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ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS1

DEFINICION DE ENSAYO CLINICO

• Ya en la ley 59/ 20 Diciembre 1990 se define en España Ensayo Clínico como:

“ A efectos de la Ley se entiende por ensayo clínico toda evaluación experimental de una substancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:


• A. Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.

• B. Establecer su eficacia para una indicación terapeutica, profiláctica o diagnóstica determinada.

• C. Conocer sus Reacciones Adversas y su perfil de seguridad.


BREVE REVISON HISTORICA

• 1747: Dr. James Lind , barco inglés Salisbury: escorbuto.

• 1931: primera aparición del término ensayo clínico.

• 1944: primer ensayo clínico controlado y aleatorizado. Dr. Bradford Hill y la estreptomicina como antituberculoso en EEUU

• 1982: comienzan los ensayos clínicos en España.


TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS• Desarrollo Clínico: Fase I, II, III, IV• Abiertos, Ciego, Doble Ciego, Triple Ciego (evita

sesgos)• Aleatorios (automatizados: evita sesgos de selección) y

no aleatorios.• Paralelo, Cruzado (disminución de la variabilidad

biológica al ser el paciente su propio control)• Controlado (placebo ó referencia) y no controlado

(enfermedades que no tienen comparador y el efecto placebo no interesa)

• Prospectivos, Retrospectivos (Metaanalisis, cuidado con los pacientes muertos)


TIPOS DE ENSAYOS CLINICOSDESARROLLO CLINICO

• FASE I: - Muestra pequeña de 30 a 100 voluntarios

sanos.- Pacientes sanos (remuneración).- Objetivo : seguridad, PK, PD.- Diseño: Abierto, simple o doble ciego.



• FASE II: - Muestra de 100 a 400 pacientes.- Pacientes (no remuneración).- Objetivo : Eficacia, indicaciones, búsqueda de

dosis, mecanismo de acción, seguridad y PK a dosis múltiples.

- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y criterios de inclusión exclusión estrictos.



• FASE III: - Muestra de 1000 a 3000 pacientes. Extrapolable

a la población.- Pacientes (no remuneración).- Objetivo : Confirmación eficacia, indicaciones,

dosis y pauta de tratamiento. Seguridad a largo plazo. Interacciones. PK. Clínica y Biodisponibilidad. Formulación galénica definitiva

- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y/o referencia y criterios de inclusión exclusión menos estrictos.



• FASE IV: tras comercialización, por exigencia de las autoridades para el registro o por iniciativa del laboratorio para innovaciones con el producto.

- Muestra: población.- Pacientes (no remuneración).- Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas

formulaciones o vías de administración. Efectividad y seguridad en grupos especiales y la práctica de la clínica habitual. Farmacovigilancia.

- Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con referencia. Estudios Observacionales.


ESTADISTICA

• La probabilidad: es la medida con variación desde 0 a 1, del grado de creencia en una hipótesis o afirmación. Puede ser descriptiva o inferencial.

• En ensayos clínico se usa la inferencial que permite extrapolar resultados de una muestra a poblaciones.

• Caracteres----------------------variables cualitativas o cuantitativas (escalas)-------------------------------------------------historia clínica------------------ CRD-----------análisis estadístico---------------------------resultados.


ESTADISTICA• Ho: hipótesis nula, dice que entre el fármaco A y B no hay

diferencia y las observadas son por la variabilidad biológica o el azar. El análisis estadístico pretende rechazarla y aceptar la Ha que confirma una diferencia lo suficientemente grande como para ser estadísticamente significativa entre el fármaco A y B (para bien o para mal) y que por lo tanto no se explica solo con el azar o la variabilidad biológica. Esto se mide con el valor p (grado de significación estadística). Cuanto menor sea mas rechaza la Ho. El valor de p se asigna de forma subjetiva y suele usarse entre 0,01 - 0,05 (mas alternativa en mercado – menos alternativa y mas grave la enfermedad). Cualquier valor por debajo de estos significa que la probabilidad de que la diferencia observada sea debida al azar es pequeña.


ESTADISTICA• ERRORES ALEATORIOS:• Error tipo 1: Ho es verdadera y concluimos que es falsa. Riesgo α (se mide con p):

nos indica la probabilidad de cometer el error tipo 1. Valores aceptados 0.01 (1%) a 0.05 (5%)

• Error tipo 2: Ho es falsa y concluimos que es verdadera. Riesgo β (se mide con 1 – β, poder estadístico del ensayo): nos indica la probabilidad de que si Ho es falsa, nuestro estudio lo muestre. Valores aceptados 0,10 (10%) a 0,20 (20%)

PRESENTACION DE UN RESULTADO: El 90 % de los pacientes vivieron 12 meses…………El 90% de los pacientes vivieron 12 meses frente a 8 meses con el medicamento B

-n= sujetos.-p= ej. 0,01, 0,02, 0,03 hasta 0,05 esta aceptado/ -IC: ej. 99%) equivale a p de 0,01.-poder estadístico del ensayo: ej. 80 % (si realizamos 100 veces este ensayo podremos demostrar lo mismo 80 veces)


PARTICIPANTES EN ENSAYOS CLINICOS

• AEMPS, EMEA, FDA (Inspeccionan)• CEIC Comité Etico de Investigación Clínica (Central, local y regional).

