LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL - seap.es B et al. 2012 . LINFOMA MANTO ... Morfologa, fenotipo,...

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  • LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL

    EXTRANODALES

    Manuela Mollejo

    Hospital Virgen de la Salud. Toledo

    XXXVI REUNIN ANUAL DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE ANATOMA PATOLGICA

    DIVISIN ESPAOLA DE LA ACADEMIA INTERNACIONAL DE PATOLOGA

    Madrid, 7 y 8 de febrero de 2013

  • Clasificacin de Linfomas OMS

    (Swerdlow et al. 2008)

  • LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL, TIPO MALT

  • Clulas B zona marginal IgMhigh,IgDlow, CD21high, CD23 low/-

    Clulas B de memoria

    Hipermutacin somtica (Guinamard et al. 2000)

    ZONA MARGINAL NORMAL

  • - Isaacson en 1983: Relacin de la histologa de linfomas extraganglionares con tejido linfoide asociado a mucosas

    - Es un linfoma morfolgicamente heterogneo constituido por linfocitos B pequeos, clulas de la

    zona marginal (tipo centrocito-like), clulas tipo monocitoide, plasmticas y aislados blastos.

    - Crecimiento en zona marginal con extensin a la zona interfolicular, colonizacin folicular

    - Presencia de folculos es constante

    - Relacin con el epitelio, formando lesiones linfoepiteliales.

    MALT LINFOMA. DEFINICION

    BCL2 MIB1

    CD23

  • LESIONES PRECURSORAS

    Suele existir una historia de inflamacin crnica, procesos autoinmunes (Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto) que

    resultan en el acmulo de tejido linfoide extraganglionar (MALT)

    Bende et al. Haematologica 2009

  • LESIONES PRECURSORAS

  • -Localizaciones ms frecuentes: tracto gastrointestinal (gstrica), pulmn, cabeza y cuello,

    salivar, ocular, piel.

    - La mayora se presentan como lesiones localizadas en estadio clnico I-II

    - Afectacin de mdula sea es baja (2-20%)

    - Afectacin varias localizaciones MALT

    - Respuesta a terapias conservadoras

    CLINICA

  • kappa lambda

  • GASTRICA

    CD20

  • CD20

    LAMBDA KAPPA CICLINA D1

    MIB1 BCL6 BCL2

    CD23

  • - Patrn morfolgico de infiltracin

    - Fenotipo anmalo, CD43 +

    - Monoclonalidad: PCR, restriccin cadenas ligeras

    - Anomalas citogenticas (citogentica, FISH)

    - Integracin datos clnicos, morfolgicos, fenotpicos y moleculares.

    DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: LINFOMA vs REACTIVO

    CD20

  • Paciente de 40 aos con

    tumoracin parotdea y ganglios

    cervicales sospechosos de

    proceso linfoproliferativo

    AE1AE3

  • DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- HIPERPLASIA MARGINAL ATIPICA

  • - Linfomas B clula pequea pueden debutar con infiltracin extraganglionar

    - Infiltrado linfoide montono, monomorfo puede simular linfoma del manto

    - Colonizacin folicular masiva puede semejar linfoma folicular

    - Pseudofolculos vs. Agregados de clulas B marginales

    - Lesiones linfoepiteliales en otros linfomas B

    - Diferenciacin marginal en otros linfomas B

    - Diferenciacin plasmactica no es sinnimo de linfoplasmactico

    DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: MALT- LINFOMA B CELULAS PEQUEAS

    LZM, MALT LLC-B MCL FL

    CD10 - - - +

    CD5 - + + -

    CD23 - + - -

    CD43

    + + -

    IGD - + + -

    BCL2 + + + +

    Bcl6 - - - +

    Ciclina D1 - - + -

    IRTA1 + - - -

    Falini B et al. 2012

  • LINFOMA MANTO

    ciclina D1 CD20

  • LINFOMA FOLICULAR

    MIB1

    BCL2 BCL6 CD10

  • CD5

    IGD CD23

    LLC-B

  • CD20

    30% linfomas MALT tienen diferenciacion plasmactica, ms

    frecuente en no-gastrointestinales, pero no tiene

    implicaciones clinicas.

