Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo hemo (componente de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos rojos). Se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo de las llamadas porfirinas y de precursores como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno). En 1930 Hans Fischer describió a las porfirinas de una forma muy sencilla: “Son los compuestos que hacen la hierba verde y la sangre roja.” Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea. En ésta, se sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxígeno. En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias que fundamentalmente sirven para desintoxicar. El término proviene del griego πορφύρα, porphura, significando "pigmento púrpura". Es probable que el nombre haya sido una referencia a la decoloración de algunos fluidos corporales durante un ataque.[1] Si bien las descripciones originales se atribuyen a Hipócrates, la explicación bioquímica de la enfermedad fue obra de Felix Hoppe-Seyler en 1874,[2] y las porfirias agudas fueron descriptas por el médico holandés B.J. Stokvis en 1889.[3] [1] Tabla de contenidos [ocultar] * 1 Tipos de porfirias * 2 Porfirias hepáticas * 3 PCT * 4 Porfirias Eritropoyéticas * 5 Diagnóstico * 6 La crisis aguda * 7 Signos y síntomas * 8 Factores desencadenantes * 9 Riesgos y complicaciones * 10 Tratamiento de las Porfirias. o 10.1 Porfirias Agudas o 10.2 Porfirias no agudas * 11 Anemias y otros estados carenciales * 12 Prevención * 13 Nutrición y Porfiria. * 14 Enlaces externos Tipos de porfirias [editar] Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una está originada por un defecto (hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de biosíntesis o ruta metabólica del grupo hemo. Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metabólico, se clasifican como: * Porfirias hepáticas * Porfirias eritropoyéticas Porfirias hepáticas [editar] La herencia de estas porfirias es autosómica dominante (a excepción de la porfirias de Doss). Simplificadamente se puede decir que en tales casos basta con que uno de los padres sea portador del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 por ciento de posibilidad de heredar tal hipoactividad enzimática. Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas, se distinguen tres grupos: * A- Presentan síntomas agudos y no dérmicos Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Plumboporfiria o Porfiria de Doss * B- Presenta síntomas cutáneos y no agudos. Porfiria Cutánea Tarda (PCT) * C- Pueden presentar síntomas agudos y/o dérmicos * Porfirias mixtas: coproporfiria hereditaria (CPH). Porfiria Variegata (PV) Son enfermedades complejas, de pronóstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con una gran variedad de signos y síntomas. No obstante es preciso advertir que la gran mayoría de los portadores del defecto genético permanecerá asintomático durante toda su vida. En el 100% de los casos de PAI los síntomas son agudos y no hay problemas de fotosensibilidad. La

Porfiria Aguda de Doss – o Plumboporfiria – es extremadamente rara y los síntomas son similares a la PAI. En el PV la mayoría de los pacientes presentan síntomas agudos y síntomas cutáneos, pero alguno puede presentar una única forma de expresividad clínica Los síntomas son predominantemente agudos en la CPH ya que menos de un 15% de los pacientes tiene síntomas cutáneos, o ambos. PCT Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo tardío. Hacia los 40-50 años de edad. También suele ser denominada Porfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser una porfiria hepática sino también por la gran frecuencia con la que se asocia a un mayor o menor grado de alteración en la función del hígado. * Porfirias Agudas. (PA) Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clínico suele ser confuso, consecuente con una disfunción global del Sistema Nervioso (Autónomo, Central y Periférico). La mayoría de estas crisis requiere hospitalización y la instauración inmediata de tratamiento (arginato de hemina y sobrecarga de glucosa). Sobre ello abundaremos en capítulo aparte. * o Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Es la forma más frecuente de las Porfirias Agudas. Ha sido denominada también “Porfiria Sueca” por la prevalencia en ese país (1/1000). Se estima en 1-2/15.000 su prevalencia general. En España no se conocen datos epidémicos concretos. La PAI se asocia a un déficit de la enzima PBG-D (Porfobilinógeno Desaminasa) causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el gen que la codifica. Menos del 10% o 20% de los portadores del gen mutado presentan síntomas clínicos de la enfermedad. Como ya mencionábamos la mayoría de los portadores permanecen asintomáticos si no concurren factores desencadenantes. La expresión de la enfermedad es más frecuente en mujeres entre 20 y 45 años. Son excepcionales los casos en la fase prepuberal. La crisis o ataque se presenta con cierta frecuencia durante el periodo premenstrual. * o Porfiria Variegata (PV) Se le conoce también como “Porfiria Sudafricana” por su elevada prevalencia entre la población blanca de dicho país (alrededor de 20.000 portadores) Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la enzima responsable (PROTOgeno –OX). La mayoría de los portadores son asintomáticos. La manifestación de la enfermedad puede tener características similares a la PAI, si bien es probable que las crisis sean menos graves y frecuentes que en ésta y/o un síndrome dérmico semejante al de la PCT (Porfiria Cutánea Tarda). Por esta variedad de síntomas se la ha denominado “Variegata”. En plasma de los casos sintomáticos se detecta un pico de fluorescencia característico lo que permite el diagnóstico rápido. Las porfirinas en heces están incrementadas. * o Coproporfiria Hereditaria (CPH) Al igual que la PV puede ser mixta, es decir, manifestarse clínicamente con crisis agudas y/o con el síndrome clínico característico de la PCT. La enfermedad está causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones distintas del gen. Es característico el aumento de la Coproporfirina fecal. * o Plumboporfiria o Porfiria de Doss Es extremadamente rara. La

herencia es de carácter autosómico recesivo ( la madre y el padre son portadores del gen de la enfermedad, y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes tienen un 50% de posibilidades de ser portador asintomático, un 25% de posibilidades de padecer la enfermedad (al recibir una “doble” herencia defectuosa)y un 25% de ser un individuo sano). Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimática de la ALA-D (Ácido delta aminolevulínico deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima está alterada en la intoxicación por plomo, de ahí que se la conozca también por Plumboporfiria. * o Porfiria Cutánea Tarda (PCT) En la PCT la actividad de la enzima URO-gen- descarboxilasa hepática está disminuida. Existen formas familiares y esporádicas. La esporádica es la más frecuente (alrededor del 80% de los casos) y en ella la hipoactividad enzimática queda restringida al tejido hepático y puede alcanzar valores normales tras la remisión de la enfermedad. No hay afectación familiar. Se desconoce el origen de esta PCT llamada esporádica pero parece que el alcohol, los estrógenos, la sobrecarga férrica y los virus de hepatitis inactivan la enzima en aquellos individuos predispuestos. En la PCT de tipo familiar la herencia es de carácter autonómico dominante. Existe también una PCT de origen tóxico o ambiental inducida por hidrocarburos aromáticos halogenados, algunos de los cuales pueden causar Porfiria tanto en animales de experimentación como en humanos. La PCT es quizá la porfiria más frecuente en España: 1,24 casos por 1000 habitantes en Madrid. La sobreproducción y acúmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Este acúmulo es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente, del dorso de las manos. Estas se cubren de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hiper o hipopigmentada característica. Hay una hiperfragilidad dérmica, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la hipertricosis (abundancia de vello). Como ya se mencionó, el síndrome dérmico suele aparecer, generalmente, alrededor de los 45 años de edad, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la PCT tóxica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales. La lesión hepática de la PCT depende más del alcohol ingerido o de la infección por virus de hepatitis que de la propia Porfiria- Por ello su pronóstico es variable. En la PCT a la evolución de la hepatopatía contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe laactividad del sistema enzimático cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga férrica pues, altera el metabolismo del hemo. La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores precipitantes. Al igual que en otras variedades de Porfirias, la PCT puede presentarse en forma homozigota. En tal caso (Porfiria hepatoeritrocitaria) la doble herencia anómala recibida (del padre y de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimático, a un masivo y precoz acúmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o marcadísima fotosensibilización. Porfirias Eritropoyéticas Las Porfirias se consideran eritropoyéticas cuando el tejido en el que predomina el

déficit enzimático es la médula ósea. * Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther. Se la considera extremadamente rara. Es de las Porfirias menos frecuentes (200-300 casos en el mundo). Fue la primera Porfiria descrita (Günther,1911). Se asocia a una deficiencia muy profunda en la actividad de la enzima URO-gen III. La herencia es de carácter autosómico recesivo. Se han descrito 22 mutaciones del gen. Los síntomas se presentan en los primeros meses de vida. El primer signo que alarma a la familia es la orina roja (tonalidad vino tinto) que mancha el pañal del bebé. Hay una sensibilidad extrema a la luz solar que desde la infancia se manifiesta con lesiones dérmicas en las zonas expuestas. Las lesiones son intensas. Las dolorosas erosiones y las cicatrizaciones reiteradas pueden terminar originando atrofia epidérmica, esclerodermia, retracciones y destrucciones óseas y cartilaginosas, más acusadas en el rostro y las manos. Por ello se la conoce también como Porfiria mutilante. Otro signo característico es la eritrodoncia (coloración marrón oscuro de los dientes, sobre todo de leche, por el acúmulo de porfirinas). En ocasiones existe anemia hemolítica de diversa consideración, que puede requerir transfusiones e incluso la extirpación del bazo. * Protoporfiria Eritropoyética (PPE) Está causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el último paso de la formación del HEMO. La herencia tiene carácter autosómico dominante, aunque la transmisión parece seguir un patrón más complejo. Es más frecuente que la PEC, con una prevalencia entre 1/75.000 y 200.000. Se conocen más de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la médula ósea, glóbulos rojos y, en grado muy variable, en el hígado. Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposición a ella produce, de forma brusca, comezón y enrojecimiento de la piel, que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el niño se vuelva irritable y/o presente dichos síntomas dérmicos bruscos, después de estar expuestos al sol. La formación de ampollas y cicatrices es menos común que en los otros tipos de Porfirias cutáneas (CPH, PV, PCT y PEC). Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel, más acusado en nudillos y zonas malares de la cara. De producirse anemia, ésta es siempre leve o moderada. El riesgo de desarrollar una hepatopatía es muy bajo (1%) pero al igual que en la PV se debe vigilar la posible formación de cálculos biliares favorecidos por la gran eliminación de porfirinas por tal ruta. Diagnóstico La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y confuso, que presentan algunos tipos de Porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico. Es frecuente el retraso en meses, e incluso, en años. El diagnóstico y tipificación de una Porfiria se consigue mediante una adecuada complementación entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías específicas del metabolismo del hemo. Hay signos que pueden orientar hacia la presunción de una posible enfermedad porfírica: orina con una coloración rojiza o de vino tinto

puede sugerir la existencia de una enfermedad metabólica (como es una Porfiria), una enfermedad hepática o biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria). Si agitamos una orina de tal color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma formada nos hará pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras que la espuma blanca nos podrá hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas. Sin embargo, la ausencia de dicha coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo oscuro que mancha el pañal del bebé puede ser signo de una Porfiria Eritropoyética Congénita o Porfiria Mutilante de Günther. Los pacientes con Porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades excesivas de porfobilinógeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloración se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy conocido pero de escasa importancia. Los síntomas de las crisis porfíricas pueden ser muy variados pero el médico debe pensar en las mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido sobre todo cuando afecta a mujeres jóvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (“riñones”) y/o a muslos y suele acompañarse de estreñimiento, vómitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible que en ocasiones se haya llegado al diagnóstico erróneo de apendicitis, anexitis o cólico nefrítico. Si en la familia hay o hubo algún caso de Porfiria, la aparición de estos síntomas en algún nuevo miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al médico el antecedente para que pueda actuar con la máxima celeridad y eficacia. Por ello y para evitar errores es especialmente importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de “alerta médica” en la que se indique su enfermedad. Para diagnosticar cada tipo de Porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y por lo general, se realizan en orina, sangre y heces. Es importante que el laboratorio esté especializado y dotado para estos estudios bioquímicos. Las Iniciativa Europea para la Porfiria (EPI) informa en su web sobre hospitales, laboratorios y médicos expertos en cada país comunitario (www.porphyria-europe.com). En la crisis aguda la eliminación urinaria de precursores PBG (Porfobilinógeno) y ALA (Ácido-Delta-Aminolevulínico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los períodos asintomáticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de PBG en orina es fácilmente demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prácticamente descarta que un dolor abdominal sea debido a una crisis porfírica. Obviamente los estudios bioquímicos más completos permitirán tipificar la variedad de Porfiria que dio lugar a la crisis. En las Porfirias mixtas, PV y CPH, las porfirinas fecales están característicamente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirmarán el diagnóstico. Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones dérmicas está en un acúmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fácil y rápidamente detectable mediante el barrido fluorimétrico ( las porfirinas son compuestos fluorescente

bajo la luz UV; esta característica física las hace fácilmente reconocibles). Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria. Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas más sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos que permiten identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de Porfiria. Las mutaciones responsables de cualquier tipo de Porfiria son extremadamente heterogéneas. Una vez identificada la mutación en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisión de la mutación mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores asintomáticos (los que aún no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevención de la crisis aguda en las Porfirias Hepáticas graves o en el consejo genético de las P. Eritropoyéticas más severas. La crisis aguda La crisis aguda está provocada por un aumento de la demanda del hemo del organismo. La combinación, por un lado, del aumento en la actividad del ala sintetasa y, por otro, el bloqueo enzimático, dan como resultado una sobreproducción y acumulación de ALA y PBG en los fluidos biológicos; su relación con los síntomas clínicos del ataque agudo todavía permanecen desconocidos. Se caracteriza por una serie de manifestaciones neuroviscerales y/o neuropsíquicos. Es un síndrome clínico de alto riesgo si no se establece el diagnóstico en las fases iniciales. El cuadro clínico suele ser confuso (a la Porfiria Aguda se le ha adjetivado de “simuladora”). Signos y síntomas Los signos y síntomas son consecuencia de una disfunción global del sistema nervioso: * Autónomo: dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, íleo, hipertensión, taquicardias, sudoración... * Periférico: neuropatía sensitiva y motora, que en los casos más graves pueden afectar a la musculatura respiratoria) * Central: ansiedad, confusión, insomnio, alucinaciones, agitación, convulsiones, depresión, e incluso la alteración de la hormona antidiurética). Podríamos decir que hay síntomas “marcadores”. La mayoría de las crisis comienzan con dolor abdominal con posible irradiación a espalda y muslos, y un estado peculiar de gran ansiedad. Suelen requerir hospitalización y la instauración inmediata del tratamiento (específico: arginato de hemina y sobrecarga de glucosa; y sintomático, especialmente, para el dolor). Factores desencadenantes La crisis o ataque puede ser provocada por múltiples factores. El desencadenamiento más común es el uso de fármacos (medicamentos y anestesias) probada o potencialmente “porfirinogénicos” (es decir, capaces de provocar el mecanismo inductor de la crisis). Los más frecuentes relacionados con el desencadenamiento del ataque agudo son: - Barbitúricos - Glutetimida - Primidona - Carbamacepina - Metildopa alfa - Pirazolonas - Carisoprodol - Metriprilona - Piracinamida - Ergotaminas - Meprobamato - Progestágenos - Hidantoínas - Pentazocina - Succinimidas - Griseofulvina -Sulfonamidas Existen muchísimos medicamentos peligrosos para los pacientes predispuestos a estos ataques. Una lista actualizada de éstos se

