Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica
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III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica Mª Dolores Santos Buelga Barcelona, 27 de noviembre de 2009
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Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica. Mª Dolores Santos Buelga Barcelona, 27 de noviembre de 2009. UN POCO DE HISTORIA: los comienzos. intravenosa oral. Vd. Q. k e. Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la práctica clínica. D. - PowerPoint PPT Presentation
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III Jornadas de Modelización y Simulación en Biomedicina
Limitaciones en la modelización con datos procedentes de la
práctica clínica
Mª Dolores Santos BuelgaBarcelona, 27 de noviembre de 2009
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UN POCO DE HISTORIA: los comienzos
intravenosaoral
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UN POCO DE HISTORIA: la monitorización
Década de 1970•Focus: reacciones adversas a medicamentos•Definición de márgenes terapéuticos → incidencia de toxicidad a digoxina, fenitoína, litio y teofilina reducida.
•Creciente conocimiento de relaciones concentración-respuesta•Caracterización de perfiles cinéticos •Informática de alto rendimiento•Avances en la tecnología de análisis
Emergencia de la monitorización farmacocinética
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UN POCO DE HISTORIA: la monitorización
Década de 1980•¡¡Y la práctica de la monitorización se extendió!!
•¡Y comenzó a ser una fuente de datos que se preveía inagotable y de incalculable valor para la PK!
•Problema: restricciones clínicas limitan número muestras por paciente → insuficientes para análisis PK adecuado
•Preocupación por tiempos de muestreo y aplicación de métodos simples para determinar parámetros PK en el paciente
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UN POCO DE HISTORIA: la soluciónLa Farmacocinética de PoblacionesAbrió amplias perspectivas para abordar el estudio de la farmacocinética de fármacos que habitualmente se monitorizan.
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Tiempo Real (horas)
García MJ. et al. 2003
Vancomicina en pacientes conneoplasias hematológicas
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UN POCO DE HISTORIA: la solución
La Farmacocinética de Poblaciones: criterios1)Tiempos de muestreo aleatorios representativos de todo el intervalo de dosificación, 2)2-4 datos/individuo3)Mínimo 50 pacientes suficientemente representativos4)Recogida exhaustiva de datos demográficos y clínicos
Grasela Th. 1986
¿Hasta que punto la información de la que normalmente disponemos es válida
para realizar estudios de farmacocinética poblacional?
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
Categorías: 1)Subjetivas2)Derivadas del diseño de muestreo3)Derivadas de la “realidad clínica”4)Derivadas del ajuste de las dosis5)Estadísticas.
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
SUBJETIVASDifícil evaluación de la adherencia a los tratamientos → fuente de incertidumbre, engrosa variabilidad, conflicto con identificación de verdaderos “outliers”.
-4.00E+00 -2.26E+00 -5.20E-01 WRES 1.22E+00 2.96E+00 4.70E+00 . . . . . . . . . . . . . . . . . -1.00E+00. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . * 2 3* * * * * *. . . * * . . . * * . . . . . . * * * . . * . * ** . 1.80E+00. . .. . . . . . * * * * . . * * .** *** **32*** * . . * * * * .* ** 2 * * 2** . . * **. ** 22* * . . ** * * * ** ** . . * * . 2 **2 * * * * ** . . * * 2 22*.2 22 2*** **2 **2 * * * . . * * *2 2 **3*4 2 2 * . 4.60E+00. * * *2 2 3.42*4323*3** **2 2 * .. . * *** 4*2*2*345 *222 *22* * * * * . . 2 **4****334*52222522352* **2*2 * * * * . . * * 222 326**3532*2*3 **2 . . 2*3 ** *22 22* *2* ** 3** * * . . * * 2 4***42 244*45*2*5323 *2 * * * 2 . . ** 2* *2* 2*3** *222* * **** * * . . *2*5*3 635**3**2* 2* ** ** . . 2* ***2*2***22224522 *2* 2* * * * . . 2**223* * *2. * 3 * 2 *2 * * . 7.40E+00. *** * 32 333*223*.***2* * * * .. . * * *2 32*2222*2 * *2*2*** 2 * * * * . . * * * * 22 *4* 32 **.*3** * * * * * . . ** 2 *****33 * * 22*** ** * . . * * *2 ** * 2*2 *3 32 **2** *** 2 . . *** 32 *.2 ** ** *2 * . . * * 32 *** *2*4 2**2* * * * . . 2* * . * * * . . * * * . . . * * 2 2 ** . . 1.02E+01. * * 2 ** ** * .. . * * ** 2 *. . . * * * . . . * * * . . . * . . . * . . . . . . * . . . * . . . . . 1.30E+01. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Delgado Iridarnegaray, et al. 1997
