Download - Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las ...Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las propuestas actuales GEMCAD Xabier García de Albéniz, MD, ScM.!

Metodología de los ensayos clínicos. Aplicación a las propuestas actuales

GEMCAD

Xabier García de Albéniz, MD, ScM. Department of Epidemiology Harvard School of Public Health

Índice

1.   Propuesta de estadificación bio-‐molecular en cáncer de colon metastá8co

1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores

2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste.

3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales.

2.   Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador.

1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio

Índice

3.   Propuesta de estudio fase II para ealuar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado

1.  Descripción de la propuesta 2.  Aleatorización en estudios fase II 3.  Tamaño muestral

4.  Ensayos fase II-‐III 5.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio

4.   Propuesta de estudio fase I-‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada.

1.  Caracterís,cas de este ,po de diseño 2.  Ventajas y limitaciones

3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5.   Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento

mediante PET en cáncer de esófago

1.  Ensayos de enriquecimiento

2.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio

Índice







1. Estadificación bio-‐molecular en CRC metastá8co

Población a estudio: pacientes con cáncer colorectal metastá,co

Obje8vo primario:

•  Evaluar el impacto pronós,co de una clasificación molecular establecida a priori.

Obje8vos secundarios:

•  Evaluar si la clasificación molecular es superior a la clasificación clínica basada en el PS, LDH y resecabilidad hepá,ca.

•  Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-‐molecular.

•  Explorar la adquisición de resistencia mediante la evaluación con,nuada de marcadores en sangre.


Población a estudio: pacientes con cáncer colorectal metastá,co

Obje8vo primario:

•  evaluar el impacto pronós,co de una clasificación molecular establecida a priori.


•  evaluar si la clasificación molecular es superior a la clasificación clínica basada en el PS, LDH y resecabilidad hepá,ca

•  evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-‐molecular.

•  explorar la adquisición de resistencia mediante la evaluación con,nuada de marcadores en sangre.


Puntos clave a la hora de estudiar la capacidad de clasificación:

•  El valor pronós,co es necesario pero no suficiente (ejemplo más adelante)

•  La capacidad de clasificación se mide con una curva ROC y los valores predici,vos

•  Imprescindible realizar una validación, preferiblemente externa.


Pasos:

1. Usar el juicio clínico para calcular un punto de corte. Imprescindible un outcome dicotómico (e.g. vivo a los 18 meses).

2.  Construir una curva ROC usando un modelo mul,variante con las variables clínicas. Construir una segunda curva ROC usando un modelo mul,variante con las variables clínicas + clasificación biomolecular.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

x

y

ROC curve

1−Specificity

Sensitivity


Pasos:

3.  Evaluar los valores predic,vos (VPP y VPN). La sensibilidad y la especificiad no son realmente ú,les.

•  Calcular es,mación puntual e IC.

•  Calcular la significación estadís,ca de la diferencia.

4.  Realizar una validación. •  “Interna”: bootstrapping, Monte Carlo, Cross-‐valida,on.

•  Idealmente validación externa en cohorte independiente.


Ejemplo real: expresión de RNA en cáncer de mama.

•  Van’t Veer et al (2002) desarrolló un clasificador basado en la expresión de 70 genes.

•  Van de Vijver et al (2002) evaluó el impacto pronós,co de este clasificador usando curvas de KM y un modelo de supervivencia.

Mul,variate HR: 4.6 (95% CI 2.3-‐9.2)


Ejemplo real: expresión de RNA en cáncer de mama.

Pero… ¿esto mejora la clasificación clínica de las pacientes basada en la afectación ganglionar y el status hormonal?

Modelo clínico Modelo clínico + genes Diferencia (0.95 CI)

VPP 0.35 0.45 0.10 (0.01 a 0.24)

VPN 0.77 0.85 0.08 (0.06 a 0.19)

Índice








Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-‐molecular.

Población inicial

Buen pronós,co

Mal pronós,co

Biológico + QT

QT

Biológico + QT

QT


Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-‐molecular.