puede encontrar en: [http://es.netlog.com/go/out/url=http%3A%2F%2Fmembers.tripod.com%2FPorphBook%2F2.html Porphyria Educational Services Unsafe Drug List] Algunos expertos advierten sobre la contraindicación de la lidocaína como anestésico local y recomiendan el uso de la procaína (dentista...). Otros, en cambio, no comparten este criterio y estiman que no hay que observar un cuidado especial al respecto. Además del uso de fármacos contraindicados existen otros factores desencadenantes: Cambios hormonales (ciclo menstrual... –el embarazo supone hoy menos riesgo del que se temía-) ayuno (dietas hipocalóricas...) alcohol, infecciones, estrés, tabaco (existe esta hipótesis). Riesgos y complicaciones Un retraso importante del diagnóstico y/o la no instauración inmediata del tratamiento comporta un riesgo importante de que se presenten complicaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves. Dicho riesgo podría provenir de tres vías: Una cirugía exploratoria (abdominal) utilizando anestésicos especialmente contraindicados como el pentotal; un diagnóstico psiquiátrico abusivo (hipocondría, histrionismo...); tratamiento inapropiados (analgésicos...) o cualquier situación que implique la utilización de medicamentos inductores (“porfirinogénicos”). La evolución de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones más graves son la parálisis respiratoria y la parálisis motora que comporta secuelas importantes de remisión, generalmente, lenta. De ahí la importancia que tienen una actuación médica adecuada y que el paciente y la familia estén bien informados de los factores de prevención. Tratamiento de las Porfirias. Porfirias Agudas Como hemos indicado, el ataque agudo es una urgencia médica y requiere tratamiento hospitalario. La evolución espontánea de la crisis o ataque es generalmente bueno si se previene con un tratamiento precoz adecuado y/o se trata en cuanto aparecen los primeros síntomas. El tratamiento es delicado. Se basa en la tríada: * Infusión venosa de altas dosis de glucosa. (los carbohidratos reprimen la actividad de la ALA-S; aunque sus efectos son lentos y no todos los pacientes responden favorablemente). * Infusión de hemo en vía central. La moderna preparación de hemo exógeno (arginato) es sin duda más eficaz que la glucosa. Permite la corrección del déficit de hemo y regula la actividad de la ALA-S. Ha de prescribirse precozmente (3-4 mg/kg/ día durante cuatro días consecutivos). * La administración de Beta-bloqueantes (propanolol) capaces de frenar la hiperactividad simpática. La variada sintomatología que acompaña a la crisis o ataque (dolor, ansiedad, agitación, vómitos...) se puede y se debe tratar, administrando siempre medicamentos seguros. Es importante la vigilancia y corrección de los trastornos electrolíticos. La hiponatremia debe tener atención especial. Como profilaxis de las crisis frecuentes que sufren muchos pacientes en clara relación con el ciclo menstrual, se ha probado la inducción de una menopausia yatrogénica y el uso de contraceptivos orales con bajas dosis de estrógenos y progestágenos (en teoría contraindicados, por ser porfirinogénicos) aunque esto resulta siempre arriesgado y debe ser estudiado el caso individual y ser prescrito por el médico experto en

Porfiria (o con su asesoramiento). Porfirias no agudas La inexistencia de crisis porfírica de tipo agudo hace que en estas Porfirias no haya que tener especial precaución con los fármacos desencadenantes, a excepción de la PCT o Porfiria Hepatocutanea Tarda. En la PCT se debe atender y tratar una posible hepatopatía. No es extraña la persistencia de transaminasas elevadas. Con frecuencia los pacientes presentan infección por virus de hepatitis C que responde mal al tratamiento con interferón. El tratamiento habitual y básico consiste en flebotomías repetidas y/o la administración prolongada de dosis mínimas de cloroquina, que es un antipalúdico. Las sangrías son necesarias para disminuir la sobrecarga férrica. La pauta es primero semanal y, posteriormente, quincenal y mensual. Si no hay complicaciones, es frecuente la remisión al año, aproximadamente. El cuadro de fotodermatosis en áreas expuestas a la luz solar debe prevenirse y/o tratarse. (Remitimos al capítulo 6: Prevención, y al capítulo 7: Nutrición y Porfirias, en lo referente a las normas higiénico-dietéticas que deben observarse, como parte del tratamiento). La ingesta de alcohol está absolutamente contraindicada. En la mujer la PCT suele ser precipitada por el empleo de la “píldora” anticonceptiva por lo que el tratamiento hormonal sustitutorio tan usado en la menopausia ha de valorarse con sumo cuidado. La diabetes mellitus asociada a algunos casos, merece atención especial. Ante tal asociación debe estudiarse el metabolismo del hierro. El tratamiento de la PCT en pacientes con insuficiencia renal crónica y sometidos a diálisis, es complicado. El uso de eritropoyetina (rEPO) puede ser muy prometedor. La administración de vitamina E (alfa-tocoferol) en el tratamiento de la PCT es de dudosa eficacia. En la Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC) el tratamiento profiláctico consiste en la estricta protección de los enfermos a la luz solar y medidas semejantes a los presupuestos en el capítulo 6 para las Porfirias Cutáneas. Se ha aconsejado la administración de beta-carotenos, que en ningún caso es< perjudicial. El tratamiento de la PEC es difícil y de resultados poco alentadores. Se han ensayado, con diverso resultado, las transfusiones, la administración oral y prolongada de carbón activado (que absorbe las porfirinas intestinales impidiendo la presunta circulación enterohepática y facilitando la eliminación). El trasplante de medula ósea ha sido realizado con éxito en casos aislados. La terapia génica se considera hoy una esperanza real y no muy lejana. En la PPE (Protoporfiria Eritropoyética) se deben tratan los cuadros de fotosensibilidad cutánea (remitimos al capítulo 6: Prevención). Con frecuencia se recomienda el uso terapéutico de B-carotenos para reducir la fotosensibilidad. La profilaxis de la hepatopatía se basa en evitar el acúmulo hepático de protoporfirina, para lo que se ha propuesto el uso de ácidos biliares. Al igual que en la Porfiria de Günther la terapia génica podría ser eficaz y posible, en un futuro próximo. Para todas las Porfirias y casos, es muy importante que el tratamiento sea prescrito o aconsejado por un médico experto, y que los pacientes nunca se automediquen, por los riesgos que podrían sobrevenirles. Anemias y otros estados

carenciales En algunos casos y tipos de Porfiria no es extraña la aparición de anemia por alteraciones en el metabolismo del hierro y del hemo. En la PAI –y otras Porfirias agudas es posible observar un cierto grado de anemia en el seno de las crisis. Para no estimular aún más la síntesis de porfirinas se debe tratar con decisión el frecuente déficit de hierro; la determinación de ferritina sérica ayuda a valorar el estado de los depósitos férricos del organismo. En general, la anemia en estas Porfirias suele ser leve o moderada. Respecto a la Porfirias Eritropoyéticas, en la PPE apenas suele haber anemia y, si la hay, es leve o moderada, microcítica e hipocrómica con concentración disminuida de hemoglobina. Se ha usado el hierro de manera profiláctica y para evitar la hepatopatía. En la PEC – o Porfiria de Günther- se puede presentar una anemia hemolítica que incluso puede precisar esplenectomía. Las transfusiones han sido utilizadas no sólo como medida terapéutica para combatir la anemia, sino también como intento de frenar la hiperproducción de porfirinas. En las Porfirias Agudas –especialmente la PAI- es frecuente encontrar otros estados carenciales que deben ser tratados y corregidos, como la hipomagnesemia y la hiponatremia. Otros déficits menos frecuentes podrían ser consecuencia de las crisis agudas recurrentes y una mayor demanda del metabolismo ( de ácido fólico y vitamina B12). Tratarlos podría mejorar ciertos síntomas del cuadro neurológico. Prevención En todas las porfirias los pilares de la prevención son: * Un diagnóstico confirmado de la enfermedad o conocer que se es portador asintomático. * La información. La información debería ser facilitada por el médico al paciente y la familia. Ante una duda (medicamentos, anestesia,...) o situación ( un nuevo síntoma, cambios en la evolución,...) que requiera mayor información, el paciente y/o la familia debería optar por la consulta al médico experto, con preferencia a otras fuentes. Si las consulta (internet...) que éstas sean fuentes contrastadas. Para ello puede solicitar asesoramiento de la Asociación o la Federación. En todo caso, la información así obtenida debe tener carácter orientativo y nunca ser sustitutiva de la opinión autorizada del médico. En las Porfirias Agudas una buena información es de suma importancia. Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a los pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores sintomáticos a no desarrollar la enfermedad. Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias (desplazamientos, visita a un nuevo médico, urgencia médica, accidente con pérdida de conciencia,...): * Llevar consigo el listado actualizado de fármacos que el médico debe proporcionarle. * Igualmente, una tarjeta o placa, una alerta médica que indique el tipo de Porfiria que padece. Respecto a las Porfirias que cursan con fotosensiblidad, la base de la prevención está en evitar la exposición a la acción del sol y prestar atención al cuidado de la piel. Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algodón o lino en verano) y prendas de vestir adecuadas que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso de fotosensibilidad ocular (fotofobia,...) está

aconsejado el uso de filtros especiales con las lentes. En verano deberán usarse gafas “de sol” de calidad contrastada. La colocación de filtros o plásticos amarillos en los cristales de los coches o ventanas resultan muy convenientes como profilaxis, principalmente en la Porfiria de Günther, si bien se ha aconsejado también para otras Porfirias y casos que lo requieran, o circunstancias tales como que el paciente trabaje expuesto al sol, en cabinas de vehículos... En la Porfiria de Günther se recomienda el uso de lámparas incandescentes en lugar de tubos fluorescentes. La práctica de ejercicio o deporte –sea o no de competición- debe estar sujeta al criterio del médico. En los casos en que se permita, se aconseja extremar las medidas de protección (cremas, prendas de vestir,...) si se hace al aire libre. Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con ph neutro. Las cremas protectoras deben utilizarse en todas las estaciones del año y tener un factor de protección alto (mejor de efecto “pantalla total”, con dióxido de titanio u óxido de zinc, que protegen de las radiaciones con longitud de onda de 380 a 650 mm) si bien no siempre, ni en todos los casos, son suficientes en la prevención de las lesiones dérmicas, sobre todo en las Porfirias más severas. Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas y heridas exudativas, zonas infectadas,...)en las curas en domicilio se puede aconsejar la utilización de productos (apósitos...) no adherentes. La evolución del cuadro dérmico y el tratamiento deben ser siempre seguidos y propuestos por el dermatólogo. Los padres y familiares de un niño porfírico tienen un papel importante en la prevención, dándole información proporcionada a su edad y ayudándole a conseguir hábitos adecuados a su condición, conforme a las prácticas profilácticas. En conclusión: estar bien informado es la base de la prevención y, en muchos casos, de una mejor evolución de la enfermedad. Evitar el riesgo forma parte del tratamiento. Nutrición y Porfiria. En ciertas Porfirias (todas las agudas y la PCT) la nutrición juega un papel importante. Como hemos referido con anterioridad, seguir una dieta hipocalórica o el ayuno, son dos de los factores conocidos como desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda. Se recomienda comer abundantes carbohidratos (preferible los “lentos”: pastas, patatas, arroz, batatas...) siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresión concreta de la enfermedad, durante y después de la crisis; y si ésta está relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo también unos 3-4 días antes de los dos “picos” críticos del ciclo: ovulación y menstruación. Si se ha de complementar o no con glucosa es el médico quien debe indicarlo, según el caso particular. (Es sabido que la glucosa y otros hidratos de carbono reprime la actividad de la enzima ALA-sintetasa). Durante la menstruación – y aún si los cambios hormonales inducen la crisis – la mujer debe estar bien hidratada, bebiendo líquidos en la cualidad y cantidad que el médico indique. El control hidro-electrolítico es muy importante. Si por síntomas que acompañan frecuentemente a la crisis (vómitos...) la ingesta de alimentos (sólidos y líquidos) se hace difícil o imposible, es necesario que se instaure con rapidez el tratamiento (hospitalario) una de cuyas partes es la infusión en vena de altas dosis de glucosa,

hasta que se restablezca la alimentación enteral. A veces, la ingesta extra de azúcares puede llevar a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es importante, el médico endocrino, nutricionista o dietista, debe hacer el seguimiento del paciente, proponer una dieta individualizada, o los hábitos correctos, si fuera necesario, siempre teniendo en cuenta el padecimiento de base. En general la toma de hidratos de carbono debería ser del 50% al 60% del total de la energía tomada. En todo caso, el paciente porfírico debe huir de las dietas de adelgazamiento (estándar, de revistas divulgativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en nutrientes y del ayuno. En general, es aconsejable mantener un peso adecuado haciendo una dieta variada y equilibrada. Algunos médicos se refieren a ciertos productos alimenticios y/o de manipulación, como no aconsejados: coles (todas sus variedades) alimentos ahumados (industriales y los cocinados al carbón en barbacoa...). Como norma general, se recomienda que la toma de grasa sea menor del 30% del total de calorías y la de colesterol, menos de 300mg/día. Este aspecto deberá ser especialmente vigilado por el médico en los pacientes que hayan desarrollado hepatopatías. El uso de sal no necesita ser restringido, a no ser que exista hipertensión. Es importante no excederse en la ingesta de fibra, que no debe sobrepasar los 50 g. La Diabetes Mellitus es una complicación no habitual pero que debe tenerse muy en cuenta para aconsejar la nutrición adecuada. Aunque hay que pensar que el síndrome abdominal crítico es de origen funcional (no parece estar ocasionado por lesiones orgánicas en estómago, intestino o vísceras paradigestivas), suele tener carácter reversible. Mientras dura (náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor...) y es de pequeña o mediana intensidad y el paciente pueda permanecer en domicilio sin riesgo, suele recomendarse la ingesta en forma de puré, papilla..., que no descuidan los nutrientes necesarios y son más fáciles de tomar y digerir. En la Porfiria de Günther la nutrición no parece jugar un papel preponderante, a no ser en los casos o períodos de anemia. Igualmente en la Protoporfiria Eritropoyética – aunque sí, si cursara con hepatopatía

Las porfirias suponen un conjunto muy heterogéneo de enfermedades, cuya característica común radica en un defecto de una proteína o enzima que interviene en la fabricación de una molécula que forma parte de la hemoglobina de la sangre.

Patofisiología de la porfiria cutánea

La hemoglobina es una macromolécula que se encuentra en los glóbulos rojos, a quienes da ese color característico, y cuya misión es la de trasportar el oxígeno a los tejidos. La hemoglobina está formada por dos partes principales, una proteína denominada globina y el grupo "heme", el cual es sintetizado en una serie de vías metabólicas mediante la acción de varias enzimas. En las porfirias existe un defecto adquirido o hereditario de alguna de las enzimas involucradas en la síntesis del grupo heme.

Cómo se produce

La síntesis del grupo heme se realiza principalmente en el hígado y en la médula ósea. En las porfirias al existir un defecto en la fabricación del grupo heme, va a presentarse una acumulación de sustancias intermedias denominadas porfirinas.

El acumulo de estas sustancias va a ser el determinante de muchas de las manifestaciones clínicas, lo que es debido a que estas sustancias son capaces de absorber la energía lumínica y provocar fotosensibilización.

Clasificación de las porfirias

La clasificación más conocida diferencia estas entidades clínicas en base al órgano en el que el defecto enzimático es más aparente. Como los dos órganos donde se suele sintetizar el grupo heme son el hígado y la médula ósea, se clasificarán en porfirias hepáticas y eritropoyéticas (la eritropoyesis es el conjunto de fenómenos que se desencadenan en la médula ósea para la fabricación de los glóbulos rojos).

Existe alguna Porfiria en la que los órganos donde se manifiesta más la enfermedad son por igual en el hígado y la médula ósea, con lo que se conoce como porfirias hepatoeritropoyéticas.

Porfiria cutánea

Así la clasificación incluye los siguientes tipos de porfirias:

Eritropoyéticas:

Porfiria eritropoyética congénita o de Günther): Es muy rara y a la vez grave. La enzima deficitaria es la uroporfirinógeno-cosintetasa, y se trasmite como herencia autonómica recesiva.