Composición: Presidente (director del centro), permanentes: experto en farmacología, un farmacéutico y 2 médicos con experiencia en EECC, bioestadístico si lo hubiera, alguien sin relación con el centro, no permanentes: juristas, ingenieros, etc…

• INVESTIGADOR (PRINCIPAL Y COLABORADORES)• EQUIPO INVESTIGADOR (ENFERMERIA, FARMACIA, RADIOLOGIA,

ANALISIS)• LABORATORIO (Audita)• SUBCONTRATA GESTION DEL ENSAYO CLINICO (Persona o Empresa)• Monitor del ensayo (Pre-audita)


DOCUMENTOS DE UN ENSAYO CLINICO

• Protocolo y Enmiendas junto con los protocolos enmendados.

• CIP / ICF (consentimiento informado) y subsiguientes versiones.

• IB (manual del investigador) / IMPD /SMPC (ficha técnica) y actualizaciones.

• AEs, SAEs, SUSARs (perfil de acontecimientos adversos).• ISF (Investigador y Farmacia) (archivo del centro).• Sobres de randomización (para conocer la medicación de

rescate) S/Ap.• CRD / CRF (Cuaderno de recogida de datos).


PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO PRESENTACION DE DOSSIER INICIAL A LA AEMPS (RA) Y A CEICs (IEC or IRB)


VALIDACION EVALUACION EVALUACION 15

1 5 15 15 20 SUBMISION ACLARACIONES

/RESPUESTAS

VALIDACION EVALUACION EVALUACION ±26

16 26 ACLARACIONES SUBMISION /RESPUESTAS

MES 3

MES 3

DICTAMEN

AUTORIZACION

ECs

RA MES 1 MES 2

MES 2 MES 1

PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO MAINTENANCE Y CLOSE OUT– CEIC

AEMPS• Durante el ensayo aparecen innumerables cambios de los

cuales hay que notificar o pedir evaluación a los CEICs y a la AEMPS (en ocasiones solo a uno de los 2). Estos cambios pueden afectar a la ficha técnica del producto a documentos el dossier inicial, etc…

• Se debe presentar el Anexo 1D antes de 90 días ( o cuando el protocolo establezca que es el final de estudio a CEICs y a AEMPS.

• Debe presentarse un informe final a CEICs y a AEMPS durante el siguiente año.


LEGISLACION DE ENSAYOS CLINICOS

• http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm• http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/

documents/eudralex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95)• http://www.fda.gov/• Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001• Guía detallada Europea, octubre 2005• Ley Española 29/2006, 26 julio, (título III específico Ensayos

Clínicos, título X y capítulo II)• Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero• Orden SCO/256/2007, 5 febrero, (buena Práctica Clínica, requisitos

fabricación o importación)• Aclaraciones sobre la Aplicación de la Normativa de Ensayos

Clínicos, versión 6, Mayo 2008• Declaration of Helsinki 1964


ATENCION PRIMARIA• INSTALACIONES (carro de paradas, analíticas, ECG, peso y medidor

de altura, sala de espera de pacientes, sala de camillas, servicios ambulatorios, nevera con termómetro y registros, congelador con termómetro y registros, centrífuga si/no refrigerada, botiquín para medicación de rescate, acceso a historias en papel o electrónicas con antivirus y “audit trail”)

• PERSONAL (Investigadores, enfermería, farmacéutico de area, gestor de EECC)

• En la comunidad Valenciana solo existen CEICs locales, un centro de salud debe reportar al CEIC Regional de centros de salud y al CEIC del Hospital de Referencia.

• Tipos de ensayos clínicos a realizar: Bioequivalencias y cualquier ensayo clínico que no requieran hospitalización o sea necesaria la participación de un servicio y/o investigador especialista del que no disponga ese centro de salud.


BIOEQUIVALENCIAS

Biodisponibilidad: “velocidad y magnitud en la que un principio activo es absorvido a partir de una formulación farmaceutica y se hace disponible en el lugar de acción” Directriz Europea (III/58/89/CEE)

CARACTERISTICAS:• Sujetos sanos (remunerado)• Entre 12 y 30 pacientes.• Medida comparativa con la referencia de niveles plasmáticos,

excreción urinaria del fármaco o metabolitos. Raramente se usa el efecto terapéutico como evaluador.


BIBLIOGRAFIA• http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm• http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/

eudralex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95)• http://www.fda.gov/• Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero• Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001• Monografias diseño del Medicamento. , Talleres Graficos

Peñalara, S.A. Fuenlabrada (Madrid)• Bakke, O.M., Carné, X., Alonso García, F., (1994) “Ensayos

Clinicos con Medicamentos”


PREGUNTAS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

21

MUCHAS GRACIAS


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