PREFACIORedactar el prefacio del libro Control de Calidad de Biofarmacutico de mi colega y amigo el Profesor Edison Cid C., es un verdadero honor. Fue leyendo una de las publicaciones que haba realizado con el maestro indiscutible de la Farmacia Galnica, el Profesor F. Jaminet (Lieja, Blgica) como primero lo conoc. En aquel momento estaba preparando su tesis en su laboratorio. As fue como trabajando en el mismo campo hemos empezado a conocernos y apreciarnos a travs de nuestras publicaciones. Se encuentran muchos libros sobre Biodisponibilidad en el mundo, pero son esencialmente en ingls, a veces en francs y, hasta ahora, pocas veces en espaol. Por eso, me pareci como una iniciativa excelente la publicacin por un colega chileno de una obra cientfica y didctica que contenga todos los ltimos conocimientos en dicha rea y lo he alentado en dicho cometido. La redaccin del libro ha sido realizada con una minuciosidad extrema ya que el autor no ha vacilado en examinar de nuevo captulos para aadir informaciones recin publicadas. Esto ha conducido a la elaboracin de un libro de calidad con un plan lgico, didctico y especialmente atractivo. As, son consideradas sucesivamente las partes siguientes: La primera parte dedicada a la importancia de la disolucin en la absorcin de frmacos as como todas las tcnicas que permiten determinar la velocidad de disolucin y aquellas que permiten fomentar la velocidad de disolucin de los principios activos. En la segunda parte, sobre la farmacocintica, son evocados los conceptos generales, los parmetros farmacocinticos, los mtodos de anlisis compartimental y un estudio de anlisis recientes: modelo independiente. En la tercera parte, son desarrollados los conceptos y definiciones de biodisponibilidad y los criterios que establecen los requerimientos de biodisponibilidad (fisiolgicos y tecnolgicos) y, para finalizar, el mtodo de determinacin de la biodisponibilidad y la interpretacin estadstica de los resultados. Cada parte contiene ejemplos, explicaciones precisas y referencias bibliogrficas esenciales, lo que facilita su utilizacin por los estudiantes y permite a los ms entrenados en biofarmacia determinar sus problemas con mayor facilidad. Este libro que dejar huellas en la literatura cientfica de la biofarmacia es tambin una presentacin muy correcta de la calidad y del progreso cientfico seguro de la escuela d la biofarmacia en Chile y nos alegramos de haber contribuido, aunque con modestia, a su elaboracin. Para concluir, se trata de un libro que se revelar en muy poco tiempo, como un instrumento indispensable a todos los cientficos del continente sudamericano as como a los europeos hispanfilos.