Protoporfirina eritropoyética: Es la segunda porfiria más frecuente, y se trasmite con herencia autonómica dominante. En este caso la enzima hipofuncionante es la ferroquelatasa o hem-sintetasa.

Hepáticas:

Porfiria cutánea tarda: Se hereda de forma autonómica dominante, o bien puede ser adquirida en relación al consumo de alcohol, estrógenos o a tóxicos como el hexaclorobenzeno. La enzima deficitaria es la uroporfirinógeno descarboxilasa, provocando un acumulo de uroporfobilinógeno III. Ésta es la más frecuente.

Porfiria aguda intermitente: Se hereda de forma autonómica dominante. La enzima deficitaria es la uroporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa). Su prevalencia es muy difícil de determinar ya que no suele diagnosticarse con facilidad, aunque en algunas series ronda entre 1 y 8 casos por 100.000.

Porfiria variegata: causada por un déficit de proto oxidasa y de herencia autonómica dominante.

Coproporfiria hereditaria: causada por un defecto de la enzima copro oxidasa y de herencia autonómica dominante.

Déficit de la ALA deshidratasa: de herencia autonómica recesiva.

Hepatoeritropoyéticas: Porfiria hepatoeritropoyética: de herencia autonómica recesiva.

Porfiria

Síntomas de una crisis de porfiria.

Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias,

ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo hemo

(componente de la hemoglobina, parte esencial de los glóbulos rojos).

Se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo de las llamadas porfirinas y de precursores

como ALA (ácido delta aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno).

Las principales fábricas de porfirinas del organismo son el hígado y la médula ósea. En ésta, se

sintetizan altas cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemoglobina, sustancia

necesaria para el trasporte de oxígeno. En el hígado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias

que fundamentalmente sirven para desintoxicar.

Tabla de contenidos

[esconder]

1 Historia

2 Clasificación

3 Porfirias hepáticas

← 3.1 Porfiria Cutánea Tarda

← 3.2 Porfirias Agudas

← 3.3 Porfiria Aguda Intermitente

← 3.4 Porfiria Variegat

← 3.5 Coproporfiria Hereditaria

← 3.6 Plumboporfiria o Porfiria de Doss

4 Porfirias Eritropoyéticas

← 4.1 Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther

← 4.2 Protoporfiria Eritropoyética

5 Crisis aguda

6 Síntomas

7 Factores desencadenantes

8 Diagnóstico

9 Pronóstico

10 Complicaciones

11 Prevención

12 Nutrición

[editar] Historia

Si bien las descripciones originales se atribuyen a Hipócrates, la explicación bioquímica de la

enfermedad fue obra de Felix Hoppe-Seyler en 1874, y las porfirias agudas fueron descritas por el

médico holandés B.J. Stokvis en 1889.

[editar] Clasificación

Existen siete tipos principales y distintos de porfirias. Cada una está originada por un defecto

(hipoactividad) en la actividad de una de las siete enzimas que participan en la cadena de

biosíntesis o ruta metabólica del grupo hemo. Dependiendo del tejido en que predomina el defecto

metabólico, se clasifican como:

← Porfirias hepáticas.

← Porfirias eritropoyéticas.

[editar] Porfirias hepáticas

La herencia de estas porfirias es autosómica dominante (a excepción de la porfirias de Doss).

Simplificadamente se puede decir que en tales casos basta con que uno de los padres sea portador

del defecto para que cada uno de sus hijos tenga un 50 por ciento de posibilidad de heredar tal

hipoactividad enzimática.

Atendiendo a las posibles presentaciones clínicas, se distinguen tres grupos:

← Presentan síntomas agudos y no dérmicos Porfiria Aguda Intermitente (PAI) Plumboporfiria

o Porfiria de Doss.

← Presenta síntomas cutáneos y no agudos. Porfiria Cutánea Tarda (PCT).

← Pueden presentar síntomas agudos y/o dérmicos.

← Porfirias mixtas: coproporfiria hereditaria (CPH). Porfiria Variegata (PV).

Son enfermedades complejas, de pronóstico diferente (a veces impredecible) que se presentan con

una gran variedad de signos y síntomas. No obstante es preciso advertir que la gran mayoría de los

portadores del defecto genético permanecerá asintomático durante toda su vida.

En el 100% de los casos de Porfiria Aguda Intermitente los síntomas son agudos y no hay

problemas de fotosensibilidad. La Porfiria Aguda de Doss – o Plumboporfiria – es extremadamente

rara y los síntomas son similares a la Porfiria Aguda Intermitente.

En la Porfiria Variegata la mayoría de los pacientes presentan síntomas agudos y síntomas

cutáneos, pero alguno puede presentar una única forma de expresividad clínica

Los síntomas son predominantemente agudos en la coproporfiria hereditaria ya que menos de un

15% de los pacientes tiene síntomas cutáneos, o ambos.

[editar] Porfiria Cutánea Tarda

Como su nombre indica, se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo

tardío. Hacia los 40-50 años de edad. También suele ser denominada Porfiria hepatocutánea tarda

no sólo por ser una porfiria hepática sino también por la gran frecuencia con la que se asocia a un

mayor o menor grado de alteración en la función del hígado.

En la Porfiria Cutánea Tarda la actividad de la enzima URO-gen- descarboxilasa hepática está

disminuida.

Existen formas familiares y esporádicas. La esporádica es la más frecuente (alrededor del 80% de

los casos) y en ella la hipoactividad enzimática queda restringida al tejido hepático y puede alcanzar

valores normales tras la remisión de la enfermedad. No hay afectación familiar. Se desconoce el

origen de esta Porfiria Cutánea Tarda llamada esporádica pero parece que el alcohol, los

estrógenos, la sobrecarga férrica y los virus de hepatitis inactivan la enzima en aquellos individuos

predispuestos.

En la Porfiria Cutánea Tarda de tipo familiar la herencia es de carácter autonómico dominante.

Existe también una Porfiria Cutánea Tarda de origen tóxico o ambiental inducida por hidrocarburos

aromáticos halogenados, algunos de los cuales pueden causar Porfiria tanto en animales de

experimentación como en humanos.

La sobreproducción y acúmulo de las porfirinas se detectan en plasma, orina e hígado. Este

acúmulo es el responsable del síndrome dérmico: lesiones ampollosas y erosivas en zonas

descubiertas, principalmente, del dorso de las manos. Estas se cubren de costras que, al

desprenderse, dejan una cicatriz hiper o hipopigmentada característica.

Hay una hiperfragilidad dérmica, aún ante los más pequeños traumatismos, y no es extraña la

hipertricosis (abundancia de vello). El síndrome dérmico suele aparecer, generalmente, alrededor de

los 45 años de edad, sin distinguir de sexos, si bien hay casos precoces en el tipo familiar, en la

PCT tóxica o en los casos desencadenados por anticonceptivos orales.

La lesión hepática de la PCT depende más del alcohol ingerido o de la infección por virus de

hepatitis que de la propia Porfiria- Por ello su pronóstico es variable. En la Porfiria Cutánea Tarda a

la evolución de la hepatopatía contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe la actividad del

sistema enzimático cuya deficiencia origina la enfermedad. La sobrecarga férrica pues, altera el

metabolismo del hemo.

La enfermedad puede remitir en algunos casos y formas cuando se suprimen los factores

precipitantes.

Al igual que en otras variedades de Porfirias, la Porfiria Cutánea Tarda puede presentarse en forma

homozigota. En tal caso (Porfiria hepatoeritrocitaria) la doble herencia anómala recibida (del padre y

de la madre) da lugar a un profundo defecto enzimático, a un masivo y precoz acúmulo de porfirinas

y por tanto a una extrema o marcadísima fotosensibilización.

[editar] Porfirias Agudas

Las Porfirias agudas pueden cursar con crisis o ataques cuyo cuadro clínico suele ser confuso,

consecuente con una disfunción global del Sistema Nervioso (Autónomo, Central y Periférico).

La mayoría de estas crisis requiere hospitalización y la instauración inmediata de tratamiento

(arginato de hemina y sobrecarga de glucosa).

[editar] Porfiria Aguda Intermitente

Es la forma más frecuente de las Porfirias Agudas. Ha sido denominada también “Porfiria Sueca” por

la prevalencia en ese país (1/1000).

Se estima en 1-2/15.000 su prevalencia general. En España no se conocen datos epidémicos

concretos.

La Porfiria Aguda Intermitente se asocia a un déficit de la enzima PBG-D (Porfobilinógeno

Desaminasa) causado por una gran variedad de mutaciones (en torno a 209 en junio de 2004) en el

gen que la codifica.

Menos del 10% o 20% de los portadores del gen mutado presentan síntomas clínicos de la

enfermedad. Como ya mencionábamos la mayoría de los portadores permanecen asintomáticos si

no concurren factores desencadenantes.

La expresión de la enfermedad es más frecuente en mujeres entre 20 y 45 años. Son excepcionales

los casos en la fase prepuberal. La crisis o ataque se presenta con cierta frecuencia durante el

periodo premenstrual.

[editar] Porfiria Variegat

Se le conoce también como “Porfiria Sudafricana” por su elevada prevalencia entre la población

blanca de dicho país (alrededor de 20.000 portadores).

Se han detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la enzima

responsable (PROTOgeno –OX).

La mayoría de los portadores son asintomáticos. La manifestación de la enfermedad puede tener

características similares a la Porfiria Aguda Intermitente, si bien es probable que las crisis sean

menos graves y frecuentes que en ésta y/o un síndrome dérmico semejante al de la PCT (Porfiria

Cutánea Tarda). Por esta variedad de síntomas se la ha denominado “Variegata”. En plasma de los

casos sintomáticos se detecta un pico de fluorescencia característico lo que permite el diagnóstico

rápido. Las porfirinas en heces están incrementadas.

[editar] Coproporfiria Hereditaria

Al igual que la Porfiria Variegata puede ser mixta, es decir, manifestarse clínicamente con crisis

agudas y/o con el síndrome clínico característico de la Porfiria Cutánea Tarda. La enfermedad está

causada por la hipoactividad de la enzima COPROgeno-OX y se conocen 21 mutaciones distintas

del gen. Es característico el aumento de la Coproporfirina fecal.

[editar] Plumboporfiria o Porfiria de Doss

Es extremadamente rara. La herencia es de carácter autosómico recesivo (la madre y el padre son

portadores del gen de la enfermedad, y al unirse los cromosomas de ambos, los descendientes

tienen un 50% de posibilidades de ser portador asintomático, un 25% de posibilidades de padecer la

enfermedad (al recibir una “doble” herencia defectuosa)y un 25% de ser un individuo sano).

Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzimática de la ALA-D (Ácido delta aminolevulínico

deshidrasa) eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida. La actividad de esta enzima está

alterada en la intoxicación por plomo, de ahí que se la conozca también por Plumboporfiria.

[editar] Porfirias Eritropoyéticas

Las Porfirias se consideran eritropoyéticas cuando el tejido en el que predomina el déficit enzimático

es la médula ósea.

[editar] Porfiria Eritropoyética congénita (PEC) o Porfiria de Günther

Se la considera extremadamente rara. Es de las Porfirias menos frecuentes (200-300 casos en el

mundo). Fue la primera Porfiria descrita (Günther,1911). Se asocia a una deficiencia muy profunda

en la actividad de la enzima URO-gen III. La herencia es de carácter autosómico recesivo. Se han

descrito 22 mutaciones del gen.

Los síntomas se presentan en los primeros meses de vida. El primer signo que alarma a la familia es

la orina roja (tonalidad vino tinto) que mancha el pañal del bebé. Hay una sensibilidad extrema a la

luz solar que desde la infancia se manifiesta con lesiones dérmicas en las zonas expuestas.

Las lesiones son intensas. Las dolorosas erosiones y las cicatrizaciones reiteradas pueden terminar

originando atrofia epidérmica, esclerodermia, retracciones y destrucciones óseas y cartilaginosas,

más acusadas en el rostro y las manos. Por ello se la conoce también como Porfiria mutilante.

Otro signo característico es la eritrodoncia (coloración marrón oscuro de los dientes, sobre todo de

leche, por el acúmulo de porfirinas).

En ocasiones existe anemia hemolítica de diversa consideración, que puede requerir transfusiones e

incluso la extirpación del bazo.

[editar] Protoporfiria Eritropoyética

Está causada por una deficiencia de la enzima ferroquelasa, en el último paso de la formación del

HEMO.

La herencia tiene carácter autosómico dominante, aunque la transmisión parece seguir un patrón

más complejo.

Es más frecuente que la Porfiria Eritropoyética congénita, con una prevalencia entre 1/75.000 y

200.000.

Se conocen más de 50 mutaciones del gen. La Protoporfirina se acumula en la médula ósea,

glóbulos rojos y, en grado muy variable, en el hígado.

Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposición a ella produce, de forma brusca,

comezón y enrojecimiento de la piel, que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como

suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el niño se vuelva

irritable y/o presente dichos síntomas dérmicos bruscos, después de estar expuestos al sol.

La formación de ampollas y cicatrices es menos común que en los otros tipos de Porfirias cutáneas

(Coproporfiria Hereditaria, Porfiria Variegat, Porfiria Cutánea Tarda y Porfiria Eritropoyética

congénita).

Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto

envejecido de la piel, más acusado en nudillos y zonas malares de la cara.

De producirse anemia, ésta es siempre leve o moderada. El riesgo de desarrollar una hepatopatía

es muy bajo (1%) pero al igual que en la Porfiria Variegat se debe vigilar la posible formación de

cálculos biliares favorecidos por la gran eliminación de porfirinas por tal ruta.

[editar] Crisis aguda

La crisis aguda está provocada por un aumento de la demanda del hemo del organismo. La

combinación, por un lado, del aumento en la actividad del ala sintetasa y, por otro, el bloqueo

enzimático, dan como resultado una sobreproducción y acumulación de ALA y PBG en los fluidos

biológicos; su relación con los síntomas clínicos del ataque agudo todavía permanecen

desconocidos.

Se caracteriza por una serie de manifestaciones neuroviscerales y/o neuropsíquicos.

Es un síndrome clínico de alto riesgo si no se establece el diagnóstico en las fases iniciales. El

cuadro clínico suele ser confuso (a la Porfiria Aguda se le ha adjetivado de “simuladora”).

[editar] Síntomas

Los signos y síntomas son consecuencia de una disfunción global del sistema nervioso:

← Autónomo: Dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, íleo, hipertensión,

taquicardias, sudoración.

← Periférico: Neuropatía sensitiva y motora, que en los casos más graves pueden afectar a la

musculatura respiratoria).

← Central: Ansiedad, confusión, insomnio, alucinaciones, agitación, convulsiones, depresión,

e incluso la alteración de la hormona antidiurética).

Podríamos decir que hay síntomas “marcadores”. La mayoría de las crisis comienzan con dolor

abdominal con posible irradiación a espalda y muslos, y un estado peculiar de gran ansiedad.

Suelen requerir hospitalización y la instauración inmediata del tratamiento (específico: arginato de

hemina y sobrecarga de glucosa; y sintomático, especialmente, para el dolor).

[editar] Factores desencadenantes

La crisis o ataque puede ser provocada por múltiples factores. El desencadenamiento más común

es el uso de fármacos (medicamentos y anestesias) probada o potencialmente “porfirinogénicos” (es

decir, capaces de provocar el mecanismo inductor de la crisis). Los más frecuentes relacionados con

el desencadenamiento del ataque agudo son:

← Barbitúricos - Glutetimida - Primidona.

← Carbamacepina - Metildopa alfa - Pirazolonas.

← Carisoprodol - Metriprilona - Piracinamida.

← Ergotaminas - Meprobamato - Progestágenos.

← Hidantoínas - Pentazocina - Succinimidas.