Población inicial

Buen pronós,co

Mal pronós,co

Biológico + QT

QT

Biológico + QT

QT

ALEATORIZACIÓN

no com

parables!

no com

parables!


Tipos de confusores

•  Confusores basales (no cambian a lo largo del ,empo): edad, sexo, carga metastá,ca al diagnós,co, PS basal…

•  Confusores que cambian a lo largo del 8empo: PS

Técnicas de ajuste para confusores basales:

•  Estra8ficación: modelo mul,variante de toda la vida.

•  Propensity score: •  Calcular para cada individuo la probabilidad del recibir el tratameinto condicionado a los confusores basales.

•  Emparejar individuos con la misma probabilidad de recibir el tratamiento según los confusores basales, pero que han recibido diferentes tratamientos.

•  “Pseudopoblación” que mime,za un ensayo clínico.

X

Técnicas de ajuste para confusores dependientes del ,empo:

•  Inverse Probability Weigh8ng (Marginal Structural Models)

•  Structural Nested Models

•  g-‐es8ma8on.

Otras variables que varían a lo largo del ,empo, que son suscep,bles de ajuste y que raramente se abordan:

•  Compliance

•  Lost to follow-‐up •  Crossing over

Poco a poco se está empezando a abordar en oncología:


JCO 2012;30:453

Índice








Qué podemos hacer con determinaciones seriadas de biomarcadores?

Básicamente, iden,ficar diferentes patrones evolu,vos. Por ejemplo, en pacientes que responden al tratamiento, cierto marcador sube mientras en los que no, no lo hace.

U,lidad:

•  Insight biológico •  Predicción de outcomes si los cambios metabolicos son más precoces que los cambios por imagen/clínicos

1. Estadificación bio-‐molecular en CRC metastá8co Par,cularidades de los datos longitudinales:

•  Cada individuo actúa como su propio control

•  Mayor eficiencia estadís,ca (menos variabilidad)

•  Autocorrelación: necesidad de usar modelos par,culares.

•  Hay que usar esos modelos específicos de datos longitudinales para modelar la pendiente (lineal, cuadrá,ca…) y compararla entre los grupos


Conclusiones:

•  Se plantea a priori una estadificación biomolecular. Se evaluará la capacidad de clasificación pronós,ca (ROC, VPP, VPN) respecto a la estadificación clínica (PS, LDH, resecabilidad hepá,ca).

•  Se valorará la eficacia del tratamiento biológico mediante diferentes modelos de ajuste por factores basales (estra,ficación, propensity score) y por ajuste de variables dependientes del ,empo (PS, lost to follow-‐up, compliance…).

•  Uso de métodos específicos de análisis de datos longitudinales para el análisis de la variación de los biomarcadores en sangre.

Índice







2. Propuesta de “fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en CPM de acuerdo a un marcador

Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco.

Obje8vo primario:

•  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”)


•  “Correla8on of efficacy and addi8onal tumor markes in stromal and tumoral cells”

•  “Blood samples will be obtained for all pa8ents ini8ally (at screening). In pts included in the trial blood samples will be obtained every 2 months 8ll PD”

•  “Imaging: CT (Ayuso)”

Apuntes sobre estudios fase II

fase I fase II fase III fase IV

El obje,vo principal de un estudio fase II es determinar si se debe proceder a un fase III

Por lo tanto un estudio fase II ,ene que ser:

•  Rápido: uso de marcadores surrogados. Tradicionalmente tasa de respuesta

•  Capaz de descartar fu,lidad. Normalmente ,enen dos fases.

•  Fiable. Idealmente han de ser aleatorizados.

•  Buen escenario para explorar biomarcadores u otros marcadores de eficacia (técnicas de imagen).

Imprescindible: cuando se diseña un fase II, ya hay que saber qué fase III se diseñaría en caso de que el fase II fuera posi8vo.

Apuntes sobre estudios fase II

Un estudio fase II no establece la eficacia clínica (salvo en contadas excepciones)

(Vemurafenib en melanoma metastá8co BRAF mutado: 80% respuestas RECIST)

Importancia (como siempre) de que el brazo control sea el adecuado.