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO
23/424 5,4 %
304/424 41,7 %
Blanco Serrano B, et al. 1999
Concentraciones de ácido valproico en niños epilépticos
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL DISEÑO DE MUESTREO
CL = 0,268 L/h, CV = 41,35 %; Vd = 0,24 L/kgCL = 0,348 L/h, CV = 38,34 %; Vd = 0,52 L/kg, CV = 65,27 %
Ácido valproico en niños epilépticos
Muestreos limitados: no permiten estimación de todos los parámetros ni aportan información necesaria para discriminar entre modelos PK → modelos cinéticos y fijar los parámetros cuya estimación, de acuerdo al tipo de información disponible, es inadecuada.
t1/2 = 19,42 ht1/2 = 32,41 h
Aceptables E.S.
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA”
Micofenolato de mofetilo (1 g/12 h; CELL CEPT)
Rebollo, et al. 2007
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA”
Micofenolato de mofetilo
Rebollo, et al. 2007
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VÍA ORAL
VÍA INTRAVENOSA
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DE LA “REALIDAD CLÍNICA”
Micofenolato de mofetilo, comprimidos con cubierta gastrorresistente
Rebollo, et al. 2007
En muchas situaciones, habituales en la “realidad clínica”, resultados discordantes y de muy difícil interpretación → considerar modelización individual.
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
DERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS
TDM: individualización de D → pacientes con CL’s más altos
reciben D más altas
Aparente dependencia
de CL de D
“efecto TDM”
Sesgo introducción de D como covariable de CL en los modelos de población
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS
Delgado Iridarnegaray, et al. 1997
Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo básico
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS
Delgado Iridarnegaray, et al. 1997
Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS
Delgado Iridarnegaray, et al. 1997
Distribución de WRES vs. Pred para carbamazepina en pacientes epilépticos: modelo final
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESDERIVADAS DEL AJUSTE DE LAS DOSIS
Admitir este tipo de relaciones atenta directamente contra la base del modelo propuesto.
Sacrifica la coherencia y el rigor farmacocinético en aras de la tiranía del criterio estadístico
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
RELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS
Proceso robusto respecto de las desviaciones de los supuestos del modelo, cuando continúa trabajando bien, aún cuando, los supuestos no se mantienen.
Evita la dificultad de estimación inestable cuando los datos no soporten realmente estimación fiable
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESRELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS
23/370 6,2 %
45/370 12,2 %
Cabrera SE et al. 2009
Concentraciones plasmáticas de efavirenz en pacientes VIH+
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONESRELACIONADAS CON LOS CRITERIOS ESTADÍSTICOS
Quizá se debería pensarse en la posibilidad de que exista en el campo de la modelización con datos procedentes de la práctica clínica una tendencia a considerar una solución insensible como ventajosa y como pretendidamente robusta.
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
CONCLUSIÓN
Los datos procedentes clínica, aunque no exentos de limitaciones, constituyen una fuente de información esencial para conocer el comportamiento cinético de los fármacos en su contexto real de utilización por lo que merecen toda nuestra atención y consideración
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
La comunidad científica dedicada a la modelización y simulación DEBE buscar nuevas estrategias que permitan superar las limitaciones planteadas para aprovechar adecuadamente la información generada en la práctica clínica.
EL RETO
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LAS LIMITACIONES Y SUS IMPLICACIONES
Gracias por vuestra paciencia
Agradecimientos:A los Drs. García Sánchez, Martín Suárez, Domínguez-Gil