← Griseofulvina -Sulfonamidas.

Existen muchísimos medicamentos peligrosos para los pacientes predispuestos a estos ataques.

Algunos expertos advierten sobre la contraindicación de la lidocaína como anestésico local y

recomiendan el uso de la procaína (dentista). Otros, en cambio, no comparten este criterio y estiman

que no hay que observar un cuidado especial al respecto.

Además del uso de fármacos contraindicados existen otros factores desencadenantes:

Cambios hormonales (ciclo menstrual –el embarazo supone hoy menos riesgo del que se temía-)

ayuno (dietas hipocalóricas.) alcohol, infecciones, estrés, tabaco.

[editar] Diagnóstico

La baja prevalencia que suelen tener estas enfermedades y el cuadro clínico, a veces complejo y

confuso, que presentan algunos tipos de Porfirias, dificultan la sospecha del diagnóstico. Es

frecuente el retraso en meses, e incluso, en años.

El diagnóstico y tipificación de una Porfiria se consigue mediante una adecuada complementación

entre la sintomatología clínica y la detección de anomalías específicas del metabolismo del hemo.

Hay signos que pueden orientar hacia la presunción de una posible enfermedad porfírica:

Orina con una coloración rojiza o de vino tinto puede sugerir la existencia de una enfermedad

metabólica (como es una Porfiria), una enfermedad hepática o biliar (coluria) o la presencia de

sangre (hematuria). Si agitamos una orina de tal color rojizo, la tonalidad amarillenta de la espuma

formada nos hará pensar en coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras que la espuma

blanca nos podrá hacer sospechar la existencia de sangre (hematuria) o de exceso de porfirinas.

Sin embargo, la ausencia de dicha coloración no excluye el diagnóstico. La orina rojo oscuro que

mancha el pañal del bebé puede ser signo de una Porfiria Eritropoyética Congénita o Porfiria

Mutilante de Günther. Los pacientes con Porfirias agudas (o mixtas) que eliminan cantidades

excesivas de porfobilinógeno (PBG) suelen exhibir orinas cuya coloración se va progresivamente

oscureciendo al cabo de unas horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo es muy

conocido pero de escasa importancia.

Los síntomas de las crisis porfíricas pueden ser muy variados pero el médico debe pensar en las

mismas ante todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen desconocido sobre todo cuando

afecta a mujeres jóvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas lumbares (“riñones”) y/o a

muslos y suele acompañarse de estreñimiento, vómitos y marcada ansiedad. Resulta comprensible

que en ocasiones se haya llegado al diagnóstico erróneo de apendicitis, anexitis o cólico nefrítico.

Si en la familia hay o hubo algún caso de Porfiria, la aparición de estos síntomas en algún nuevo

miembro familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar al médico el antecedente para que

pueda actuar con la máxima celeridad y eficacia. Por ello y para evitar errores es especialmente

importante que el paciente ya diagnosticado lleve una pulsera o colgante de “alerta médica” en la

que se indique su enfermedad.

Para diagnosticar cada tipo de Porfiria se han desarrollado distintas técnicas de laboratorio y por lo

general, se realizan en orina, sangre y heces.

En la crisis aguda la eliminación urinaria de precursores PBG (Porfobilinógeno) y ALA (Ácido-Delta-

Aminolevulínico) siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso normalizarse en los períodos

asintomáticos. La presencia de cantidades anormalmente elevadas de PBG en orina es fácilmente

demostrable mediante el sencillo test de Hoesch. Un test negativo prácticamente descarta que un

dolor abdominal sea debido a una crisis porfírica.

Obviamente los estudios bioquímicos más completos permitirán tipificar la variedad de Porfiria que

dio lugar a la crisis. En las Porfirias mixtas, Porfiria Variegat y Coproporfiria Hereditaria, las porfirinas

fecales están característicamente elevadas. Los estudios enzimáticos y genéticos confirmarán el

diagnóstico.

Ante un cuadro de fotosensibilización cutánea hay que determinar si el origen de las lesiones

dérmicas está en un acúmulo de porfirinas en el plasma. Dicha presencia es fácil y rápidamente

detectable mediante el barrido fluorimétrico (las porfirinas son compuestos fluorescente bajo la luz

UV; esta característica física las hace fácilmente reconocibles).

Será necesario añadir otros estudios para discriminar cada tipo de Porfiria.

Es muy importante la confirmación del diagnóstico mediante la aplicación de técnicas más

sofisticadas como la medición de la actividad enzimática y los estudios genéticos que permiten

identificar las diversas mutaciones responsables de las diferentes variedades de Porfiria.

Las mutaciones responsables de cualquier tipo de Porfiria son extremadamente heterogéneas.

Una vez identificada la mutación en un paciente es posible realizar un seguimiento de la transmisión

de la mutación mediante el estudio del ADN de las familias para diagnosticar los portadores

asintomáticos (los que aún no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden transmitirla). Un

estudio familiar de los portadores es imprescindible en la prevención de la crisis aguda en las

Porfirias Hepáticas graves o en el consejo genético de las P. Eritropoyéticas más severas.

[editar] Pronóstico

Las porfirias son enfermedades de por vida con síntomas que aparecen y desaparecen. Algunas

formas de la enfermedad causan más síntomas que otros. El tratamiento apropiado y el hecho de

evitar los desencadenantes pueden ayudar a reducir el tiempo entre los ataques.

[editar] Complicaciones

Un retraso importante del diagnóstico y/o la no instauración inmediata del tratamiento comporta un

riesgo importante de que se presenten complicaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves.

Dicho riesgo podría provenir de tres vías:

← Una cirugía exploratoria (abdominal) utilizando anestésicos especialmente contraindicados

como el pentotal; un diagnóstico psiquiátrico abusivo (hipocondría, histrionismo.); tratamiento

inapropiados (analgésicos) o cualquier situación que implique la utilización de medicamentos

inductores (“porfirinogénicos”).

La evolución de la crisis severa es impredecible. Las complicaciones más graves son la parálisis

respiratoria y la parálisis motora que comporta secuelas importantes de remisión, generalmente,

lenta.

De ahí la importancia que tienen una actuación médica adecuada y que el paciente y la familia estén

bien informados de los factores de prevención.

[editar] Prevención

En todas las porfirias los pilares de la prevención son:

← Un diagnóstico confirmado de la enfermedad o conocer que se es portador asintomático.

← La información.

← La información debería ser facilitada por el médico al paciente y la familia.

Ante una duda (medicamentos, anestesia.) o situación (un nuevo síntoma, cambios en la evolución.)

que requiera mayor información, el paciente y/o la familia debería optar por la consulta al médico

experto, con preferencia a otras fuentes. Si las consulta (internet) que éstas sean fuentes

contrastadas. Para ello puede solicitar asesoramiento de la Asociación o la Federación.

En todo caso, la información así obtenida debe tener carácter orientativo y nunca ser sustitutiva de

la opinión autorizada del médico.

En las Porfirias Agudas una buena información es de suma importancia.

Conocer los factores desencadenantes de la crisis aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a

los pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores sintomáticos a no desarrollar la

enfermedad.

Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad en determinadas ocasiones y circunstancias

(desplazamientos, visita a un nuevo médico, urgencia médica, accidente con pérdida de conciencia):

Llevar consigo el listado actualizado de fármacos que el médico debe proporcionarle. Igualmente,

una tarjeta o placa, una alerta médica que indique el tipo de Porfiria que padece.

Respecto a las Porfirias que cursan con fotosensiblidad, la base de la prevención está en evitar la

exposición a la acción del sol y prestar atención al cuidado de la piel.

Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algodón o lino en verano) y prendas de vestir

adecuadas que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso de fotosensibilidad ocular (fotofobia)

está aconsejado el uso de filtros especiales con las lentes. En verano deberán usarse gafas “de sol”

de calidad contrastada.

La colocación de filtros o plásticos amarillos en los cristales de los coches o ventanas resultan muy

convenientes como profilaxis, principalmente en la Porfiria de Günther, si bien se ha aconsejado

también para otras Porfirias y casos que lo requieran, o circunstancias tales como que el paciente

trabaje expuesto al sol, en cabinas de vehículos.

En la Porfiria de Günther se recomienda el uso de lámparas incandescentes en lugar de tubos

fluorescentes.

La práctica de ejercicio o deporte –sea o no de competición- debe estar sujeta al criterio del médico.

En los casos en que se permita, se aconseja extremar las medidas de protección (cremas, prendas

de vestir) si se hace al aire libre.

Para la higiene personal se recomienda el uso de productos con ph neutro. Las cremas protectoras

deben utilizarse en todas las estaciones del año y tener un factor de protección alto (mejor de efecto

“pantalla total”, con dióxido de titanio u óxido de zinc, que protegen de las radiaciones con longitud

de onda de 380 a 650 mm) si bien no siempre, ni en todos los casos, son suficientes en la

prevención de las lesiones dérmicas, sobre todo en las Porfirias más severas.

Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas y heridas exudativas, zonas infectadas)en las

curas en domicilio se puede aconsejar la utilización de productos (apósitos) no adherentes.

La evolución del cuadro dérmico y el tratamiento deben ser siempre seguidos y propuestos por el

dermatólogo.

Los padres y familiares de un niño porfírico tienen un papel importante en la prevención, dándole

información proporcionada a su edad y ayudándole a conseguir hábitos adecuados a su condición,

conforme a las prácticas profilácticas.

En conclusión: estar bien informado es la base de la prevención y, en muchos casos, de una mejor

evolución de la enfermedad. Evitar el riesgo forma parte del tratamiento.

[editar] Nutrición

En ciertas Porfirias (todas las agudas y la Porfiria Cutánea Tarda) la nutrición juega un papel

importante.

Como hemos referido con anterioridad, seguir una dieta hipocalórica o el ayuno, son dos de los

factores conocidos como desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda.

Se recomienda comer abundantes carbohidratos (preferible los “lentos”: pastas, patatas, arroz,

batatas.) siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresión concreta de la enfermedad, durante y

después de la crisis; y si ésta está relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo también unos 3-4 días

antes de los dos puntos críticos del ciclo: ovulación y menstruación.

Si se ha de complementar o no con glucosa es el médico quien debe indicarlo, según el caso

particular. (Es sabido que la glucosa y otros hidratos de carbono reprime la actividad de la enzima

ALA-sintetasa). Durante la menstruación – y aún si los cambios hormonales inducen la crisis – la

mujer debe estar bien hidratada, bebiendo líquidos en la cualidad y cantidad que el médico indique.

El control hidro-electrolítico es muy importante.

Si por síntomas que acompañan frecuentemente a la crisis (vómitos) la ingesta de alimentos (sólidos

y líquidos) se hace difícil o imposible, es necesario que se instaure con rapidez el tratamiento

(hospitalario) una de cuyas partes es la infusión en vena de altas dosis de glucosa, hasta que se

restablezca la alimentación enteral.

A veces, la ingesta extra de azúcares puede llevar a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es

importante, el médico endocrino, nutricionista o dietista, debe hacer el seguimiento del paciente,

proponer una dieta individualizada, o los hábitos correctos, si fuera necesario, siempre teniendo en

cuenta el padecimiento de base. En general la toma de hidratos de carbono debería ser del 50% al

60% del total de la energía tomada.

En todo caso, el paciente porfírico debe huir de las dietas de adelgazamiento (estándar, de revistas

divulgativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en nutrientes y del ayuno.

En general, es aconsejable mantener un peso adecuado haciendo una dieta variada y equilibrada.

Algunos médicos se refieren a ciertos productos alimenticios y/o de manipulación, como no

aconsejados: coles (todas sus variedades) alimentos ahumados (industriales y los cocinados al

carbón en barbacoa.).

Como norma general, se recomienda que la toma de grasa sea menor del 30% del total de calorías

y la de colesterol, menos de 300mg/día. Este aspecto deberá ser especialmente vigilado por el

médico en los pacientes que hayan desarrollado hepatopatías. El uso de sal no necesita ser

restringido, a no ser que exista hipertensión.

Es importante no excederse en la ingesta de fibra, que no debe sobrepasar los 50 g.

La Diabetes Mellitus es una complicación no habitual pero que debe tenerse muy en cuenta para

aconsejar la nutrición adecuada.

Aunque hay que pensar que el síndrome abdominal crítico es de origen funcional (no parece estar

ocasionado por lesiones orgánicas en estómago, intestino o vísceras paradigestivas), suele tener

carácter reversible. Mientras dura (náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor.) y es de pequeña o

mediana intensidad y el paciente pueda permanecer en domicilio sin riesgo, suele recomendarse la

ingesta en forma de puré, papilla, que no descuidan los nutrientes necesarios y son más fáciles de

tomar y digerir.

En la Porfiria de Günther la nutrición no parece jugar un papel preponderante, a no ser en los casos

o períodos de anemia. Igualmente en la Protoporfiria Eritropoyética – aunque sí, si cursara con

hepatopatía.

Grupo de trastornos causados por deficiencias de las enzimas de la vía biosintética del hemo.

Se producen niveles anormalmente elevados de porfirinas o sus precursores (p. ej., ácido d-

aminolevulínico [ALA] y porfobilinógeno [PBG]), se acumulan en los tejidos y se excretan en la

orina y las heces. Las manifestaciones patológicas son producidas casi en su totalidad por los

efectos sobre el sistema nervioso y la piel.

Vía de la biosíntesis del hemo

El hemo, un pigmento que contiene hierro, es el componente funcional no proteico de las

hemoproteínas, las cuales se encuentran en todos los tejidos.

La vía biosintética del hemo se ilustra en la figura 14-1. Las ocho enzimas diferentes que

impulsan los pasos secuenciales en esta vía están numeradas de 1 a 8 en la figura 14-1 y se

describen brevemente a continuación. La primera enzima y las tres últimas se encuentran en

las mitocondrias; las enzimas intermedias están presentes en el citosol.

1. La ALA sintasa, la primera enzima de la vía biosintética del hemo, cataliza la condensación

de glicina y succinil-coenzima A para formar ALA. La enzima está localizada en la membrana

interna de las mitocondrias y requiere piridoxal-5'-fosfato como cofactor. Genes independientes

codifican las ALA-sintasas eritroides y no eritroides.

2. La ALA-deshidratasa, una enzima citosólica, convierte dos moléculas de ALA en un

monopirrol, el PBG, con eliminación de dos moléculas de agua. El plomo inhibe la actividad de

la ALA-deshidratasa desplazando al cinc (el metal esencial para la actividad enzimática) de la

enzima. El inhibidor más potente de la enzima es la succinilacetona, un análogo estructural del

ALA, que se encuentra en la orina y la sangre de los Pacientes con tirosinemia hereditaria.

3. La PBG-desaminasa cataliza la condensación de cuatro moléculas de PBG para producir un

tetrapirrol lineal, el hidroximetilbilano (HMB). Hay dos isoenzimas de la PBG desaminasa; una

está presente exclusivamente en las células eritroides, mientras que la otra se encuentra en

células no eritroides. Las dos isoformas de la PBG-desaminasa son codificadas por distintos

ARN mensajeros (ARNm) que son transcritos a partir de un solo gen mediante transcripción

alternada, corte y acoplamiento.

4. La uroporfirinógeno III cosintetasa cataliza la formación de uroporfirinógeno III a partir del

HMB. Esto implica una reordenación intramolecular que invierte la orientación del anillo D (el

anillo pirrólico situado en el extremo derecho de la molécula de HMB mostrada en la fig. 14-1)

seguida del cierre de un macrociclo para formar uroporfirinógeno III. Cuando esta enzima es

deficitaria, el HMB puede experimentar el cierre espontáneo del macrociclo sin la inversión del

anillo D, llevando a la formación de uroporfirinógeno I.