Keep it simple.

Intentar usar estudios de dos etapas.

Diseño Tamaño muestral

Una etapa Fleming 38

A’Hern 42

Dos etapas Simon 46


Obje8vo primario:

•  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”) en pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco.

Páncreas metastá,co tratado con fármaco F

Marcador +

Marcador -‐

Comparación

tamaño muestral determinado por esta comparación (obje,vo primario)


Propuesta de estudio:

•  Reconver8rlo a un fase II de verdad aleatorizado. El tamaño muestral dependerá de la eficacia es,mada del nuevo fármaco. Si la eficacia del nuevo fármaco respecto al tratamiento estándar es un 20% mayor en tasa de respuesta, el tamaño muestral requerido sería de unos 80 pacientes.

  Un estudio de 80 pacientes ,ene la potencia suficiente para detectar las diferencias en PFS propuestas en el obje,vo primario (5 meses vs. 10 meses).

•  Bien plantearlo como un estudio de biomarcadores (cohorte prospec,va).


Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco.

Obje8vo primario:

•  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”)


•  “Correla8on of efficacy and addi8onal tumor markes in stromal and tumoral cells”

•  “Blood samples will be obtained for all pa8ents ini8ally (at screening). In pts included in the trial blood samples will be obtained every 2 months 8ll PD”


Índice










3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado

Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas resecable tratados con una nueva estrategia neoadyuvante basada en un nuevo fármaco.

Obje8vo primario:

•  “Pathological complete response >20%”


•  Asociación entre la expresión de un marcador y la presencia de respuesta completa.



Estudio fase II de un solo brazo en toda regla


Estudio fase II de un solo brazo en toda regla

Los estudios fase II no aleatorizados están sistemá,camente sesgados.

número de

individu

os

Peso


número de

individu

os

Eficacia de FOLFOX (supervivencia, respuesta...)


número de

individu

os

Eficacia de FOLFOX (supervivencia, respuesta...)

FOLFOX

FOLFOX + agua



n engl j med 363;9 nejm.org august 26, 2010 809

The new england journal of medicineestablished in 1812 august 26, 2010 vol. 363 no. 9

Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic MelanomaKeith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,

Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., Peter J. O’Dwyer, M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D., Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.

A bs tr ac t

From the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia (K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.); Vanderbilt University, Nashville (I.P., J.A.S.); the University of Texas M.D. An-derson Cancer Center, Houston (K.B.K.); UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCal-lum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuti-cals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon, Berkeley, CA (K.N.); and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York (P.B.C.). Address reprint requests to Dr. Flaherty at Massachusetts General Hospital Can-cer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston, MA 02114, or at [email protected].

N Engl J Med 2010;363:809-19.Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.

BackgroundThe identification of somatic mutations in the gene encoding the serine–threonine protein kinase B-RAF (BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to test oncogene-targeted therapy for this disease.

MethodsWe conducted a multicenter, phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known as RG7204), an orally available inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension phase involving the maximum dose that could be administered without adverse ef-fects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until they had disease progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess-ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was per-formed before and during treatment to validate BRAF inhibition.

ResultsA total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-esca-lation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2 or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 pa-tients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24 had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median pro-gression-free survival among all patients was more than 7 months.

ConclusionsTreatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on June 12, 2012. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med 364;26 nejm.org june 30, 2011 2507

original article

Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E MutationPaul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,

John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,

Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,

Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,

and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*

The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Chapman at the Department of Medi-cine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065, or at [email protected].

Drs. Flaherty and McArthur contributed equally to this article.

*Members of the BRAF Inhibitor in Mela-noma 3 (BRIM-3) study group are listed in the Supplementary Appendix at NEJM.org.

This article (10.1056/NEJMoa1103782) was published on June 5, 2011, and updated on March 13, 2012, at NEJM.org.


A bs tr ac t

BackgroundPhase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

MethodsWe conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemu-rafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

ResultsAt 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P<0.001 for both comparisons). After review of the interim analysis by an independent data and safety monitoring board, crossover from dacarbazine to vemurafenib was recommend-ed. Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common ad-verse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, kera-toacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects.

ConclusionsVemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in pa-tients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. (Funded by Hoffmann–La Roche; BRIM-3 ClinicalTrials.gov number, NCT01006980.)



Fase II Fase III

Inhibition of Mutated, Activated BR AF


Figure 3. Antitumor Response in Each of the 32 Patients in the Extension Cohort.

All 32 patients had melanoma tumors that carried the V600E mutation of the v-raf murine sarcoma viral oncogene ho-mologue B1 (BRAF). All were treated at the recommended phase 2 dose of 960 mg twice daily. Panel A shows the best overall response for each of the 32 patients, measured as the change from baseline in the sum of the largest diameter of each target lesion. Negative values indicate tumor shrinkage, and the dashed line indicates the threshold for a par-tial response according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (i.e., shrinkage by 30%). Two pa-tients had a complete response. Panel B shows the duration and characteristics of the responses in each patient.



RR=80 !



The new england journal of medicineestablished in 1812 august 26, 2010 vol. 363 no. 9

Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic MelanomaKeith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,

Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., Peter J. O’Dwyer, M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D., Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.

A bs tr ac t

From the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia (K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.); Vanderbilt University, Nashville (I.P., J.A.S.); the University of Texas M.D. An-derson Cancer Center, Houston (K.B.K.); UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCal-lum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuti-cals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon, Berkeley, CA (K.N.); and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York (P.B.C.). Address reprint requests to Dr. Flaherty at Massachusetts General Hospital Can-cer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston, MA 02114, or at [email protected].


BackgroundThe identification of somatic mutations in the gene encoding the serine–threonine protein kinase B-RAF (BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to test oncogene-targeted therapy for this disease.

MethodsWe conducted a multicenter, phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known as RG7204), an orally available inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension phase involving the maximum dose that could be administered without adverse ef-fects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until they had disease progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess-ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was per-formed before and during treatment to validate BRAF inhibition.

ResultsA total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-esca-lation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2 or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 pa-tients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24 had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median pro-gression-free survival among all patients was more than 7 months.

ConclusionsTreatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)



T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med 364;26 nejm.org june 30, 2011 2507

original article

Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E MutationPaul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,

John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,

Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D., Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D., John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,

Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,

and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*

The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Chapman at the Department of Medi-cine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065, or at [email protected].

Drs. Flaherty and McArthur contributed equally to this article.

*Members of the BRAF Inhibitor in Mela-noma 3 (BRIM-3) study group are listed in the Supplementary Appendix at NEJM.org.

This article (10.1056/NEJMoa1103782) was published on June 5, 2011, and updated on March 13, 2012, at NEJM.org.


A bs tr ac t

BackgroundPhase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation.

MethodsWe conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemu-rafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths and an interim analysis after 98 deaths.

ResultsAt 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (P<0.001 for both comparisons). After review of the interim analysis by an independent data and safety monitoring board, crossover from dacarbazine to vemurafenib was recommend-ed. Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common ad-verse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, kera-toacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects.

ConclusionsVemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in pa-tients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. (Funded by Hoffmann–La Roche; BRIM-3 ClinicalTrials.gov number, NCT01006980.)



Fase II Fase III

Inhibition of Mutated, Activated BR AF


Figure 3. Antitumor Response in Each of the 32 Patients in the Extension Cohort.

All 32 patients had melanoma tumors that carried the V600E mutation of the v-raf murine sarcoma viral oncogene ho-mologue B1 (BRAF). All were treated at the recommended phase 2 dose of 960 mg twice daily. Panel A shows the best overall response for each of the 32 patients, measured as the change from baseline in the sum of the largest diameter of each target lesion. Negative values indicate tumor shrinkage, and the dashed line indicates the threshold for a par-tial response according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (i.e., shrinkage by 30%). Two pa-tients had a complete response. Panel B shows the duration and characteristics of the responses in each patient.



RR=80 ! RR=48 !!!

