirugía endodóntica (técnicas, materiales,...) Avulsión dentaria, sobre todo medicación intracanal en la avulsión.

2.2 EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE UN ENSAYO

Con el fin de realizar una valoración pertinente y objetiva de la calidad de los ensayos clínicos aleatorizados incluidos en la base de datos definitiva se propone elaborar un listado de comprobación (checklist), de forma que la selección de ítems del listado incluya todos los criterios Jadad (Moheret al., 1995; Jadadet al., 1996), además de algunos de los criterios incluidos en la declaración CONSORT (Schulzet al., 2010; Cobos-Carbó y Augustovski, 2011). En la elaboración del listado de comprobación se han incluido un total de 37 ítems referentes a aspectos clínicos, estadísticos e informativos.

Los factores que definen la calidad de los ensayos clínicos aleatorizados son:

a) La metodología utilizada para realizar la asignación y ocultaciónaleatoria de sujetos a un grupo u otro. Se considera de bajo riesgo la realización de asignación aleatoria utilizando: tabla de números aleatorios, programas por ordenador, una moneda tirada al aire por una persona distinta del operador. Se considera de alto riesgo de sesgo la asignación realizada según el juicio del operador.

b) La presencia de enmascaramiento. El término enmascaramiento se refiere a no informar a los participantes o investigadores o ambos de un ensayo acerca de la intervención asignada. El enmascaramiento debe mantenerse durante todo el transcurso del ensayo; por lo tanto, los tratamientos que se administran no deben poder distinguirse.Existen diferentes niveles de enmascaramiento:

El término simple ciego generalmente significa que una de las dos categorías de personas permanece sin estar al tanto de la asignación de la intervención durante todo el ensayo.

En un ensayo doble ciego, tanto los participantes como los investigadores, por lo general, permanecen sin estar al tanto de la asignación de la intervención durante todo el ensayo. Sin embargo, en la investigación médica, el investigador muchas veces también realiza evaluaciones, por lo que en ese caso, el término hace referencia de manera precisa a dos categorías.

c) La pérdida de sujetos y la ocultación de los motivos de las pérdidas.

d) La metodología estadística utilizada, que incluye:


El cálculo de tamaño muestral. Es esencial en la etapa de planificación de un ensayo ya que constituye la base para el cálculo del costo de un ensayo y el número de centros necesarios para completar el ensayo dentro de un cierto período de tiempo. No es deseable que el número de participantes de un ensayo sea insuficiente para llegar a una interpretación concluyente de los resultados, pero tampoco es deseable gastar recursos innecesarios o poner a un número innecesariamente alto de participantes en riesgo de daño. El método para calcular el tamaño de la muestra debe indicarse en el protocolo, junto con todas las suposiciones que se hayan hecho, para que cualquiera que lo desee pueda volver a calcular y confirmar el tamaño de la muestra.

Adecuación de las pruebas estadísticas utilizadas en función de los tipos de datos (cualitativos, cuantitativos), tamaño muestral y en función de las medidas de tendencia central y dispersión.

El sesgo, que puede generar estimaciones incorrectas, lo que incluye: Diseño del estudio (multicéntrico/unicéntrico, tipo de RCT, tipo de ensayo, etc.);

e) Relevancia clínica

f) Resultados del estudio

g) Limitaciones del estudio

h) Ser sensible al objetivo del ensayo

En base a estos criterios, se propone el checklist siguiente:

SECCIÓN CÓD. ITEM VARIANTES

Aspectos informativos

1 Revista

2 Año de publicación

3 Primer autor

4 Nacionalidad del primer autor

5 Registro del protocolo base datos específica RCT:

1: Sí 0: No/No se informa

Aspectos éticos y organizativos

6 Adherencia a CONSORT: 1: Sí 0: No/No se informa

7 Consentimiento Informado participantes:

1: Sí 0: No/No se informa

8 Aprobación comité ética: 1: Sí 0: No se informa

9 Referencia a declaración de Helsinki: 1: Sí 0: N/no se informa


10 Financiación:

0: No se informa 1: Universidad o institución pública (proyecto gubernamental) 2: Institución privada (incluyendo donación de materiales) 3:Privada - pública 4: Autofinanciada por los autores

11 Tema del estudio:

12 Centros participantes: 0: Únicéntrico 1: Multicéntrico

Título 13 Identificar el trabajo en el título como un ensayo aleatorizado:

0: No se realiza 1: Incompleto 2: Completo

Abstract 14 Resumen estructurado del diseño, métodos resultados y conclusiones del ensayo:

0: No informa 1: Sí informa

Introducción 15 Antecedentes científicos y justificación: 0: No informa 1: Sí informa

Hipótesis 16 Enunciar la hipótesis bajo investigación y objetivos específicos:

0: No 1: Objetivos 2: Hipótesis

Metodología 17 Tipo de ensayo clínico aleatorizado:

0: Paralelo 1: Split mouth (mitad tratamiento experimental y mitad control) 2: Cruzado 3: Cluster 4: Factorial 5: Otro:

Diseño

18 Tipo de ensayo:

0: No informa 1: Superioridad 2: No-inferioridad 3: Equivalencia

19 Criterios de selección de los participantes:

0: No informa 1: Claramente expuestos

Participantes 20 Procedencia (centros e Instituciones) en que se registraron los datos:

0: No informa 1:Claramente expuesto

Intervenciones 21 Determinar si las intervenciones de cada grupo se exponen con suficiente detalle para la replicación:

0: No informa 1: Claramente expuesto

Sujetos 22 Número medio de sujetos por grupo:

Tamaño muestral 23 Estimación del tamaño muestral:

0: No se realiza/no se informa de que se realizó 1: Cálculo correcto: se consideró la variabilidad de otro estudio previo


Aleatorización 24 Método utilizado para generar la secuencia de asignación aleatoria:

0: No se informa 1: Alto riesgo de sesgo (juicio subjetivo del experimentador) 2: Bajo riesgo de sesgo (asignación aleatoria objetiva)

Enmascaramiento

25 Mecanismo de ocultación de la asignación:

0: No se informa 1: Alto riesgo de sesgo (disponer de algún dato identificativo) 2: Bajo riesgo de sesgo (número en sobre cerrado)

26 Enmascaramiento: 0: No se realiza/no se informa 1: Single blind (ciego) 2: Doble blind (doble ciego)

Metodología estadística

27 Metodología estadística utilizada para comparar los grupos

A: Pruebas paramétricas B: Pruebas no paramétricas C: Tablas de contingencia D: Regresión/correlación E: Otros F: No informa

28 Verificar si se estableció el nivel de significación a priori:

0: No informa 1: Sí informa

Pérdidas y abandonos 29 Por cada grupo, nº de pérdidas y exclusiones junto con los motivos:

0: No informa 1: Registran un número diferente de pacientes al inicio y al final del experimento pero no explican las causas 2: No hay pérdidas ni abandonos o explican las causas