5. La uroporfirinógeno descarboxilasa, una enzima citosólica, cataliza 4 descarboxilaciones

consecutivas de las cadenas laterales carboximetílicas del uroporfirinógeno III (una porfirina

octocarboxílica) para producir heptacarboxilporfirina, hexacarboxilporfirina,

pentacarboxilporfirina y, finalmente, coproporfirinógeno III (una porfirina tetracarboxílica). Esta

enzima puede metabolizar también el uroporfirinógeno I a coproporfirinógeno I.

6. La coproporfirinógeno oxidasa, una enzima mitocondrial en las células de los mamíferos,

cataliza la eliminación del grupo carboxilo y de dos hidrógenos de los grupos propiónicos de los

anillos pirrólicos A y B del coproporfirinógeno III para formar grupos vinilos en esas posiciones,

formando protoporfirinógeno. Esta enzima no puede metabolizar el coproporfirinógeno I.

7. La protoporfirinógeno oxidasa media en la oxidación de protoporfirinógeno IX a protoporfirina

IX, catalizando la eliminación de seis átomos de hidrógeno del núcleo del protoporfirinógeno.

8. La ferroquelatasa cataliza la introducción del hierro en la porfirina, lo que representa el paso

final en la vía biosintética del hemo. La enzima no es específica del hierro y puede catalizar la

introducción de algunos otros metales, como el cinc.

Los intermediarios de la vía se conservan en el interior de las células y por ello sólo se excretan

normalmente en cantidades pequeñas. Ellos difieren notablemente unos de otros en el tamaño

de la molécula, la solubilidad y otras propiedades. El ALA, el PBG y los porfirinógenos (las

hexahidroporfirinas, es decir, las porfirinas en estado reducido químicamente) son incoloros y

no fluorescentes. La protoporfirina, el intermediario final en la vía, es el único producto

intermediario que es una porfirina oxidada. Las porfirinas en estado oxidado son de color rojizo

y fluorescen cuando son expuestas a una luz ultravioleta de longitud de onda larga. Los

porfirinógenos que difunden hacia el líquido extracelular experimentan una autooxidación y son

excretados principalmente en forma de porfirinas. No obstante, pueden excretarse en la orina

cantidades apreciables de coproporfirinógeno no oxidado. Las moléculas de ALA, PBG,

uroporfirina y las porfirinas heptacarboxílicas, hexacarboxílicas y pentacarboxílicas son

hidrosolubles y se excretan sobre todo en la orina. La coproporfirina (una porfirina

tetracarboxílica) se excreta en la orina y la bilis. La harderoporfirina (una porfirina tricarboxílica)

y la protoporfirina (una porfirina dicarboxílica) son escasamente solubles en agua y por ello no

pueden ser excretadas por los riñones. Si éstas se acumulan en la médula ósea o el hígado,

aparecen en el plasma, son captadas por el hígado y se excretan en la bilis y las heces.

Control de la biosíntesis del hemo

El hemo es sintetizado en cantidades máximas por la médula ósea, donde es incorporado en la

hemoglobina, que es una proteína transportadora de oxígeno, y en el hígado, donde la mayoría

es incorporado a los citocromos, que son proteínas transportadoras de electrones. Los más

abundantes en el hígado son los citocromos P-450, enzimas que metabolizan los fármacos y

muchos otros productos químicos extraños al organismo y endógenos (v. cap. 43).

La biosíntesis del hemo está controlada de manera distinta en el hígado y en la médula ósea.

La biosíntesis del hemo en el hígado tiene una velocidad limitada y está regulada

principalmente por la primera enzima, la ALA-sintasa (v. fig. 14-1, enzima 1). Esta actividad

enzimática en las células hepáticas es normalmente muy baja, pero aumenta

espectacularmente mediante inducción de la síntesis de la enzima cuando el hígado produce

más hemo. La síntesis de la enzima está también bajo un sensible control por retroalimentación

por el contenido de hemo libre en las células y disminuye cuando el contenido de hemo libre es

alto. Ciertos fármacos y hormonas inducen a los hepatocitos a producir más ALA-sintasa, hemo

y citocromo P-450.

En la médula ósea, el hemo se produce en los eritroblastos y los reticulocitos que todavía

contienen mitocondrias, mientras que los eritrocitos circulantes carecen de mitocondrias y no

pueden formar hemo. La biosíntesis del hemo en las células eritroides está regulada, al menos

en parte, por el proceso de captación de hierro en las células. La médula ósea puede expresar

las formas específicas de las células eritroides de algunas enzimas de la vía. La ALA-sintasa

eritroide-específica está regulada por un elemento sensible al hierro del ARNm, y esto explica

en parte la regulación específica de tejido de la síntesis de hemo para la formación de

hemoglobina.

Etiología y patogenia

Los genes correspondientes a las ocho enzimas de la vía biosintética del hemo han sido

clonados y secuenciados y se han identificado sus localizaciones cromosómicas (v. tabla 14-1).

En la forma eritroide-específica de la ALA-sintasa se han encontrado mutaciones en algunos

casos de anemia sideroblástica ligada al cromosoma X. Las porfirias y otros trastornos afines

están asociados con deficiencias de las otras siete enzimas, y se han caracterizado

detalladamente mutaciones de los genes para esas enzimas. Aunque cada tipo de porfiria

hereditaria se asocia con la deficiencia de una enzima concreta, es probable que existan

diferentes mutaciones en el gen correspondiente a esa enzima, salvo en el caso de que la

deficiencia de la enzima proceda de un individuo de la misma familia. Por consiguiente, estas

enfermedades son heterogéneas desde el punto de vista molecular.

Cuando una enzima de la síntesis de hemo es deficiente, su substrato y otros precursores del

hemo pueden acumularse en la médula ósea o el hígado. Estos precursores aparecen después

en exceso en la sangre, son transportados a otros tejidos y se excretan en la orina y las heces.

Algunas porfirias, en especial las que incrementan los precursores iniciales ALA y PBG,

lesionan los nervios y conducen a diversos síntomas, como dolor abdominal y debilidad

muscular, la cual puede incluso evolucionar a parálisis. Se han postulado mecanismos para las

alteraciones neurológicas, tales como los efectos del exceso de intermediarios de la vía del

hemo, o la deficiencia de la síntesis de hemo, en el sistema nervioso. No se ha demostrado que

el ALA y otros productos de la vía biosintética del hemo sean neurotóxicos, y la deficiencia de

hemo en el sistema nervioso tampoco se ha probado. Por tanto, la causa exacta sigue siendo

oscura.

Las porfirias que elevan la cantidad de porfirinas como la uroporfirina, la coproporfirina y la

protoporfirina en los tejidos y en el plasma originan fotosensibilidad. Cuando se iluminan las

porfirinas a longitudes de onda de unos 400 nm en presencia de O2, generan una forma del

oxígeno inestable cargada, denominada oxígeno singlete, que puede dañar los tejidos. La piel

es particularmente susceptible porque es el tejido más expuesto a la luz.

Clasificación

Las porfirias se clasifican con más precisión en función de las deficiencias enzimáticas

específicas. Otras clasificaciones se basan en las manifestaciones clínicas principales; éstas

son de utilidad clínica pero pueden solaparse. Las porfirias agudas causan síntomas

neurológicos que son generalmente intermitentes. Las porfirias cutáneas causan

fotosensibilidad de la piel. La porfiria intermitente aguda, la porfiria por deficiencia de ALA-

deshidratasa, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata constituyen el grupo de las

porfirias agudas. La porfiria cutánea tarda, la coproporfiria hereditaria, la porfiria variegata, la

protoporfiria eritropoyética, la porfiria eritropoyética congénita y la porfiria hepatoeritropoyética

congénita constituyen el grupo de las porfirias cutáneas. En las porfirias hepáticas y

eritropoyéticas, el exceso de precursores se origina principalmente en el hígado y en la

médula ósea, respectivamente.

En este capítulo se comentan en primer lugar las tres porfirias más frecuentes en el orden que

ocupan las enzimas deficientes en la vía de la biosíntesis del hemo (v. también tabla 14-2). Las

porfirias menos prevalentes se exponen por separado y con mayor brevedad, también en el

orden de las enzimas deficientes en la vía biosintética del hemo.

Pruebas de laboratorio

Los síntomas de las porfirias se parecen a los de muchas otras enfermedades. Algunas

pruebas de laboratorio son sensibles y específicas para diagnosticar las porfirias, y los

resultados son intensamente anormales cuando esas enfermedades están en actividad. Sin

embargo, es preciso elegir e interpretar correctamente las pruebas para obtener una

información diagnóstica específica cuando se sospecha la presencia de una porfiria. Lo mejor

es apoyarse en unas pocas pruebas sensibles y específicas para la detección selectiva (v. tabla

14-3). En la mayoría de las situaciones, las pruebas selectivas para una porfiria aguda pueden

limitarse a la determinación de ALA y PBG en la orina. La prueba de Watson-Schwartz es

cualitativa y todavía se utiliza ampliamente para detectar el exceso de PBG urinario. Un método

mucho más preferible para la detección rápida del exceso de PBG en orina es utilizar una

técnica que emplea una resina de intercambio aniónico colocada en una jeringa de plástico. El

método cuantitativo de la columna iónica de Mauzerall y Granick debe utilizarse para verificar

los resultados positivos de una prueba selectiva para el PBG y detectar el exceso de ALA.

Cuando se sospecha la presencia de una porfiria cutánea se puede determinar la porfirina en el

plasma. Las determinaciones de las enzimas eritrocitarias son una segunda línea de pruebas

que no se llevan a cabo rutinariamente a no ser que una de las pruebas de detección selectiva

sea anormal. Las determinaciones de las porfirinas urinarias, fecales y eritrocitarias se

consideran más bien como pruebas de segunda línea; esas pruebas carecen de especificidad

(es decir, son también anormales en otros trastornos) y por ello no son muy prácticas para la

detección selectiva (v. tabla 14-3).

PORFIRIAS MÁS FRECUENTES

Las tres porfirias más frecuentes son la porfiria intermitente aguda, la porfiria cutánea tarda y la

protoporfiria eritropoyética, las cuales se deben a deficiencias de las enzimas tercera, quinta y

octava de la vía biosintética del hemo, respectivamente. Estas enfermedades son distintas y

difieren considerablemente en sus síntomas, enfoques diagnósticos y tratamientos. La tabla 14-

2 compara las principales características de estas tres enfermedades. La porfiria intermitente

aguda y la porfiria cutánea tarda comparten características con algunas porfirias menos

frecuentes.

PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA

(Porfiria aguda intermitente; porfiria sueca; pirroloporfiria)

Trastorno autosómico dominante, es la porfiria aguda más frecuente en la mayoría de los

países y se debe a una deficiencia de PBG-desaminasa (HBM-sintasa).

La actividad de la PBG-desaminasa (v. fig. 14-1, enzima 3) es generalmente alrededor de un

50% de la normal en todos los tejidos de los Pacientes con porfiria intermitente aguda (PIA). La

mayoría de los Pacientes que heredan este rasgo nunca desarrollan síntomas y se dice que

tienen PIA latente.

Incidencia

La PIA se encuentra en todas las razas, pero es algo más frecuente en el norte de Europa. La

prevalencia de la PIA y las demás porfirias agudas en Estados Unidos y en la mayoría de los

demás países está probablemente alrededor de 5/100.000. La prevalencia puede ser más alta

en poblaciones psiquiátricas. El trastorno se manifiesta clínicamente después de la pubertad y

más comúnmente en mujeres que en varones; en algunas mujeres, los ataques se producen

durante la segunda mitad del ciclo menstrual. Se han descrito unos pocos casos homocigóticos

de PIA con síntomas que empiezan en la niñez.

Factores desencadenantes

El trastorno se desencadena por factores externos, como hormonas, fármacos y la dieta. Entre

los muchos fármacos implicados están los barbituratos, otros fármacos anticonvulsivos y

antibióticos sulfonamídicos (v. tabla 14-4). También pueden desencadenar los síntomas las

dietas bajas en calorías y bajas en hidratos de carbono, las cantidades grandes de alcohol y la

progesterona y esteroides afines. La mayoría de los fármacos y las hormonas que son

perjudiciales en ésta y en otras porfirias agudas inducen la ALA-sintasa hepática y las enzimas

de los citocromos P-450. En ocasiones está implicado el estrés debido a infecciones, así como

otras afecciones, tratamientos quirúrgicos y problemas psicológicos. Un ataque suele deberse a

múltiples factores, algunos de los cuales son a menudo inidentificables.

Síntomas y signos

Los síntomas se presentan en forma de ataques, que evolucionan a lo largo de horas o días y

pueden prolongarse durante días, semanas o incluso más tiempo. Los síntomas se deben a los

efectos sobre el sistema nervioso; la piel no está afectada.

El dolor abdominal, el síntoma más frecuente, puede ser tan grave que se considere

erróneamente como un abdomen quirúrgico agudo. Otros síntomas abdominales son náuseas,

vómitos, estreñimiento y diarrea. Puede aparecer distensión del abdomen debida a íleo

paralítico. Las manifestaciones abdominales son debidas a los efectos sobre los nervios

viscerales. La vejiga puede afectarse de forma análoga y se ha observado retención de orina,

incontinencia, disuria y polaquiuria. Dado que no existe inflamación, el dolorimiento a la presión

y al soltar la presión sobre el abdomen no son destacados, y la temperatura corporal es normal

o ligeramente aumentada. Por consiguiente, los hallazgos en una exploración física pueden ser

insignificantes comparados con la intensidad de los síntomas.

Es frecuente la presencia de taquicardia, hipertensión, diaforesis y nerviosismo; estos síntomas

pueden deberse a los efectos sobre el sistema nervioso autónomo y a niveles excesivos de

catecolaminas en la sangre. La neuropatía motora es frecuente, especialmente en los ataques

graves o prolongados, e indica un daño a los axones de los nervios motores. La debilidad

muscular suele iniciarse en los hombros y los brazos y puede afectar a todas las neuronas

motoras, incluidas las de los pares craneales. Pueden producirse parálisis graves, insuficiencia

respiratoria y, rara vez, la muerte. Puede haber temblores y convulsiones. Otras

manifestaciones del SNC son síntomas psiquiátricos, como agitación y alucinaciones. La

secreción inadecuada de ADH, debida presumiblemente a afectación del hipotálamo, puede

originar retención de agua e hiponatremia y puede contribuir a las crisis convulsivas. La

recuperación de un ataque puede producirse en unos pocos días, pero la intensa debilidad

muscular puede persistir durante meses o años, especialmente si el diagnóstico y el

tratamiento se retrasan. La hipertensión puede persistir y estar asociada con deterioro renal.

Las anomalías crónicas del hígado son frecuentes y existe un aumento de riesgo inexplicado

de carcinoma hepatocelular.