INTRODUCCIONSin duda, la propiedad ms importante de una forma farmacutica la constituye su capacidad para liberar su principio activo en el organismo de modo que ste pueda ser absorbido en ptimas condiciones y llegar, por este mecanismo, al sitio de accin. Las formas farmacuticas son preparados complejos, constituidos por uno o ms principios activos y substancias inertes o supuestamente inertes (excipientes), que cumplen diversos objetivos dentro de la formulacin. Estas combinaciones de excipientes, y frmacos, conjuntamente con las tecnologas empleadas para la obtencin de las formas farmacuticas slidas, contribuyen a que la liberacin de los principios activos o frmacos, a veces no sea tan rpida o completa como se deseara para obtener una buena respuesta farmacolgica. Esta propiedad de una forma farmacutica ha dado origen a otro concepto: la biodisponibilidad, que es aquella caracterstica de una forma farmacutica relacionada con la velocidad y magnitud de la absorcin de un principio activo que alcanza la circulacin sistmica. De acuerdo a esta definicin, la biodisponibilidad involucra a toda forma farmacutica de uso extravascular, que implique un paso a travs de una membrana absorbente. De este modo, una inyeccin intravenosa no involucra proceso de absorcin y la dosis administrada llega en forma casi instantnea y completa a la circulacin sistmica. Por este motivo, la inyeccin intravenosa se emplea corrientemente como punto de referencia para evaluar la biodisponibilidad absoluta de un frmaco en una forma farmacutica particular. La variacin de la biodisponibilidad puede obedecer a varias causas, las cuales se analizarn en el captulo correspondiente. Realizar estudios de biodisponibilidad para garantizar la calidad de un producto farmacutico resulta caro y largo. Para este objetivo y basado en las caractersticas de disolucin de los frmacos en las formas farmacuticas slidas (cpsulas, comprimidos, etc) se han desarrollado mtodos "in vitro" de control de calidad biofarmacutico, que correlacionan muy bien con las caractersticas de absorcin de frmacos en el hombre, bajo condiciones determinadas. Mediante estos mtodos, se puede evaluar en forma rpida las caractersticas de disolucin de los principios activos a travs de la velocidad a la cual se disuelven stos desde una forma farmacutica slida, lo cual nos permite predecir, con cierta exactitud, las caractersticas de absorcin de estos principios. Sin duda, en esta ltima dcada se ha logrado un gran progreso en el control de calidad de los productos farmacuticos, especialmente en el campo al cual nos referiremos en la primera parte de este texto, el control de calidad biofarmacutico, desarrollad como decamos anteriormente, para poder garantizar en forma ms o menos rpida, la efectividad de cada lote de fabricacin en la industria farmacutica. Con el propsito de presentar la materia en la forma lo ms simple posible, hemos credo adecuado dividirla en cuatro captulos, empezando con la Cintica de disolucin de los Medicamentos: conceptos tericos, metodologa, interpretacin de resultados, factores que pueden afectar la velocidad de disolucin de formas farmacuticas slidas; luego , la Farmacocintica: conceptos tericos y prcticos, determinacin de parmetros farmacocinticos, aspectos metodolgicos etc.; Biodisponibilidad de Medicamentos: conceptos, utilizacin de parmetros farmacocinticos en la evaluacin de la absorcin, factores susceptibles de alterar la absorcin de frmacos y, finalmente, la Metodologa empleada en la evaluacin de la biodisponibilidad: diseos experimentales y mtodos estadsticos. Este libro est dedicado a los estudiantes de Qumica y Farmacia, quienes encontrarn aqu los conceptos necesarios para su formacin en el campo de la Biofarmacia; a los Qumicofarmacuticos, especialmente de la Industria, donde encontrarn la respuesta a muchos de los

problemas en disolucin, su efecto en la biodisponibilidad, as como las metodologas pertinentes para un control biofarmacutico eficaz. Finalmente, me hago un deber en agradecer al Profesor J.M. Aiache, de la Universidad de Clermont-Ferrand (Francia), por su inters en la correccin de los originales de esta obra, as como sus sugerencias tendientes a mejorar su presentacin. Asimismo, agradezco a las editoriales que han autorizado la reproduccin de algunas figuras de este texto.

CAPITULO I CINETICA DE DISOLUCION1.1. Papel de la disolucin en la absorcin de frmacos El papel del proceso de disolucin en la eficacia de una forma farmacutica slida, ha sido objeto de extensas investigaciones desde la dcada del 60, an cuando Sperandio y cols. (1) dejaron claramente establecido, ya en 1948, -la importancia de la velocidad de disolucin la disponibilidad biolgica de los medicamentos. Sin embargo, es a partir de 1963 cuando se comienza a investigar sistemticamente el verdadero papel de la disolucin y sus efectos cuantitativos en la biodisponibilidad de los frmacos, a raz de una publicacin de Campagna y cols. (2) en la que dan cuenta de la correlacin encontrada entre la velocidad de disolucin de comprimidos de prednisona y la absorcin de este frmaco. Por otra parte, Cabana y O' Neil (3) han sealado que una mala disolucin del frmaco es la responsable de un 80% de los casos de bioinequivalencia en los Estados Unidos de Amrica. Un frmaco en una forma farmacutica slida debe disolverse en los fludos del tracto gastrointestinal antes de su absorcin. La velocidad del proceso de disolucin puede influenciar la velocidad y magnitud de la absorcin, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad farmacolgica del preparado farmacutico. El esquema mostrado a continuacin (Esquema 1.1), ilustra claramente que si el proceso de disolucin se encuentra bloqueado, la absorcin del frmaco no tiene lugar, lo que originar fallas teraputicas. Si la velocidad de disolucin es lenta o incompleta, el nivel sanguneo alcanzado con el frmaco resultar bajo e insuficiente para lograr un efecto teraputico adecuado. De ah que hoy da se conceda enorme importancia a la cintica de disolucin de frmacos a partir de una forma farmacutica slida. En la actualidad las principales farmacopeas del mundo incluyen mtodos, tcnicas y normas al respecto con el fin de asegurar la efectividad de los medicamentos elaborados por los laboratorios industriales.