Estadística descriptiva e inferencia

30 Presentación de las medidas de tendencia central y dispersión:

0: No informa 1: Sí informa (Resultados)

31 Adecuación de la metodología estadística (normalidad, homocedasticidad…):

0: No informa 1: No es correcta 2: Sí es correcta

32 Presentar el p-valor: 0: No informa 1: Si informa

33 Resultado final principal y secundario, y su precisión (como intervalo de confianza) cuando proceda:

0: Porcentajes 1: P-valor 2: Intervalos de confianza

Resultados y discusión

34 Limitaciones del estudio, abordando los posibles sesgos:

0: No 1: Sí

35 Posibilidad de generalización (validez externa, aplicabilidad):

0: No 1: Sí se discute

36

Conclusiones basadas en una interpretación consistente con los resultados, con balance de beneficios y daños y considerando otras evidencias relevantes:

0: Correcto 1: Incorrecto

37 Significación: 0: No significativos 1: Significativos


2.3 APLICACIÓN A LOS ENSAYOS EN ENDODONCIA

Para desarrollar esta aplicación se analizaron 93 artículos publicados, sobre temas relacionados con la Endodoncia. La selección de los ensayos clínicos aleatorizados en Endodoncia (Random Clinical Trials), se realizó utilizando la base de datos Science Citation Index Expanded (SCI-E) a través de su motor de búsqueda Web of Science (WoS). La obtención de la información se realizó entre enero y febrero de 2013.

En primer lugar, se obtuvo la producción científica general sobre Endodoncia publicada en revistas indexadas en la categoría Dentistry, Oral Surgery and Medicine (DOSM) del Journal Citation Reports (JCR), en el intervalo temporal 1997-2012.

En el presente trabajo, se han empleado los descriptores específicos asociados a la Endodoncia para obtener los documentos tipo artículo sobre Endodoncia publicados en lengua inglesa, en revistas de la categoría DOSM y en el intervalo de tiempo considerado.Para ello, se aplicó la siguiente estrategia:

Topic=(Endodont* OR pulp* OR retrogr* OR canal* OR periapic*) AND Document Types=(Article) Refined by: Web of Science Categories=(Dentistry Oral Surgery and Medicine) AND Lenguages=(English). Timespan= 1997-2012.

A continuación, y con el objetivo de extraer la producción científica presente en la base en relación con ensayos clínicos sobre Endodoncia se realizó una de búsqueda de carácter más específico. Esta búsqueda fue doble, ya que primero se realizó en la categoría DOSM y luego en el resto de categorías del JCR.

Para la obtención de los artículos en DOSM se diseñó una estrategia de búsqueda con la siguiente estrategia:

Topic=((endodont* OR pulp* OR retrogr* OR canal* OR periapic*) AND ((clinical trial) OR (Randomized controlled trial))) AND Document Types=(Article)

Refined by: Web of Science Categories=(Dentistry Oral Surgery and Medicine) AND Lenguages=(English). Timespan= 1997-2012

Para recuperar la producción publicada en revistas de otras categorías del JCR (producción NoDOSM), se aplicó la misma estrategia, pero sobre toda la base de datos, excluyendo la categoría DOSM:

Topic=((endodont* OR pulp* OR retrogr* OR canal* OR periapic*) AND ((clinical trial) OR (Randomized controlled trial))) AND Document Types=(Article).

Refined by: (excluding) Web of Science Categories=(Dentistry Oral Surgery and Medicine) AND Lenguages=(English). Timespan= 1997-2012

Los documentos obtenidos mediante las estrategias de búsqueda, fueron exportados al gestor

bibliográfico Procite para su procesamiento, que comenzó con la eliminación de registros duplicados. A continuación, se llevó a cabo la depuración manual de la base de datos. Este


proceso consiste en valorar a través del Abstract del artículo si la referencia se incluía o no en la base de datos final mediante una revisión por pares (peer-review). En caso de discrepancia, tras acceder al texto completo del artículo, se tomó la decisión mediante consenso.

Los criterios de exclusión aplicados fueron los siguientes:

1. Artículos sobre temas no vinculados a la Endodoncia (implantes, prótesis, blanqueamiento vital, etc.).

2. Artículos que trataban sobre la restauración de dientes endodonciados, aunque estuvieran publicados en una revista de Endodoncia.

3. En cuanto a los artículos que trataban sobre técnicas de anestesia local, se incluyeron solamente aquellos en los que específicamente se analizaba la eficacia de la técnica sobre la pulpa.

Una vez generada la base de datos definitiva, se accedió al texto completo de los trabajos en formato pdf a través de la plataforma web de la Biblioteca de la Universidad de Granada. Esta plataforma fue la utilizada también para acceder al WOS.

Los documentos tipo artículo publicados en lengua inglesa sobre Endodoncia en revistas de la categoría DOSM en el intervalo 1997-2012 presentes en la base de datos SCI-E fueron un total de 11096.


La estrategia para la recuperación de los ensayos clínicos sobre Endodoncia publicados en DOSM en el intervalo 1997-2012, permitió acceder a un total de 291 documentos.

La estrategia de búsqueda diseñada para recuperar los artículos sobre ensayos clínicos publicados en otras categorías del JCR permitió recuperar 1278 registros.


La depuración manual de la base DOSM ha dado lugar a la exclusión de un total de 192 trabajos, por lo que la base final contaba con 99. De éstos se eliminaron 6por razones tales como tratarse de un estudio observacional donde no hubo intervención por parte del investigador, estudio que se interrumpe, estudio que era un meta-análisis, estudio in vitro, estudio de caso frente a un control histórico, o tratarse un estudio publicado en otra revista, por lo cual nuestra base de datos final contiene 93 artículos.

Los artículos han sido publicados en las siguientes revistas:

Abreviatura en hoja de datos Título completo

Am J OrthodDentofacialOrthop American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics

AustEndod J Australian Endodontic Journal

British Dent J British Dental Journal

Clin Oral Invest Clinical Oral Investigations

Dent Traumat Dental Traumatology

EurJ Oral Sci European Journal of Oral Sciences

Eur JPaediatr Dent European Journal of Paediatric Dentistry

Int Dent J International Dental Journal

IEJ International Endodontic Journal

Int J Paediatr Dent International Journal of Paediatric Dentistry

Jada The Journal of the American Dental Association

J Can Dent Assoc Journal of the Canadian Dental Association

J ClinPed Dent The Journal of Clinical Pediatric Dentistry

J Dent Res Journal of Dental Research

JDR Clin Res Supplement Journal of Dental Research. Clinical Research supplement

JOE Journal of Endodontics

Odontology Odontology

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod

Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontics

Pediatr Dent Pediatric Dentistry


La recogida de información científica de los artículos analizados se ha realizado por dos examinadores: los de tipo estadístico (ítems 17-33) por parte del autor de este TFM, y los datos informativos y clínicos (ítems 1-16, 34-37) por parte de la Dra. Lucena.