No sólo el azar hace que las muestras varíen y los controles históricos sean inválidos

También cambian las pruebas diagnós,cas, el manejo de la toxicidad por parte de los oncólogos y el tratamiento de soporte.

Los fases II han de ser aleatorizados.

Pero atención: el tamaño muestral no se calcula para hacer un test formal de hipótesis como en un fase III

Tamaño muestral en un fase III

Número de pacientes suficiente para descartar la hipótesis nula de no eficacia del tratamiento (que el intervalo de confianza de la medida de eficacia –HR-‐ no abarque el valor nulo)

Tamaño muestral en un fase II

Número de pacientes suficiente para demostrar que el tratamiento ,ene una eficacia que sería compa,ble con la eficacia buscada.


Fase III Fase II

Error alfa bilateral 5 %

Potencia 80%

Eficacia esperada en brazo control 20%

Eficacia esperada en brazo experimental 40%

Tamaño muestral total 182 86


86

43 brazo control: su eficacia nos permi,rá ver si nuestras asunciones eran correctas (20% de eficacia)

43 brazo experimental: si 13 de 43 pacientes responden el estudio es posi,vo y está jus,ficado pasar a un fase III [30%, 95% CI 19 a 45%]

Idealmente, estudios fase II-‐III

•  Más eficientes

•  Sólo hay que hacer un protocolo y poner en marcha un estudio (un pase por comité de é,ca, una visita de estudio…)

•  Adecuadamente diseñado con análisis interinos de fu,lidad

•  Como se “mira” más veces los datos, hay que penalizar el error ,po uno, lo cual aumenta ligeramente el tamaño muestral

•  Globalmente disminuye el número de pacientes expuestos a tratamientos inú,les.



Propuesta de diseño para este estudio:

Estudio fase II aleatorizado.

Tamaño muestral depende de porcentaje de respuesta completa esperado en el brazo control.

5 6 7 8 9 10

Percentage of Response in the Control Arm

Sam

ple

Size

(bot

h ar

ms)

050

100

150

200

58

70

100

126

146

178

Índice










5. Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago

Población a estudio: adenocarcinoma de esófago distal o unión GE T2 N1, T3-‐4 Nx

Obje8vo primario:

•  evaluar el beneficio de la QRT (respuestas completas patológicas) en pacientes sensibles a la QT


•  Capacidad predic,va del PET en el brazo de pacientes sensibles a la QT

•  Capacidad predic,va del PET en el brazo de pacientes no sensibles a la QT

•  Biomarcadores?


Background sólido: •  RCp buen marcador de supervivencia •  QRT en población no seleccionada se asocia a un aumento de RCp (JCO 27:851) •  PET a los 14 días de QT predice la RCp y supervivencia.

Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos


Marcador pronós8co Marcador predici8vo

Marcador que está asociado con el desenlace clínico independientement del tratamiento recibido (e.g. BRAF en CCR)

Marcador que está asociado con el desenlace clínico cuando recibe el tratamiento específico (e.g. BRAF en melanoma

Marcador +

Marcador -‐

No tratamiento o QT estándar

No tratamiento o QT estándar

Tratamiento dirigido


Para validar un marcador predici8vo es imprescindible la aleatorización.

Obje8vo: determinar qué tratamiento será eficaz para cada ,po de paciente.

Enriquecimiento:

•  Biomarcadores

•  Evolución en pruebas de imagen

Fac8ble cuando:

•  El mecanismo de acción es conocido

•  El test es fiable y rela,vamente rápido

•  Evidencia previa sólida


Ventajas: se gana eficiencia.

Esta ganancia en eficiencia depende de la prevalencia del marcador y de la eficacia rela,va del tratamiento en la población de pacientes con el marcador comparada con la población de pacientes sin él.

Prevalencia Eficacia rela8va Ganancia en eficiencia

25% 0% 16x

25% 50% 2.5x

50% 0% 4x

50% 50% 1.8x

75% 0% 1.8x

75% 50% 1.4x


Dan Sargent, ASCO GI 2012


X X

Fase exploratoria Fase confirmación

Iden,ficación de biomarcadores para el enriquecimiento de nuevos ensayos


Propuesta de diseño:

•  Primera fase 15 pacientes por brazo. Con,nuar si hay 8 respuestas.