Esquema 1.1. Disolucin de formas farmacutica slidas. La flecha discontinua significa una disolucin muy lenta e incompleta, mientras que la ms gruesa indica una rpida y completa disolucin.

Sin embargo, es de hacer notar que las caractersticas de disolucin para predecir biodisponibilidad desde formas farmacuticas slidas no es completamente til si no se han obtenido las correlaciones con las caractersticas de absorcin de los frmacos. Por ej. una forma rpidamente soluble puede, en ciertas circunstancias, no presentar correlacin con la biodisponibilidad. Slo cuando la velocidad de disolucin es comparable o menor que la velocidad de absorcin, puede llegar a ser el paso limitante de este proceso. Otro ejemplo lo tenemos en el caso en que la absorcin intrnseca de un frmaco es baja o nula, como sucede con el sulfato de neomicina, el cual, siendo muy soluble, no es absorbido en el tracto gastrointestinal. La mayora de los frmacos pueden ser absorbidos en el tracto gastrointestinal por difusin pasiva a travs de las clulas de las membranas y, para que esto ocurra, como ya lo hemos dejado establecido, el frmaco debe encontrarse disuelto en los lquidos del tracto. La difusin pasiva se caracteriza por realizarse a favor de un gradiente de concentracin, es decir, desde una zona de mayor concentracin a una de menor concentracin. Dicho mecanismo se encuentra regido por la primera ley de Fick que, para un sistema biolgico, sera: dM = Sm Km/s --------------------dt h donde: dM/dt = velocidad de difusin a travs de la membrana Sm= rea de la membrana Km/s = coeficiente de reparto entre la membrana y el medio acuoso del tracto gastrointestinal Ci = concentracin del frmaco en el compartimento intestinal CP = concentracin del frmaco en el plasma h = espesor de la membrana La observacin de esta ecuacin permite concluir acerca de los factores que influyen en la absorcin por difusin pasiva de los frmacos. Luego de la administracin de una forma farmacutica por va oral el compartimento gastrointestinal contiene una alta concentracin de frmaco en relacin al plasma ya que aquel, al atravesar la membrana, es arrastrado por la circulacin sangunea diluyndose en el total del volumen plasmtico, existiendo entonces un gradiente de concentracin entre el lumen intestinal y el compartimento sanguneo. Las membranas biolgicas son predominantemente lipoflicas y los frmacos penetran estas barreras principalmente en su forma molecular no disociada. Aqu es donde el coeficiente de reparto lpido/agua (K) juega un papel importante ya que sustancias de carcter lipoflico penetran ms fcilmente la barrera gastrointestinal. El coeficiente de reparto es la expresin de las caractersticas de distribucin de una especie qumica entre una fase lipdica y una acuosa segn se expresa en la ecuacin siguiente: K = Cl = Concentracin en fase ------Ca-- Concentracin en fase acuosa lipdica --------------------------------------[1.2] D (Ci Cp ) ------------------------------------------[1 .1]