Para el análisis descriptivo de los datos se ha utilizado el software R, de licencia gratuita, un entorno para la estadística computacional y gráficos, que funciona en una amplia variedad de plataformas. Entre otras características dispone de:

• almacenamiento y manipulación efectiva de datos

• operadores para cálculo sobre variables indexadas (arrays), en particular matrices

• una amplia, coherente e integrada colección de herramientas para análisis de datos

• posibilidades gráficas para análisis de datos, que funcionan directamente sobre pantalla o impresora

• un lenguaje de programación bien desarrollado, simple y efectivo, que incluye condicionales, ciclos, funciones recursivas y posibilidad de entradas y salidas.

El término entorno lo caracteriza como un sistema completamente diseñado y coherente, antes que como una agregación incremental de herramientas muy específicas e inflexibles. R es en gran parte un vehículo para el desarrollo de nuevos métodos de análisis interactivo de datos. Aunque R puede entenderse como un lenguaje de programación, los programas escritos en R deben considerarse esencialmente efímeros. Para su uso se pone a la disposición del usuario un número bastante grande de librerías (paquetes), cada una diseñada para algún tipo de análisis especifico. Se recomienda como libro de iniciación el de Arriaza et al. (2008)

La tabla de datos ha sido dividida en tres grandes partes:

a) Aspectos informativos/descriptivos

En primer lugar vemos que, en general, en la última década el número de artículos publicados sobre este tipo de investigación ha crecido considerablemente, especialmente en los últimos tres años, pasando de 6 a 29 artículos por año. Por otro lado vemos que el interés en este tipo de investigaciones es mayor en Europa, Asia y América del Norte, menor en América del Sur y casi inexistente en África.

Tabla 1. Puntuaciones totales medias por cada continente

África Asia Europa NorteAmérica SudAmérica

19,00 17,92 17,75 17,36 17,80


Figura 2. Representación gráfica de la evolución del número de artículos por año desde 2000

hasta 2012 (gráfico izquierdo)y distribución de los artículos por continentes (gráfico derecho).

Es interesante observar que la media de las puntuaciones totales de los artículos revisados es de 17,72 lo que supone una puntuación baja dado que el máximo de puntos posibles es de 32. Aunque en la Figura 3 parece que las puntuaciones medias de los artículos escritos por autores norteamericanos son mejores que los otros continentes, en realidad en la Tabla 1 se observa claramente que todos los continentes tienen una media parecida, que es alrededor de 17,5 puntos.

Figura 3. La representación gráfica de las puntuaciones medias totales en función del continente

de procedencia del primer autor en cada año.


Tabla 2. Frecuencias absolutas de las puntuaciones totales

9 11 12 12 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

1 1 5 5 10 5 8 9 11 8 10 4 5 6 2 1 2

Si dibujamos la pendiente de regresión lineal entre las puntuaciones totales y el año de publicación del artículo (véase Figura 4), vemos que a medida que han pasado los años la calidad de los artículos ha ido creciendo, aunque la variabilidad de los datos es bastante grande, con artículos de puntuación entre 9 y 26 puntos. Es de valorar que, aunque la pendiente no es muy grande, la calidad ha ido aumentando a pesar de que el número de artículos, en este tipo de investigación, ha crecido considerablemente.

Analizando la Tabla 3 podemos observar que la calidad media de los estudios no ha crecido de una manera continua sino que habido subidas y bajadas continuamente y para mayor información se tiene que buscar factores que puedan explicar este comportamiento.

Tabla 3. Puntuaciones totales medias por cada año.

2000 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

14,0 18,0 15,0 18,5 17,7 18,5 17,7 15,7 17,2 19,0 18,0 18,1

Figura 4. Representación gráfica de la puntuación de cada uno de los artículos, en función del país del

autor por año (gráfico izquierdo) y recta de regresión lineal de las puntuaciones (gráfico derecho).


b) Aspectos clínicos

Para el cálculo de las puntuaciones clínicas se sumaron los resultados registrados por cada artículo sobre los siguientes factores: Registro del protocolo:

0 1

83 (89,25%)

10 (10,75%)

Adherencia a CONSORT:

0 1 2 3 61

(65,60%) 31

(33,33%) 0

(0%) 1

(1,07%)

Consentimiento de los participantes: 0 1 6

(6,45%) 87

(93,55%)

Aprobación por parte del Comité de Ética:

0 1 10

(10,75%) 83

(89,25%)

Pertenencia a la Declaración de Helsinki:

0 1 82

(88,17%) 11

(11,82%)

Número de Centros participantes:

0 1 73

(78,50%) 20

(21,50%)

Presentación del título:

0 1 2 25

(26,88%) 16

(17,20%) 52

(55,92%)

Presentación del abstract:

0 1 1

(1,07%) 92

(98,92%)

Existencia de antecedentes:

0 1 0

(0%) 93

(100%)

Presentación de la(s) hipótesis de investigación:

0 1 2 0

(0%) 76

(81,72%) 17

(18,28%)

Procedencia de los datos:

0 1 15

(16,13%) 78

(83,87%)

Intervenciones:

0 1 0

(0%) 93

(100%)

Limitaciones del estudio:

0 1 28

(30,10%) 65

(69,90%)

Las puntuaciones de la parte clínica tienen una media de 9,65sobreun total máximo posible de 17 puntos. Los factores que menos han contribuido a la calidad de los artículos, sobre este aspecto son: el registro de protocolo, la adherencia a CONSORT, pertenencia a la Declaración de Helsinki y el número de centros participantes.


c) Aspectos estadísticos

Para el cálculo de las puntuaciones estadísticas se sumaron los resultados registrados por cada artículo sobre los siguientes factores:

Criterio de selección de los participantes:

0 1

2 (2,15%)

91(97,85%)

Cálculo del tamaño muestral:

0 1

44 (47,31%)

49 (52,68%)

Aleatorización de los sujetos a un grupo u otro:

0 1 2

35 (37,63%)

18 (19,35%)

40 (43,02%)

Ocultación del grupo de pertenencia de cada sujeto:

0 1 2

72 (77,43%)

3 (3,23%)

19 (20,44%)

Enmascaramiento:

0 1 2

20 (21,50%)

37 (39,79%)

36 (38,71%)

Nivel de significación establecido a priori:

0 1

16 (17,20%)

77 (82,80%)

Pérdida de sujetos:

0 1 2

3 (3,23%)

0 (0%)

90 (96,77%)

Presentación de las medidas de dispersión:

0 1

81 (87,09%)

12 (12,91%)

Adecuación de las medidas estadísticas utilizadas:

0 1 2

81(87,09%)

1(1,07%)

11 (11,83%)

Cálculo del p-valor:

0 1

23 (24,73%)

70 (75,27%)

La media de las puntuaciones estadísticas es de 8,06 de un total de 15 puntos posibles. Los factores que menos han contribuido a la calidad de los artículos, sobre este aspecto son: la aleatorización de los sujetos, la ocultación del grupo de pertenencia de cada sujeto, la presentación de las medidas de tendencia y dispersión y por lo cual también la adecuación de la metodología estadística utilizada e incluso el cálculo del tamaño muestral.