•  Segunda fase, llegar a 43 pacientes. Posi,vo si 25 respuestas. •  Asunciones: alfa 5%, potencia 80%, RCp brazo control/exp 45/65%

•  Si la toxicidad es una preocupación, se puede adoptar un diseño de “Bryant and Day”, que incorpora la toxicidad en el interim analysis. El tamaño muestral aumentaría entre un 10-‐15% dependiendo de las asunciones.

Índice










4. Propuesta de estudio fase I-‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada.

Ensayo de “enriquecimiento” mediante selección de aquellos pacientes que no son resistentes al fármaco


Mo,vación: Los fármacos biológicos sólo son eficaces en una fracción de los pacientes con

unas caracterís,cas biológicas determinadas. En etapas tempranas del desarrollo de la droga puede no exis,r marcador

molecular iden,ficado. En ciertas ocasiones es más eficiente, pero no siempre (más adelante).

Asunciones (fuertes): No hay carry over effect. No hay desarrollo de resistencia al fármaco en el periodo de selección (12

semanas).


Población no seleccionada

Docetaxel

Docetaxel + droga

t=0 t=12 t=t



Docetaxel

Docetaxel + droga

Aquí se empieza a contar el TTP

t=0 t=12 t=t



Docetaxel

Docetaxel + droga


t=0 t=12 t=t

Toxicidad limitante Muertes tóxicas Muertes debidas al tumor Muertes por otras causas



Docetaxel

Docetaxel + droga


t=0 t=12 t=t


Población de mejor pronós8co: No resistente al fármaco Tumores de crecimiento más lento Menos comorbilidades Menos suscep,ble de toxicidad



Docetaxel

Docetaxel + droga


t=0 t=12 t=t


Población de mejor pronós8co: No resistente al fármaco Tumores de crecimiento más lento Menos comorbilidades Menos suscep,ble de toxicidad

NO es un sesgo de selección La aleatorización es posterior a la

selección y hace los brazos intercambiables

Evalúa la eficacia del fármaco en un escenario no reproducible en un fase III


Sobre el tamaño muestral:

•  Depende de: alfa, potencia, eficacia esperada del brazo control, eficacia esperada del nuevo fármaco, y además…

•  Asunción de un modelo para es,mar la población resistente

•  Modelo de humbral del crecimiento del tumor: decidir un humbral de crecimiento para definir la población resistente

•  Modelo de fracción de pacientes sensibles: es,mar cuál es la fracción de pacientes sensibles


Modelo Humbral de crecimiento

Fracción de pacientes sensibles

Eficacia del tratamiento

N Potencia en

DA Potencia en

AI

Humbral 25% N/A 50% 60 99% 64%

Humbral 25% N/A 30% 80 79% 37%

Fracción N/A 40% 50% 100 57% 72%

Fracción N/A 40% 30% 140 33% 35%

(Cálculos hechos con un alfa de 0.05 unilateral y TTP como outcome)

> >

< <

JCO 27:4135 JCO 22:5094 JCO 26:1346


JCO 24:2505

N inicial: 502 N riñón: 202



Docetaxel

Docetaxel + droga

Propuesta de estudio: estudio fase II aleatorizado de inicio

Tamaño muestral, asunciones: •  Alfa bilateral 0.05 •  Potencia 80% •  Porcentaje de respuesta a Docetaxel: 20% •  Porcentaje de respuesta a Docetaxel más droga: 40% •  N=33 por brazo. Primera fase, 18 (5 respuestas para pasar a la segunda fase). Si 11 respuetas de 33 pacientes incluidos en brazo experimental, estudio posi,vo (siempre y cuando las respuestas del brazo control sean del 20% aprox).

Si queréis saber más…

http://www.hsph.harvard.edu/academics/clinical-effectiveness/

Muchas gracias

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