En los estudios de absorcin simulada "in vitro", se suelen utilizar como fases lipdicas, cloroformo, hexano y octanol. El concepto de coeficiente de reparto, si bien implica que molculas ms lipoflicas sern mejor absorbidas, los frmacos deben poseer una cierta

solubilidad en agua, para poder ser distribuidos al otro lado de la membrana. Molculas absolutamente lipoflicas no son bien absorbidas. Hiptesis de Particin por pH. Brodie y cols (4,5), fueron los primeros investigadores en aplicar el principio conocido como "hiptesis de particin por pH": la proporcin de la forma no ionizada de una molcula de un frmaco es funcin del pH del medio. La mayora de los frmacos son electrolitos orgnicos dbiles, cuya ionizacin depende del pH del medio y de las constantes de disociacin Ka o pKa de los frmacos. De acuerdo a esta teora, los cidos dbiles son mejor absorbidos en el estmago y las bases dbiles lo son desde el intestino delgado ya que, debido a las condiciones de pH imperantes en estas regiones del tracto gastrointestinal, estaran menos disociadas. An cuando esta hiptesis ha sido criticada por algunos autores (6,7) por existir desviaciones en el comportamiento de algunos frmacos, el concepto es til como gua para comprender el proceso de absorcin.

1.2. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL PROCESO DE DISOLUCIONLa disolucin de un slido en un lquido no reactivo puede ser considerada como el fenmeno inverso a la cristalizacin. Desde el punto de vista macroscpico, la disolucin de un slido corresponde a la desintegracin de la estructura cristalina bajo la accin del disolvente que la rode. Las partculas as liberadas, se distribuyen en la fase solvente mediante el proceso de difusin que tiene lugar a partir de la superficie del slido, llegando a ocupar todo el seno de la solucin. El estudio de los elementos bsicos involucrados en la disolucin da cuenta de los parmetros que la influencian y su importancia en este proceso. Tal tipo de informacin constituye una gua importante para el formulador. Sin embargo, una forma farmacutica representa un problema ms complicado y debera ser resuelto a travs de estudios que se correlacionen con los resultados obtenidos "in vivo". El proceso de disolucin involucra la trasferencia de las molculas de un frmaco desde su estado slido a un medio acuoso. La velocidad a la cual un slido se disuelve en un solvente fue estudiada, en trminos cuantitativos, por Noyes y Whitney (8) en 1897, quieres, haciendo rotar cilindros de cido benzoico y de cloruro de plomo en agua y, suponiendo que la superficie del slido permaneca constante durante la experiencia, establecieron la ecuacin siguiente: dC = K(CS - C) --------------------------------------------[1.3] dt donde C es la concentracin del soluto a tiempo t, dC/dt es la velocidad de cambio de la concentracin respecto al tiempo, K es una constante con dimensiones de 1/tiempo y C, es la concentracin de una solucin saturada del soluto en el medio de disolucin o bien, la solubilidad del slido en este medio. Nernst y Brunner (9), en 1904 hicieron una generalizacin terica de la ley de Noyes y Whitney incluyendo el proceso de disolucin dentro de las reacciones heterogneas. Como tal, la velocidad de disolucin estara determinada por los procesos de difusin involucrados en el sistema. De este modo, aplicando la primera ley de difusin de Fick, la cantidad dm de una substancia que difunde en un tiempo dt a travs de un plano perpendicular de rea A, es directamente proporcional al cambio de concentracin dc e inversamente proporcional a la distancia recorrida dx. Esto puede expresarse mediante la ecuacin siguiente:

dm = - DA dc ---------------------------------------------[ 1.4] dt ------------dx en la que D es el coeficiente de difusin, el cual se define como la cantidad de soluto que difunde por unidad de rea en la unidad de tiempo, cuando dc/dx, llamado gradiente de concentracin, es igual a la unidad D tiene, por lo tanto, dimensiones de rea por unidad de tiempo, como, por ejemplo, cm2 seg1. Nernst y Brunner han postulado que sobre la superficie del slido introducido en un lquido se forma una capa saturada de espesor h desde donde el soluto difunde hacia el seno de la solucin. En esta pelcula esttica existira un flujo laminar, o sea, el lquido circula en capas separadas y superpuestas las unas a las otras a una velocidad idntica. En cambio, en el seno de la solucin existira un flujo turbulento. La ecuacin de Noyes y Whitney, modificada por Nernst y Brunner, bajo las circunstancias descritas se expresa como: dm = DS (CS C ) --------------------------------------[1.5] dt ------ h o bien: dC = DS (CS - C) = K (CS - C) ---------------------[1.6] dt ----Vh donde M = masa del soluto disuelto a un tiempo t dM/dt = velocidad de disolucin del slido, en trminos de masa disuelta D = coeficiente de difusin del soluto en la solucin S = superficie del slido expuesta al solvente Con este mtodo se mide la velocidad de disolucin intrnseca, la cual se expresa en masa/tiempo/rea. Esta forma de cuantificar la velocidad de disolucin es til para predecir las caractersticas de disolucin en una forma farmacutica. Una substancia que posea una velocidad de disolucin intrnseca mayor de 1 mg/min/cm2 no provocara problemas de biodisponibilidad; en cambio si la velocidad es inferior a 0,1 mg/min/cm2 podra producir problemas en la absorcin. Hixon y Crowell (11), dedujeron una expresin conocida como "ley de la raz cbica", la cual representa a la velocidad de disolucin en funcin del rea superficial y de la concentracin. Estos autores han sealado que el rea superficial de una partcula es proporcional a su peso elevado a 2/3. De este modo, la constante de proporcionalidad K queda expresada por la densidad y el volumen. Si la superficie de la partcula permanece constante a medida que la partcula se disuelve, podemos sustituir, en la ecuacin de Noyes y Whitney modificada por Nernst y Brunner (ecuacin [ 1.6]), el factor S. Bajo condiciones en que C; >>C y D, V y h son constantes, la ecuacin puede ser integrada para dar: [1.11] donde m0 es el peso inicial de la partcula slida, m el peso a tiempo t de sta y k es la constante de velocidad de disolucin. Para que esta ecuacin sea aplicable, es preciso que la partcula sea esfrica y que la masa total del lquido sea homognea, para lo cual debe existir una agitacin del medio de disolucin.

Niebergall y col. (12), han extendido la ecuacin de Hixon y Crowell para incluir sistemas multiparticulados: [1.12]

Ecuacin aplicable para N partculas, donde k' es una constante que incluye la superficie, volumen y densidad de las partculas.

1.3. FACTORES QUE INFLUENCIAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCINLas ecuaciones sealadas precedentemente incluyen, de modo directo o indirecto, a la mayora de los factores susceptible de modificar la velocidad de disolucin de substancias slidas en un solvente no reactivo. La disolucin de slidos depende de factores fsicoqumicos que aportan ya sea, cambios en las caractersticas del soluto, esencialmente su solubilidad, o bien modificaciones en el medio donde se lleva acabo la disolucin, en particular el espesor de la capa a travs de la cual se realiza el intercambio de materia entre las partculas disolver y el disolvente as como en la composicin de este ltimo. . Los factores que determinan la velocidad de disolucin han sido expuestos en detalle en anteriores publicaciones (12), distinguiendo los factores dependientes del medio de disolucin de aquellos que dependen del slido a disolver. En esta clasificacin de factores se incluyen slo a aquellos que pueden afectar a sustancias puras y no a formas farmacuticas, donde el efecto de los excipientes y los factores tecnolgicos involucrados hacen variar notablemente las caractersticas de disolucin de frmacos puros. El estudio de los factores que resumirnos a continuacin puede servir de gua para la evaluacin biofarmacutica de materias primas en la industria farmacutica y poder seleccionar aquellas ms apropiadas para un determinado proceso: A. Factores que dependen del medio de disolucin a) Intensidad de la agitacin b) Temperatura c) Composicin del medio: - pH - viscosidad - presencia de adsorbentes - tensin superficial - sales u otros compuestos B. Factores que dependen del slido a disolver: a) La solubilidad, que depende de: - la naturaleza qumica: sal, cido, ster, etc. - el polimorfismo -las impurezas b) La superficie libre, que depende de: - el tamao de las partculas - de la porosidad