Para el análisis estadístico de los datos los investigadores utilizaron pruebas paramétricas/no paramétricas, tablas de contingencias, regresión, correlación y otras.Dado la variedad de los tipos de datos existentes en las investigaciones, parece normal que los investigadores tengan que utilizar una combinación de varias pruebas y técnicas para poder sacar conclusiones óptimas. Tanto en la Figura 5 como en la Tabla 3 se observa que, en la mayoria de los casos, los investigadores utilizan varias combinaciones de pruebas y técnicas, excepto en el caso de unos 30%, que se resuman a utilizar solamente Tablas de contingencia.

Las pruebas paramétricas utilizadas han sido el contraste t y el análisis de varianza.


El contraste t compara una variable dependiente a través de dos grupos y valora la significación estadística de las diferencias entre dos medias muestrales independientes. Para verificar si el tratamiento tiene efecto se calculó el estadístico t que representa el ratio de las diferencias de las medias muestrales µ1-µ2 y su error estándar, siendo una estimación de la diferencia entre las medias que se espera debido al error muestral, más que debido a diferencias reales entre las medias. Si el valor t es suficientemente grande, entonces se puede decir, estadísticamente hablando, que la diferencia no se debe a la variabilidad del muestreo sino que representa una diferencia real.

Figura 5. Distribución de las pruebas y técnicas estadísticas utilizadas por los investigadores en sus análsis.

Dentro del análisis de varianza se utilizo el ANOVA y el MANOVA. Estos análisis pueden ser representados según las siguientes expresiones generales:

ANOVA→ é ⋯ é

MANOVA → ⋯ é ⋯ é

Al igual que el ANOVA, el MANOVA se refiere a diferencias entre grupos (o tratamientos de experimentos). Sin embargo, el ANOVA se denomina proceso univariante debido a que se emplea para valorar las diferencias entre grupos utilizando una única variable dependiente métrica. El MANOVA es un proceso multivariante que se usa para valorar diferencias entre grupos a través de múltiples variables dependientes métricas de forma simultanea. En


MANOVA cada grupo de tratamiento es definido por dos o más variables dependientes. Son muy útiles cuando se utilizan conjuntamente en diseños de experimentos, diseños de investigación en los que el investigador manipula una variable independiente, como es en nuestro caso varios tipos de tratamientos en Odontología para determinar el efecto sobre una o más variable dependientes, que en la mayoría de los casos ha sido el dolor o el efecto de un tratamiento antibacteriano.

Igual que el constraste t, los procedimientos de los de los contrastes univariantes del ANOVA son validos si se supone que la variable dependiente está distribuida normalmente y que las varianzas son iguales para todos los grupos de tratamiento. En el caso del MANOVA se deben cumplir tres supuestos: (1) las observaciones deben ser independientes, (2) las matrices de varaianzas-covarianzas deben ser iguales para todos los grupos de tratamiento y (3) el conjunto de las p variables dependientes debe seguir una distribución normal multivariante.Más información puede encontrarse en Gutiérrez-Jáimez et al. (1994) y Hair et al. (2007). En el caso de que estos supuestos no secumplan el investigador debe utilizar otras pruebas que sean más robustas a estos incumplimientos: las pruebas no paramétricas.

En la Tabla 3 se observa que en los artículos analizados los investigadores utilizan alguna prueba paramétrica en casi 80% de los casos.

Las pruebas no paramétricas no requieren asumir normalidad en la población y, en su mayoría, se basan en el ordenamiento de los datos. Requieren que la población sea continua y utilizan el parámetro mediana. Las pruebas más recuentementeutilizadas por los investigadores clínicos han sido la de: Mann-Whitney-Wilcoxon, Kruskal-Wallis y Friedman.

En el caso de que no se haya podido utilizar el t de Student por la falta de normalidad, se ha utilizado Mann-Whitney-Wilcoxon que es una prueba robusta a la falta de normalidad para dos poblaciones independientes.

La prueba de Kruskal-Wallis se utiliza para probar si un grupo de datos proviene de la misma población. Es identica que ANOVA con los datos reemplazados por categorias y es una extensión de Mann-Whitney para tres o más grupos. Es ideal cuando no existe normalidad en los datos, por lo tanto no se puede utilizar el ANOVA. No asume normalidad, pero sí asume que las observaciones provienen de poblaciones con la misma distribución y sin en grupos diferentes hay distribuciones diferentes (por ejemplo uno tiene cola a la derecha y el otro a la izquierda) o si tienen varianzas distintas Kuskal-Wallis puede dar resultados incoherentes. Como observación podemos mencionar que una alternativa a la falta de homocedasticidad, pero sí con normalidad en los datos, es el test de Welch para dos grupos. El problema es cuando la distribución no es normal y cuando existe homocedasticidad.

El test de Friedman es la versión no paramétrica de la prueba ANOVA II para datos correlados y muestras repetidas (Samuels, 2012).Las respuestas deben de ser continuas y medidas en una escala ordinal, por lo cual los datos serán de tipo categórico. En el caso en que las variables están medidas en un escala dicotomica el investigador debe utilizar el test Q de Cohrane.


En nuestro caso los investigadores utilizan alguna prueba no paramétrica en aproximadamente 31% de los artículos.

Las Tablas de contingenciase utilizan cuando hay que comparar datos categoricos, cualitativos pudiendose utilizar el contraste Chi cuadrado, el de Fisher, el de McNemar y el de Mantel-Haenszel.

Los contrastes de independencia basados en la Chi cuadrado son validos para tamaños muestrales grandes y aproximan una distribución discreta (la del estadístico de contraste) por una continua (la distribución chi cuadrado). Mencionamos que esto da lugar a un error considerable cuando el tamaño muestral no es demasiado grande, para ello los autores utilizan métodos que disminuyen este error, llamados correciones por continuidad (ejemplo el método de correción de Yates). En el caso en que los tamaños muestrales son pequenos se puede utilizar el test exacto deFishermás robusto a este supuesto.Para mayor información sobre Tablas de contingencias el autor puede consultar el libro de Aguilera (2001).

Si nos fijamos en la Tabla 3 vemos que en aproximadamente un 67% de los artículos el investigador utiliza pruebas para datos categóricos.

La regresión y la correlación se utilizan cuando se quiere medir el grado de asociación entre dos variables cuantitativas. En el caso de la regresión simple o múltiple se trata de una única variable dependiente y una o varias variables independientes. Se han utilizado en solamente en 20% de los ensayos.