Diagnóstico

Los ataques con síntomas graves abdominales y neurológicos imitan muchas otras

enfermedades más frecuentes. Por ello, la PIA y otras porfirias agudas se sospechan y se

descartan con más frecuencia que se confirman. Los niveles de ALA y PBG en orina o plasma

son muy altos durante los ataques (el PBG urinario oscila generalmente entre 50 y 200 mg/d

[221 a 884 mol/d], intervalo de referencia de 0 a 4 mg/d [0 a 17,7 mol/d]; y el de ALA 20 a

100 mg/d [145,2 a 726,2 mol/d], intervalo de referencia de 0 a 7 mg/d [0 a 53,4 mol/d]) y

siguen siendo altos en Pacientes con ataques repetidos. Aumentos de esa magnitud son

virtualmente diagnósticos de una de las porfirias agudas, mientras que unos resultados

normales en el momento de los síntomas o cerca de él excluye ciertamente las porfirias

agudas. El ALA y el PBG son incoloros. Sin embargo, el PBG en solución concentrada forma

uroporfirina por un mecanismo no enzimático y además se degrada a sustancias llamadas

porfobilinas. El ALA que es hiperproducido en el hígado puede ser metabolizado a porfirinas en

otros tejidos. La orina puede ser de color rojizo o pardo debido al exceso de porfirinas o

porfobilinas, respectivamente, en especial después de la exposición a la luz. Pero dado que

muchas otras sustancias en la orina cambian de color en reposo, un diagnóstico no puede

basarse sencillamente en el color de la orina. Las porfirinas fecales suelen estar normales o

ligeramente aumentadas, lo cual distingue esta enfermedad de la coproporfiria hereditaria y de

la porfiria variegata. La uroporfirina urinaria y la coproporfirina y la protoporfirina eritrocitaria

pueden estar aumentadas, pero esos hallazgos no son específicos. En contraste con la porfiria

variegata, las porfirinas plasmáticas son normales o sólo están ligeramente aumentadas en la

PIA. El intento de aumentar el PBG con fines diagnósticos mediante una carga de glicina o la

administración de un fármaco inductor como el fenobarbital puede ser peligroso y no es

definitivo.

La PBG-desaminasa eritrocitaria es alrededor de un 50% de la normal en la mayoría de los

Pacientes con PIA. Este hallazgo ayuda a confirmar el diagnóstico en Pacientes con aumento

del PBG urinario o plasmático. Sin embargo, la determinación de PBG-desaminasa eritrocitaria

no es de utilidad como primera prueba en los Pacientes gravemente enfermos con sospecha de

tener una PIA, por varias razones: 1) Los intervalos para Pacientes con PIA e individuos

normales se superponen en parte. 2) La actividad de la enzima es alta en los eritrocitos jóvenes

y disminuye durante los 120 d de plazo vital de los eritrocitos circulantes. Por consiguiente, la

enzima puede estar aumentada falsamente cuando concurre la existencia de hemólisis o

cuando otro motivo de aumento de la eritropoyesis origina que los eritrocitos sean, en

promedio, más jóvenes de lo normal. 3) Algunas mutaciones causantes de PIA están en una

región particular del gen de la PBG-desaminasa (dentro o cerca del 1.º de sus 15 exones) de

tal modo que la forma de la enzima específica de las células eritroides es normal, mientras que

la enzima es deficiente en todos los tejidos no eritroides, incluido el hígado. 4) Las diferencias

metodológicas entre laboratorios pueden influir en la especificidad de la prueba, y los

problemas en el procesamiento y el transporte pueden conducir a valores falsamente bajos. 5)

La enzima no es deficiente en las demás porfirias agudas, la cuales son también importantes a

considerar cuando se sospecha una PIA. 6) Un valor bajo de la PBG-desaminasa eritrocitaria

en un Paciente con síntomas que sugieren porfiria no confirma que los síntomas se deban a la

porfiria, porque la enzima puede estar baja en una PIA clínicamente latente, así como en una

PIA activa.

Determinar la PBG-desaminasa eritrocitaria es útil en la detección selectiva de familiares de los

Pacientes una vez que en el caso índice de la familia se haya confirmado que tiene un valor

bajo de la enzima. A diferencia de los Pacientes con síntomas recientes, los familiares con

valores bajos de PBG-desaminasa eritrocitaria, pero que nunca tuvieron síntomas, es

improbable que experimenten un aumento del PBG urinario. Durante la detección selectiva de

familiares de los Pacientes se debe medir tanto la PBG-desaminasa eritrocitaria como el PBG

urinario, porque ninguna de las dos pruebas puede detectar por sí sola de un modo fiable a

todos los portadores del rasgo genético.

Los estudios del ADN son los medios más sensibles y específicos para detectar a los familiares

que han heredado una mutación asociada con la PIA, pero esos estudios sólo son posibles si

se ha identificado previamente la mutación exacta en el caso índice. El diagnóstico in utero es

posible, pero está indicado rara vez debido a la favorable perspectiva de la mayoría de los

individuos con deficiencia de PBG-desaminasa.

Tratamiento, prevención y pronóstico

El tratamiento de todas las porfirias agudas es en esencia idéntico. Los ataques agudos suelen

exigir hospitalización para el tratamiento de los síntomas (v. más adelante). Se observa a los

Pacientes en busca de complicaciones neurológicas. Los ataques graves se tratan con hemo,

que sólo puede administrarse por vía intravenosa. La pauta estándar es de 3 mg/kg de peso

corporal diariamente durante 4 d. El hemo es captado en el hígado, donde suprime la síntesis

de la enzima ALA-sintasa limitante de la velocidad y reduce inmediatamente los niveles

sanguíneos y urinarios de ALA y PBG. Los síntomas remiten generalmente en varios días. Si

se retrasa el tratamiento con hemo, el daño nervioso es más avanzado y la recuperación es

más lenta y puede ser incompleta.

En Estados Unidos se dispone de hemo para administración i.v. en forma de hematina

liofilizada (hidróxido de hemo) para ser reconstituida con agua estéril. La hematina es inestable

cuando se reconstituye de ese modo, y se forman con rapidez productos de degradación, que

causan con frecuencia flebitis en el lugar de la infusión y un efecto anticoagulante transitorio.

En consecuencia, se recomienda generalmente que la hematina sea estabilizada

reconstituyéndola con albúmina humana (para formar albuminato de hemo). El arginato de

hemo es un producto del hemo que es estable en forma de solución concentrada y se diluye

con solución salina estéril para uso i.v.; se comercializa en algunos otros países, pero no en

Estados Unidos. Rara vez el albuminato y el arginato de hemo están asociados con la flebitis, y

tampoco causan efectos coagulantes.

El tratamiento con hemo debe iniciarse pronto, pero sólo después de haber confirmado el

ataque de porfiria con un intenso aumento del PBG urinario. Después de al menos varios días

de tratamiento con hemo, el diagnóstico es más difícil, debido a la reducción inmediata de los

niveles de PBG.

Es importante el tratamiento de los síntomas. El dolor se controla con analgésicos narcóticos.

Las náuseas, los vómitos, la ansiedad y la intranquilidad se tratan con dosis pequeñas a

moderadas de una fenotiazina. (Tras la recuperación, raras veces está indicado el tratamiento

continuado con fenotiazina.) Para el insomnio se puede utilizar el hidrato de cloral.

Probablemente las benzodiacepinas de acción corta en dosis bajas son seguras para una

sedación suave. (Sin embargo, los barbituratos y muchos otros fármacos no lo son.) La

distensión vesical puede necesitar un sondaje. Deben suspenderse los fármacos nocivos (v.

tabla 14-4), y se deben identificar y corregir si es posible otros factores que contribuyen al

ataque.

La ingesta oral se tolera mal, o incluso está contraindicada, a causa de la distensión y el íleo;

puede ser necesaria la glucosa i.v. (300 g/d) o una nutrición parenteral más completa. La

hospitalización puede no ser imprescindible en Pacientes con ataques recurrentes

constantemente leves.

Algunos Pacientes con porfirias agudas desarrollan dolor crónico y otros síntomas continuos.

En esos Pacientes, el tratamiento con hemo y la carga de hidratos de carbono no son eficaces.

El tratamiento de las crisis convulsivas crea problemas porque prácticamente todos los

fármacos anticonvulsivos (excepto los bromuros y tal vez la gabapentina) pueden exacerbar las

porfirias agudas. Las convulsiones durante los ataques pueden ser una consecuencia directa

de la porfiria, o pueden ser secundarias a la hiponatremia. En algunos Pacientes coexisten la

porfiria y las convulsiones idiopáticas. Si se piensa que las convulsiones están relacionadas

con un ataque agudo, los fármacos anticonvulsivos pueden interrumpirse cuando se produzca

la recuperación.

Los b-bloqueantes pueden controlar la taquicardia y la hipertensión en los ataques de porfiria

aguda, pero pueden ser peligrosos en Pacientes hipovolémicos, en quienes el aumento de la

secreción de catecolaminas puede ser un importante mecanismo compensador.

La prevención de los ataques porfíricos es importante, tiene que ser individualizada e incluye lo

siguiente: 1) Debe investigarse sistemáticamente a los miembros de la familia para detectar los

rasgos latentes y adoptar medidas preventivas. 2) Deben evitarse los fármacos nocivos (v.

tabla 14-4). 3) Deben evitarse las dietas estrictas e incluso los períodos de inanición cortos (p.

ej., en un postoperatorio o durante enfermedades intercurrentes). Los regímenes dietéticos

para la obesidad deben procurar una pérdida de peso gradual durante los períodos de remisión

clínica de la porfiria. 4) El tratamiento con hemo puede prevenir muchas veces los ataques

recurrentes, pero no existe una pauta estándar. Los estudios actuales indican que puede ser

efectiva una sola infusión de hemo una o dos veces por semana. 5) Los frecuentes ataques

premenstruales se pueden prevenir con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina

y reposición de estrógenos a dosis bajas, pero este uso está todavía en fase de investigación.

Los anticonceptivos orales se usan a veces con éxito, pero existe el riesgo de que la progestina

llegue a exacerbar la porfiria. Dado que la ovariectomía es irreversible, no debe entrar en

consideración para la prevención de los ataques cíclicos salvo que exista otra indicación

clínica.

El pronóstico de los Pacientes con deficiencia de PBG-desaminasa es excelente. La gran

mayoría nunca desarrolla síntomas, especialmente si tienen concentraciones urinarias

normales de precursores de las porfirinas. Aunque estos individuos son menos sensibles a los

fármacos inductores que los Pacientes con síntomas porfíricos previos y ALA y PBG

persistentemente elevados, deben adoptar las mismas precauciones que los que han tenido

ataques porfíricos. La PIA latente no debe considerarse como un riesgo para la salud que limite

el acceso de la persona a los seguros sanitarios y de vida.

El pronóstico de los Pacientes que padecen ataques ha mejorado en los últimos 20 años. Los

ataques de porfiria son actualmente pocas veces mortales debido al diagnóstico más temprano,

a un mejor tratamiento y a la identificación y supresión de los factores incitantes. Aunque en

algunos Pacientes se producen ataques de porfiria recurrentes e invalidantes, estos ataques no

ocurren durante toda la vida adulta, y la evolución de la enfermedad pocas veces es progresiva.

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

(Porfiria sintomática; porfiria cutánea sintomática; porfiria idiosincrásica)

La más frecuente de todas las porfirias, debida a una deficiencia de uroporfirinógeno

descarboxilasa.

La marca específica de la porfiria cutánea tarda (PCT) es la fotosensibilidad, con formación

crónica de ampollas en la piel expuesta a la luz solar. La mayoría de los Pacientes con PCT no

parecen tener mutaciones en el gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima

5). La enzima está considerablemente disminuida, pero sólo en el hígado, en estos Pacientes,

a los que a veces se asigna una PCT tipo I. Probablemente la deficiencia de la enzima hepática

es adquirida, aunque no se ha establecido el mecanismo y todavía se considera posible que

tenga una base genética. Una minoría de Pacientes (hasta un 20%) tienen una deficiencia

hereditaria de uroporfirinógeno descarboxilasa tal que la enzima está en una proporción

aproximadamente la mitad de la normal en todos los tejidos desde el nacimiento. Aunque se

dice que estas personas tienen PCT tipo II, no difieren clínicamente de las personas con el tipo

I, salvo en que la aparición de los síntomas puede ser más temprana y otros familiares pueden

haber estado afectados por el mismo trastorno. En los tipos I y II son importantes los mismos

factores desencadenantes y el tratamiento es idéntico. Antes de que los tipos I y II de PCT se

manifiesten clínicamente, la actividad de la uroporfirinógeno descarboxilasa tiene que ser

mucho menor de la normal en el hígado. Además de la deficiencia de la enzima, la oxidación de

sus sustratos (uro-, hepta-, hexa- y pentacarboxilporfirinógeno) a sus correspondientes

uroporfirinas puede ser un mecanismo coadyuvante en la PCT.

Epidemiología

Aunque probablemente la PCT es la más frecuente de todas las porfirias, su prevalencia no se

ha calculado de manera fiable. La enfermedad se ha identificado en todo el mundo y en todas

las razas. Es más frecuente en los varones, pero su frecuencia en las mujeres ha aumentado

por el consumo creciente de anticonceptivos orales, estrógenos en la posmenopausia y alcohol.

En algunas áreas, proporciones tan grandes como un 80% de los casos se asocian con

infección crónica por hepatitis C.

Factores desencadenantes

Los factores que contribuyen a la PCT son en su mayor parte diferentes de los que exacerban

la porfiria intermitente aguda. Son entre otros el hierro (en cantidades normales o aumentadas),

el alcohol, el virus de la hepatitis C, los estrógenos y a veces los hidrocarburos clorados (p. ej.,

hexaclorobenceno). Tal vez está asociado el tabaco. Una asociación menos común es la del

VIH. Estos factores, en especial unidos al hierro, pueden originar formas del oxígeno lesivas

para el hígado que inactivan la uroporfirinógeno descarboxilasa u oxidan su substrato. Se

acumulan cantidades masivas de porfirinas en el hígado y son transportadas en el plasma

sanguíneo hacia la piel.

Síntomas y signos

Aparecen vesículas y ampollas en las áreas expuestas a la luz solar, como la cara, los brazos y

el dorso de las manos. La piel, especialmente la de las manos, es también friable y vulnerable

al menor traumatismo. Sigue la formación de costras y cicatrices. La cicatrización es lenta y va

seguida a menudo de hiperpigmentación e hipopigmentación, hipertricosis (especialmente

facial) y alteraciones seudoesclerodérmicas. Suele producirse lesión hepática y puede deberse

en parte a las porfirinas, a infección crónica por el virus de la hepatitis C o al exceso de alcohol.

La histopatología del hígado presenta frecuentemente siderosis, transformación adiposa,

necrosis y cambios inflamatorios crónicos. Con el tiempo aparecen cirrosis y carcinoma

hepatocelular.

En la PCT los depósitos de hierro son normales o están aumentados. Las personas

heterocigotas u homocigotas para la PCT pueden estar predispuestas al desarrollo de la

enfermedad.

Diagnóstico

Las lesiones crónicas ampollosas y costráceas sobre las áreas expuestas al sol son

características de la PCT. La biopsia cutánea apoya el diagnóstico de la PCT, pero no es

específica. Otras porfirias (en especial la porfiria variegata) pueden causar lesiones idénticas.

Ciertos fármacos y agentes fotosensibilizantes desconocidos pueden causar una seudoporfiria

en la cual las lesiones se parecen a las de la PCT, pero con un aumento de las porfirinas.

El análisis de las porfirinas es esencial para el diagnóstico: todas las porfirias que causan

lesiones cutáneas tendrán unas porfirinas plasmáticas elevadas. En la PCT, las porfirinas

aumentan también en la orina y en menor medida en las heces con un patrón característico.

Las porfirinas en la orina son en su mayor parte uroporfirinas y porfirinas heptacarboxílicas, con

aumentos menores de la coproporfirina y de las porfirinas con 5 y 6 carboxilos. En el suero o en

la orina pueden detectarse pequeñas cantidades de isocoproporfirinas, pero en las heces éstas

suelen ser las porfirinas dominantes en la excreción; el aumento de la isocoproporfirina fecal (o

un aumento del cociente isocoproporfirina/coproporfirina) es virtualmente diagnóstico de PCT.

Esas infrecuentes porfirinas tetracarboxílicas se originan cuando se acumula porfirinógeno

pentacarboxílico a causa de la deficiencia de la uroporfirinógeno descarboxilasa y después es

metabolizado parcialmente por la coproporfirinógeno oxidasa para producir

isocoproporfirinógeno.