1.3.1. FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO DE DISOLUCIONA. Intensidad, de la agitacin. La regin de la capa lmite o capa de difusin de Nernst (h), ejerce una resistencia al proceso de disolucin y la difusin de las molculas del soluto desde esta capa es proporcional a la movilidad de las molculas a travs de sta e inversamente a su espesor, como ha quedado establecido en las ecuaciones precedentes. El espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la influencia de factores como la agitacin, la viscosidad, la adsorcin, etc. Uno de los mtodos empleados con mayor frecuencia para acelerar la velocidad de disolucin de una substancia slida en un lquido, consiste en agitar la ama lquida mediante algn dispositivo adecuado. Los equipos actualmente utilizados en los estudios de disolucin incluyen sistemas de agitacin que permiten acelerar el proceso aumentando la velocidad de la difusin de las molculas desde la capa lmite hacia el seno de la solucin. B. Influencia de la temperatura La temperatura influye profundamente en la solubilidad de slidos en lquidos y, por consiguiente, en su velocidad de disolucin. Segn la ley de Le Chatellier, un proceso endotrmico es favorecido por el aumento de temperatura, no ad aquellos procesos exotrmicos que exhiben calores de disolucin negativos. La mayora de los slidos presentan calores de disolucin positivos y, por lo tanto, un aumento de temperatura, favorece la solubilidad y la velocidad de disolucin. C. Influencia de la composicin del medio de disolucin W duda, las caractersticas del medio de disolucin juegan un papel importante en la velocidad de disolucin as como en la solubilidad de las substancia medicamentosas. A continuacin examinaremos algunas de las ersticas ms importantes. a) Influencia del pH La solubilidad de un electrolito dbil vara considerablemente en funcin del pH. Al considerar la solubilidad total de una substancia dbilmente cida, sta puede expresarse como sigue: CS = C0 + [ A-] --------------------------------------------------[1.12] donde C0 es la solubilidad intrnseca del cido no disociado y [A-] es la concentracin de la anin, que a su vez puede expresarse de la siguiente manera: HA -> [ H+] + [ A-] ---- - - - - - - - - - --------------------[ 1.13] Ka = [ H+] [ A-] ------------------------------------------------ -[ 1.14] ---------- [HA] Luego: [A-] = Ka[HA] = Ka C0 ---------------------------------------[1.15] --------- [ H+] ------[ H+] Por lo que: CS = C0 + Ka C0 ----------------------------------------------[1.16] ---------------- [ H+]

CS = C0 (1 + Ka) ----------------------------------------------[1.17] --------------------[H+] Anlogamente, la solubilidad de una base dbil puede expresarse por: CS = C0 (1 + [H+] )------------------------------------------ [1.18] ------------------- [Ka] Si se substituyen estas ecuaciones en la ecuacin de Noyesy Whitney, se puede obtener la siguiente ecuacin para un cido dbil; dM = KC0 (1 + Ka) -------------------------------------------[1.19] ------------------dt [H+] y para una base dbil: dM = KC0 (1 + H+) ------------------------------------------[1.20] ----------------- dt [Ka] Estas ecuaciones son aplicables a condicin de que CS>>C (C es menor que O,1CS) e indican que la velocidad de disolucin de un cido dbil aumenta si se incrementa el pH (disminucin de [H+]), en tanto que la velocidad de disolucin de las bases dbiles disminuye. b) Influencia de la viscosidad. Si se considera que el coeficiente de difusin es inversamente proporcional a la viscosidad del medio, resulta evidente que sta puede afectar en forma negativa a la velocidad de disolucin de un slido en un medio acuoso. Por otra parte, la movilidad de las partculas disueltas a travs de la capa de difusin es inversamente proporcional a la viscosidad. La relacin entre el coeficiente de difusin y la viscosidad queda especificada en la ecuacin de Stokes-Einstein: D = ---RT -------------------------------------------------------[1.22] ------ 6 rN En que R es la constante de los gases, T la temperatura absoluta y la viscosidad del medio.