Lo que sorprende es que otras técnicas, como el Análisis Factorial, apenas se utilizaron más aún es que en el 2% de los casos los autores no mencionaron ninguna prueba o técnica estadística utilizada.

Tabla 4. Porcentajes de los tipos de pruebas y técnicas utilizadas

A A‐B A‐B‐C A‐B‐C‐D A‐C A‐C‐B A‐C‐D A‐D

3,22% 2,15% 8,60% 2,15% 16,12% 1,07% 3,22% 2,15%

A‐E B B‐C B‐D C C‐D E F

1,07% 6,45% 10,75% 3,22% 29,03% 7,52% 1,07% 2,15%

Dado que en 81,7% de los casos los autores no mencionan medidas de dispersión y tendencia central, es muy difícil evaluar si las pruebas estadísticas utilizadas han sido las correctas o las equivocadas.

Es interesante observar (véase Figura 6) que solamente un 15% de los investigadores calcula los intervalos de confianza y que el 25 % no presenta el p-valor.


Figura 6. Presentación de los resultados estadísticos: (0)‐porcentajes, p‐valor significativo/ no

significativo; (1) el valor exacto del p‐valor; (2) p‐valor junto con los intervalos de confianza

3. EL MODELO DE REGRESIÓN ORDINAL

Cuando tengamos una variable dependiente dicotómica que deseemos predecir, o para la que queramos evaluar la asociación o relación con otras (más de una) variables independientes y de control, el procedimiento a realizar es una regresión logística binaria multivariante. Existen distintos tipos de modelos de respuesta discreta que dependen, entre otros aspectos, del tipo de respuesta. La variable dependiente puede ser dicotómica o de respuesta múltiple. Si las categorías tienen un orden, como es en el caso de los índices de impacto utilizados para explicar de la calidad de los artículos en cuestión, entonces estamos hablando del modelo de regresión ordinal. Según la función utilizada para la estimación de la probabilidad, encontramos el modelo lineal, el modelo logit y el modelo probit. Cuando las variables explicativas que se utilizan para estimar las probabilidades asociadas a cada una de las posibles alternativas que presenta la variable dependiente se refieren a atributos de las distintas alternativas, y no a características específicas de los individuos, entonces hablamos de un modelo condicional.


3.1. MODELOS LOGIT ACUMULATIVOS

Para el caso de una variable explicativa ordinal, como es en nuestro caso, se puede utilizar los modelos logit acumulativos que se formulan como modelos lineales en términos de las variables explicativas para las transformaciones logit acumulativas que se definen en las siguientes formas:

/

1 /

/

/

1, ∀ 1, … , 1,

definiendo la función de distribución asociada a la variable ordinal en la forma

/ ,

y denotando por al valor de observaciones de las variables explicativas.

Observemos que es el logaritmo de la ventaja a favor de clasificarse en una categoría superior a en lugar de un inferior o igual a . Es decir, logaritmo de la ventaja de clasificarse por encima de la ventaja de la categoría .

En nuestro caso, que es el de una variable explicativa cuantitativa , observada sin error, el modelo logit acumulativo es de la siguiente forma:

para cada valor observado de la variable .

Equivalente, el modelo anterior se puede formular como sigue en forma de curvas de regresión logística para cada respuesta binaria obtenida asignando el valor de 1 a y el valor 0 a

.

/exp

1, ∀ 1,… , 1,

de modo que la función de distribución asociada a la variable de respuesta es de la siguiente forma:

1

1, ∀ 1,… , 1,

Como consecuencia las curvas de respuesta para explicar la probabilidad de cada tipo de respuesta en función de es de la forma:

1

1 exp

1

1

Los parámetros se interpretan como sigue en términos de cocientes de ventajas:


∆ 1

/

/

/

/

exp 1

exp , ∀ 1, … , 1

Siendo ∆ 1 el cociente de ventajas de categoría superior a cuando se incrementa en

una unidad la variable . Para más información el lector puede ver el libro de Aguilera (2006).

3.2. APLICACIÓN A DATOS BIBLIOMÉTRICOS EN ENDODONCIA

Los modelos de regresión logit ordinales con una variable regresora (ESTADIST) vienen expresados en términos de la función de distribución:

/ 1/ 1

siendo 1,2 3 el índice de calidad, es decir posición que una revista ocupa en el listado JCR de la correspondiente categoría, clasificando ordenadamente en función de la mediana o de los terciles. Así, la probabilidad de que la calidad sea de nivel viene dada, para 1 por:

/

y, en el caso de dividir en función de la mediana, al ser 2 1, resulta:

/ 1 ,

mientras que si la clasificación se realiza por terciles:

/ , / 1

El grado de bondad del ajuste se evalúa mediante el coeficiente pseudo R-cuadrado de Nagelkerke. Este coeficiente es una versión corregida del R cuadrado de Cox y Snell el cual tiene un valor máximo inferior a 1, incluso para un modelo perfecto. La R cuadrado de Nagelkerke corrige la escala del estadístico para cubrir el rango completo de 0 a 1.


a) Criterio de clasificación: Mediana

Tabla 5. Significación del modelo para la mediana

Modelo -2 log de la verosimilitud

Chi-cuadrado gl Sig.

Sólointersección 36,112 Final 33,326 2,786 1 ,095

En la Tabla 5 se calcula la verosimilitud de un modelo que sólo tiene el término constante 33,326). Puesto que la verosimilitud es un número muy pequeño (comprendido entre 0 y 1), se suele ofrecer el logaritmo neperiano de la verosimilitud , que es un número negativo, o menos dos veces el logaritmo neperiano de la verosimilitud 2 ,que es un número positivo. El estadístico 2 mide hasta qué punto un modelo se ajusta bien a los datos. El resultado de esta medición recibe también el nombre de desviación. Cuanto más pequeño sea el valor, mejor será el ajuste. En este primer paso sólo se ha introducido el término constante en el modelo. También nos muestra el valor del parámetro calculado (b0 = 0,095).

Tabla 6. Estimaciones de los parámetros para la mediana

Estimación Error típ. Wald gl Sig.

Umbral [Mediana = 1] -,243 ,849 ,082 1 ,775 Ubicación ESTADIST -,174 ,107 2,609 1 ,106

En la Tabla 6 se presenta el parámetro estimado , su error estándar y su significación

estadística con la prueba de Wald, que es un estadístico que sigue una ley Chi cuadrado con

1grado de libertad

Tabla 7. Modelo de regresión ordinal estimado para la mediana

1/ 1 0,243 0,174 ∗

1

Pseudo R-cuadrado de Nagelkerke: 0,044

El Modelo de regresión ordinal de Mediana sobre ESTADIST tiene una CCR de 75,3% (70/93)


b) Criterio de clasificación: Tercil

Tabla 8. Significación del modelo para el tercil

Modelo -2 log de la verosimilitud

Chi-cuadrado gl Sig.