La PCT tipo II se detecta mediante el hallazgo de uroporfirinógeno descarboxilasa disminuida

en los eritrocitos junto con el patrón de exceso de porfirinas característico de la PCT. Esta

enzima debe determinarse antes de practicar una flebotomía, porque el aumento de la

eritropoyesis puede aumentar la enzima en los eritrocitos y hacer más difícil la detección de

una deficiencia. El hallazgo de una cantidad reducida de la enzima no modifica el tratamiento.

Se han descrito familias con herencia aparente de una PCT con una uroporfirinógeno

descarboxilasa normal; esto se denomina a veces PCT tipo III, pero se desconoce la naturaleza

del defecto genético.

Tratamiento

La PCT es la porfiria más fácil de tratar. El tratamiento inicial consiste en identificar los factores

desencadenantes y evitarlos en la medida de lo posible, aunque el beneficio clínico obtenido es

muy variable. La flebotomía suele ser eficaz en la inducción de remisiones clínicas, y es el

tratamiento más ampliamente recomendado. Se extraen aproximadamente 400 ml de sangre

cada 1 a 2 sem, y generalmente sólo se necesitan cinco o seis flebotomías. Esta medida

depleciona el hígado de hierro haciendo al Paciente ligeramente deficiente en hierro. La

flebotomía se interrumpe cuando el nivel de ferritina sérica (una medida de los depósitos de

hierro corporal) desciende un poco por debajo de la normalidad. Una flebotomía excesiva

puede causar anemia. Existen pruebas fehacientes de que los beneficios de la flebotomía son

consecuencia de la disminución de los depósitos de hierro en el organismo. Las porfirinas

urinarias y plasmáticas disminuyen gradualmente con el tratamiento, retrasándose, pero en

forma paralela respecto al descenso de la ferritina. La piel mejora y con el tiempo se normaliza.

Tras la remisión es innecesario continuar el tratamiento o mantener un nivel de ferritina bajo.

Sólo es necesaria una nueva flebotomía si hay una recurrencia. La abstinencia de alcohol

ayuda a mantener la remisión. Un tratamiento con estrógenos puede reanudarse tras la

flebotomía cuando puede beneficiar la salud, como en las mujeres posmenopáusicas, y no

suele causar una recurrencia.

Cuando la flebotomía no es factible, una opción útil es la cloroquina o la hidroxicloroquina en

dosis de la mitad de una tableta estándar correspondiente a 125 o 100 mg v.o.,

respectivamente, dos veces a la semana. Estos fármacos eliminan el exceso de porfirinas del

hígado. Las dosis más altas eliminan las porfirinas con demasiada rapidez, causando un

empeoramiento transitorio de la porfiria y lesión del hígado. La pauta de dosis bajas puede

interrumpirse después de lograrse la remisión. Es probable que la eficacia del tratamiento con

cloroquina y con flebotomía sea parecida.

Tanto la PCT familiar como la no familiar responden a la flebotomía y a la cloroquina a dosis

bajas, pero no otros tipos de porfiria. Por consiguiente, es importante un diagnóstico exacto

antes de iniciar el tratamiento.

El diagnóstico y el tratamiento de la PCT son difíciles en Pacientes con una nefropatía terminal

concurrente. Los niveles plasmáticos de porfirinas suelen ser mucho más elevados porque es

escasa o no existe la excreción renal de las porfirinas, y éstas dializan mal. Dada la gran

elevación de los niveles de porfirinas, las lesiones cutáneas pueden ser mucho más graves. El

diagnóstico se establece principalmente midiendo las porfirinas plasmáticas y fecales. La

flebotomía suele estar contraindicada a causa de la anemia (debida generalmente a deficiencia

de eritropoyetina), y la cloroquina y la hidroxicloroquina no son eficaces. El tratamiento de

reposición con eritropoyetina puede estimular la eritropoyesis, movilizar el exceso de hierro,

apoyar la flebotomía y provocar la remisión de la PCT en estos Pacientes.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA

(Protoporfiria; protoporfiria eritrohepática)

Trastorno dominante autosómico, la forma más frecuente de porfiria eritropoyética y

probablemente la tercera forma más frecuente de porfiria, debida a una deficiencia de

ferroquelatasa.

En la protoporfiria eritropoyética (PPE), una deficiencia de ferroquelatasa (v. fig. 14-1, enzima

8) origina un agregado de porfirinas en la médula ósea y los eritrocitos. Este agregado pasa al

plasma y es excretado por el hígado hacia la bilis y las heces. La enfermedad se caracteriza

por la aparición de fotosensibilidad cutánea en la infancia, que se manifiesta principalmente por

dolor, enrojecimiento y tumefacción inmediatamente después de la exposición a la luz solar. La

prevalencia de la PPE no ha sido calculada de un modo fiable. No existe predilección racial o

sexual. Una forma bovina de PPE es autosómica recesiva.

Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en el gen de la ferroquelatasa en diferentes

familias con PPE. La gravedad de la PPE varía considerablemente de unos Pacientes a otros;

esta variación se produce incluso dentro de una misma familia en la cual muchas personas

heredan la misma mutación, pero tienen poco o ningún aumento de la protoporfirina en los

eritrocitos. Por consiguiente, la variación en la gravedad de la PPE no se explica del todo por la

naturaleza de las diferentes mutaciones. En lugar de ello, puede deberse a un rasgo genético

que conduce a una expresión del gen de la ferroquelatasa normal heredado a partir del otro

progenitor. En consecuencia, los Pacientes con manifestaciones clínicas de PPE pueden tener

actividades de ferroquelatasa inferiores a la mitad de la actividad normal que sería de esperar

simplemente por la herencia autosómica dominante.

Síntomas y signos

Los síntomas suelen iniciarse al principio de la vida. Las sensaciones de quemazón dolorosa, el

prurito, el eritema y la tumefacción que pueden parecerse al angioedema aparecen en seguida

tras la exposición a la luz solar (a veces en el curso de minutos). Estos síntomas no son

característicos de otras porfirias. La piel correosa y engrosada en el dorso de las manos, la leve

cicatrización y los cambios en las uñas pueden producirse con la frecuente exposición al sol,

pero las ampollas y las cicatrices graves son infrecuentes. Dado que son mayores las molestias

que el daño objetivo de la piel, la enfermedad puede pasar sin ser reconocida incluso en

Pacientes con síntomas intensos. Los Pacientes pueden desarrollar cálculos biliares que

contienen protoporfirina, lo que refleja la alta concentración de la protoporfirina en la bilis.

La enfermedad puede presentarse también con anomalías leves, sin explicación, detectadas en

las pruebas de la función hepática. Una hepatopatía crónica, aunque infrecuente, puede ser

grave. La insuficiencia hepática se produce pocas veces, pero puede progresar con rapidez. La

disfunción hepática progresiva en la PPE se asocia con concentraciones crecientes de

protoporfirina en hígado, plasma y eritrocitos, y un empeoramiento de la fotosensibilidad. El

daño hepático se debe en parte a los efectos tóxicos y colestásicos de las grandes cantidades

de protoporfirina sobre el hígado. Si se presenta también una afección hepática simultánea, la

insuficiencia hepática puede ser reversible. De lo contrario, el tratamiento suele ser ineficaz y

puede ser imprescindible un trasplante de hígado. Las graves lesiones por fotosensibilidad se

parecen a quemaduras (especialmente tras la exposición a las luces del quirófano) e incluso

puede producirse la neuropatía en la hepatopatía protoporfírica avanzada.

Diagnóstico

Debe sospecharse una PPE en los Pacientes que se quejan de fotosensibilidad cutánea de

aparición temprana en la vida, pero que no tienen ampollas ni formación de cicatrices. Es

frecuente una historia familiar negativa. Las concentraciones de protoporfirinas en eritrocitos y

plasma están notablemente aumentadas, pero no las porfirinas urinarias. El aumento de las

protoporfirinas eritrocitarias es inespecífico; puede producirse en la deficiencia de hierro, en la

intoxicación saturnina, en muchos trastornos eritrocitarios, en todas las porfirias recesivas

autosómicas y a veces en las porfirias agudas dominantes autosómicas. Por lo demás, el

aumento de los niveles plasmáticos de porfirinas sólo ocurre rara vez en patologías distintas de

las porfirias que causan sensibilidad cutánea.

En todos los trastornos distintos de la PPE en los cuales las protoporfirinas eritrocitarias están

aumentadas, incluidas algunas otras porfirias, el exceso de protoporfirina en las células rojas

está formando un complejo con el cinc, mientras que en la PPE la protoporfirina está exenta de

cinc. Las protoporfirinas-cinc y las protoporfirinas exentas de cinc no se miden por separado en

la mayoría de los laboratorios. Dado que se dice a veces (incorrectamente) que la intoxicación

por plomo está asociada con aumentos de la protoporfirina eritrocitaria libre, puede no estar

claro si un informe de la concentración de protoporfirina eritrocitaria libre se refiere a una

protoporfirina exenta de metal o a protoporfirina que forma parte de un complejo con el cinc. En

la PPE pueden producirse aumentos notables de las protoporfirinas en las heces. Determinar

las protoporfirinas en los eritrocitos, el plasma y las heces puede ser de utilidad en la detección

selectiva de la enfermedad en los familiares de los Pacientes. La detección de una mutación

hereditaria de la ferroquelatasa en los familiares puede ser factible si se ha identificado la

mutación exacta en un caso índice.

Tratamiento y pronóstico

La fotosensibilidad se trata evitando la luz solar. El -caroteno, cuando se toma en cantidades

suficientes para causar un tono ligeramente amarillento de la piel, es especialmente eficaz para

tratar esta porfiria; 120 a 180 mg/d v.o. mejoran la tolerancia a la luz solar en muchos

Pacientes. El nivel sérico recomendado de -caroteno es de 600 a 800 mg/dl; los efectos

beneficiosos aparecen normalmente 1 a 3 meses después de comenzar el tratamiento. La

protoporfirina excretada en la bilis puede ser reabsorbida en parte por el intestino y ser

devuelta, a través de la sangre, hacia el hígado. Se han administrado con cierto éxito resinas y

otros agentes fijadores para interrumpir esta circulación enterohepática. Los fármacos nocivos

en las porfirias hepáticas no parecen empeorar las porfirias eritropoyéticas, pero se evitan por

precaución. La deficiencia de hierro podría contribuir a un deterioro de la actividad de la

ferroquelatasa y debe ser tratada.

A diferencia de las porfirias hepáticas, la evolución de la PPE es estable a lo largo del tiempo, y

existen pocos cambios en los niveles de protoporfirina en el plasma y los eritrocitos, salvo si se

presentan complicaciones hepáticas. El tratamiento de la insuficiencia hepática protoporfírica

es complicado y puede requerir un trasplante de hígado.

PORFIRIAS MENOS FRECUENTES

DEFICIENCIA DE ÁCIDO DELTA-AMINOLEVULÍNICO DESHIDRATASA

(Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa)

Trastorno recesivo autosómico, la porfiria más rara, que aparece por una deficiencia de ALA-

deshidratasa.

Se han descrito varias mutaciones diferentes en el gen de la ALA-deshidratasa (v. fig. 14-1,

enzima 2) en Pacientes no emparentados. La enfermedad fue descrita por primera vez en

Alemania, pero probablemente se produce en todos los países. Causa síntomas neurológicos y

a veces anemia.

Los síntomas y signos se parecen a los de las porfirias agudas, pero también incluyen

hemólisis y anemia. Los síntomas pueden iniciarse en la lactancia o en la edad adulta. El ALA y

la coproporfirina III urinarios y la protoporfirina-cinc eritrocitaria están notablemente

aumentados. En éste y otros trastornos en los que se acumula ALA, su exceso puede

metabolizarse a coproporfirina III en tejidos distintos del tejido de origen del exceso de ALA. La

excreción fecal de porfirinas está normal o escasamente elevada. Los Pacientes con porfiria

por deficiencia de ALA-deshidratasa (PAD) muestran poca actividad de ALA-deshidratasa en

los eritrocitos o en células no eritroides, mientras que sus padres presentan alrededor de un

50% de la actividad enzimática.

El diagnóstico se hace con el hallazgo de un exceso de ALA y coproporfirinas en la orina y

una deficiencia de ALA-deshidratasa en los eritrocitos. Hay que descartar otras causas de esta

deficiencia enzimática, como la intoxicación por el plomo y la tirosinemia. Estos trastornos

también pueden presentar síntomas (dolor abdominal, íleo y neuropatía motora) que son

sorprendentemente similares a los de las porfirias agudas. En la intoxicación por plomo, la

deficiencia de ALA-deshidratasa puede restaurarse a la normalidad in vitro con el ditiotreitol, un

reactivo de grupos sulfhidrilos, mientras que una deficiencia genética de esta enzima no se

restaura. En la tirosinemia hereditaria, una deficiencia congénita de la fumarilacetoacetasa

conduce a la acumulación de succinilacetona (ácido 2,3-dioxoheptanoico). Este análogo

estructural del ALA es un potente inhibidor de la deshidratasa. Otros metales pesados o la

exposición al estireno también pueden inhibir la ALA-deshidratasa.

La experiencia con el tratamiento de la PAD es escasa, pero el tratamiento puede abordarse

como el de una porfiria intermitente aguda.

PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA

(Enfermedad de Günther; porfiria eritropoyética; porfiria congénita; hematoporfiria congénita;

uroporfiria eritropoyética)

Enfermedad autosómica recesiva, rara y generalmente grave, producida por una deficiencia de

la uroporfirinógeno III cosintetasa.

Se han comunicado menos de 200 casos de porfiria eritropoyética congénita (PEC). No hay un

claro predominio racial o sexual. Esta porfiria se produce raras veces en animales (ganado

vacuno). Curiosamente, todas las ardillas zorrunas tienen esta enfermedad, la cual no parece

afectarles desfavorablemente, aun cuando las porfirinas están notablemente aumentadas.

Patogenia

Se han identificado muchas mutaciones diferentes del gen de la uroporfirinógeno III cosintetasa

humana (v. fig. 14-1, enzima 4). La mayoría de los Pacientes tienen padres no emparentados y

han heredado una mutación diferente de cada uno de ellos. La actividad de la cosintetasa

residual persiste incluso en los casos más graves. De hecho la producción de hemo aumenta

en respuesta a una anemia hemolítica, pero esto tiene lugar a expensas de una considerable

acumulación de hidroximetilbilano (HMB), el substrato de la enzima deficiente. El exceso de

HMB es convertido (ciclado) no enzimáticamente a uroporfirinógeno I y después

enzimáticamente a coproporfirinógeno I. Los porfirinógenos de tipo I no son precursores del

hemo, y cuando se acumulan se oxidan espontáneamente a las correspondientes porfirinas. El

exceso de porfirinas se acumula en la médula ósea, sobre todo en la etapa de maduración de

la célula eritroide, cuando la síntesis de hemoglobina es más activa. Las porfirinas causan

hemólisis intramedular y también acortan la supervivencia de los eritrocitos circulantes.

Síntomas y signos

La formación de ampollas cutáneas suele ser intensa, empieza pronto después del nacimiento

y se acompaña de anemia y orina de color rojo. Algunos casos relativamente leves comienzan

en la vida adulta. La gravedad depende de las mutaciones halladas en cada Paciente y del

grado de deficiencia de la enzima.

Muchos casos graves que se han presentado en forma de hidropesía no inmunológica in utero

requieren transfusiones intravenosas y (si la enfermedad no fue identificada en seguida tras el

nacimiento) apareció una intensa fotosensibilidad cuando se inició la fototerapia para la ictericia

neonatal. Este tipo de casos pueden beneficiarse del diagnóstico in utero. El líquido amniótico

puede ser de color rojizo por el alto contenido de porfirinas.