Una relacin emprica entre la velocidad de disolucin y la viscosidad es (14): R=k ------------------------------------------------------[1.23]

donde R es la velocidad de disolucin, il la viscosidad del medio de disolucin y k y a son constantes que dependen del sistema. Un grfico de la forma logartmica de la ecuacin (1.23) log R = log + log k ------------------------------[ 1.24]

puede ser utilizado para evaluar a, que es la pendiente y log k, que es el intercept con la ordenada. c) Influencia de los adsorbentes En general, en el proceso de disolucin, la concentracin de soluto en la solucin aumenta y el gradiente de concentracin disminuye y, como una consecuencia de esto ltimo, la velocidad de disolucin tambin disminuye. En cambio si la solucin contiene un agente adsorbente, las molculas del soluto disuelto se fijan sobre las superficie activa del adsorbente y de este modo

el gradiente de concentracin tiende a permanecer constante, lo que tambin sucede, al menos tericamente, con la velocidad de disolucin. d) Influencia de la tensin superficial. La accin de los agentes tensioactivos, es decir, aquellas substancias que, agregadas a una solucin provocan una disminucin de su tensin superficial, ha sido objeto de numerosos estudios tendientes a puntualizar su efecto sobre la velocidad de disolucin de medicamentos. Muchos de los tensioactivos ensayados contribuyen a aumentar la velocidad de disolucin de medicamentos y hoy da es corriente el empleo de estas substancias en las formulaciones de comprimidos y cpsulas con este objeto. Solvang y Finholt (15) han sealado que el jugo gstrico humano posee una tensin superficial bastante ms baja que el agua debido, probablemente, a la presencia de substancias tensioactivas fisiolgicas. Estos autores han determinado que la tensin superficial del jugo gstrico humano se sita en un valor cercano a las 45 dinas/cm, siendo la del agua de 72 dinas/cm. A1 mismo tiempo han demostrado que tanto la velocidad de disolucin como la solubilidad de la fenacetina en el jugo gstrico humano son superiores a las encontradas en HCl 0,1 N. Finholt y cols. (16) han encontrado que el polisorbato 80 produce un incremento de la velocidad de disolucin de la fenacetina, en tanto que con respecto al cido acetilsaliclico, los resultados son ms bien contradictorios: cuando aumenta el tamao granulomtrico del principio activo la velocidad disminuye mientras que si se emplea un frmaco en forma de polvo fino, la velocidad de disolucin aumenta. Del examen de los resultados obtenidos por los diferentes investigadores, se puede concluir que la accin de los agentes tensioactivos sobre la velocidad de disolucin de substancias slidas parece ser bastante compleja. Dicha accin corresponde, en resumen, a por lo menos dos mecanismos probables: a) Los agentes tensioactivos pueden mejorar la humectacin de las partculas favoreciendo el contacto entre stas y el disolvente. En consecuencia, la superficie libre para el ataque por el lquido disolvente es acrecentada. Esta accin es la que permite que frmacos hidrofbicos, como la fenacetina, mejoren sus caractersticas de disolucin en presencia de tensioactivos. La humectacin de un slido por un lquido se ilustra mejor por el comportamiento de una pequea gota de lquido colocada en una superficie slida. Se puede decir que la superficie del slido est perfectamente humectada cuando el ngulo de contacto, A, medido a travs del lquido, es igual a cero. Si este ngulo est comprendido entre 909 y 1809, como sucede en el sistema agua/ aceite, la humectacin es nula. En un sistema slido/lquido se admite la coexistencia simultnea de tres interfases, siendo la fase gaseosa (aire) la que es desplazada ola que provoca el desplazamiento. Volviendo al caso de la pequea gota liquida sobre una superficie plana slida, ilustrada en la figura 1.1, pueden visualizarse tres tipos de tensiones interfaciales: - la tensin interfacial slido/aire (s/a

)s/1

- la tensin interfacial slido/lquido ( - la tensin interfacial lquido/aire (1/a

)

)

Para comprender mejor el proceso de humectacin, se puede emplear la ecuacin de Young, cuando se alcanza el equilibrio de fuerzas interfaciales:

s/a

=

s/1

+

1/a

cos0 -------------------------------------- [1.25]

y despejando coso se obtiene: cos0 = s/a ---------------s/1 1/a

[1.26]

lo cual expresa la dependencia de 8 sobre las diferentes tensiones interfaciales. Se puede concluir, entonces, que la humectacin es favorecida si los valores de 1/a y s/1 son pequeos y si s/a es grande. Si el valor de cos0 es igual a 1, la humectacin es completa, ya que 8 es igual a cero.