Sólointersección 61,254 Final 57,267 3,987 1 ,046

Tabla 9. Estimaciones de los parámetros para el tercil

Estimación Error típ. Wald gl Sig.

Umbral [Tercil = 1] -,905 ,749 1,461 1 ,227

[Tercil = 2] ,123 ,748 ,027 1 ,870 Ubicación ESTADIST -,179 ,092 3,754 1 ,053

Tabla 10. Modelo de regresión ordinal estimado para la mediana

1 1 1/ 1 0,905 0,179 ∗

2 1 2 1/ 1 0,123 0,179 ∗ 2 2 1

3 1 2 3 1 3 1 2

Pseudo R-cuadrado de Nagelkerke: 0,050

El modelo de regresión ordinal de Tercil sobre ESTADIST tiene una CCR de 65,6% (61/93)

Como bien se puede observar para calcular el modelo de regresión ordinal se ha utilizado un software distinto, aunque hubiera sido posible también con R. Se trata del software, esta vez de licencia comercial, IBM SPSS (versión 20), uno de los programas estadísticos más conocidos teniendo en cuenta su capacidad para trabajar con grandes bases de datos y un sencillo interface para la mayoría de los análisis (Pérez, 2001).


4. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Tras realizar el análisis descriptivo de los datos hemos visto que a medida que ha pasado el tiempo, tanto el número como la calidad de los artículos ha ido aumentando, aunque el crecimiento no es espectacular y la variabilidad de las puntuaciones es bastante alta, habiendo puntuaciones entre 9 y 26 puntos de un total de 32. También hemos visto que la media de las puntuaciones totales es casi igual para los cinco continentes, no destaca ningún continente con una puntuación superior a otro, habiendo una media alrededor de 17,72 puntos. Aunque los esfuerzos de los organismos internacionales de mejorar la calidad en ensayos clínicos aleatorizados (como es el caso del CONSORT) se están notando, queda mucho por hacer dado que solo se cumplen poco más de la mitad de los requisitos.

Por un lado, la parte clínica carece de información y/o de cumplimiento en los siguientes puntos: el registro de protocolo, la adherencia a CONSORT, pertenencia a la Declaración de Helsinki y el número de centros participantes. Por otro lado la parte estadística carece de información en puntos tales como: aleatorización de los sujetos, ocultación del grupo de pertenencia de cada sujeto, presentación de las medidas de tendencia y dispersión, y por tanto la adecuación de la metodología estadística utilizada, e incluso el cálculo del tamaño muestral.

La importancia de la estadística en los ensayos clínicos aleatorizados es bien conocida, por lo que hemos intentado analizar un poco los métodos estadísticos utilizados por los autores en sus investigaciones. Hemos visto que se utilizan una gran variedad de test para el análisis estadístico, siendo lo más utilizadoslos tests paramétricos seguidos por las tablas de contingencia, los tests no paramétricos, regresión y/o correlación y otros. Pero, en la mayoría de los casos (81,7%) no se menciona las medidas de dispersión y tendencia central, por lo cual no se ha podido decir si los test han sido o no utilizados de manera adecuada.

La estimación de un modelo logit de regresión ordinal para predecir el nivel de calidad de un trabajo de Endodoncia en función de la puntuación del mismo en su apartado estadístico, aportó cierto grado de información sobre dicho estudio, si bien el grado de ajuste obtenido resultó bajo en todos los casos. No obstante, los modelos fueron significativos al nivel α=0,10 y considerando como variable de respuesta el lugar que ocupa la revista donde se publicó el artículo dentro del ranking JCR de la materia (subject category): Dentristry, Oral Surgery& Medicine se concluye que si dividimos el listado total en dos mitades (por encima y por debajo de la mediana), la tasa de clasificación correcta (CCR) es del 75,3%, mientras que si la división de los artículos ordenada por índice de impacto se realiza por terciles, el CCR es del 65,6%.

Aunque estos porcentajes puedan parecer no muy elevados, debe tenerse en cuenta, en primer lugar, que suponen un incremento de información respecto a la no aplicación de técnica estadística alguna, puesto que se aprecia que un adecuado diseño estadístico en el estudio da lugar a un mayor índice de calidad del mismo. Por otro lado, considerar la posición que ocupa una revista en su categoría según el índice de impacto como medida de la calidad de un artículo es un criterio objetivo pero parcial, pues es bien sabido el número de limitaciones que presenta el listado JCR en cuanto a su interpretación y valoración.


5 . BIBLIOGRAFÍA

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APÉNDICES

Se presenta la tabla de datos conseguida tras analizar los 93 artículos mencionados en el presente trabajo. Está compuesta por 42 columnas que corresponde a los 37 items mencionados en el checklist más 5 columnas que contienen:

(1) la columna 38 contiene la posición del artículo correspondiente en el JCR en función de la mediana

(2) la columna 39 contiene la posición del artículo en el JCR en función de los terciles

(3) la columna 40 contiene las puntuaciones conseguidas por la parte estadística para cada artículo en cuestión

(4) la columna 41 contiene las puntuaciones conseguidas por la parte clínica para cada artículo en cuestión;

(5) la columna 42 contiene las puntuaciones totales conseguidas por cada artículo (puntuaciones que se han calculado, como bien se menciona el trabajo, sumando las puntuaciones clínicas y estadísticas, para cada artículo).

Revista Año pub. Continente País Registro del protocolo

Adherencia a CONSORT

Consentimiento paricipantes

Jada 2009 NorteAmérica USA 0 0 1

IEJ 2007 Asia Irán 0 0 1

JOE 2010 Asia India 0 1 1

Oral surg 2009 Europa Turquía 0 0 1

J Can Dent Assoc 2012 SudAmérica Brasil 0 0 1

J Dent Res 2010 Asia Irán 0 0 1

Odontology 2010 Asia Irán 0 0 1

Int J Paediatr Dent 2012 SudAmérica Brasil 0 1 1

Int J Dent 2012 África Senegal 0 0 1

JOE 2012 NorteAmérica USA 0 0 1

Eur J Oral Sci 2010 Europa Dinamarca 1 0 1 JDR Clinical Research Suplement 2012 Europa Australia 1 0 1 Am J Orthod Dentofacial 2010 NorteAmérica USA 0 0 0