    Del 6q21,ganancias 4,del 14q32 en LPL

    Mutaciones de MYD88 L265P ms frecuentes en LPL

  • ALTERACION MOLECULARES

    GEN FRECUENCIA

    Trisoma 3, 12, 18 30-60%

    Gastrointestinal, salival

    Ganancias 8q24, 9q34, 11q11-13 y 18q21

    Ganancias 3p, 6p, 18p, del 6q23

    t(11;18)(q21;q21) API2/MALT1 20% estmago, 50% pulmn

    18% conjuntiva,10% rbita

    t(1;14)(p22;q14)

    Bcl10 5% Estmago, 9% pulmn

    t(14;18)(q32;q21) IgH/MALT1

    anejos oculares, salival, piel

    t(3;14)(p14;q32)

    IgH/FOXP1 Tiroides, ocular, piel

    1p (CNN3), 5q (ODZ2), y 9p (JMJD2C ) CCND3

    t(1;2)(p22;p12)

    Mutacin de bcl10 7%

    deleciones/mutaciones A20 19% ocular, 8% salival,11 % tiroides

    MYD88 9%

    Mutacin de bcl10 7%

  • CD20

    MIB1 BCL6

    BCL6

    BCL2

    BCL2

    Cortesa Dra Jurez

    C-MYC

    Progresin a linfoma B

    difuso de clulas

    grandes 10%

  • - Estadio clnico - Afectacin ganglionar se relaciona con supervivencia

    - IPI bajo se asocia a mejor supervivencia global y supervivencia libre de fallo

    - Linfomas no-gastrointestinales recidivan con ms frecuencia que los gastrointestinales

    - Ganancias en 3q11, FOXP1

    -Factores predictivos de pobre respuesta al tratamiento erradicador de H pylori:

    - Ausencia de infeccin por HP - Afectacin ganglios perigstricos (por eco-endoscopia)

    - Infiltracin submucosa

    - Presencia de componente de linfoma de alto grado

    - t(11;18) peor respuesta

    - t (1;14) transformacin alto grado

    FACTORES PRONOSTICOS

  • LINFOMA ESPLENICO DE LA ZONA MARGINAL

  • CLINICA

    Afecta pacientes 6 dcada

    Presentan esplenomegalia, linfocitosis, infiltracin mdula sea y citopenias (por

    esplenismo)

    Un tercio presentan pico monoclonal (usualmente menor de 20 g/l)

    Fenmenos autoinmunes en 20%

    13% transformacin a linfoma B difuso de clulas grandes

    Supervivencia > 70% a 5 aos

  • CRITERIOS DIAGNOSTICOS

    Infiltracin tumoral en sangre perifrica y mdula sea: Morfologa, fenotipo,

    alteraciones citogenticas, moleculares y/o

    Histologa del bazo

  • Patrn micronodular

    Reemplazamiento de folculos reactivos

    Diferenciacin marginal

  • FOTOS INMUNO CD20 IGD

    MIB1 MIB1 BCL2

    CD23 BCL6 CICLINA D1

  • CD20 CD23

    SIg +, CD20+, CD22+,CD24+, CD27+, FMC7+, CD79b+, CD103-, CD123-, CD10-, DBA44 + (75%),

    CD11c + (50%), CD23+ (30%), CD5 + (20%).

  • del 7q31-36: Estudios citogenticos y moleculares han demostrado que alrededor de un 45% tienen prdida en la

    regin 7q31-36.

    Los cromosomas ms frecuentemente alterados son 1, 3, 6, 7, 8, 12 y 14.