La humectacin completa no se realiza ms que cuando la tensin interfacial slido/lquido adquiere un valor inferior a la tensin interfacial slido/aire sobre toda la extensin de la superficie slido/lquido. Este resultado se alcanza, tericamente, cuando una pelcula monomolecular de tensioactivo recubre esta interfase. Es pues evidente, que la cantidad de substancia tensioactiva necesaria para lograr este fin depender de la magnitud de la superficie especfica del producto a recubrir. Cuanto ms grande sea aquella, mayor ser la cantidad de agente tensioactivo necesaria para lograr este recubrimiento. b) Los agentes tensioactivos pueden aumentar la solubilidad de los productos insolubles o poco solubles por un efecto de solubilizacin micelar. Una substancia tensioactiva no ejerce accin sobre la solubilidad de las substancias hidrfobas cuando se encuentran dispersas al estado molecular en la solucin. Tericamente, para que este efecto solubilizante se realice, la concentracin del tensioactivo debera estar sobre la concentracin micelar critica(CMC), concentracin ala cual comienzan formarse las micelas del tensioactivo. Sin embargo, algunos autores han encontrado efecto solubilizante a concentraciones bajo la CMC (17,18). El concepto de micelizacin involucra que a una cierta concentracin, las molculas de tensioactivos forman agregados en dicha solucin, las cuales estn en equilibrio dinmico con las molculas libres (monmeros) en solucin. Esto significa que las micelas estn continuamente rompindose y reformndose.

Tanto los tensioactivos inicos como los no inicos forman sistemas micelares. Se supone que las micelas inicas, que tienen bajo nmero ce agregacin forman micelas esfricas o por lo menos muy cerca de la esfericidad. La porcin fridrofbica del tensioactivo se localiza en el centro de la esfera y son estos grupos los que pueden disolver partculas hidrofbicas formando las soluciones micelares, llamadas tambin "falsas soluciones". En general, las molculas no inicas forman micelas ms grandes que los compuestos inicos. Como consecuencia de su gran tamao las ncelas son, frecuentemente, asimtricas. Los derivados polioxietilados, por ej. los polisorbatos, forman micelas con un ncleo hidrofbico rodeado de una capa de grupos oxietilnicos que, a menudo, forman una empalizada y por lo general tienden a ser altamente hidratadas por unin de molculas de agua mediante puentes de hidrgeno. Entre los factores que afectan la concentracin micelar crtica y el tamao de las micelas tenemos la estructura del grupo hidrofbico, la naturaleza del grupo hidroflico, la naturaleza de los contraiones, la adicin de electrolitos y la temperatura. e) Influencia de la presencia de sales u otros compuestos. Cuando se introducen substancias inicas neutras (NaCI) y no inicas (dextrosa), puede existir una modificacin de la velocidad de disolucin. Higuchi (19) ha demostrado que ciertas substancias pueden modificar las caractersticas de difusin de las molculas. Por otra parte, al agregar electrolitos a una solucin, puede modificarse el producto de solubilidad de un soluto y, de esta manera, su solubilidad.

1.3.2. FACTORES QUE DEPENDEN DEL SOLIDO A DISOLVER

A) La solubilidad. La solubilidad es un parmetro termodinmico que representa la concentracin de la solucin de un frmaco en equilibrio con el soluto. Segn la ecuacin de Noyes y Whitney, la solubilidad de una substancia representa el factor ms Tabla 1.2 velocidad de disolucin 'in vitro' de varias formas de Tetraciclina, expresada en mg/cm2/min (Tomada de E. Nelson, ref. 21). Medios Simulados Forma de Tetraciclina Gstrico Intestinal Neutro Clorhidrato Base Complejo sdico 4,1 2,6 hexametafosfato 6,1 0,12 1,8