Los cambios cutáneos son similares a los de la PCT, pero en general son más graves. Las

lesiones ampollosas de la piel expuesta al sol suelen conducir a la formación de cicatrices, a

infección y a pérdida de rasgos faciales y de dedos. Son comunes las alteraciones de la

pigmentación y la hipertricosis. La formación de cicatrices en la córnea puede ser grave. Las

porfirinas se depositan en los dientes (produciendo una coloración pardo-rojiza denominada

eritrodoncia) y en los huesos. La desmineralización ósea puede ser considerable. Casi siempre

se presenta anemia hemolítica y esplenomegalia. Esta última puede contribuir a la anemia y

causar leucopenia y trombocitopenia (hiperesplenismo). La anemia estimula a la médula ósea a

generar más células eritroides cargadas de porfirinas, y con ello a una producción de porfirinas

creciente y a la perpetuación de la hemólisis y la fotosensibilidad. Los fármacos, las hormonas

(distintas de la eritropoyetina endógena) y la nutrición (distinta de las deficiencias vitamínicas

que pueden deteriorar la médula ósea) tienen poca influencia sobre la enfermedad. No hay

manifestaciones neurológicas.

Diagnóstico

El diagnóstico de la PEC lo sugiere la presencia de orina de color rosado a pardo oscuro o la

aparición de una intensa fotosensibilidad en la lactancia (o, pocas veces, en los adultos).

También puede presentarse in utero en forma de hídrops de origen no inmunológico. Las

porfirinas están aumentadas en la médula ósea, los eritrocitos, en el plasma y la orina con un

patrón característico, generalmente con niveles mucho más altos que los de otras porfirinas. La

uroporfirina I y la coproporfirina I son las porfirinas predominantes en orina, plasma y eritrocitos,

y la coproporfirina I es la porfirina predominante en las heces. Los eritrocitos contienen a veces

grandes cantidades de protoporfirinas, como en otras porfirias homocigotas. La demostración

de una deficiencia de actividad de la uroporfirinógeno cosintetasa confirma el diagnóstico. El

ALA y el PBG no están aumentados. La porfiria hematoeritropoyética es clínicamente similar,

pero los patrones de porfirinas son diferentes. Las manifestaciones cutáneas y los patrones de

porfirinas en la protoporfiria eritropoyética son distintos de los de la PEC y otras porfirias.

Tratamiento y prevención

El tratamiento no es muy eficaz. Por tanto, es importante evitar la luz solar y llevar ropa

protectora. (Varios fabricantes se especializan en telas y vestidos protectores para personas

sensibles al sol.) Evitar los traumatismos cutáneos menores y tratar inmediatamente las

infecciones bacterianas secundarias ayuda a prevenir la cicatrización y el desfiguramiento. La

esplenectomía puede mejorar la anemia hemolítica. Las transfusiones de eritrocitos para

corregir la anemia pueden reducir la producción de porfirinas. El trasplante de médula ósea y,

en el futuro, el tratamiento genético son otras opciones. En las familias afectadas se pueden

detectar los individuos heterocigotos, y el diagnóstico in utero es posible. Por consiguiente,

existen opciones para la prevención de la transmisión genética.

PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA

Enfermedad autosómica recesiva muy rara, generalmente grave, producida por una deficiencia

de uroporfirinógeno descarboxilasa.

La deficiencia de uroporfirinógeno descarboxilasa (v. fig. 14-1, enzima 5) está presente en

todos los tejidos y se determina de manera más práctica en los eritrocitos. Aunque el grado de

la deficiencia es intenso, persiste alguna actividad enzimática residual. El trastorno es menos

grave en los casos con más actividad enzimática residual.

Se han comunicado en todo el mundo menos de 20 casos de porfiria hepatoeritropoyética

(PHE). La formación de ampollas en la piel, la orina roja y la anemia son frecuentes. Aunque la

PHE es clínicamente muy similar a la porfiria eritropoyética congénita, estas enfermedades

difieren en sus patrones de acumulación de porfirinas.

El patrón de acumulación de porfirinas de la PHE se parece al de la porfiria cutánea tarda,

excepto en que la protoporfirina-cinc eritrocitaria también está aumentada. Los rasgos

diagnósticos son isocoproporfirina fecal o urinaria y protoporfirina-cinc eritrocitaria elevadas. La

flebotomía puede ser beneficiosa en los casos de PHE más leves. El tratamiento de los casos

más graves es similar al de la porfiria eritropoyética congénita.

COPROPORFIRIA HEREDITARIA

Enfermedad autosómica dominante producida por una deficiencia de coproporfirinógeno

oxidasa.

La coproporfiria hereditaria (CPH) es similar a la porfiria intermitente aguda, aunque es menos

frecuente, y a menudo más leve, y a veces se asocia con fotosensibilidad. Se han descrito unos

pocos casos homocigotos.

Como otras porfirias, la CPH es genéticamente heterogénea en el nivel del gen de la

coproporfirinógeno oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 6). Esta enzima cataliza la descarboxilación en

dos pasos del coproporfirinógeno III a protoporfirinógeno IX. Un producto intermedio es un

porfirinógeno tricarboxílico denominado harderoporfirinógeno. En una variante bioquímica de la

CPH, llamada harderoporfiria, una mutación causa una alteración estructural en la enzima que

reduce la afinidad para el substrato, y se acumula harderoporfirina y también coproporfirina.

Síntomas y signos

Los ataques agudos de síntomas abdominales y neurológicos son desencadenados por los

mismos factores que son importantes en la porfiria intermitente aguda, como ciertos fármacos

(p. ej., barbituratos, sulfonamidas) y esteroides (especialmente progesterona). A veces se

produce fotosensibilidad, pero con menos frecuencia que en la porfiria variegata.

Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico se funda en el hallazgo de cantidades aumentadas de ALA, PBG y

coproporfirinas en orina y exceso de coproporfirinas en heces. Una presencia predominante o

exclusiva de coproporfirina fecal es más sugerente de CPH que de porfiria variegata (v. más

adelante), en la cual las concentraciones fecales de coproporfirinas y protoporfirinas suelen ser

aproximadamente iguales. La excreción urinaria de ALA, PBG y uroporfirinas puede estar

aumentada durante los ataques agudos. La excreción se normaliza entre los ataques con más

frecuencia que en la porfiria intermitente aguda. La deficiencia de coproporfirinógeno oxidasa

puede demostrarse en células distintas de los eritrocitos, pero no está recomendada para el

diagnóstico de rutina. El tratamiento de los ataques agudos es el de la porfiria intermitente

aguda.

PORFIRIA VARIEGATA

(Porfiria variegata; protocoproporfiria; porfiria genética sudafricana)

Enfermedad autosómica dominante producida por una deficiencia de protoporfirinógeno

oxidasa.

La porfiria variegata (PV) es prevalente en Sudáfrica, donde la mayoría de los casos se han

rastreado hasta una pareja que inmigró desde Holanda en los últimos años del siglo xvii, uno

de cuyos miembros era portador del rasgo. La mayoría de los Pacientes de PV en Sudáfrica

son descendientes de esa persona, y por tanto tienen la misma mutación específica. La PV

también existe en muchas otras razas. Los heterocigotos tienen aproximadamente un 50% de

deficiencia de protoporfirinógeno oxidasa (v. fig. 14-1, enzima 7), y la mayoría nunca

desarrollan síntomas. Se han descrito unos pocos casos con deficiencias homocigotas en la

protoporfirinógeno oxidasa.

Esta enzima es la última de las de la vía del hemo que ha sido clonada y secuenciada, y se han

identificado recientemente muchas mutaciones diferentes en familias no emparentadas. Como

era de esperar, en Sudáfrica es especialmente frecuente una sola mutación.

Síntomas y signos

Los síntomas y signos de la PV son los mismos que los de la porfiria intermitente aguda, a

excepción de que algunos Pacientes presentan fotosensibilidad. Las lesiones cutáneas son

indistinguibles de las de la porfiria cutánea tarda. Los mismos factores que son perjudiciales en

otras porfirias agudas pueden provocar ataques de PV. Además de los síntomas

neuroviscerales, suelen producirse manifestaciones cutáneas, y se presentan con menor

frecuencia en los climas fríos que en los cálidos, donde la luz solar es más intensa.

Los niveles de ALA y PBG están aumentados, especialmente durante los ataques agudos. Este

aumento refleja la inducción de la ALA-sintasa hepática por factores como esteroides

endógenos, fármacos y alteraciones nutricionales. Cuando ocurre esto, la PBG-desaminasa,

cuya actividad en el hígado es normalmente tan baja como la de la ALA-sintasa, puede

convertirse en el paso limitante de la velocidad de la vía en tal forma que el PBG se acumula.

En este trastorno, el exceso de protoporfirinógeno en el hígado puede inhibir a la PBG-

desaminasa. La acumulación de coproporfirinógeno es comprensible por la asociación

funcional que existe entre la coproporfirinógeno oxidasa y la protoporfirinógeno oxidasa en las

mitocondrias. Además, el coproporfirinógeno desaparece de las células hepáticas más

fácilmente que otros porfirinógenos, y sus pérdidas aumentan cuando la vía del hemo está

estimulada.

Diagnóstico

La PV debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de las porfirias agudas,

especialmente si la actividad de la PBG-desaminasa es normal. Como en el caso de la

coproporfiria hereditaria, los precursores de las porfirinas urinarias y las uroporfirinas están

aumentados durante los ataques agudos. Cuando un ataque remite, aquéllos se normalizan

más fácilmente que en la porfiria intermitente aguda. En la PV, las coproporfirinas urinarias

están notablemente aumentadas y por lo general de modo persistente. Mientras que un

aumento aislado intenso de la coproporfirina fecal es un rasgo distintivo de la coproporfiria

hereditaria, en la PV las coproporfirinas y las protoporfirinas están aumentadas

aproximadamente en la misma medida. El espectro de fluorescencia de las porfirinas

plasmáticas (tras la dilución del plasma a pH neutro) es característico y muy útil para distinguir

rápidamente la PV de las demás porfirias. (El máximo de emisión refleja probablemente los

conjugados porfirina-péptido característicos.) En los adultos, incluso en los casos latentes, esta

prueba es el método más sensible para detectar esta enfermedad.

Tratamiento

El tratamiento de los ataques agudos es el mismo que para los de la porfiria intermitente aguda.

Son útiles las medidas que protegen la piel de la luz solar. A veces la colestiramina puede

reducir la fotosensibilidad. Las flebotomías y la cloroquina no son eficaces.

PORFIRIA DUAL

Enfermedades producidas por deficiencias de más de una enzima de la vía biosintética del

hemo.

Aunque las mutaciones de las enzimas de la vía biosintética del hemo son infrecuentes, a

veces una única persona puede heredar una deficiencia en más de una de esas enzimas. Por

ejemplo, se ha descrito el caso de Pacientes con deficiencias de uroporfirinógeno

descarboxilasa y también de protoporfirinógeno oxidasa. Las personas que tienen deficiencias

hereditarias de PBG-desaminasa y de uroporfirinógeno descarboxilasa pueden tener síntomas

de porfiria aguda, porfiria cutánea, o de ambas. También se han descrito porfirias duales

debidas a deficiencias de coproporfirinógeno oxidasa y de uroporfirinógeno III cosintetasa, así

como de PBG-desaminasa y de coproporfirinógeno desaminasa.

La porfiria eritropoyética congénita es una enfermedad rara, que pertenece al grupo de las llamadas porfirias, siendo la más rara de todas ellas. Este grupo lo forman 7 enfermedades, en las que se altera el metabolismo de las porfirinas. Las porfirias son sustancias que se derivan de la biosíntesis del hem. El hem forma parte de la hemoglobina (pigmento rojo de la sangre que transporta el oxígeno), y de otras enzimas, mioglobina (pigmento rojo de los músculos) y fermentos respiratorios, el 80% del hem se destina a la formación de hemoglobina. La médula ósea y el hígado son los órganos en que la síntesis del hem es especialmente activa, aunque se realiza en casi todas las células del organismo. Las porfirias, se reconocen como enfermedad desde finales del siglo XIX. Posteriormente Günther, en 1911, describió un tipo de porfiria congénita con lesiones cutáneas y afectación hepática, en la que varias familias presentaban una clara predisposición a padecer el defecto bioquímico responsable de la enfermedad. Cuarenta años más tarde, en 1952, Dean y Barnes en Ciudad del Cabo, descubrieron una forma de porfiria llamada sudafricana o variegata, en la que demostraron la implicación de factores genéticos.

¿Qué lo causa? EtiologíaLas porfirias pueden ser heredadas bien sea como una característica autosómica dominante (causada por la herencia de una copia anormal de un gen) o autosómica recesiva (que requiere la herencia de dos genes anormales), dependiendo del tipo de porfiria involucrado. Algunos tipos se inician en los primeros años de la niñez, algunos en la pubertad y otros durante la edad adulta. La porfiria eritropoyética congénita se hereda con un rasgo autosómico recesivo.

La síntesis de porfirinas, se realiza a través de una compleja serie de pasos metabólicos perfectamente conocidos. Entre las enzimas necesarias destaca la ALA-sintetasa o ALA-S, que pone en marcha el ciclo y limita el ritmo de la reacción. En esta enfermedad existe un déficit uroporfirinógeno III cosintasa lo que produce el aumento de ALA sintetasaDatos relevantesClasificaciónLas porfirias se pueden clasificar de acuerdo a tres características: 1- El sitio principal de producción anormal de porfirinas, en hepáticas o eritropoyéticas (eritropoyesis es el mecanismo por el que se forma la sangre) 2- La presentación: aguda (que tiene un curso breve y relativamente grave) o crónica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo). 3- El patrón de déficit enzimático en la producción del hem.

¿Qué síntomas produce?Las manifestaciones de la enfermedad se producen por el aumento de la actividad de la ALA sintetasa, que conduce a la acumulación de porfirinas en los tejidos, o la disminución de la producción del grupo hem, desde la época fetal. La acumulación de porfirinas en la capa epidérmica de la piel provoca la característica fotosensibilidad cutánea. Se caracteriza por fotosensibilización crónica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo), que da lugar a lesiones graves de la piel (ampollas y edema (hinchazón)) y mutilaciones, que afectan generalmente a dedos, nariz y orejas. Se acompaña de orina roja que ya se puede observar desde el nacimiento, el resto de los síntomas aparece posteriormente: hemólisis (destrucción prematura de los glóbulos rojos) intermitente, esplenomegalia (bazo anormalmente grande), hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo), y coloración roja de dientes (eritodoncia) y huesos. Prevención y pronósticoLos futuros padres con antecedentes familiares de cualquier tipo de porfiria deben solicitar asesoría genética. Los niños mueren en la infancia y en caso contrario quedan cicatrices y mutilaciones. Diagnóstico• Análisis de orina: para determinar las enzimas.• Pruebas sanguíneas de protoporfirina que miden las porfirinas en la sangre• Prueba de enzimas para:- uroporfirinógeno decarboxilasa- protoporfirinógeno oxidasa- profobilinógeno PBG desaminasa- coproporfirinógeno oxidasa- alanina deshidratasa- uroporfirinógeno III cosintasa- ferroquelatasa

Tratamiento- Reducir al mínimo la exposición solar y usar filtros solares (en caso de no existir ninguna contraindicación), evitar los traumatismos cutáneos.- No consumir alcohol- Evitar medicamentos que pueden precipitar los ataques- Seguir una dieta alta en carbohidratos

- Suministrar betacarotenos- Considerar la posibilidad de una esplenectomía

Especialidad médica que la trataComo afecta diferentes órganos serán varios los encargados, los internistas tienen una visión global, a igual que los pediatras. Otros médicos que tratan la enfermedad son los dermatólogos y hematólogos.