    Otras alteraciones citogenticas descritas son: +3, +5, +9q, +12q, +18, +20q,

    t(10;14) (q24;q32), t(6;14)(p21;q32) (ciclina D3), t(2;7)(p11;q21) (CDK6).

    Alteraciones descritas por CGH y aCGH:

    Ganancias de 3q, 5q, 12p, 20q, 9p y 4q Prdidas de 7q, 6q, 14q, 8p, y 17p.

    Amplificaciones 3q25-q29, 5p11-p15 y 17q22-q25.

    ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES

    Prdida genmica en 7q22 en 49%.

    MUC3, MUC12, CUX1

  • Estudios de expresin gnica y de miRNA

    Firma de miRNA 52 miRNAs:

    9 up: miR-21, miR-155, miR-34a, miR193

    43 down: miR-377, miR-27b, miR-145, miR-376a and miR-424

    miR26b reprimido en pacientes con VHC

    GSA revela rutas

    NF-kB, CD40 signaling, interleukins and inflammatory pathways, ciclo

    celular y genes relacionados con clulas B memoria.

    Arribas,A Modern Pathol 2013, Peveling-Oberhag J Leukemia 2012

    Firma de expresin gnica - Genes implicados en regulacin de apoptosis, BCR, TNF y NF-B

    (SYK, BTK, BIRC3, TRAF3, TRAF5, CD40 y LTB)

    -Genes asociados con microambiente esplnico como SELL y LPXN

    -Oncogenes implicados en linfomas como ARHH y TCL1

    -Genes asociados con va AKT

    -Sobreexpresin de los factores de transcripcin AP-1 y Notch 2

    - Down-regulacin de genes localizados en 7q, CAV1, CAV2 y GNG11

    Ruiz-Ballesteros E, et al. Blood. 2005;106:1831-1838.; Thieblemont C,

    et al. Bood. 2004;103:2727-2737; Troen G, et al. J Mol Diagn.

    2004;6:297-307.

    Secuenciacin masiva:

    Mutaciones NOTCH2 (20-25%), NOTCH1, SPEN, DTX1

    Mark J. Kiel et al 2012; Davide Rossi et al 2012

    SMZL CLL FL MCL

    SMZL FL MCL CLL

    BCL6 CD10 GCTE1

    MCL markers

    CLL markers

    HDGFRP3

    FL markers

    TCL1A CD200

    SMZL markers

    IL6

    PIP5K2A

    TACI IL7R

    MMP9

    EIF2AK2

  • Patrn de zona marginal: Se puede observar en otros linfomas B de clulas pequeas cuando infiltran el bazo.

    Patrn marginal en ganglios linfticos, mdula sea no suele observarse.

    Diferenciacin plasmactica: Paraproteina srica. DD: Linfoma linfoplasmactico

    Reemplazamiento folicular vs folculos neoplsicos: FL bcl2 negativo. Linfoma folicular con diferenciacin

    marginal. Reemplazamiento folicular vs. Folculos neoplsicos.

    Clulas vellosas en sangre perifrica: No todos los LEZM presentan clulas vellosas en sangre perifrica. Clulas

    vellosas se pueden observar en LCM, LF, LLC-B y LLP.

    Patrn intrasinusoidal en mdula sea: Patrn intrasinusoidal en mdula sea es bastante caracterstico de los

    LEZM, pero tambin se puede observar en linfomas del manto, leucemias de clulas peludas.

    Linfoma zona marginal diseminado: Algunos pacientes tienen enfermedad diseminada con prominente

    linfadenopata y esplenomegalia, siendo la subclasificacin en esplnico, nodal y MALT dificil.

    El diagnstico diferencial del LEZM con otros linfomas B de clulas pequeas que

    infiltran el bazo requiere la integracin de datos clnicos, morfolgicos, fenotpicos y

    moleculares.

    DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

  • LLC-B

    LF

    MCL

    LF

    LLC

  • MIB1

    BCL2