IEJ 2009 Europa Dinamarca 1 1 1

IEJ 2005 Asia China 0 0 0

JOE 2008 Europa UK 0 1 1



Dent Traumat 2012 Europa UK 1 1 1

JOE 2008 NorteAmérica Canadá 0 0 1


Pediatr Dent 2010 NorteAmérica Canadá 0 0 1

Pediatr Dent 2011 Europa Turquía 0 0 1



Oral Surg 2009 SudAmérica Méjico 0 1 1

Oral Surg 2006 Europa Italia 0 0 1





J Dent Res 2005 Europa Alemania 0 1 1

Clin Oral Invest 2012 Europa Alemania 0 1 1

JOE 2010 Asia Irán 0 0 1

British Dent J 2011 Europa UK 0 0 1




IEJ 2009 Asia Tailandia 0 0 1

JOE 2004 Europa Suecia 0 0 1

IEJ 2005 Europa Holanda 0 0 0

Eur J Pediatr Dent 2011 Asia Irán 0 3 1



IEJ 2006 SudAmérica Colombia 0 0 1


IEJ 2011 Europa UK 0 0 1


IEJ 2004 NorteAmérica USA 0 0 1

JOE 2009 Asia Israel 0 0 1

JOE 2007 Europa Suecia 0 1 1

Jada 2006 NorteAmérica USA 0 0 1

IEJ 2008 SudAmérica Brasil 0 0 1

IEJ 2007 Europa Alemania 1 0 1


J Clin Pediatr Dent 2011 Asia Irán 0 0 1

British Dent J 2008 Asia Irán 0 0 1

J Clin Pediatr Dent 2011 SudAmérica Méjico 0 1 1

Eur J Pediat 2012 Europa Turquía 0 0 1

Pediatr Dent 2011 Europa Turquía 0 0 0

IEJ 2005 Europa Suecia 0 0 1


JOE 2012 SudAmérica Méjico 0 1 1



JOE 2012 Europa Italia 0 0 1



IEJ 2010 Asia India 0 0 1


J Clin Pediatr Dent 2011 SudAmérica Méjico 0 0 1



British Dent J 2009 SudAmérica Brasil 0 0 1


Int J Dent 2012 Asia Irán 0 0 1

JOE 2012 Asia CoreaS 0 1 1

JOE 2008 Europa Turquía 0 0 1


Pediatr Dent 2011 SudAmérica Brasil 0 0 1


Int J Pediatr Dent 2012 Asia Tailandia 0 0 1

JOE 2011 NorteAmérica USA 0 1 1 Med Oral Patol Oral Cir 2012 Europa España 0 1 1

IEJ 2010 Asia China 0 0 1



Pediatr Dent 2010 NorteAmérica USA 0 0 1

Pediatr Dent 2008 NorteAmérica USA 0 0 1



JOE 2012 Europa Italia 0 0 1





Comité Ética

Declaración Helsinki Financiación Tema del estudio

Centrosparticipantes Título Abstract

1 0 1 3 1 0 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 4 0 2 1

0 0 1 9 0 0 1

1 1 1 8 0 2 1

1 1 1 9 1 1 1

1 1 1 9 1 2 1

1 0 1 8 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 7 1 2 1

1 0 1 9 1 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 14 0 0 1

1 1 1 5 1 2 2

0 0 1 7 0 0 1

1 0 1 3 0 0 1

1 0 1 15 1 2 1

1 0 1 16 1 2 1

1 0 1 2 0 0 1

1 0 1 2 0 0 1

1 0 1 9 0 0 1

1 0 1 9 0 0 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 4 0 0 1

1 0 1 11 0 2 1

0 0 0 10 0 1 1

0 0 0 8 1 2 1

0 0 1 4 0 1 1

1 0 1 3 0 1 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 4 0 2 1

1 0 1 13 1 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 3 0 0 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 10 1 2 1


1 0 1 5 0 2 1

1 1 3 9 1 2 1

1 0 1 8 0 2 1

0 1 1 6 0 2 1

1 1 1 1 0 2 1

1 0 1 2 0 0 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 4 0 1 1

1 0 1 4 0 2 1

1 0 1 5 1 1 1

1 0 1 10 0 2 1

1 1 1 3 2 2 1

1 0 1 9 0 0 1

1 1 1 9 0 1 1

0 0 1 4 0 1 1

1 0 1 9 0 0 1

1 0 1 9 0 0 1

1 0 1 10 0 0 1

0 0 1 9 1 0 1

1 0 1 9 0 0 1

1 0 1 11 0 0 0

1 1 1 10 0 1 1

1 0 1 3 0 0 1

1 0 1 4 0 0 1

0 0 1 6 0 2 1

1 0 1 10 0 1 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 3 0 1 1

0 0 1 13 0 1 1

1 0 1 8 0 0 1

1 0 1 4 0 0 1

1 0 1 6 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 0 4 1 0 1

1 0 1 5 0 2 1

1 0 1 9 0 1 1

1 0 3 3 0 1 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 8 0 2 1

1 0 1 9 0 2 1

1 0 1 4 0 2 1


1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 10 0 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 3 1 2 1

1 0 1 9 1 1 1

1 0 1 9 1 2 1

1 0 1 3 0 0 1

1 0 1 3 0 2 1

1 1 1 5 1 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 1 3 0 2 1

1 0 2 3 0 1 1


Antecedentes Hipótesis Tipo de RCT Tipo ensayo Criterio de selección

Procedencia datos Intervenciones

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 0 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 0 1

1 2 0 1 1 1 1

1 2 0 1 1 1 1

1 2 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 0 1 1 1

1 1 5 0 1 0 1

1 2 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 0 1

1 1 2 0 1 0 1

1 1 0 0 1 0 1

1 1 1 1 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 2 0 1 1 1

1 1 0 1 1 1 1

1 1 0 3 1 1 1

1 1 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 0 1

1 1 2 3 1 0 1

1 2 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 0 1

1 1 1 0 1 1 1

1 1 0 0 0 1 1

1 1 0 0 1 1 1


1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 5 0 1 1 1

1 2 2 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 1 1 1 1

1 1 0 1 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 2 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 1 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 0 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 1 1

1 2 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 1 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 0 1

1 1 0 0 0 0 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 2 0 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1


1 2 1 3 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 1 0 1 1 1

1 1 0 1 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 0 0 1 1 1

1 1 2 0 1 0 1

1 1 2 0 1 0 1

1 1 2 0 1 0 1


Sujetos/grupos Tamañomuestral Aleatorización Ocultación Blind

Método utilizado Alpha a priori

3 1 0 0 2 F 0

63 0 2 0 0 C 1

24 1 2 2 2 A-C 1

35 0 0 0 1 C 1

63 0 0 0 0 C 1

203 1 2 2 1 A-C 1

203 1 2 2 1 A 1

41 1 1 0 2 B-C 1

30 1 1 1 1 A-C-D 1

25 1 0 0 0 C 1

157 1 2 2 1 B-D 1

22 0 1 0 2 C 1

44 0 0 0 0 F 0

17 1 2 0 1 A-B-C 0

42 0 1 0 1 A-C-D 1

15 1 2 0 2 A-C 1

13 0 0 0 0 A-C-B 0

13 1 2 2 1 B-C 0

137 0 0 0 1 C-D 1

126 0 0 0 0 C-D 1

30 0 2 0 1 A-C-D 0

25 0 0 0 1 C 1

39 0 0 2 2 A-C 1

20 0 0 0 2 B 1

45 1 2 2 1 C 1

128 0 1 0 1 A-B-C-D 0

55 0 2 2 0 B-D 1

45 0 0 0 2 A-B 1

32 0 2 2 2 B-D 1

41 1 0 2 1 C-D 1

50 1 2 2 1 C-D 1

50 1 2 0 1 C-D 1

20 0 0 0 2 A-C 1

25 1 2 2 0 B 1

38 1 2 0 2 A-B-C 1

45 1 0 0 1 A-C 0

50 1 0 0 2 A-C 0

15 0 0 0 2 C 1

48 0 2 0 0 C 1

128 0 0 0 2 A-C 1

27 1 2 0 1 A-B-C 1


15 1 1 0 2 A-D 1

11 1 0 0 0 B-C 1

15 0 2 2 2 B 1

132 0 1 0 0 C-D 1

20 1 0 0 2 C 0

25 1 2 0 2 A 1

19 0 2 0 2 E 1

43 0 1 0 0 C 1

50 0 1 1 0 C 1

63 1 0 0 2 A-B-C 0

15 0 2 0 1 C 1

33 0 0 0 0 A-E 1

17 1 0 0 2 C 1

60 0 2 0 1 C 1

30 0 2 0 1 C 0

20 0 2 0 2 B-C 1

46 0 0 0 0 C 1

20 0 0 0 1 C 1

9 1 0 0 1 F 0

141 1 1 1 1 C 1

50 1 2 2 2 A-C 1

30 1 2 2 2 A-B-C-D 1

147 0 0 0 1 A-B-C 1

33 1 1 0 1 B-C 1

52 1 2 0 2 A-B-C 0

38 1 2 2 2 C 1

94 0 1 0 1 B-C 1

20 1 2 0 0 B 1

14 0 0 0 2 A-C 0

25 1 0 0 0 B-C 1

15 0 1 0 1 C 1

36 1 2 0 2 B 1

30 0 0 0 2 A-B-C 1

130 1 1 0 1 C 1

14 0 0 0 0 C 1

50 0 2 0 2 C 1

36 0 1 0 1 C 1

36 0 0 0 0 A-C 1

43 1 0 0 1 C 1

11 1 2 2 2 A 1

20 0 2 0 2 A-C 1

50 1 0 0 0 A-C 1


38 1 0 0 2 A-C 1

20 1 1 0 1 A-B 1

176 1 1 0 1 C 1

34 0 1 0 1 B 1

24 1 2 0 2 A-C 1

27 1 2 0 1 A-B-C 1

18 1 2 2 1 B-C 1

31 1 2 0 2 B-C 0

84 1 2 2 2 B-C 1

82 1 2 0 1 C-D 1


Pérdidas/abandonos Dispersión Adecuación Presentar el p‐valor

Resultadosestadísticos Limitaciones Generalización

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 1 1 1

0 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 1 2 1 2 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 2 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 1 1 1 1 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 1 2 0 0 1 1

0 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1


2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 0

2 0 0 1 1 1 0

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 1 0

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 0 0 1 1

0 0 0 0 0 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 0 1

2 0 0 1 2 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1


2 0 0 1 1 1 1

2 1 2 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 0 0 1 1

2 0 0 1 1 0 1

2 1 2 0 0 0 1

2 0 0 1 1 0 1

2 0 0 1 1 1 1

2 0 0 1 1 1 1


Conclusiones Resultados finales Mediana Tercil Estadística Clínica Puntuaciones totales

1 1 1 1 7 9 16

1 1 1 1 7 10 17

1 0 1 1 12 9 21

1 1 1 2 5 7 12

1 0 2 3 4 9 13

1 0 1 1 11 12 23

1 0 2 2 9 13 22

1 1 2 3 9 12 21

1 1 2 3 9 10 19

1 0 1 1 5 11 16

1 0 1 1 14 12 26

1 0 1 1 8 12 20

1 0 1 2 3 6 9

1 1 1 1 8 16 24

1 0 1 2 7 6 13

1 0 1 1 10 9 19

1 1 1 1 7 12 19

1 0 2 3 13 13 26

1 1 1 1 6 8 14

1 1 1 1 5 8 13

1 1 1 1 7 7 14

1 1 2 2 6 6 12

1 1 1 1 9 10 19

1 1 2 3 7 7 14

1 0 1 2 10 10 20

1 0 2 2 6 8 14

1 1 1 1 11 10 21

1 1 1 2 7 7 14

1 1 1 1 11 9 20

1 1 1 1 9 10 19

1 1 1 1 11 11 22

1 1 1 1 9 11 20

1 1 1 1 10 10 20

1 0 2 3 12 11 23

1 1 1 1 8 9 17

1 1 1 1 6 11 17

1 0 1 1 7 7 14

1 1 1 1 7 10 17

1 0 1 2 6 11 17

1 0 1 2 7 9 16

1 0 2 3 9 14 23

1 0 1 1 9 11 20


1 0 1 1 5 10 15

1 0 1 2 14 11 25

1 1 1 1 6 8 14

1 1 1 1 7 11 18

1 1 1 1 9 9 18

1 1 1 2 9 11 20

1 1 1 2 5 9 14

1 1 1 1 7 11 18

1 0 1 1 10 13 23

1 1 2 2 7 7 14

1 1 1 1 4 11 15

1 0 1 1 8 8 16

1 0 1 2 8 8 16

1 0 2 3 6 8 14

1 1 2 3 9 8 17

1 0 2 3 5 7 12

1 0 2 3 5 6 11

1 1 2 2 5 7 12

1 1 1 2 9 12 21

1 1 1 1 12 10 22

1 1 1 1 11 9 20

1 1 1 1 9 9 18

1 0 1 1 11 11 22

1 1 1 1 9 10 19

1 1 1 1 11 9 20

1 0 1 1 7 9 16

1 1 1 1 8 7 15

0 1 1 1 6 7 13

1 1 1 1 6 11 17

1 1 2 3 6 9 15

1 0 1 1 8 9 17

1 1 2 3 4 9 13

1 0 1 1 8 11 19

1 0 1 1 4 8 12

1 1 1 1 9 9 18

1 0 2 3 7 10 17

1 0 1 1 5 10 15

1 1 2 3 6 10 16

1 1 1 1 12 11 23

1 0 2 2 9 10 19

1 0 1 1 6 10 16

0 1 1 1 8 12 20


1 1 1 1 11 12 23

1 1 1 1 8 10 18

1 1 2 3 7 11 18

1 1 1 1 9 9 18

1 1 1 1 9 9 18

1 1 1 1 13 11 24

1 1 1 1 9 9 18

1 0 1 1 12 10 22

1 1 2 3 9 9 18

METODOLOGÍA ESTADÍSTICA EN ENSAYOS CLÍNICOS

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